JPH029799A - 微細結晶の調製法 - Google Patents
微細結晶の調製法Info
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- JPH029799A JPH029799A JP15925588A JP15925588A JPH029799A JP H029799 A JPH029799 A JP H029799A JP 15925588 A JP15925588 A JP 15925588A JP 15925588 A JP15925588 A JP 15925588A JP H029799 A JPH029799 A JP H029799A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は結晶、殊に微細結晶の調製法に係り、例えば薬
物結晶の微細１ヒに利用される。
物結晶の微細１ヒに利用される。
（従来の技術）
医薬品を製造する場合に、殊に難水溶性の薬物に関して
は微細な結晶粒子を用いることが該薬物の有効性、安定
性、医薬品としての品質の均一性、使用安全性等の面か
ら極めて重要であり、従って微細結晶の調製法として種
々の報告がなされてきた。
は微細な結晶粒子を用いることが該薬物の有効性、安定
性、医薬品としての品質の均一性、使用安全性等の面か
ら極めて重要であり、従って微細結晶の調製法として種
々の報告がなされてきた。
従来提案されてきた微細結晶の調製法は、ボールミルや
ハンマーミル等を用いる機械的粉砕法、溶液に溶媒を添
加混合して結晶として析出させる方法、溶媒和化合物を
経由する方法及び溶媒との共融混合物を凍結乾燥させる
方法に大別される、（発明が解決しようとする課題） 上記の従来技術方法は、それぞれ一長一短を有しており
、薬物の安定性、使用安全性、必要設備、コスト等を考
１に入れる場合に、満足し得るものとは必ずしも云えな
いのが実情である。例えば、機械的粉砕法は高価な設備
を・ヒ・要とするのみならず、粉砕に伴う温度−Ｅ昇に
より薬物に熱分解の生じる可能性があり、粒径を数ミク
ロン以下になす超微粉砕か困難であり、又得らｈる粉砕
物における粒度の分布幅が大きい点に課題を有している
。溶媒を混合して析出させる方法は、大量の溶媒を必要
とするためにコスト的難点があり、溶媒の完全除去が困
難なために使用安全性に問題を生じる可能性があり、又
ｉ紋細化の程度か良好なものとは云えず、しかも析出条
件の設定が困難である、溶媒和を経由する方法は、薬物
が水又は有機溶媒と結合して水和物や溶媒和ｆヒ合物を
形成するらのに限定されるために、適用範囲が狭い点に
課ｉｆｆ ＜”有している。一方、溶媒との共融混合物
を凍結乾燥させる方法は溶媒と共融混合物を形成するこ
とを萌提要件としているので、適用薬物が限定されるの
みならず、比較的高価な凍結乾燥設備を必要とし、又多
量の溶媒を除去せねばならないので効率の向上登もたら
すのが困難である。
ハンマーミル等を用いる機械的粉砕法、溶液に溶媒を添
加混合して結晶として析出させる方法、溶媒和化合物を
経由する方法及び溶媒との共融混合物を凍結乾燥させる
方法に大別される、（発明が解決しようとする課題） 上記の従来技術方法は、それぞれ一長一短を有しており
、薬物の安定性、使用安全性、必要設備、コスト等を考
１に入れる場合に、満足し得るものとは必ずしも云えな
いのが実情である。例えば、機械的粉砕法は高価な設備
を・ヒ・要とするのみならず、粉砕に伴う温度−Ｅ昇に
より薬物に熱分解の生じる可能性があり、粒径を数ミク
ロン以下になす超微粉砕か困難であり、又得らｈる粉砕
物における粒度の分布幅が大きい点に課題を有している
。溶媒を混合して析出させる方法は、大量の溶媒を必要
とするためにコスト的難点があり、溶媒の完全除去が困
難なために使用安全性に問題を生じる可能性があり、又
ｉ紋細化の程度か良好なものとは云えず、しかも析出条
件の設定が困難である、溶媒和を経由する方法は、薬物
が水又は有機溶媒と結合して水和物や溶媒和ｆヒ合物を
形成するらのに限定されるために、適用範囲が狭い点に
課ｉｆｆ ＜”有している。一方、溶媒との共融混合物
を凍結乾燥させる方法は溶媒と共融混合物を形成するこ
とを萌提要件としているので、適用薬物が限定されるの
みならず、比較的高価な凍結乾燥設備を必要とし、又多
量の溶媒を除去せねばならないので効率の向上登もたら
すのが困難である。
（課題を解決する手段及び作用）
従来技術における上記の課題を解決するために、本発明
者等は鋭意検討を重ねた結果、結晶学的に安定な状態に
移行し易い物質の場合に、準安定形である非晶質固体を
意識的に調製し、この非晶質固体を安定形結晶に転移さ
せれば、全く意外にも極めて１紋細化した結晶となるこ
とが見い出され、本発明を完成するに至った。
者等は鋭意検討を重ねた結果、結晶学的に安定な状態に
移行し易い物質の場合に、準安定形である非晶質固体を
意識的に調製し、この非晶質固体を安定形結晶に転移さ
せれば、全く意外にも極めて１紋細化した結晶となるこ
とが見い出され、本発明を完成するに至った。
本発明方法は、結晶学的に準安定形である非晶質固体状
態と、安定形としての結晶状態とが存在する物質であれ
ば、その物質の構造や物理化学的性質に関係なく、あら
ゆる物質に適用することができる、尚、本発明方法は非
晶質固体から出発するもめであるが、この非晶質固体自
体は、例えば特公昭５５−４５０４２公報に開示されて
いる方法に従って調製することができる。
態と、安定形としての結晶状態とが存在する物質であれ
ば、その物質の構造や物理化学的性質に関係なく、あら
ゆる物質に適用することができる、尚、本発明方法は非
晶質固体から出発するもめであるが、この非晶質固体自
体は、例えば特公昭５５−４５０４２公報に開示されて
いる方法に従って調製することができる。
結晶学的に準安定形である非晶質固体状態と、安定形と
しての結晶状態とが存在するか否かは、例えば相図や熱
分析等により確認することができる。準安定形弁晶質固
体から安定形結晶への転移は外的エネルギー例えば熱、
圧力等の存在、或は水の存在下で容易に生じることが多
いが、物質によってら異なるので、転移方法を特定する
ことはできない。但し、水の存在下で転移させるのが最
も簡便なので好ましい。水を利用する場合には、例えば
非晶質固体を水に０．１−１０％、好ましくは０．３−
３％懸濁させることによって、結晶へ転移させることが
できる。結晶への転移は、−ｉに温度が高い程早いので
、目的とする物質が熱安定性を有しているならば、温度
条件を高く設定するのが有利であり、３０−６０℃程度
が好ましい。準安定形から安定形への転移を促進させ、
或は転移が均一に生起するように、更にはより微細な結
晶になすために、適宜の物質を添加することもできる。
しての結晶状態とが存在するか否かは、例えば相図や熱
分析等により確認することができる。準安定形弁晶質固
体から安定形結晶への転移は外的エネルギー例えば熱、
圧力等の存在、或は水の存在下で容易に生じることが多
いが、物質によってら異なるので、転移方法を特定する
ことはできない。但し、水の存在下で転移させるのが最
も簡便なので好ましい。水を利用する場合には、例えば
非晶質固体を水に０．１−１０％、好ましくは０．３−
３％懸濁させることによって、結晶へ転移させることが
できる。結晶への転移は、−ｉに温度が高い程早いので
、目的とする物質が熱安定性を有しているならば、温度
条件を高く設定するのが有利であり、３０−６０℃程度
が好ましい。準安定形から安定形への転移を促進させ、
或は転移が均一に生起するように、更にはより微細な結
晶になすために、適宜の物質を添加することもできる。
この添加物の種類や添加方法に格別な制限はなく、ｉ紋
細結晶調製用物質が薬物の場合には製剤学的に許容され
る賦形剤であることもできる。
細結晶調製用物質が薬物の場合には製剤学的に許容され
る賦形剤であることもできる。
尚、転移は偏向順微鏡により、或は熱分析により容易に
確認することかて゛きる。
確認することかて゛きる。
本発明方法により得られるＷＬ４Ｉ３結晶は、薬物の場
合には、慣用の手法により錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、顆粒剤等の経口用製剤として、更には注射剤、外用
剤として製剤１ヒすることができる。
合には、慣用の手法により錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、顆粒剤等の経口用製剤として、更には注射剤、外用
剤として製剤１ヒすることができる。
（実施例）
次に、実施例及び参考例によｒ）本発明を１体的に説明
する。尚、以下の諸量に記載の平均粒子径は光学Ｗ４微
鏡を用いた観察により測定された値で、？）る。
する。尚、以下の諸量に記載の平均粒子径は光学Ｗ４微
鏡を用いた観察により測定された値で、？）る。
夫施旧」
ａ）非晶質固体の調製
ＩＯ−アセ千ルー３′°−アセチルミデカマイシン〈商
品名［ミオカマイシンＪ ） ｌｕｇをエチルセルロー
ス １ｇ含有ジオキサン溶液１００ｍ１に溶解させた。
品名［ミオカマイシンＪ ） ｌｕｇをエチルセルロー
ス １ｇ含有ジオキサン溶液１００ｍ１に溶解させた。
このン容液を一４０℃で凍結させた後（、こ、１００ｍ
１ｌｌ（以下の減圧下で溶媒を昇華除去して ＩＯ−ア
セチル−３”−アセチルミデカマイシンの完全な非晶質
固体を得た。この非晶質固体の平均位径は１０ロー２０
０μｍであった。
１ｌｌ（以下の減圧下で溶媒を昇華除去して ＩＯ−ア
セチル−３”−アセチルミデカマイシンの完全な非晶質
固体を得た。この非晶質固体の平均位径は１０ロー２０
０μｍであった。
ｂ）微細結晶の調製
上記の非晶質固体１ｇ３採取して水中に分散させ、２５
℃において １日保存して非晶質固体を結晶に転移させ
た６得られたＩＯ−アセチル−３′°−アセチルミデカ
マイシン結晶の平均粒径は０．２−１．０μｍであった
。
℃において １日保存して非晶質固体を結晶に転移させ
た６得られたＩＯ−アセチル−３′°−アセチルミデカ
マイシン結晶の平均粒径は０．２−１．０μｍであった
。
Ｋ１匠ユ
ａ）非晶質固体の調製
１０−アセチル−３°“−アセチルミデカマイシン １
０号をジオキサン溶液１００１に溶解させた。この溶液
を一４０℃で凍結させた後に、１００ ｍｍ１１ｇ以下
の減圧下で溶媒を昇華除去して １０−アセチル−３°
゛アセチルミデカマイシンの完全な非晶質固体を得た。
０号をジオキサン溶液１００１に溶解させた。この溶液
を一４０℃で凍結させた後に、１００ ｍｍ１１ｇ以下
の減圧下で溶媒を昇華除去して １０−アセチル−３°
゛アセチルミデカマイシンの完全な非晶質固体を得た。
この非晶質固体の平均粒径は１００−２００μＩて′あ
った。
った。
ｂ）微細結晶の調製
上記の非晶質固体１ｇを採取して水中に分散させ、ポリ
ゾルベーｈ ８０ ｔ！−０，］ｍｌ添加した後に２５
°Ｃにおいて １０保存して非晶質固体を結晶に転移さ
せた。得られた１０−アセチル−３°゛−アセチルミデ
カマイシン結晶の平均粒径はＯｊ −０，５ノｌｉｌで
あった。
ゾルベーｈ ８０ ｔ！−０，］ｍｌ添加した後に２５
°Ｃにおいて １０保存して非晶質固体を結晶に転移さ
せた。得られた１０−アセチル−３°゛−アセチルミデ
カマイシン結晶の平均粒径はＯｊ −０，５ノｌｉｌで
あった。
及克可ユ
、Ｉ）非晶質固体の調製
１０−アセチル−３°′−アセチルミデカマイシン １
１１１ｇをエチルセルロース１ｇ含有ジクロロメタン溶
液１００１に溶解させた。この溶液を常法により噴霧乾
燥させて １０−アセチル−３°°−アセチルミデカマ
イシンの完全な非晶ｆ固体含得た５この非晶質固体の平
均粒径は５０−１５０μｍであった。
１１１ｇをエチルセルロース１ｇ含有ジクロロメタン溶
液１００１に溶解させた。この溶液を常法により噴霧乾
燥させて １０−アセチル−３°°−アセチルミデカマ
イシンの完全な非晶ｆ固体含得た５この非晶質固体の平
均粒径は５０−１５０μｍであった。
ｂ）微細結晶の調製
上記の非晶質固体１ｇを採取して水中に分散させ、２５
°Ｃにおいて １日保存して非晶質固体を結晶に転移さ
せた。得られた ｌＯ−アセチル−３°′−アセチルミ
デカマイシン結晶の平均粒径は０．３０．８μｍであっ
た。
°Ｃにおいて １日保存して非晶質固体を結晶に転移さ
せた。得られた ｌＯ−アセチル−３°′−アセチルミ
デカマイシン結晶の平均粒径は０．３０．８μｍであっ
た。
火施Ｑ−４
ａ）非晶ｆｆ固体の調製
ＩＯ−アセチル−３″′−アセチルミデカマイシン １
０ｇをエチルセルロース１ｇ含有ジクロロメタン溶液１
００１に溶解させた。この溶液を常法により噴霧乾燥さ
せて １０−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシ
ンの完全な非晶質固体を得た。この非晶質固体の平均粒
径は５０−１５０μｍであった。
０ｇをエチルセルロース１ｇ含有ジクロロメタン溶液１
００１に溶解させた。この溶液を常法により噴霧乾燥さ
せて １０−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシ
ンの完全な非晶質固体を得た。この非晶質固体の平均粒
径は５０−１５０μｍであった。
ｂ）１紋細結晶の調製
上記の非晶質固体１ｇを採取して水中に分散させ、ポリ
ソルベート８０をＯ，１ｍｌ添加した後に２５°Ｃにお
いて １日保存して非晶質固体を結晶に転移させた。得
られた１０−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシ
ン結晶の平均付径は０．２−０．５μｍであった。
ソルベート８０をＯ，１ｍｌ添加した後に２５°Ｃにお
いて １日保存して非晶質固体を結晶に転移させた。得
られた１０−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシ
ン結晶の平均付径は０．２−０．５μｍであった。
実１ゴＬ５−
ａ）非晶質固体の調製
ノボビオシン′１０ｇをジオキサン’Ｆｉ液ｉｏｏｍに
溶解させた。こめ溶液を一４０’Ｃ７″凍結させた後に
、１１００ＩＩＩＩＩＩＨ以下の減圧下で溶媒を昇華除
去してノボビオシンの完全な非晶質固体を得た。この非
晶質固体の平均付径は５０−１５０μｍであった。
溶解させた。こめ溶液を一４０’Ｃ７″凍結させた後に
、１１００ＩＩＩＩＩＩＨ以下の減圧下で溶媒を昇華除
去してノボビオシンの完全な非晶質固体を得た。この非
晶質固体の平均付径は５０−１５０μｍであった。
ｌＩ）微細結晶の調製
上記の非晶質固体１ｇを採取して水中に分散させ、６０
℃において １日保存して非晶質固体を結晶に転移させ
た。得られたノボビオシン結晶の平均粒径は０．５−１
．０μｍであった。
℃において １日保存して非晶質固体を結晶に転移させ
た。得られたノボビオシン結晶の平均粒径は０．５−１
．０μｍであった。
１１匠ユ
ＩＯ−アセチル−３゛−アセチルミデカマイシンの結晶
ｌｏｇをハンマーミルにより粉砕処理しな。得られた粉
砕物の平均粒径は１０−１００μｍであった、 １本色ユ ｌＯ−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシンの結
晶１０ｇをボールミルにより粉砕処理した。得られた粉
砕物の平均粒径は３０− ｉｏりμｍであった。
ｌｏｇをハンマーミルにより粉砕処理しな。得られた粉
砕物の平均粒径は１０−１００μｍであった、 １本色ユ ｌＯ−アセチル−３゛°−アセチルミデカマイシンの結
晶１０ｇをボールミルにより粉砕処理した。得られた粉
砕物の平均粒径は３０− ｉｏりμｍであった。
重Ｊ」Ｌ」
１０−アセチル−３′′−アセチルミデカマイシン Ｉ
Ｏｇをジオキサン５０ｍ１に溶解させ、この溶液に水５
００ｍ１を添加し３０分間攪拌して結晶を得た。この結
晶の平均粒径は１０−１００μｍであった。
Ｏｇをジオキサン５０ｍ１に溶解させ、この溶液に水５
００ｍ１を添加し３０分間攪拌して結晶を得た。この結
晶の平均粒径は１０−１００μｍであった。
蚕プゴ引」−
１ドアセチル−３゛−アセチルミデカマイシン １０シ
をジオキサン５０ｍ１に溶解させ、この溶液に０．５％
ブドウ糖溶液５００Ｑ１１を添加し４０分間攪拌して結
晶を得た７この結晶の平均粒径はｔｏ −５０μｍであ
った。
をジオキサン５０ｍ１に溶解させ、この溶液に０．５％
ブドウ糖溶液５００Ｑ１１を添加し４０分間攪拌して結
晶を得た７この結晶の平均粒径はｔｏ −５０μｍであ
った。
？＄４１５
１０−アセチル−３′−アセチルミデカマイシン ＩＯ
ｇをアセトンｌ０ｈｌに溶解させ、この溶液に０．５ｘ
ポリビニルピロリドン水溶液５００ｍ１ を添加し１時
間攪拌して結晶を得た。この結晶の平均粒径は３−５０
μｍであった。
ｇをアセトンｌ０ｈｌに溶解させ、この溶液に０．５ｘ
ポリビニルピロリドン水溶液５００ｍ１ を添加し１時
間攪拌して結晶を得た。この結晶の平均粒径は３−５０
μｍであった。
雫−考ｊＬ玉
１；］−］アセチルー３°°−アセチルミデカマイシン
１０ｇ３アセトン７０ａ＋ｌに溶解さぜ、このン容之夜
に０．５ｘラウリル硫酸ナトリウム水溶ａ ３０１１１
ｎ＋ｌを添加し１時間攪拌して結晶を得た。この結晶の
平均粒径は３−２０μｍであった。
１０ｇ３アセトン７０ａ＋ｌに溶解さぜ、このン容之夜
に０．５ｘラウリル硫酸ナトリウム水溶ａ ３０１１１
ｎ＋ｌを添加し１時間攪拌して結晶を得た。この結晶の
平均粒径は３−２０μｍであった。
艷オ」ユ
ノボビオシンの結晶１０ｇをアセトン５０１に溶解させ
、この溶液を５００１の水中に攪拌しながら添加して結
晶を得た。この結晶の平均粒径は７−４０μｍであった
。
、この溶液を５００１の水中に攪拌しながら添加して結
晶を得た。この結晶の平均粒径は７−４０μｍであった
。
（発明の効果）
本発明方法によれば、皇女定形状態である非晶質固体を
安定形結晶に転移させる結果、従来技術方法では得られ
ない程微細な結晶を得ることができる。
安定形結晶に転移させる結果、従来技術方法では得られ
ない程微細な結晶を得ることができる。
殊に、本発明方法を難水溶性薬物に適用して該薬物を微
細結晶粒子になし、これを用いて製剤化すれば有効性、
安定性、均一性、安全性等において優れた医薬品を製造
することができる。
細結晶粒子になし、これを用いて製剤化すれば有効性、
安定性、均一性、安全性等において優れた医薬品を製造
することができる。
Claims (1)
- （１）予め調製された準安定形の非晶質固体を安定形結
晶に転移させることを特徴とする、微細結晶の調製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15925588A JPH029799A (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | 微細結晶の調製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15925588A JPH029799A (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | 微細結晶の調製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029799A true JPH029799A (ja) | 1990-01-12 |
| JPH0515678B2 JPH0515678B2 (ja) | 1993-03-02 |
Family
ID=15689758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15925588A Granted JPH029799A (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | 微細結晶の調製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH029799A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007093093A (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Fuchigami Micro:Kk | 焼成用治具 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7892354B2 (en) * | 2003-10-06 | 2011-02-22 | Solvias Ag | Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5545042A (en) * | 1978-09-25 | 1980-03-29 | Matsushita Electric Industrial Co Ltd | Timbre circuit for electronic musical instrument |
-
1988
- 1988-06-29 JP JP15925588A patent/JPH029799A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5545042A (en) * | 1978-09-25 | 1980-03-29 | Matsushita Electric Industrial Co Ltd | Timbre circuit for electronic musical instrument |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007093093A (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Fuchigami Micro:Kk | 焼成用治具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0515678B2 (ja) | 1993-03-02 |
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