JPH0296514A - 経皮薬物投与の感作と刺激の軽減方法とそのための手段 - Google Patents
経皮薬物投与の感作と刺激の軽減方法とそのための手段Info
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- JPH0296514A JPH0296514A JP1049756A JP4975689A JPH0296514A JP H0296514 A JPH0296514 A JP H0296514A JP 1049756 A JP1049756 A JP 1049756A JP 4975689 A JP4975689 A JP 4975689A JP H0296514 A JPH0296514 A JP H0296514A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬物の経皮投与に関する。さらに詳しくは、本
発明は経皮投与される感作性または刺激性薬物の代謝ま
たは主体内変換によって生ずる感作または刺激の調節、
軽減または除去に関する。
発明は経皮投与される感作性または刺激性薬物の代謝ま
たは主体内変換によって生ずる感作または刺激の調節、
軽減または除去に関する。
さらに詳しくは、限定するわけではなく、本発明は薬物
と薬物の皮膚内での代謝を調節しうる一種類以上の代謝
調節剤とを同時投与して感作または刺激を軽減すること
に関する。
と薬物の皮膚内での代謝を調節しうる一種類以上の代謝
調節剤とを同時投与して感作または刺激を軽減すること
に関する。
用語の説明
ここで用いる「薬物］なる用語は有効な効果または治療
効果を与えるために投与する生物学的に活性な作用剤、
化合物または組成物を意味する。
効果を与えるために投与する生物学的に活性な作用剤、
化合物または組成物を意味する。
ここで用いる「経皮」なる用語は局所投与による皮膚ま
たは粘膜を通しての薬剤の投与を意味する。
たは粘膜を通しての薬剤の投与を意味する。
ここで用いる「代謝調節剤」なる用語は、反応性または
刺激性代謝産物の形成を阻害するために、皮膚または粘
膜内での薬物または治療剤の代謝を１１節しうる作用剤
に関する。
刺激性代謝産物の形成を阻害するために、皮膚または粘
膜内での薬物または治療剤の代謝を１１節しうる作用剤
に関する。
治療薬を投与する場合に、人体の代謝は投与した薬物の
化学的構造を変える一定の反応を実施する。薬物は典型
的に１つより多い経路で代謝される。薬物はこのように
して完全にまたは不完全に生体内転換されて中間体また
は代謝産物になる。
化学的構造を変える一定の反応を実施する。薬物は典型
的に１つより多い経路で代謝される。薬物はこのように
して完全にまたは不完全に生体内転換されて中間体また
は代謝産物になる。
これは生体内変換として知られている。薬物の生体内変
換中に生ずる化学反応は第１期と第■期に分類される。
換中に生ずる化学反応は第１期と第■期に分類される。
第１期反応は機能化反応（ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｌｉｚ
ａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、酸化、還元ま
たは加水分解による、薬物のその代謝産物への転化を含
む、第■期反応は結合反応であり、薬物またはその代謝
産物と内因性基質との結合を含む。
ａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）であり、酸化、還元ま
たは加水分解による、薬物のその代謝産物への転化を含
む、第■期反応は結合反応であり、薬物またはその代謝
産物と内因性基質との結合を含む。
肝臓に関して〔グツトマン（ｇｏｏｄ＋ａａｎ） とギ
ルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の［治療の薬理学的基礎（Ｔｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉｓ ｏ
ｆ ＴｈｅｒａｐｅｕＬｉｃｓ） Ｊ第７版、１３〜２
１頁（１９８５）参照〕及びその他の内臓に関して最初
に述べられたように、生体内変換酵素が皮膚の細胞内に
も存在することが現在知られている。
ルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の［治療の薬理学的基礎（Ｔｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａ５ｉｓ ｏ
ｆ ＴｈｅｒａｐｅｕＬｉｃｓ） Ｊ第７版、１３〜２
１頁（１９８５）参照〕及びその他の内臓に関して最初
に述べられたように、生体内変換酵素が皮膚の細胞内に
も存在することが現在知られている。
薬物の経皮投与中に、薬物の一部はこれらの酵素の作用
によって変化する。実際に、薬物の存在が誘導現象によ
って酵素レベルを増加させる。これが薬物の生体内変換
に寄与する。
によって変化する。実際に、薬物の存在が誘導現象によ
って酵素レベルを増加させる。これが薬物の生体内変換
に寄与する。
生体内変換の生物学的機能は薬物の排泄を促進すること
である。なぜなら形成される代謝産物は薬物よりも可溶
性であり、排泄されやすいからである。しかし、化学的
経路中の幾つかの中間体が親化合物よりも反応性であり
、組織成分と反応して、長期間保留される傾向がある。
である。なぜなら形成される代謝産物は薬物よりも可溶
性であり、排泄されやすいからである。しかし、化学的
経路中の幾つかの中間体が親化合物よりも反応性であり
、組織成分と反応して、長期間保留される傾向がある。
代謝調節剤の投与によって薬物代謝酵素の活性を調節し
うることが技術上知られている０例えば、脳内のモノア
ミンオキシダーゼの活性はうつ病に関係し、これらの酵
素の活性は抗うつ性代謝調節剤の投与によって影響され
る。ヒトへの代謝調節剤のこの種類の治療的投与は主と
して内因性化合物、すなわち体内に自然に生ずる化合物
の代謝に影響を与えるためである。しかし、発明者は皮
膚または粘膜内での外部から投与した薬物の代謝を阻害
することによって、感作または刺激を軽減する特定の目
的の代謝調節剤の投与を教える開示を意識していない。
うることが技術上知られている０例えば、脳内のモノア
ミンオキシダーゼの活性はうつ病に関係し、これらの酵
素の活性は抗うつ性代謝調節剤の投与によって影響され
る。ヒトへの代謝調節剤のこの種類の治療的投与は主と
して内因性化合物、すなわち体内に自然に生ずる化合物
の代謝に影響を与えるためである。しかし、発明者は皮
膚または粘膜内での外部から投与した薬物の代謝を阻害
することによって、感作または刺激を軽減する特定の目
的の代謝調節剤の投与を教える開示を意識していない。
発明者は、幾つかの薬物の投与に伴う感作または刺激（
アレルギー性接触皮膚炎）が皮膚内での薬物の生体内変
換によって生ずると考える。細胞内成分と不利に反応し
うる刺激性代謝産物が形成されるならば、刺激反応が生
ずる。または、免疫系を活性化しうる形態を形成しうる
反応性代謝物が形成されるならば、感作皮膚炎または接
触皮膚炎が生ずる。
アレルギー性接触皮膚炎）が皮膚内での薬物の生体内変
換によって生ずると考える。細胞内成分と不利に反応し
うる刺激性代謝産物が形成されるならば、刺激反応が生
ずる。または、免疫系を活性化しうる形態を形成しうる
反応性代謝物が形成されるならば、感作皮膚炎または接
触皮膚炎が生ずる。
経皮薬物療法では、感作または刺激を軽減または回避す
ることが望ましい０発明者は好ましくない代謝産物を形
成させる代謝を調節することによって、このような結果
が生ずると考える。
ることが望ましい０発明者は好ましくない代謝産物を形
成させる代謝を調節することによって、このような結果
が生ずると考える。
本発明の目的は、薬物を経皮投与することによって前記
薬物の完全な有効価値を発揮させ、好ましくない代謝産
物の形成を阻害する１種類以上の代謝調節剤を同時投与
することによって、前記薬物に伴う感作または刺激を同
時に除去することである。
薬物の完全な有効価値を発揮させ、好ましくない代謝産
物の形成を阻害する１種類以上の代謝調節剤を同時投与
することによって、前記薬物に伴う感作または刺激を同
時に除去することである。
本発明の目的は、経皮投与する薬物及びその他の作用剤
が皮膚代謝によって反応性または刺激性代謝産物を形成
する場合に、このような薬物に対する！ε作反応または
刺激反応を軽減または除去する方法を提供することであ
る。
が皮膚代謝によって反応性または刺激性代謝産物を形成
する場合に、このような薬物に対する！ε作反応または
刺激反応を軽減または除去する方法を提供することであ
る。
本発明の他の目的は、薬物と薬物の代謝を調節しうる１
種類以上の代謝調節剤とを同時に投与することである。
種類以上の代謝調節剤とを同時に投与することである。
本発明のさらに他の目的は、薬物とそのための１種類以
上の代謝調節剤とを経皮薬物投与系に統合することであ
る。
上の代謝調節剤とを経皮薬物投与系に統合することであ
る。
上記その他の目的、特徴及び利点は経皮投与する薬物に
よって生ずる皮膚または粘膜内での好ましくない副作用
を防止する皮膚または粘膜内で代謝される薬物の投与用
医用デバイスを薬物を含む溜め手段、薬物の皮膚また粘
膜内の代謝を１ｉＩ節しうる１種類以上の代謝調節剤を
含む溜め手段（ある実施態様では、薬物溜めと一緒にす
る）及び前記溜め手段を皮膚または粘膜に対して薬物と
代謝調節剤を伝達する関係に維持する手段から構成する
本発明によって実証されている０本発明は治療用組成物
と治療方法をも包含する。
よって生ずる皮膚または粘膜内での好ましくない副作用
を防止する皮膚または粘膜内で代謝される薬物の投与用
医用デバイスを薬物を含む溜め手段、薬物の皮膚また粘
膜内の代謝を１ｉＩ節しうる１種類以上の代謝調節剤を
含む溜め手段（ある実施態様では、薬物溜めと一緒にす
る）及び前記溜め手段を皮膚または粘膜に対して薬物と
代謝調節剤を伝達する関係に維持する手段から構成する
本発明によって実証されている０本発明は治療用組成物
と治療方法をも包含する。
本発明は、代謝に関係する酵素活性を調節することによ
って、反応性または刺激性代謝産物の形成を形成経路に
関係なく阻止することに適用可能である。ある酵素は感
作を生ずる反応性代謝産物の形成の原因となる。また、
刺激を生ずる刺激性代謝産物の形成の原因となる酵素も
存在する０両タイプの酵素の活性を１１１ｆｆＬで、刺
激及び感作の好ましくない副作用を回避することができ
る。
って、反応性または刺激性代謝産物の形成を形成経路に
関係なく阻止することに適用可能である。ある酵素は感
作を生ずる反応性代謝産物の形成の原因となる。また、
刺激を生ずる刺激性代謝産物の形成の原因となる酵素も
存在する０両タイプの酵素の活性を１１１ｆｆＬで、刺
激及び感作の好ましくない副作用を回避することができ
る。
皮膚または粘膜内に存在することが分っている酵素には
、限定するわけではなく、モノアミンオキシダーゼ、イ
ソ酵素のチトクロムＰ４％。系列の混合機能オキシダー
ゼ、ペルオキシダーゼ、デカルボキシラーゼ（例えば、
ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ）、カルボキシルエステラ
ーゼ、アデノシンデアミナーゼ、エポキシドヒドロラー
ゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ及びアルコールデヒド
ロゲナーゼがある。
、限定するわけではなく、モノアミンオキシダーゼ、イ
ソ酵素のチトクロムＰ４％。系列の混合機能オキシダー
ゼ、ペルオキシダーゼ、デカルボキシラーゼ（例えば、
ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ）、カルボキシルエステラ
ーゼ、アデノシンデアミナーゼ、エポキシドヒドロラー
ゼ、アルデヒドデヒドロゲナーゼ及びアルコールデヒド
ロゲナーゼがある。
これらの酵素は例えば肝臓及び脳におけるように、体内
において活性であるが、これらの活性が種々な化合物に
よって体内で阻害されることも知られている。例えば、
混合機能オキシダーゼ活性はシメチジンのようなイミダ
ゾール誘導体によって阻害され、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ活性は４−メチルピラゾールによって阻害され、
アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性はシアナミドによって
阻害される。
において活性であるが、これらの活性が種々な化合物に
よって体内で阻害されることも知られている。例えば、
混合機能オキシダーゼ活性はシメチジンのようなイミダ
ゾール誘導体によって阻害され、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ活性は４−メチルピラゾールによって阻害され、
アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性はシアナミドによって
阻害される。
全ての酵素活性が刺激性代謝産物または反応性代謝産物
を形成するとはかぎらない。しかし、このような活性が
刺激性または反応性の代謝産物を生ずる場合には、この
活性を本発明によって調節して、好ましくない代謝産物
の形成を阻止することができる。
を形成するとはかぎらない。しかし、このような活性が
刺激性または反応性の代謝産物を生ずる場合には、この
活性を本発明によって調節して、好ましくない代謝産物
の形成を阻止することができる。
本発明は薬物と、薬物を代謝すると考えられる生体内変
換酵素の作用を阻害する１種類以上の代謝調節剤とを好
ましくは経皮治療系から同時投与することを含む。この
ような同時投与の結果は薬物の代謝産物の刺激力または
感作力を減することである。
換酵素の作用を阻害する１種類以上の代謝調節剤とを好
ましくは経皮治療系から同時投与することを含む。この
ような同時投与の結果は薬物の代謝産物の刺激力または
感作力を減することである。
薬物の非経口投与の経皮経路は多くの利点を有しており
、広範囲な薬物またはその他の有効剤の経皮投与系は技
術上周知である。典型的な系は例えば米国特許第３，５
９８，１２２号、第３，５９８．１２３号、第４．２８
６．５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９
，４５４号、第４．５５９，２２２号及び第４，５７３
，９９５号に述べられており、これらの特許は全て参考
文献としてここに関係する。ここに開示する代謝調節剤
と薬物との同時投与はこのような経皮系を用いて実施さ
れる。
、広範囲な薬物またはその他の有効剤の経皮投与系は技
術上周知である。典型的な系は例えば米国特許第３，５
９８，１２２号、第３，５９８．１２３号、第４．２８
６．５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９
，４５４号、第４．５５９，２２２号及び第４，５７３
，９９５号に述べられており、これらの特許は全て参考
文献としてここに関係する。ここに開示する代謝調節剤
と薬物との同時投与はこのような経皮系を用いて実施さ
れる。
本発明によると、１種類以上の代謝調節剤と投与すべき
薬物を好ましくはそれらの担体中に懸濁させて、適当な
体表に対して薬物と代謝調節剤を伝達する関係を置き、
望ましい期間その場に維持する。薬物と代謝調節剤は例
えば軟膏、ゲル、クリーム、座薬、舌下錠またはパンカ
ル錠として身体に直接塗布することのできる生理的に調
合しろるマトリックスまたは担体中に典型的に分散され
るが、経皮投与系から投与さることがよりいっそう好ま
しい。
薬物を好ましくはそれらの担体中に懸濁させて、適当な
体表に対して薬物と代謝調節剤を伝達する関係を置き、
望ましい期間その場に維持する。薬物と代謝調節剤は例
えば軟膏、ゲル、クリーム、座薬、舌下錠またはパンカ
ル錠として身体に直接塗布することのできる生理的に調
合しろるマトリックスまたは担体中に典型的に分散され
るが、経皮投与系から投与さることがよりいっそう好ま
しい。
薬物は治療速度で、調節剤は代謝ｔｌｉＩ節速度で所定
の期間投与される。投与時間の枠は薬物投与計画によっ
て変化する。ある薬物は数日間の連続投与を必要とし、
この場合には経皮投与系は定期的に置換する系では２４
時間までまたは長期間系では１週間まで必要な投与速度
を保証するために充分な薬物と調節剤を含む、ある薬物
は１回の投与を必要とするにすぎず、この場合には適当
な経皮投与系は数時間必要な投与速度を保証するために
充分な薬物と代謝調節剤を含む。
の期間投与される。投与時間の枠は薬物投与計画によっ
て変化する。ある薬物は数日間の連続投与を必要とし、
この場合には経皮投与系は定期的に置換する系では２４
時間までまたは長期間系では１週間まで必要な投与速度
を保証するために充分な薬物と調節剤を含む、ある薬物
は１回の投与を必要とするにすぎず、この場合には適当
な経皮投与系は数時間必要な投与速度を保証するために
充分な薬物と代謝調節剤を含む。
本発明は皮膚または粘膜内で代謝される薬物とこの薬物
の代謝を調節または阻害する１種類以上の代謝調節剤と
の同時投与を含む０本発明が技術上周知であるような特
定の経皮系に限定されないことに留意することは重要で
ある０本発明は特定の組成物にも限定されない、従って
、本文と添付図面に述べた実施態様は単に説明のためで
あり、本発意の範囲を限定する意図は有さないものでる
。
の代謝を調節または阻害する１種類以上の代謝調節剤と
の同時投与を含む０本発明が技術上周知であるような特
定の経皮系に限定されないことに留意することは重要で
ある０本発明は特定の組成物にも限定されない、従って
、本文と添付図面に述べた実施態様は単に説明のためで
あり、本発意の範囲を限定する意図は有さないものでる
。
経皮投与する場合に、皮膚を感作または刺激することが
分っている多くの薬物が存在する０選択する代謝調節剤
は、薬物の代謝を行う酵素に依存する。上述したように
、皮膚内には薬物代謝の原因となる多くの酵素が存在す
る０例えば、第１アミン基と第２アミン基とを有する薬
物がモノアミンオキシダーゼの活性によって脱アミン化
されることは公知である。第３アミンは最初にデアルキ
ラーゼによるＮ−説アルキル化を受けてから、モノアミ
ンオキシダーゼによって脱アミン化されるので、間接的
にモノアミンオキシダーゼ活性の作用を受けることにな
る。
分っている多くの薬物が存在する０選択する代謝調節剤
は、薬物の代謝を行う酵素に依存する。上述したように
、皮膚内には薬物代謝の原因となる多くの酵素が存在す
る０例えば、第１アミン基と第２アミン基とを有する薬
物がモノアミンオキシダーゼの活性によって脱アミン化
されることは公知である。第３アミンは最初にデアルキ
ラーゼによるＮ−説アルキル化を受けてから、モノアミ
ンオキシダーゼによって脱アミン化されるので、間接的
にモノアミンオキシダーゼ活性の作用を受けることにな
る。
治療剤すなわち薬物として有効な多（の化合物はアミン
であるので、この基を含む薬物に関して本発明を説明す
ることにする。しかし、投与後に代謝されて刺激または
感作を生ずる基に対して本発明が広範囲に適用可能であ
ることを認識すべきである０本発明によると、経皮投与
される薬物の脱アミン化はモノアミンオキシダーゼ活性
を調節することによって阻止される。
であるので、この基を含む薬物に関して本発明を説明す
ることにする。しかし、投与後に代謝されて刺激または
感作を生ずる基に対して本発明が広範囲に適用可能であ
ることを認識すべきである０本発明によると、経皮投与
される薬物の脱アミン化はモノアミンオキシダーゼ活性
を調節することによって阻止される。
肝臓及び脳のような内部＆［ｌ織に作用する典型的なモ
ノオキシダーゼは、シー・ジエイ・フォーラ−（Ｃ，Ｊ
、Ｆｏｗｌｅｒ）とニス・ビー・ロス（Ｓ、Ｂ、Ｌｏｓ
ｓ）の「モノアミンアミンオキシダーゼＡとＢの選択的
阻害剤：生化学的、薬理学的及び臨床的性質（Ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｍｏｎｏａ
＋＊ｉｎｅ ０ｘｉｄａｓｅＡ ａｎｄ Ｂ ： Ｂｉ
ｏｃｈｅ＋ｍ１ｃａｌ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ、 ａｎｄＣＩｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ） Ｊ、 −カル １−１ｉ’ｊｓ、 二Ｘ （Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）
４巻、３号、３２３−３５８頁（１９８４年）に非常に
詳しく述べられている６本発明によると、これらの化合
物を経皮投与して、皮膚代謝におけるモノアミンオキシ
ダーゼ活性を調節する。これらの化合物には、限定する
わけではなく、アミフラアミンのようなα−メチル置換
モノアミン；ハルミルのようなハルマラアルカロイドス
；６−ヒトロキシテトラヒドローβ−カルボリンのよう
なテトラヒドロβ−カルボリン；シモアトンのようなオ
キサゾリジン誘導体；ベンジルアミンと脂肪族アミン同
族体；ベンジルアルコール、脂肪族アルコールと７ミト
リプチリン；クロルシリンと１−デプレニンのようなア
セチレン系化合物；トラニルシブロミンのようなシクロ
プロピルアミン；及びフェニルヒドラジンのようなヒド
ラジンがある。
ノオキシダーゼは、シー・ジエイ・フォーラ−（Ｃ，Ｊ
、Ｆｏｗｌｅｒ）とニス・ビー・ロス（Ｓ、Ｂ、Ｌｏｓ
ｓ）の「モノアミンアミンオキシダーゼＡとＢの選択的
阻害剤：生化学的、薬理学的及び臨床的性質（Ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｍｏｎｏａ
＋＊ｉｎｅ ０ｘｉｄａｓｅＡ ａｎｄ Ｂ ： Ｂｉ
ｏｃｈｅ＋ｍ１ｃａｌ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ、 ａｎｄＣＩｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉ
ｅｓ） Ｊ、 −カル １−１ｉ’ｊｓ、 二Ｘ （Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）
４巻、３号、３２３−３５８頁（１９８４年）に非常に
詳しく述べられている６本発明によると、これらの化合
物を経皮投与して、皮膚代謝におけるモノアミンオキシ
ダーゼ活性を調節する。これらの化合物には、限定する
わけではなく、アミフラアミンのようなα−メチル置換
モノアミン；ハルミルのようなハルマラアルカロイドス
；６−ヒトロキシテトラヒドローβ−カルボリンのよう
なテトラヒドロβ−カルボリン；シモアトンのようなオ
キサゾリジン誘導体；ベンジルアミンと脂肪族アミン同
族体；ベンジルアルコール、脂肪族アルコールと７ミト
リプチリン；クロルシリンと１−デプレニンのようなア
セチレン系化合物；トラニルシブロミンのようなシクロ
プロピルアミン；及びフェニルヒドラジンのようなヒド
ラジンがある。
本発明によると、モノアミンオキシダーゼによって代謝
されるアミン薬物の経皮投与と共に、モノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤を用いてモノアミンオキシダーゼ活性を調
節することができる。これらの阻害剤として、限定する
わけでなく、例えばプロプラノロール、メトプロロール
、チモロール、オキシブレノロール及びピンドロールの
ような経皮投与可能なβ−アドレノ受容体遮断薬をクロ
ルフェニラミンのような抗ヒスタミン及びテトラヒドロ
のような局部麻酔薬と共に挙げることができる。
されるアミン薬物の経皮投与と共に、モノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤を用いてモノアミンオキシダーゼ活性を調
節することができる。これらの阻害剤として、限定する
わけでなく、例えばプロプラノロール、メトプロロール
、チモロール、オキシブレノロール及びピンドロールの
ような経皮投与可能なβ−アドレノ受容体遮断薬をクロ
ルフェニラミンのような抗ヒスタミン及びテトラヒドロ
のような局部麻酔薬と共に挙げることができる。
β−アドレノ受容体遮断薬、プロプラノロールは数回の
皮膚投与後に人体を感作し、経皮投与薬としてのその有
効性を制限することが判明している。インビトロにおい
て表皮ケラチン細胞によるこの薬物の代謝を研究しくヒ
トの皮膚と単離した皮膚細胞の培養）、これの代謝の検
討が本発明の理解を容易にすると考える。プロプラノロ
ールは次の構造式を有する： 研究の結果、皮膚内でのプロプラノロールの代謝経路が
下記の通りであることが判明した：０Ｈ ０■ ■ ■ 代謝産物Ｉ、■、■は検出されている、代謝阻害剤を用
いた研究はプロプラノロールの皮膚代謝におけるモノア
ミンオキシダーゼとチトクロムＰ４４Ｂ （Ｐ４Ｓ。群
のイソ酵素）の重要性を実証してい発明者は、プロプラ
ノロールに対して観察された感作がその生体内変換中に
形成された反応性代謝産物、例えば不安定かつ短命で反
応性と考えられる代謝産物■によって生じ、この代謝産
物の発生に関与する重要な酵素がモノアミンオキシダー
ゼであると考える。一般に抗うつ薬として投与されるト
ラニルシプロミンは脳内でのモノアミンオキシダーゼ活
性を阻害することによってその抗うつ効果を生ずる０発
明者はトラニルシブロマインがプロプラノロール代謝を
阻害し、モノアミンオキシダーゼが実際に関与すること
を発見した。これを次の実施例によって説明する。
皮膚投与後に人体を感作し、経皮投与薬としてのその有
効性を制限することが判明している。インビトロにおい
て表皮ケラチン細胞によるこの薬物の代謝を研究しくヒ
トの皮膚と単離した皮膚細胞の培養）、これの代謝の検
討が本発明の理解を容易にすると考える。プロプラノロ
ールは次の構造式を有する： 研究の結果、皮膚内でのプロプラノロールの代謝経路が
下記の通りであることが判明した：０Ｈ ０■ ■ ■ 代謝産物Ｉ、■、■は検出されている、代謝阻害剤を用
いた研究はプロプラノロールの皮膚代謝におけるモノア
ミンオキシダーゼとチトクロムＰ４４Ｂ （Ｐ４Ｓ。群
のイソ酵素）の重要性を実証してい発明者は、プロプラ
ノロールに対して観察された感作がその生体内変換中に
形成された反応性代謝産物、例えば不安定かつ短命で反
応性と考えられる代謝産物■によって生じ、この代謝産
物の発生に関与する重要な酵素がモノアミンオキシダー
ゼであると考える。一般に抗うつ薬として投与されるト
ラニルシプロミンは脳内でのモノアミンオキシダーゼ活
性を阻害することによってその抗うつ効果を生ずる０発
明者はトラニルシブロマインがプロプラノロール代謝を
阻害し、モノアミンオキシダーゼが実際に関与すること
を発見した。これを次の実施例によって説明する。
−■−上−
ヒト表皮ケラチン細胞をすり潰したプロプラノロール（
１２，５ｃｉ／ｍ５ｏｌｅ、最終濃度１．５Ｘ１０−’
Ｍ）とトラニルシプロミン中でインキュベートした。数
日間の期間の最後にプロプラノロール代謝から生ずる代
謝産物を薄層クロマトグラフィーによって同定、定量し
た。これをトラニルシブロミンを添加しなかった対照イ
ンキュベーションでの代謝と比較した。このようにして
、この比較から、トラニルソプロミンがプロプラノロー
ル代謝を阻害することが判明した。
１２，５ｃｉ／ｍ５ｏｌｅ、最終濃度１．５Ｘ１０−’
Ｍ）とトラニルシプロミン中でインキュベートした。数
日間の期間の最後にプロプラノロール代謝から生ずる代
謝産物を薄層クロマトグラフィーによって同定、定量し
た。これをトラニルシブロミンを添加しなかった対照イ
ンキュベーションでの代謝と比較した。このようにして
、この比較から、トラニルソプロミンがプロプラノロー
ル代謝を阻害することが判明した。
プロプラノロールの代謝は、局所投与用組成物または経
皮投与デバイスに含めるために好ましい筒車で、効力の
比較的低い分子によっても阻害される。このような化合
物には 一般式： （Ｃ６ｉ１ｓ） ＲＯＨ 〔式中、Ｒは（ＣＨｚ）、１Ｃｌｌｚ （ｎ＝ｏ 〜
４）及びＣｌ１＝ＣＨＣｌｈから成る群から選択する〕
で表されるフェニルアルコールがある。阻害活性とフヱ
ニルメタノール（ｎ＝ｏ）から５−フェニル−１−ペン
タノール（ｎ＝４）までの炭化水素鎖の長さとの間には
線状相互関係があることが判明している。このことは次
の例と第１図によって説明する。第１図では阻害活性を
薬物代謝の５０％を阻害するために必要な作用剤の用量
（モル濃度）によって測定した。
皮投与デバイスに含めるために好ましい筒車で、効力の
比較的低い分子によっても阻害される。このような化合
物には 一般式： （Ｃ６ｉ１ｓ） ＲＯＨ 〔式中、Ｒは（ＣＨｚ）、１Ｃｌｌｚ （ｎ＝ｏ 〜
４）及びＣｌ１＝ＣＨＣｌｈから成る群から選択する〕
で表されるフェニルアルコールがある。阻害活性とフヱ
ニルメタノール（ｎ＝ｏ）から５−フェニル−１−ペン
タノール（ｎ＝４）までの炭化水素鎖の長さとの間には
線状相互関係があることが判明している。このことは次
の例と第１図によって説明する。第１図では阻害活性を
薬物代謝の５０％を阻害するために必要な作用剤の用量
（モル濃度）によって測定した。
、１１−と−
ヒト表皮ケラチン細胞をすり潰したプロプラノロール（
１２，５Ｃｉ／ｍ５ｏｌｅ、最終濃度１．５Ｘ１０−’
Ｍ）と各フェニルアルコールの一連の濃度の中でインキ
ュベートした。各濃度において４通りに実施した。
１２，５Ｃｉ／ｍ５ｏｌｅ、最終濃度１．５Ｘ１０−’
Ｍ）と各フェニルアルコールの一連の濃度の中でインキ
ュベートした。各濃度において４通りに実施した。
６日間に、プロプラノロール脱アミン化から生じた代謝
産物を抽出しくエーテル、ρ■３）、抽出物の放射能を
シンチレーシッン計数によって測定した。プロプラノロ
ール代謝を５０％阻害する被検各フェニルアルコールの
濃度（Ｍ１５０） ヲレンチフィールドとウィルコキソ
ンの方法（Ｌｅｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄＷｉｌｃｏｘ
ｏｎ ａＡｅｔｈｏｄ）によって算出した。結果は第１
図にフェニル環とヒドロキシ基との間の炭素数の関数と
し゛て表す６次に鎖長をｒＨ＋１」として表す。
産物を抽出しくエーテル、ρ■３）、抽出物の放射能を
シンチレーシッン計数によって測定した。プロプラノロ
ール代謝を５０％阻害する被検各フェニルアルコールの
濃度（Ｍ１５０） ヲレンチフィールドとウィルコキソ
ンの方法（Ｌｅｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄＷｉｌｃｏｘ
ｏｎ ａＡｅｔｈｏｄ）によって算出した。結果は第１
図にフェニル環とヒドロキシ基との間の炭素数の関数と
し゛て表す６次に鎖長をｒＨ＋１」として表す。
本発明の１実施態様は水性または非水性ベースの組成物
を皮膚表面に貼布することによる感作性または刺激性薬
物と代謝調節剤との経皮投与である。これらの組成物は
好ましい流量で薬物と代謝調節剤とを投与するように設
けることができ、薬物と代謝調節剤が担体中に懸濁した
多様な形態をとりうる、これらの形態としては、限定す
るわけではなく、軟膏、ゲル及びクリームを経皮治療系
と共に挙げることができる。
を皮膚表面に貼布することによる感作性または刺激性薬
物と代謝調節剤との経皮投与である。これらの組成物は
好ましい流量で薬物と代謝調節剤とを投与するように設
けることができ、薬物と代謝調節剤が担体中に懸濁した
多様な形態をとりうる、これらの形態としては、限定す
るわけではなく、軟膏、ゲル及びクリームを経皮治療系
と共に挙げることができる。
水性組成物、特にゲルは水と約１〜２重量％のゲル化剤
（例えばヒドロキシルエチル セルロースまたはヒドロ
キシプロピルセルロース）を典型的に含む、典型的な非
水性ゲルはシリコーン液体または鉱油を含み、後者はコ
ロイド状二酸化ケイ素のような１〜２重量％のゲル化剤
をも含む、特定のゲルが適切であるか否かはその成分と
薬物、代謝調節剤ならびに存在する場合には透過促進剤
との相溶性に依存する。典型的なゲル組成物は例３と例
４に示す。
（例えばヒドロキシルエチル セルロースまたはヒドロ
キシプロピルセルロース）を典型的に含む、典型的な非
水性ゲルはシリコーン液体または鉱油を含み、後者はコ
ロイド状二酸化ケイ素のような１〜２重量％のゲル化剤
をも含む、特定のゲルが適切であるか否かはその成分と
薬物、代謝調節剤ならびに存在する場合には透過促進剤
との相溶性に依存する。典型的なゲル組成物は例３と例
４に示す。
プロプラノロールに対して感作されると考えられるヒト
対象を０．０５Ｍ）リスＨＣＩによってｐＨ８，５に緩
衝した２％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）に溶
かした０、５χプロプラノロールで１６時間パッチテス
トした。１〜２日後に、対象は接触感作反応に特徴的な
反応（誘発）を発現した。このことばプロプラノロール
に対して対象が感作されたことを確証した。従って、次
にプロプラノロールに暴露すると再び誘発反応を生じた
。
対象を０．０５Ｍ）リスＨＣＩによってｐＨ８，５に緩
衝した２％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）に溶
かした０、５χプロプラノロールで１６時間パッチテス
トした。１〜２日後に、対象は接触感作反応に特徴的な
反応（誘発）を発現した。このことばプロプラノロール
に対して対象が感作されたことを確証した。従って、次
にプロプラノロールに暴露すると再び誘発反応を生じた
。
同じ対象を数日後に０．０５Ｍ ）リスＩＩ ＣＩでｐ
ｏｅ、ｓに緩衝した２％ｌｌＥＣゲルに次の組成物を加
えてハツチテストした：０．５χプロプラノロールと０
．５Ｘ ）ラニルシプロミン及び０．５χプロプラノロ
ールと１０％２−フェニル−１−エタノール、各組成物
を対象の手のひら側の前腕の異なる部位に同時に塗布し
た。１日後に、プロプラノロール部位においてのみ強い
反応が発現した。他の部位では反応が生ず、陽性反応の
消退中にも反応は生じなかった。
ｏｅ、ｓに緩衝した２％ｌｌＥＣゲルに次の組成物を加
えてハツチテストした：０．５χプロプラノロールと０
．５Ｘ ）ラニルシプロミン及び０．５χプロプラノロ
ールと１０％２−フェニル−１−エタノール、各組成物
を対象の手のひら側の前腕の異なる部位に同時に塗布し
た。１日後に、プロプラノロール部位においてのみ強い
反応が発現した。他の部位では反応が生ず、陽性反応の
消退中にも反応は生じなかった。
例３に示すように、ゲル組成物に用いる代謝調節剤の適
当量は１０重量％である０本発明のために、適当な範囲
は０．１〜２０重量％、特に２〜１０重量％である。こ
れらの範囲は例３に示す両局所組成物と下記に述べる経
皮系とに適当である。
当量は１０重量％である０本発明のために、適当な範囲
は０．１〜２０重量％、特に２〜１０重量％である。こ
れらの範囲は例３に示す両局所組成物と下記に述べる経
皮系とに適当である。
薬物は好ましくは所定期間の治療有効速度での投与を保
証するために充分な量で存在し、調節剤は好ましくは所
定期間代謝調節速度での投与を保証するために充分な量
で存在する。これを達成するために、薬物と調節剤を典
型的に飽和より過剰に担体中に分散する、過剰量は系の
予定の有効寿命の関数である。しかし、薬物と調節剤は
、本発明から逸脱することな（、飽和未満の初期レベル
で存在することが可能である。ある場合には、薬物が皮
膚内に存在して代謝されるかぎり、代謝調節剤も存在す
るように、調節剤を薬物と同時に投与させることが必要
である。これが必ずしも実状ではなく、本発明は他の投
与形式もとりうる。
証するために充分な量で存在し、調節剤は好ましくは所
定期間代謝調節速度での投与を保証するために充分な量
で存在する。これを達成するために、薬物と調節剤を典
型的に飽和より過剰に担体中に分散する、過剰量は系の
予定の有効寿命の関数である。しかし、薬物と調節剤は
、本発明から逸脱することな（、飽和未満の初期レベル
で存在することが可能である。ある場合には、薬物が皮
膚内に存在して代謝されるかぎり、代謝調節剤も存在す
るように、調節剤を薬物と同時に投与させることが必要
である。これが必ずしも実状ではなく、本発明は他の投
与形式もとりうる。
プロプラノロール試験に用いた方法をテトラカインにも
適用した；テトラカインは次の構造を有する： この薬物の代謝経路が幾つか存在することが実証されて
おり、これらの経路の中の適当な割合（２５％）がモノ
アミンオキシダーゼ依存性であり、トラニルシプロミン
と２−フェニル−１−エタノールによってインビトロで
阻害された。酵素阻害剤がこの薬物に対する反応の誘発
を阻害しうるかどうかを次にテストした。
適用した；テトラカインは次の構造を有する： この薬物の代謝経路が幾つか存在することが実証されて
おり、これらの経路の中の適当な割合（２５％）がモノ
アミンオキシダーゼ依存性であり、トラニルシプロミン
と２−フェニル−１−エタノールによってインビトロで
阻害された。酵素阻害剤がこの薬物に対する反応の誘発
を阻害しうるかどうかを次にテストした。
一■−土一
テトラカインに対して感作されることが分っている２人
の対象をｐｌ＋８．０に緩衝した２％ＨＥＣゲル中の次
の組成物（重量％基準で）でバッチテストした：２％テ
トラカイン（陽性対照）；２％テトラカインプラス１．
２５％、２．５％、５％及び１０％２−フェニル−１−
エタノール；２％テトラカインプラス１．２５％、２．
５％、５％及び１０％３−フェニル−１−プロパノール
；２％テトラカインプラス５％４−フェニル−１−ブタ
ノール；２％テトラカインプラス１．２５％、２，５％
及び５％シナミルアルコール。
の対象をｐｌ＋８．０に緩衝した２％ＨＥＣゲル中の次
の組成物（重量％基準で）でバッチテストした：２％テ
トラカイン（陽性対照）；２％テトラカインプラス１．
２５％、２．５％、５％及び１０％２−フェニル−１−
エタノール；２％テトラカインプラス１．２５％、２．
５％、５％及び１０％３−フェニル−１−プロパノール
；２％テトラカインプラス５％４−フェニル−１−ブタ
ノール；２％テトラカインプラス１．２５％、２，５％
及び５％シナミルアルコール。
陽性対照組成物をテトラカイン／フェニルアルコール組
成物の中の１種類と共に皮膚に塗布した、数週間にわた
るテストと生じた皮膚反応の強度とを観察した。全ての
組成物をテストするまで、腕の異なる部分でこれをくり
返した。３時間皮膚上に残留する各組成物と組成物の除
去後１６〜２４時間中の反応とを観察した。反応部位の
紅斑または発赤をミノルタ（Ｍｉｎｏｌｔａ）比色計に
よって数値化した。あらゆる場合に、テトラカゼン／フ
ェニルアルコール組成物によって生じた反応の強度はテ
トラカインのみ（陽性対照）によって生じた反応の強度
よりも低かった。従って、フェニルアルコールの存在が
２％テトラカインゲルに比べて誘発反応を軽減すること
が実証された。
成物の中の１種類と共に皮膚に塗布した、数週間にわた
るテストと生じた皮膚反応の強度とを観察した。全ての
組成物をテストするまで、腕の異なる部分でこれをくり
返した。３時間皮膚上に残留する各組成物と組成物の除
去後１６〜２４時間中の反応とを観察した。反応部位の
紅斑または発赤をミノルタ（Ｍｉｎｏｌｔａ）比色計に
よって数値化した。あらゆる場合に、テトラカゼン／フ
ェニルアルコール組成物によって生じた反応の強度はテ
トラカインのみ（陽性対照）によって生じた反応の強度
よりも低かった。従って、フェニルアルコールの存在が
２％テトラカインゲルに比べて誘発反応を軽減すること
が実証された。
２−フェニル−１−エタノールと３−フェニル−１−プ
ロパノールとを用いて、最も良い結果が得られた。０が
０％阻害（２％テトラカインゲル／陽性対照）を表し、
１００が１００％阻害（プラセボゲル／陰性対照）を表
す、０〜１００％のスケールを用いて、組成物の除去後
２１時間目に次のデータが得られた： ２．５ ５２ ３
７Ｌｊｍ プロプラノロール試験に用いた方法をクロルフェニラミ
ンに適用した；クロルフェニラミンは次の構造を有する
： ＣＬＣＩＩＪ（Ｃ１ｌｓ） ２ 皮膚内でのクロルフェニラミンのインビトロ代謝もモノ
アミンオキシダーゼ活性に非常に依存することが再び判
明した。従って、クロルフェニラミンの代謝も例えばプ
ロプラノロールに関して開示されたフェニルアルコール
のような代謝調節剤の添加によって、皮膚または粘膜内
で阻害される。
ロパノールとを用いて、最も良い結果が得られた。０が
０％阻害（２％テトラカインゲル／陽性対照）を表し、
１００が１００％阻害（プラセボゲル／陰性対照）を表
す、０〜１００％のスケールを用いて、組成物の除去後
２１時間目に次のデータが得られた： ２．５ ５２ ３
７Ｌｊｍ プロプラノロール試験に用いた方法をクロルフェニラミ
ンに適用した；クロルフェニラミンは次の構造を有する
： ＣＬＣＩＩＪ（Ｃ１ｌｓ） ２ 皮膚内でのクロルフェニラミンのインビトロ代謝もモノ
アミンオキシダーゼ活性に非常に依存することが再び判
明した。従って、クロルフェニラミンの代謝も例えばプ
ロプラノロールに関して開示されたフェニルアルコール
のような代謝調節剤の添加によって、皮膚または粘膜内
で阻害される。
次に第２図では、本発明による経皮治療系ＩＯを示す。
系１０は不透過性バッキング１４によって覆われた薬物
溜め１２と任意の薬物放出速度制御膜１６とを含む。膜
１６は微孔質またはその他の放出速度制御材料から構成
される。典型的な例は微孔質ポリプロピレンである。系
１０はインライン接触接着剤１８によって皮膚２０の表
面に接着する。接着剤層１８は技術上周知の薬剤学的に
受容できる接着剤から成り、設定量の一種類以上の代謝
調節剤を含む。
溜め１２と任意の薬物放出速度制御膜１６とを含む。膜
１６は微孔質またはその他の放出速度制御材料から構成
される。典型的な例は微孔質ポリプロピレンである。系
１０はインライン接触接着剤１８によって皮膚２０の表
面に接着する。接着剤層１８は技術上周知の薬剤学的に
受容できる接着剤から成り、設定量の一種類以上の代謝
調節剤を含む。
貼布前に除去するのに適した剥離可能な剥離ライナー（
図示せず）は通常は包装製品中に含まれる。
図示せず）は通常は包装製品中に含まれる。
他の実施態様では、第３図に示した接着性オーバーレイ
によって系を貼布する。系２２は全体に薬物と代謝調節
剤とが分散したマトリックスまたは担体形状の薬物／代
謝調節剤溜め２４から成る。溜め２４は、同図が溜め２
４よりも大きいことが好ましい不透過性バッキング１４
によって覆われる。系を皮膚に維持する手段２６は系の
他の要素と一緒にまたは別々に製造することができる。
によって系を貼布する。系２２は全体に薬物と代謝調節
剤とが分散したマトリックスまたは担体形状の薬物／代
謝調節剤溜め２４から成る。溜め２４は、同図が溜め２
４よりも大きいことが好ましい不透過性バッキング１４
によって覆われる。系を皮膚に維持する手段２６は系の
他の要素と一緒にまたは別々に製造することができる。
第３図に示した手段２６は薬剤学的に受容できる接着性
オーバーレイの形状をとる。剥離可能な剥離ライナー２
日も系２２に備えて、使用前に除去することができる。
オーバーレイの形状をとる。剥離可能な剥離ライナー２
日も系２２に備えて、使用前に除去することができる。
種々の層の製造に適した種々な材料は上記特許に開示さ
れている。マトリックスの組成物は、被投与薬物に依存
して、水性ベースまたは非水性ベースのいずれかである
。適当なマトリックスまたは担体は上記特許に開示され
ているが、限定することなく、天然及び合成ゴム、例え
ばポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、
ポリエチレン、スチレン−ブタジェンコポリマー、ポリ
イソプレン、ポリウレタン、エチレン／プロピレンコポ
リマー、ポリアルキルアクリレートポリマ、コポリエス
テル、エチレン／アクリルコポリマー、シリコーン及び
ブタジェン／アクリロニトリルコポリマーならびに例え
ば米国特許第４．１４４．３１７号（ここに参考文献と
して関係する）に述べられているエチレン／酢酸ビニル
（ＥＶＡ）コポリマーのような、他のポリマーを含む。
れている。マトリックスの組成物は、被投与薬物に依存
して、水性ベースまたは非水性ベースのいずれかである
。適当なマトリックスまたは担体は上記特許に開示され
ているが、限定することなく、天然及び合成ゴム、例え
ばポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、
ポリエチレン、スチレン−ブタジェンコポリマー、ポリ
イソプレン、ポリウレタン、エチレン／プロピレンコポ
リマー、ポリアルキルアクリレートポリマ、コポリエス
テル、エチレン／アクリルコポリマー、シリコーン及び
ブタジェン／アクリロニトリルコポリマーならびに例え
ば米国特許第４．１４４．３１７号（ここに参考文献と
して関係する）に述べられているエチレン／酢酸ビニル
（ＥＶＡ）コポリマーのような、他のポリマーを含む。
この他の適当な材料には、ゲル化または増粘化鉱油、石
油ゼリー及び種々な水性ゲルと親水性ポリマーがある。
油ゼリー及び種々な水性ゲルと親水性ポリマーがある。
典型的には、薬物を飽和よりも過剰な濃度でマトリック
スまたは担体中に分散させ、この過剰量は系の予定の有
効寿命の関数である。しかし、薬物は本発明から逸脱す
ることなく、飽和未満の初期レベルでも存在しうる。
スまたは担体中に分散させ、この過剰量は系の予定の有
効寿命の関数である。しかし、薬物は本発明から逸脱す
ることなく、飽和未満の初期レベルでも存在しうる。
本発明への使用に適したバッキング材料には限定するこ
となく、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリカーボネ
ート、ポリウレタンまたはその他のポリマーフィルムが
ある。
となく、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリカーボネ
ート、ポリウレタンまたはその他のポリマーフィルムが
ある。
本発明に不可欠である薬物と代謝調節剤の他に、マトリ
ックスは染料、顔料、不活性充てん剤、賦形剤ならびに
薬剤学的製品または経皮治療系の技術上周知の慣習的成
分をも含みうる。透過促進剤を用いて薬物または調節剤
の皮膚または粘膜への浸透を高めることもできる。
ックスは染料、顔料、不活性充てん剤、賦形剤ならびに
薬剤学的製品または経皮治療系の技術上周知の慣習的成
分をも含みうる。透過促進剤を用いて薬物または調節剤
の皮膚または粘膜への浸透を高めることもできる。
他の実施態様を第４図に示す。系３０は自己接着性マト
リックス３２とバッキング要素１４から成る。
リックス３２とバッキング要素１４から成る。
マトリックス３２は薬物と代謝調節剤の両方を含む。
適当なマトリックス材料にはポリ（スチレン−ブタジェ
ン）ブロックコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン
−スチレン）ブロックコポリマー高分子量ポリイソブチ
レンコポリマー及び低分子量ポリイソブチレンコポリマ
ーがある。マトリックスはまた、上記種類のエチレン／
酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーでも良い。
ン）ブロックコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン
−スチレン）ブロックコポリマー高分子量ポリイソブチ
レンコポリマー及び低分子量ポリイソブチレンコポリマ
ーがある。マトリックスはまた、上記種類のエチレン／
酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーでも良い。
接着性は樹脂状粘着付与剤の添加によって強化される。
このことは、非粘着性ポリマーマトリックスを用いる場
合に、特に重要である。適当な粘着付与剤の例には、ス
テイベライトエステル（ＳＴＡＹβＥＬＩ丁Ｅ ＥＳＴ
ＥＲ）雲５または＃１０１リーガル−レｙ ツ（Ｒｆ！
ＧＡＬ−Ｒ［！Ｚ）とピッコタンク（ＰＩＣＣＯＴＡＣ
） （、：：れらは全てニューシャーシー・バーキュレ
ス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ｏｆ Ｎｅ＠Ｊｅｒｓｅｙ）の
商標である〕がある。
合に、特に重要である。適当な粘着付与剤の例には、ス
テイベライトエステル（ＳＴＡＹβＥＬＩ丁Ｅ ＥＳＴ
ＥＲ）雲５または＃１０１リーガル−レｙ ツ（Ｒｆ！
ＧＡＬ−Ｒ［！Ｚ）とピッコタンク（ＰＩＣＣＯＴＡＣ
） （、：：れらは全てニューシャーシー・バーキュレ
ス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ｏｆ Ｎｅ＠Ｊｅｒｓｅｙ）の
商標である〕がある。
さらに、マトリックスはレオロジー剤も含みうる。
レオロジー剤の適当な例には、限定することなく、鉱油
とシリカがある。
とシリカがある。
第４図の実施例は薬物放出速度制御膜の添加を説明する
。
。
代謝調節剤を薬物とは異なる時間にまたは薬物とは異な
る速度で放出するように、代謝調節剤を経皮治療系の薬
物溜め及び／またはその他の薬物放出区画に含めること
ができる。ある場合には、薬物流量と代謝調節剤流量と
の間には大きな格差がある。このような場合には、代謝
調節剤を第３図におけるように接着剤に含めるのが好ま
しい。
る速度で放出するように、代謝調節剤を経皮治療系の薬
物溜め及び／またはその他の薬物放出区画に含めること
ができる。ある場合には、薬物流量と代謝調節剤流量と
の間には大きな格差がある。このような場合には、代謝
調節剤を第３図におけるように接着剤に含めるのが好ま
しい。
他方では、流量にあまり格差がない場合には、薬物と代
謝調節剤の両方を第２図に示すような溜め中に一緒に含
めることができる。
謝調節剤の両方を第２図に示すような溜め中に一緒に含
めることができる。
−１に、感作の誘導に必要な量よりも低い用量で誘発が
生ずる。従って、感作の実際の誘導を阻害するよりも、
例３と例４に示したような誘発を阻害するほうが困難で
あるように思われる。このことは次の例で考察する。
生ずる。従って、感作の実際の誘導を阻害するよりも、
例３と例４に示したような誘発を阻害するほうが困難で
あるように思われる。このことは次の例で考察する。
一桝一旦−
本発明が接触感作の誘導期を阻止しうろことを実証する
ために、本発明によってテトラカゼン／２−フェニル−
１−エタノールパッチを製造した。
ために、本発明によってテトラカゼン／２−フェニル−
１−エタノールパッチを製造した。
これらのパッチは次の組成（重量％）を有した：ポリ（
スチレン−イソプレン−スチレン）ブロックコポリマー
〔クレイトン（ＫＲＡＴＯＮ） １１２ラバーシェルオ
イルカンパニー ２０、４％、粘着付与剤〔リーガルーレッッ１０９４、
バーキュレス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）） ５０．９％、鉱
油１３．０％、酸化防止剤〔イルゴノックス（ＩＲＧＯ
ＮＯＸ）１０１０ 、チバーガイギコーポレーション（
Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ−ｏｒａｔｉｏｎ））
０．７％、２−フェニル−１−エタノール７、０％
及びテトラカイン塩基８．０％．成分を内部混合ボール
中で１００’Ｃにおいてブレンドし、約１時間後に混合
物を２枚の剥離支持体の間にはさんで押出成形した．１
枚の剥離支持体を剥離し、その代りにバッキング要素を
貼布した。３２°Ｃでのこれらの系のテストは、死体表
皮を通してのインビトロ流量（４７時／ ｃｔｌ ）が
次のようであることを示した。
スチレン−イソプレン−スチレン）ブロックコポリマー
〔クレイトン（ＫＲＡＴＯＮ） １１２ラバーシェルオ
イルカンパニー ２０、４％、粘着付与剤〔リーガルーレッッ１０９４、
バーキュレス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）） ５０．９％、鉱
油１３．０％、酸化防止剤〔イルゴノックス（ＩＲＧＯ
ＮＯＸ）１０１０ 、チバーガイギコーポレーション（
Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ−ｏｒａｔｉｏｎ））
０．７％、２−フェニル−１−エタノール７、０％
及びテトラカイン塩基８．０％．成分を内部混合ボール
中で１００’Ｃにおいてブレンドし、約１時間後に混合
物を２枚の剥離支持体の間にはさんで押出成形した．１
枚の剥離支持体を剥離し、その代りにバッキング要素を
貼布した。３２°Ｃでのこれらの系のテストは、死体表
皮を通してのインビトロ流量（４７時／ ｃｔｌ ）が
次のようであることを示した。
ｍ−１［ −フェニル−ｌ−エタノール
゛Ｉ ヱ上ｌ皇イ２カＪｕｌＯ〜１時間
１３３ ５２１〜２時間 ７
４３７ ２〜３時間 ５２２９ ２−フェニル−Ｉ−エタノールの存在なしに、同様なパ
ッチを製造した。これらの系は次の組成（重量％）から
構成した：ポリイソブチレン（分子１１２００Ｋ） ２
１．７％；ポリイソブチレン（分子量３５ Ｋ ”）
４７．９％；軽質鉱油２５％；及びテトラカイン６％．
３２℃におけるこれらの系のテストは、死体表皮を通し
てのインビトロ流量（ ｎ ／ ＩＩ ／ ｃｄ ）
カ次のようであることを示したコ −↓■４− テ」ラフは←看え１０〜１時間
５６ １〜２時間 ４１ ２〜３時間 ３１ それぞれ１００人の対象から成る２群をテストした。こ
れらの各群を８週間に１回、３時間の系貼布によってテ
ストした。
゛Ｉ ヱ上ｌ皇イ２カＪｕｌＯ〜１時間
１３３ ５２１〜２時間 ７
４３７ ２〜３時間 ５２２９ ２−フェニル−Ｉ−エタノールの存在なしに、同様なパ
ッチを製造した。これらの系は次の組成（重量％）から
構成した：ポリイソブチレン（分子１１２００Ｋ） ２
１．７％；ポリイソブチレン（分子量３５ Ｋ ”）
４７．９％；軽質鉱油２５％；及びテトラカイン６％．
３２℃におけるこれらの系のテストは、死体表皮を通し
てのインビトロ流量（ ｎ ／ ＩＩ ／ ｃｄ ）
カ次のようであることを示したコ −↓■４− テ」ラフは←看え１０〜１時間
５６ １〜２時間 ４１ ２〜３時間 ３１ それぞれ１００人の対象から成る２群をテストした。こ
れらの各群を８週間に１回、３時間の系貼布によってテ
ストした。
１００人の対象には、テトラカインのみを含むパンチを
用いた。彼らの中の７対象（７％）が感作反応を示した
。他の１００人の対象には、テトラカインと２−フェニ
ル−１−エタノールの両方を含むパッチを用いた。彼ら
の中の２人（２％）が感作反応を示した。これらの結果
から、代謝調節剤（この場合には、２−フェニル−！−
エタノール）の存在が感作発生率を約７０％減すること
が実証された。
用いた。彼らの中の７対象（７％）が感作反応を示した
。他の１００人の対象には、テトラカインと２−フェニ
ル−１−エタノールの両方を含むパッチを用いた。彼ら
の中の２人（２％）が感作反応を示した。これらの結果
から、代謝調節剤（この場合には、２−フェニル−！−
エタノール）の存在が感作発生率を約７０％減すること
が実証された。
本発明を被阻害酵素としてのモノアミンオキシダーゼに
関連して説明したが、本発明が一般に薬物の、特に置換
アミンの皮膚代謝に関係する他の代謝系の阻害剤の使用
にも適用可能であることば理解されるであろう。例えば
、チトクロムＰ４５ｏ群のイソ酵素は、プロプラノロー
ルから代謝産物１の形成におけるように、Ｎ−説アルキ
ル化の原因となる。実際に薬物自体はモノアミンオキシ
ダーゼの直接の基質ではしばしばなく（例えば、第３ア
ミン）、他の酵素による変性（例えば、脱アルキル化）
がモノアミンオキシダーゼ依存外脱アミンが生ずる前に
必要である。従って、ある種の薬物に対してはモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤以外の酵素阻害剤の使用によって
感作が阻害されることが明らかである。
関連して説明したが、本発明が一般に薬物の、特に置換
アミンの皮膚代謝に関係する他の代謝系の阻害剤の使用
にも適用可能であることば理解されるであろう。例えば
、チトクロムＰ４５ｏ群のイソ酵素は、プロプラノロー
ルから代謝産物１の形成におけるように、Ｎ−説アルキ
ル化の原因となる。実際に薬物自体はモノアミンオキシ
ダーゼの直接の基質ではしばしばなく（例えば、第３ア
ミン）、他の酵素による変性（例えば、脱アルキル化）
がモノアミンオキシダーゼ依存外脱アミンが生ずる前に
必要である。従って、ある種の薬物に対してはモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤以外の酵素阻害剤の使用によって
感作が阻害されることが明らかである。
本発明を特にその好ましい実施態様に関して詳述したが
、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく変更及び
修正がなされうることは理解されるであろう。
、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく変更及び
修正がなされうることは理解されるであろう。
第１図は芳香族アルコールによるプロプラノロール代謝
阻害と鎖長との関係を説明するグラフであり、 第２図は放出速度制御膜とインライン接触接着剤とを含
む、本発明による経皮治療系の１実施態様の横断面図で
あり； 第３図は接着性オーバーレイを有する本発明の他の実施
態様の横断面図であり： 第４図は自己接着性マトリックスを有する本発明のさら
に他の実施態様の横断面図である。 ｌＯ・・・経皮治療系、 １２・・・薬物溜め。 １４・・・不透過性バッキング。 １６・・・放出制御膜、１８・・・接触接着剤層。 ２４・・・薬物／代１１！Ｊ！１節剤溜め２６・・・接
着性オーバーレイ ２８・・・剥離ライナー ｌ５０ ＦＩＧ、１ 梼壱 （ｎ＋Ｉ） （り［４名 ）
阻害と鎖長との関係を説明するグラフであり、 第２図は放出速度制御膜とインライン接触接着剤とを含
む、本発明による経皮治療系の１実施態様の横断面図で
あり； 第３図は接着性オーバーレイを有する本発明の他の実施
態様の横断面図であり： 第４図は自己接着性マトリックスを有する本発明のさら
に他の実施態様の横断面図である。 ｌＯ・・・経皮治療系、 １２・・・薬物溜め。 １４・・・不透過性バッキング。 １６・・・放出制御膜、１８・・・接触接着剤層。 ２４・・・薬物／代１１！Ｊ！１節剤溜め２６・・・接
着性オーバーレイ ２８・・・剥離ライナー ｌ５０ ＦＩＧ、１ 梼壱 （ｎ＋Ｉ） （り［４名 ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、皮膚または粘膜内で代謝される薬物と 前記薬物の代謝を調節しうる代謝調節剤 とを含み、前記薬物と前記代謝調節剤とが担体中に分散
されている、経皮投与薬物によって生ずる皮膚または粘
膜内での好ましくない副作用を防止するための組成物。 ２、前記調節剤が所定期間、代謝調節速度での投与を保
証する充分な量で存在し、前記薬物が所定期間治療に有
効な速度での投与を保証する充分な量で存在する請求項
１記載の組成物。 ３、前記調節剤が前記組成物の約０．１〜２０重量％を
なす請求項２記載の組成物。 ４、前記の好ましくない副作用が刺激の結果である請求
項１記載の組成物。 ５、前記の好ましくない副作用が感作の結果である請求
項１記載の組成物。 ６、前記薬物がモノアミンオキシダーゼの活性によって
代謝される請求項１記載の組成物。 ７、前記代謝調節剤がモノアミンオキシダーゼ阻害剤で
ある請求項６記載の組成物。 ８、前記代謝調節剤が式： （Ｃ＿６Ｈ＿５）−ＲＯＨ 〔式中、Ｒは（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿２（ｎ＝０〜４）
及びＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２から成る群から選択する〕で示
される構造を有する請求項７記載の組成物。 ９、前記薬物がプロプラノロールであり、前記調節剤が
２−フェニル−１−エタノールである請求項８記載の組
成物。 １０、前記薬物がテトラカインであり、前記調節剤は２
−フェニル−１−エタノールと３−フェニル−１−プロ
パノールから成る群から選択する請求項８記載の組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/162,777 US4885154A (en) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor |
| US162777 | 1988-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0296514A true JPH0296514A (ja) | 1990-04-09 |
Family
ID=22587087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1049756A Pending JPH0296514A (ja) | 1988-03-01 | 1989-03-01 | 経皮薬物投与の感作と刺激の軽減方法とそのための手段 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4885154A (ja) |
| EP (1) | EP0331391A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0296514A (ja) |
| KR (1) | KR890014092A (ja) |
| AU (1) | AU618073B2 (ja) |
| BR (1) | BR8900943A (ja) |
| DK (1) | DK96189A (ja) |
| FI (1) | FI890960A7 (ja) |
| NO (1) | NO890766L (ja) |
| NZ (1) | NZ227925A (ja) |
| PT (1) | PT89878A (ja) |
| ZA (1) | ZA891494B (ja) |
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| EP2216377A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | FUJIFILM Corporation | Ink composition, and inkjet recording method |
| EP2216378A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Fujifilm Corporation | Nonaqueous ink, image-recording method, image-recording apparatus and recorded article |
| EP2230284A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-22 | Fujifilm Corporation | Ink composition and inkjet recording method |
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