JPH029860A - ジデヒドロビタミンｄ↓３誘導体 - Google Patents
ジデヒドロビタミンｄ↓３誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ３
は水素またはフッ素である、 の化合物、式Ｉの化合物からなる製薬学的組成物並びに
代謝性カルシウム欠乏症（ｍｓｔａｂｏｌｉｃ ｃａｌ
ｃ−ｉｕｍ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）に特徴ずけら
れる病気状態、特に骨椎黙症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓ）及び腎性骨形成異常症（ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄ
ｙｓｔｒｏｐｈｙ）の処置に有用なかかる組成物の製造
に対する該化合物の用途に関する。
は水素またはフッ素である、 の化合物、式Ｉの化合物からなる製薬学的組成物並びに
代謝性カルシウム欠乏症（ｍｓｔａｂｏｌｉｃ ｃａｌ
ｃ−ｉｕｍ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）に特徴ずけら
れる病気状態、特に骨椎黙症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓ）及び腎性骨形成異常症（ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄ
ｙｓｔｒｏｐｈｙ）の処置に有用なかかる組成物の製造
に対する該化合物の用途に関する。
Ｃ１〜、−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル及び
オクチルである。アリール基の例はフェニル並びに０１
〜．−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ
、シアノ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニル
である。ヒドロキシ基を保護するために通常用いられる
保護基または誘導基の例は−（Ｃｏ）−Ｃ，〜８−アル
キル及びトリー０１〜．−アルキルシリルである。
、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル及び
オクチルである。アリール基の例はフェニル並びに０１
〜．−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ
、シアノ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニル
である。ヒドロキシ基を保護するために通常用いられる
保護基または誘導基の例は−（Ｃｏ）−Ｃ，〜８−アル
キル及びトリー０１〜．−アルキルシリルである。
式Ｉの好ましい化合物は次のものである：ｌσ、２５−
ジヒドロキシー２３．２４−ジデヒドロコレカルシフェ
ロール： ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコレカルシ
フェロール； Ｉα、２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−
２６，２６，２６，２７，２７，２７−へキサフルオロ
コレカルシフェロール；及ヒ２５−ヒドロキシ−２３，
２４−ジデヒドロ−２６，２６，３６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロコレカルン７エロール 以下にそれぞれ化合物Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤと命名する。
ジヒドロキシー２３．２４−ジデヒドロコレカルシフェ
ロール： ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコレカルシ
フェロール； Ｉα、２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−
２６，２６，２６，２７，２７，２７−へキサフルオロ
コレカルシフェロール；及ヒ２５−ヒドロキシ−２３，
２４−ジデヒドロ−２６，２６，３６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロコレカルン７エロール 以下にそれぞれ化合物Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤと命名する。
式Ｉａ及びｒｂの化合物（弐■に包含される）は反応式
ｌ、２及び３に述べた如くして製造することができる。
ｌ、２及び３に述べた如くして製造することができる。
＼
と
〈
グ
目
世
デ
式中、Ｔｓはトシルであり、０ＴＨＰはテトラヒドロピ
ラニルオキシであり、ＥＥＯはエトキシエトキシであり
、そしてＲ１は上記のとおりである。
ラニルオキシであり、ＥＥＯはエトキシエトキシであり
、そしてＲ１は上記のとおりである。
ぐカー帛
式■の化合物を式
式中、
Ｒ，は上記のとおりである。
Ｈ
１［ｄ
ｔ ｉ、。
Ｒ，Ｏ・・・い−２Ｒ６
式中、Ｒ４は水素またはＯＲ，であり、Ｒ４は上記のと
おりである、 の化合物と反応させ、弐■または■の対応する化合物を
得ることができる。
おりである、 の化合物と反応させ、弐■または■の対応する化合物を
得ることができる。
式Ｖの化合物は公知のものであるか、または例えばジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ （（Ｊ
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、） ５１ ３ ０ ９
８ 、 ｌ ９８６に記載された如き公知の方法に
従って製造することができる。この反応は強塩基、例え
ばアルキルリチウム化合物或いはジアルキルまたはアル
キル置換されたジシリルアミドの存在下において、普通
のエーテル溶媒中にて不活性雰囲気下及び約８０乃至−
５０°Ｃの温度範囲で行われる。
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ （（Ｊ
、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、） ５１ ３ ０ ９
８ 、 ｌ ９８６に記載された如き公知の方法に
従って製造することができる。この反応は強塩基、例え
ばアルキルリチウム化合物或いはジアルキルまたはアル
キル置換されたジシリルアミドの存在下において、普通
のエーテル溶媒中にて不活性雰囲気下及び約８０乃至−
５０°Ｃの温度範囲で行われる。
式■または■の化合物をヒドロキシル誘導基を除去する
ことによって、好ましくは室温で且つ溶媒、例えばテト
ラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）中にて有機フルオライド塩、
例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式
１ａまたはｒｂの対応するコレカルシフェロール誘導体
に転化する。
ことによって、好ましくは室温で且つ溶媒、例えばテト
ラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）中にて有機フルオライド塩、
例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式
１ａまたはｒｂの対応するコレカルシフェロール誘導体
に転化する。
また、脱保護を、弐■または■の化合物を酸、例えば鉱
酸、低級アルカン酸またはスルホン酸、好ましくは０１
〜．−アルカノール中の懸濁液としてカチオン交換樹脂
の水素型、例えばＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、パイオーラッド・
ラボラトリイズ（Ｂｉ。
酸、低級アルカン酸またはスルホン酸、好ましくは０１
〜．−アルカノール中の懸濁液としてカチオン交換樹脂
の水素型、例えばＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、パイオーラッド・
ラボラトリイズ（Ｂｉ。
Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ） 、アンバーライ
ト（Ａｎ＋ｂｅｒ−１ｉｔｅ） ＣＧ ｌ ２０、アマ
−リスト（Ａ ｍｅｒｌｙｓｔ）１５またはダウエック
ス（Ｄｏｖｅｘ） ５０ Ｘ ４の存在下において、Ｃ
１〜、−アルカノールまたは水及び混和性有機溶媒の混
合物で処理することによって行うことができる。
ト（Ａｎ＋ｂｅｒ−１ｉｔｅ） ＣＧ ｌ ２０、アマ
−リスト（Ａ ｍｅｒｌｙｓｔ）１５またはダウエック
ス（Ｄｏｖｅｘ） ５０ Ｘ ４の存在下において、Ｃ
１〜、−アルカノールまたは水及び混和性有機溶媒の混
合物で処理することによって行うことができる。
式１１ａ（即ち、式■、但し、Ｒ２及びＲ１が水素であ
る）の化合物は、式■の化合物［テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４０．２２８３（１９８４））を
塩基性溶媒、例えばコリジンまたはピリジン中にて窒素
の如き不活性雰囲気下で約−ＩＯ乃至１０℃、好ましく
は０°Ｃにて、例えばｐ−トルエンスル上ニルクロライ
ドで式■の化合物にトシル化することによって製造する
ことができる。
る）の化合物は、式■の化合物［テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４０．２２８３（１９８４））を
塩基性溶媒、例えばコリジンまたはピリジン中にて窒素
の如き不活性雰囲気下で約−ＩＯ乃至１０℃、好ましく
は０°Ｃにて、例えばｐ−トルエンスル上ニルクロライ
ドで式■の化合物にトシル化することによって製造する
ことができる。
弐■の化合物を、非プロトン性溶媒中にて且つ酸、例え
ば安息香酸またはｐ−１−ルエンスルホン酸の存在下に
おいて、窒素の如き不活性雰囲気下で、約−９０乃至−
６０℃、好ましくは一７０℃で、エチルビニルエーテル
との反応によって式■の化合物に転化する。
ば安息香酸またはｐ−１−ルエンスルホン酸の存在下に
おいて、窒素の如き不活性雰囲気下で、約−９０乃至−
６０℃、好ましくは一７０℃で、エチルビニルエーテル
との反応によって式■の化合物に転化する。
式■の化合物を、テトラヒドロピラニルエーテルまたは
３−メチル−１−ブチン−３−オールのリチウム誘導体
と共に撹拌しく好ましくはｎ−ブチルリチウムの如きア
ルキルリチウム及び乾燥ジオキサンを用い、０乃至５°
Ｃで）、還流下で加熱することによって式■の化合物に
転化し、これら全ての操作をアルゴンの如き不活性雰囲
気下で行う。
３−メチル−１−ブチン−３−オールのリチウム誘導体
と共に撹拌しく好ましくはｎ−ブチルリチウムの如きア
ルキルリチウム及び乾燥ジオキサンを用い、０乃至５°
Ｃで）、還流下で加熱することによって式■の化合物に
転化し、これら全ての操作をアルゴンの如き不活性雰囲
気下で行う。
式■の化合物を、低級アルカノール呟例えばメタノール
中にて、最初に約−ＩＯ乃至１０’Ｏ，好ましくは０°
Ｃで、次はぼ室温で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸との反応によって式Ｘの化合物に転化する。
中にて、最初に約−ＩＯ乃至１０’Ｏ，好ましくは０°
Ｃで、次はぼ室温で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸との反応によって式Ｘの化合物に転化する。
式Ｘの化合物を、約−１０乃至３０°Ｃ１好ましくは室
温で、Ｃ０，−アルキルハライド溶媒、例えばクロロホ
ルム四塩化炭素またはジクロロメタン中で酸化剤、例え
ばピリジニウムクロロクロメートとの反応によって、式
Ｕａの化合物に酸化する。
温で、Ｃ０，−アルキルハライド溶媒、例えばクロロホ
ルム四塩化炭素またはジクロロメタン中で酸化剤、例え
ばピリジニウムクロロクロメートとの反応によって、式
Ｕａの化合物に酸化する。
式１１ａのケトンを、不活性有機溶媒、例えばエーテル
またはジクロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素
中にてアルゴンの如き不活性雰囲気下で、シリル化剤、
例えばトリ（Ｒ６）−置換されたシリルイミダゾール、
但し、Ｒｓは上記のとおりである、例えばトリメチルシ
リルイミダゾールで処理して、弐ｎｂのケトンに転化す
ることができる。
またはジクロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素
中にてアルゴンの如き不活性雰囲気下で、シリル化剤、
例えばトリ（Ｒ６）−置換されたシリルイミダゾール、
但し、Ｒｓは上記のとおりである、例えばトリメチルシ
リルイミダゾールで処理して、弐ｎｂのケトンに転化す
ることができる。
式１１ｃ（即ち、式■、但し、Ｒ３はＦであり、モして
Ｒ１はＨである）の化合物を、化合物■のトシレート■
への転化に対して上に述べた方法と同様にして、式■の
化合物を式■の化合物にトシル化することによって製造
することができる。
Ｒ１はＨである）の化合物を、化合物■のトシレート■
への転化に対して上に述べた方法と同様にして、式■の
化合物を式■の化合物にトシル化することによって製造
することができる。
式Ｘ［［［の化合物は、（トリメチルシリル）アセチレ
ンのｎ−ブチルリチウム誘導体を式■の化合物と反応さ
せ、生ずる混合物を還流下で加熱することによって製造
される。
ンのｎ−ブチルリチウム誘導体を式■の化合物と反応さ
せ、生ずる混合物を還流下で加熱することによって製造
される。
式Ｘ■の化合物を、水性アルコール性溶媒、例えばエタ
ノール及び水中で硝酸銀、次にシアン化カリウムとの反
応によって、式ＸｒＶの化合物に転化する。
ノール及び水中で硝酸銀、次にシアン化カリウムとの反
応によって、式ＸｒＶの化合物に転化する。
弐ＸＩＶの化合物を、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ中に
て約−９０乃至−７０°Ｃ１好ましくは一７５°Ｃで、
アルキルリチウム、例えばブチルリチウムの存在下にお
いてヘキサフルオロアセトンガスとの反応によって、式
ＸＶの化合物に転化する。
て約−９０乃至−７０°Ｃ１好ましくは一７５°Ｃで、
アルキルリチウム、例えばブチルリチウムの存在下にお
いてヘキサフルオロアセトンガスとの反応によって、式
ＸＶの化合物に転化する。
式Ｘｖの化合物をアセトニトリル及びＴＨＦ中で７フ化
水素酸との反応によって式ＸＶＩの化合物に転化する。
水素酸との反応によって式ＸＶＩの化合物に転化する。
式ＸＶｔの化合物を、無水酢酸ナトリウムの存在下にお
いて、０１〜．−アルキルハライド溶媒中で酸化剤との
反応によって（アルコールＸのケトン１１ｃへの転化に
対して上に述べた如くして）、式Ｕｃの化合物に転化す
る。
いて、０１〜．−アルキルハライド溶媒中で酸化剤との
反応によって（アルコールＸのケトン１１ｃへの転化に
対して上に述べた如くして）、式Ｕｃの化合物に転化す
る。
式Ｉｎｃの化合物を、Ｉ［ａのｎｂへの転化に対して上
に述べた如くして、シリル化剤で処理して式ＩＩｄの化
合物に転化することができる。
に述べた如くして、シリル化剤で処理して式ＩＩｄの化
合物に転化することができる。
ラットにおける腸管カルシウム吸収（ｉｎｔｅｓｔｉｎ
−ａｌ ｃａｌｅｉｕｍ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）
（Ｉ ＣＡ）及び骨カルシウム動員（ｂｏｎｅ ｃａｌ
ｃｉｕＩＩｌｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ） （ＢＣＭ
）の刺激、並びにラット、ヒナ及びコウシにおけるｌα
、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（以下に化
合物Ｘまたは１．２５−（ｏＨ）ｚＤ、として示す）の
腸受容体への競合的結合（ＣＢ）を測定した。下記の第
１表において、上に定義した化合物ＡＳＢ、Ｃ及びＤに
対するデータを１．２５ （ＯＨ）ｚＤｓに関する百
分率として表わす： 第１表におけるデータは、ｌ、２５ （ＯＨ）２Ｄ、
と比較して、Ｃ−２３三重結合を有する同族体Ａ−Ｄは
一般に骨カルシウム動員活性よりも大きな腸カルシウム
吸収を示し、そしてこれらの同族体が腸４ 、２５−
（ＯＨ） ！］：ｈ受容体に結合することを示している
。
−ａｌ ｃａｌｅｉｕｍ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）
（Ｉ ＣＡ）及び骨カルシウム動員（ｂｏｎｅ ｃａｌ
ｃｉｕＩＩｌｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ） （ＢＣＭ
）の刺激、並びにラット、ヒナ及びコウシにおけるｌα
、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（以下に化
合物Ｘまたは１．２５−（ｏＨ）ｚＤ、として示す）の
腸受容体への競合的結合（ＣＢ）を測定した。下記の第
１表において、上に定義した化合物ＡＳＢ、Ｃ及びＤに
対するデータを１．２５ （ＯＨ）ｚＤｓに関する百
分率として表わす： 第１表におけるデータは、ｌ、２５ （ＯＨ）２Ｄ、
と比較して、Ｃ−２３三重結合を有する同族体Ａ−Ｄは
一般に骨カルシウム動員活性よりも大きな腸カルシウム
吸収を示し、そしてこれらの同族体が腸４ 、２５−
（ＯＨ） ！］：ｈ受容体に結合することを示している
。
血清中のカルシウム及びホスフェートイオン濃度、そし
てクレアチニン濃度、並びに体重及び骨量を、１．２５
− （ｏＨ）ｚｎｓまｆ−ハ化合物Ｃで処置したビタミ
ンＤ、欠乏ラット並びにビタミンＤ３の豊富なダイエツ
ト（Ｄ＋対照）またはビタミンＤ、欠乏ダイエツト（Ｄ
一対照）で養ったラットにおいて評価した。その結果を
第■表に示す：人間の前骨髄球ＨＬ−６０腫瘍細胞（ｈ
ｕｍａｎｐｒｏ＋ｗｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ＨＬ −６０
Ｌｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）における化合物Ａ−Ｄの抗増
殖［ａｎｔｉ −ｐｒｏｌｉｆｅｒａＬｉｖｅ（ＡＰ）
］及び分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）−誘発
（ＤＩ）効果を評価した。第■表において、ＡＰ効果を
細胞数の百分率減少及び細胞数を５０％減少させる化合
物の濃度ｆＤ、。で示す。ＤＩ効果を分化した細胞の百
分率として、そして細胞の５０％分化を誘発する化合物
の濃度ＥＤ、、とじて表わす：第■表 これらのデータは、弐■の化合物が細胞増殖を抑制し、
そして細胞分化を誘発し、従って、新生物病、例えば白
血病の処置における薬剤として有用であることを示して
いる。
てクレアチニン濃度、並びに体重及び骨量を、１．２５
− （ｏＨ）ｚｎｓまｆ−ハ化合物Ｃで処置したビタミ
ンＤ、欠乏ラット並びにビタミンＤ３の豊富なダイエツ
ト（Ｄ＋対照）またはビタミンＤ、欠乏ダイエツト（Ｄ
一対照）で養ったラットにおいて評価した。その結果を
第■表に示す：人間の前骨髄球ＨＬ−６０腫瘍細胞（ｈ
ｕｍａｎｐｒｏ＋ｗｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ＨＬ −６０
Ｌｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ）における化合物Ａ−Ｄの抗増
殖［ａｎｔｉ −ｐｒｏｌｉｆｅｒａＬｉｖｅ（ＡＰ）
］及び分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）−誘発
（ＤＩ）効果を評価した。第■表において、ＡＰ効果を
細胞数の百分率減少及び細胞数を５０％減少させる化合
物の濃度ｆＤ、。で示す。ＤＩ効果を分化した細胞の百
分率として、そして細胞の５０％分化を誘発する化合物
の濃度ＥＤ、、とじて表わす：第■表 これらのデータは、弐■の化合物が細胞増殖を抑制し、
そして細胞分化を誘発し、従って、新生物病、例えば白
血病の処置における薬剤として有用であることを示して
いる。
式■の化合物を、代謝カルシウム欠乏症に特徴ずけられ
る病気状態、例えば腎性骨形成異常症及び特に骨椎緒症
の処置に対して、必要とする定温動物に１日当り約０．
１１１９または０．２５〜２−９範囲の投薬量で投与す
ることができる。本化合物を組成物、例えば経口投与に
対する錠剤、カプセル剤またはエリキシル、非経口投与
、例えば皮下、筋肉内、静脈内または腹腔的投与対する
無菌溶液または懸濁液、或いは局部用調製物に調製物化
することができる。式Ｉの化合物約０． １ｍｇまたは
０．２５〜約２０１９を製薬学的に許容し得る賦形剤（
ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎＬ
）、バインダー、保存剤安定剤または風味剤と共に投与
単位形態として配合することができる。
る病気状態、例えば腎性骨形成異常症及び特に骨椎緒症
の処置に対して、必要とする定温動物に１日当り約０．
１１１９または０．２５〜２−９範囲の投薬量で投与す
ることができる。本化合物を組成物、例えば経口投与に
対する錠剤、カプセル剤またはエリキシル、非経口投与
、例えば皮下、筋肉内、静脈内または腹腔的投与対する
無菌溶液または懸濁液、或いは局部用調製物に調製物化
することができる。式Ｉの化合物約０． １ｍｇまたは
０．２５〜約２０１９を製薬学的に許容し得る賦形剤（
ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎＬ
）、バインダー、保存剤安定剤または風味剤と共に投与
単位形態として配合することができる。
カプセル肩に配合し得る補助剤の例はバインダ、例えば
トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン
酸二カルシウム；崩解剤、例えばトウモロコシ殿粉；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例え
ばスクロースまたはサッカリン−風味剤、例えばペパー
ミントである。錠剤をシェラツク（ｓｈｅｌｌａｃ）
、糖または双方でコーティングすることができる。シロ
ップまたはエリキシルには甘味剤、保存剤としてメチル
及びプロピルパラベン、染料なら並びに風味剤を含ませ
ることができる。
トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン
酸二カルシウム；崩解剤、例えばトウモロコシ殿粉；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例え
ばスクロースまたはサッカリン−風味剤、例えばペパー
ミントである。錠剤をシェラツク（ｓｈｅｌｌａｃ）
、糖または双方でコーティングすることができる。シロ
ップまたはエリキシルには甘味剤、保存剤としてメチル
及びプロピルパラベン、染料なら並びに風味剤を含ませ
ることができる。
注射用の無菌の組成物を、活性物質を賦形剤、例えば水
、天然産の植物油、例えばゴマ油、または合成脂肪性賦
形剤、例えばオレイン酸エチルに溶解または懸濁させる
ことによって調製物化することができる。また緩衝剤、
保存剤及び酸化防止剤を配合することもできる。
、天然産の植物油、例えばゴマ油、または合成脂肪性賦
形剤、例えばオレイン酸エチルに溶解または懸濁させる
ことによって調製物化することができる。また緩衝剤、
保存剤及び酸化防止剤を配合することもできる。
以下の実施例において、温度は℃である。
実施例 ｌ
ａ）［ｌＲ［ｌｔｔ、３ａβ、４ａ、７ａαｌ ］−］
オクタヒドロー４−ヒドロキシーβ７ａ−ジメチル−Ｉ
Ｈ−インデン−■＝エタノール（Ｊ。
オクタヒドロー４−ヒドロキシーβ７ａ−ジメチル−Ｉ
Ｈ−インデン−■＝エタノール（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４８，１４１４．１９８３）２゜
１２ｇ （０，０１０モル）、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド２．１０ｇ及び乾燥ピリジン９ｍ１２の混合
物を窒素下にて０°Ｃで３時間撹拌した。
１２ｇ （０，０１０モル）、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド２．１０ｇ及び乾燥ピリジン９ｍ１２の混合
物を窒素下にて０°Ｃで３時間撹拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を順次、水、ＩＮ硫酸及び飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
、［ｌＲ−［１σ、３ａβ。
機層を順次、水、ＩＮ硫酸及び飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
、［ｌＲ−［１σ、３ａβ。
４ａ、７ａａ］ −オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−β
、７ａ−ジメチルーＩＨ−インデン−１−エタノ−ルミ
−（４−メチルベンゼンスルホネート）３．７０ｇを得
た、メタノールから再結晶後の融点９７〜９８℃。
、７ａ−ジメチルーＩＨ−インデン−１−エタノ−ルミ
−（４−メチルベンゼンスルホネート）３．７０ｇを得
た、メタノールから再結晶後の融点９７〜９８℃。
ｂ）ａ）の生成物３．６８ｙ（Ｃ１，０１０モル）、エ
チルビニルエーテル１００ｍｆｆ 及ヒｐｈルエンスル
ホン酸−水和物０．０４９の混合物を窒素下にて一７０
’Ｏで１時間撹拌し、０．５時間放置して０°Ｃに加温
しｔ；。トリエチルアミン２ｒａ（ｔで混合物の反応を
止め、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
し、濾過し、蒸発乾固させ、［Ｉ Ｒ−［１ａ、 ３
ａβ、 ４ｅ、 ７ａｅｒｌｌ−４−（１−エトキシエ
トキシ）オクタヒドロ−β、７ａ−ジメチルーＩＨ−イ
ンデン−１−エタノール４−メチルベンゼンスルホネー
ト４．６０９を得た、［αｌＢ＋３１’（ｃ １．２
、ＣＨＣｌ、）。
チルビニルエーテル１００ｍｆｆ 及ヒｐｈルエンスル
ホン酸−水和物０．０４９の混合物を窒素下にて一７０
’Ｏで１時間撹拌し、０．５時間放置して０°Ｃに加温
しｔ；。トリエチルアミン２ｒａ（ｔで混合物の反応を
止め、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
し、濾過し、蒸発乾固させ、［Ｉ Ｒ−［１ａ、 ３
ａβ、 ４ｅ、 ７ａｅｒｌｌ−４−（１−エトキシエ
トキシ）オクタヒドロ−β、７ａ−ジメチルーＩＨ−イ
ンデン−１−エタノール４−メチルベンゼンスルホネー
ト４．６０９を得た、［αｌＢ＋３１’（ｃ １．２
、ＣＨＣｌ、）。
ｃ）３−メチル−１−ブチン−３−オールのテトラヒド
ロピラニルエーテル１．２６ｇ、ヘキサン中の１．５Ｍ
ブチルリチウム５．０ｍ１２及びジオキサン３０ｒａＱ
の混合物をアルゴン下にて５°Ｃで０．５時間、そして
室温で１時間撹拌した。次にｂ）の生成物１．３２ｇ
（０，００３０モル）を加え、混合物を還流下で３６時
間加熱し、そして冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、そして蒸発
乾固させた。残渣をシリカゲル上で、４：ｌヘキサン−
酢酸エチルを用いて精製し、［ｌＲ−［１ａ、３ａβ、
４ａ、７ａａ］ ］ −２−［［５−［４−（１−エト
キシエトキシ）−オクタヒドロ−アミ−メチル−ＩＨ−
インデン−１−イル］−１，１，５−トリメチル−２−
ペンチニル］オキシ１−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン１
．４３９を得た、［ｇｌＢ＋３６°（ｃｌ、０、ＣＨＣ
ｌｘ）。
ロピラニルエーテル１．２６ｇ、ヘキサン中の１．５Ｍ
ブチルリチウム５．０ｍ１２及びジオキサン３０ｒａＱ
の混合物をアルゴン下にて５°Ｃで０．５時間、そして
室温で１時間撹拌した。次にｂ）の生成物１．３２ｇ
（０，００３０モル）を加え、混合物を還流下で３６時
間加熱し、そして冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、そして蒸発
乾固させた。残渣をシリカゲル上で、４：ｌヘキサン−
酢酸エチルを用いて精製し、［ｌＲ−［１ａ、３ａβ、
４ａ、７ａａ］ ］ −２−［［５−［４−（１−エト
キシエトキシ）−オクタヒドロ−アミ−メチル−ＩＨ−
インデン−１−イル］−１，１，５−トリメチル−２−
ペンチニル］オキシ１−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン１
．４３９を得た、［ｇｌＢ＋３６°（ｃｌ、０、ＣＨＣ
ｌｘ）。
ｄ）ｃ）の生成物３．５０９ （０，００７３モル）
、メタノール５〇−及びｐ−トルエンスルホン酸−水和
物０．１０９の混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３℃で１８時間撹拌した。
、メタノール５〇−及びｐ−トルエンスルホン酸−水和
物０．１０９の混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３℃で１８時間撹拌した。
次に混合物をｉｏ−に濃縮した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次
に合液した水相を塩化メチレンで逆抽出した。合液した
有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物を
シリカゲル上で、５：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて
精製し、［ＩＲ［ｌａ、３ａβ、４ａ、７ａａ］ ］
−］オクタヒドロー１−５−ヒドロキシ−１，５，５−
トリメチル−３−ペンチニル）−７ａ−メチル−１Ｈ−
インデン−４−オール１ｇ４ｇを得に、エーテル−ヘキ
サンから再結晶後の融点６２〜６３°Ｃ０ ｅ）塩化メチレン５０ｍＱ中のピリジニウムクロロクロ
メート２．４０ｇの懸濁液に塩化メチレンｌＯｍＱ中の
ｄ）の生成物０．６０９ （０，００２２モル）を０
°Ｃで加えた。混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３°Ｃで１時間撹拌した。
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次
に合液した水相を塩化メチレンで逆抽出した。合液した
有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物を
シリカゲル上で、５：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて
精製し、［ＩＲ［ｌａ、３ａβ、４ａ、７ａａ］ ］
−］オクタヒドロー１−５−ヒドロキシ−１，５，５−
トリメチル−３−ペンチニル）−７ａ−メチル−１Ｈ−
インデン−４−オール１ｇ４ｇを得に、エーテル−ヘキ
サンから再結晶後の融点６２〜６３°Ｃ０ ｅ）塩化メチレン５０ｍＱ中のピリジニウムクロロクロ
メート２．４０ｇの懸濁液に塩化メチレンｌＯｍＱ中の
ｄ）の生成物０．６０９ （０，００２２モル）を０
°Ｃで加えた。混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３°Ｃで１時間撹拌した。
混合物をエーテルで希釈し、１０分間撹拌した。
混合物をｔＰＩＡし、フィルターをエーテルで洗浄し、
合液した炉液を蒸発させた。生じた油をエーテルに懸濁
させ、濾過し、フィルターをエーテルで洗浄し、合液し
た炉液を蒸発させた。得られた油をシリカゲル上で、６
：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、［Ｉ Ｒ−
［１ａ、 ３ ａβ、７ａαｌ］オクタヒドロ−１−（
５−ヒドロキシ−■、５゜５−トリメチル−３−ペンチ
ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン０．
４１９を得た。
合液した炉液を蒸発させた。生じた油をエーテルに懸濁
させ、濾過し、フィルターをエーテルで洗浄し、合液し
た炉液を蒸発させた。得られた油をシリカゲル上で、６
：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、［Ｉ Ｒ−
［１ａ、 ３ ａβ、７ａαｌ］オクタヒドロ−１−（
５−ヒドロキシ−■、５゜５−トリメチル−３−ペンチ
ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン０．
４１９を得た。
ｆ）ｅ）の生成物０．１８ｇ （０，０００６５モル）
、トリメチルシリルイミダゾール１．８０９及び乾燥塩
化メチレン５−の混合物をアルゴン下にて２５℃で１８
時間撹拌した。この溶液に氷１ｇを加え、混合物を１０
分間撹拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。
、トリメチルシリルイミダゾール１．８０９及び乾燥塩
化メチレン５−の混合物をアルゴン下にて２５℃で１８
時間撹拌した。この溶液に氷１ｇを加え、混合物を１０
分間撹拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。
合液した有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、６：ｌヘキサン
−酢酸エチルを用いて精製し、［ＩＲ−［１α、３ａβ
、７ａａ］］ −才クタヒド口−１−［１，５，５−ト
リメチル−５−［０リメチルシリル）オキシ］−３−ペ
ンチニル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
０６２１９を得た。
蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、６：ｌヘキサン
−酢酸エチルを用いて精製し、［ＩＲ−［１α、３ａβ
、７ａａ］］ −才クタヒド口−１−［１，５，５−ト
リメチル−５−［０リメチルシリル）オキシ］−３−ペ
ンチニル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
０６２１９を得た。
ｇ）アルゴン下にて一７８℃に冷却した［３Ｓ（１２，
３α、５β）］ −［２−［３，５−ビス［［（１，Ｉ
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メ
チレンシクロへキシリデン］エチル］ジフェニルホスフ
ィンオキシＩ’ （Ｊ、Ａ。
３α、５β）］ −［２−［３，５−ビス［［（１，Ｉ
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メ
チレンシクロへキシリデン］エチル］ジフェニルホスフ
ィンオキシＩ’ （Ｊ、Ａ。
Ｃ，Ｓ、１０４．２９４５．１９８２）０．３２９及び
ＴＨＦｏ、３２９の混合物にヘキサン中の１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム０−３２ｍ（＋を加えた。生じた溶液を
一７８℃で１０分間撹拌した。
ＴＨＦｏ、３２９の混合物にヘキサン中の１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム０−３２ｍ（＋を加えた。生じた溶液を
一７８℃で１０分間撹拌した。
ＴＨＦ２ｍ１２中のｆ）の生成物０．１０９ （０゜
００２９モル）の溶液を加え、この溶液を一７８°Ｃで
１．５時間撹拌したこの混合物にＩＭ酒石酸カリウムナ
トリウム及び２Ｍ重炭酸カリウムのｌ：ｌ飽和水性混合
物４ｍ１２を加えた。混合物を２５°Ｃに加温し、酒石
酸カリウムナトリウム及び重炭酸カリウムの溶液３０ｍ
ｆｆで希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合液し
た有機相を水、次に塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、
１９：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、（ｌσ
。
００２９モル）の溶液を加え、この溶液を一７８°Ｃで
１．５時間撹拌したこの混合物にＩＭ酒石酸カリウムナ
トリウム及び２Ｍ重炭酸カリウムのｌ：ｌ飽和水性混合
物４ｍ１２を加えた。混合物を２５°Ｃに加温し、酒石
酸カリウムナトリウム及び重炭酸カリウムの溶液３０ｍ
ｆｆで希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合液し
た有機相を水、次に塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、
１９：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、（ｌσ
。
３β、５Ｚ、７Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル１オキシ］−２５−［（ト
リメチルシリル）オキシ］−９，１０セココレスタ−５
，７，１０（１９）−トリエン−２３−イア０．１３ｇ
を得た、 ［、］Ｂ＋３７．８° （ｃ ０．５２、
ＣＨＣｌ５）。
チルエチル）ジメチルシリル１オキシ］−２５−［（ト
リメチルシリル）オキシ］−９，１０セココレスタ−５
，７，１０（１９）−トリエン−２３−イア０．１３ｇ
を得た、 ［、］Ｂ＋３７．８° （ｃ ０．５２、
ＣＨＣｌ５）。
ｈ）ｇ）の生成物０．１２ｇ （０，０００１７モル）
及びＴＨＦ中の１％フッ化テトラブチルアンモニウム８
ｍＱの混合物をアルゴン下で１８時間撹拌した。混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合液した有機相
を水及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。
及びＴＨＦ中の１％フッ化テトラブチルアンモニウム８
ｍＱの混合物をアルゴン下で１８時間撹拌した。混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合液した有機相
を水及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。
生成物をシリカゲル上で、２：１ヘキサン−ｉ［エチル
を用いて精製し、（ｌα、３β、５Ｚ、７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９）トリエン−２
３−イン−１，３，２５−１リオール０．０４８ｇを得
た、 ［σ］冒＋２２．８゜（ｃ Ｏ，２１Ｓ ＣＨ
Ｃｌ３）。
を用いて精製し、（ｌα、３β、５Ｚ、７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９）トリエン−２
３−イン−１，３，２５−１リオール０．０４８ｇを得
た、 ［σ］冒＋２２．８゜（ｃ Ｏ，２１Ｓ ＣＨ
Ｃｌ３）。
実施例 ２
ａ） ［ｌＲ−［１，７＜５本）、３ａβ、４α。
７ａα］］ −β、７ａ−ジメチルー４−［［（１゜ｌ
−ジメチル）ジメチルシリル］オキシ１オクタヒドロ−
ＩＨ−インデン−１＝エタノール２，００９ （６，１
２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２．
９２９及びピリジン５０ｍ（２の混合物をアルゴン下に
て０℃で１９時間撹拌した。氷片を加え、水で希釈した
後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をＩＮ
Ｈ，ＳＯい水及び飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ水溶液で洗浄し
た。溶液を乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣をシリ
ヵゲル上で、ｌ：８酢酸エチルーヘキザンを用いてクロ
マトグラフィーに力）（す、［ｌＲ−［１α（５本）。
−ジメチル）ジメチルシリル］オキシ１オクタヒドロ−
ＩＨ−インデン−１＝エタノール２，００９ （６，１
２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２．
９２９及びピリジン５０ｍ（２の混合物をアルゴン下に
て０℃で１９時間撹拌した。氷片を加え、水で希釈した
後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をＩＮ
Ｈ，ＳＯい水及び飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ水溶液で洗浄し
た。溶液を乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣をシリ
ヵゲル上で、ｌ：８酢酸エチルーヘキザンを用いてクロ
マトグラフィーに力）（す、［ｌＲ−［１α（５本）。
３ａβ、４α、７ａα］］−β、７ａ−ジメチルー４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オ
キシ］オクタヒドロ−ＩＨ−インデンｌ−エタノール４
−メチルベンゼンスルホネート２．８１ｇ （９６％）
を得た、 ［α１分＋３４゜１’ （ｃ ０．９２
、ＣＨＣｈ）。
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オ
キシ］オクタヒドロ−ＩＨ−インデンｌ−エタノール４
−メチルベンゼンスルホネート２．８１ｇ （９６％）
を得た、 ［α１分＋３４゜１’ （ｃ ０．９２
、ＣＨＣｈ）。
ｂ）ジオキサン３４ｍＱ中の（トリメチルシリル）アセ
チレン４．９６ｍαの溶液に＋５°Ｃでヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム２２．０１１１（２を滴下した。
チレン４．９６ｍαの溶液に＋５°Ｃでヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム２２．０１１１（２を滴下した。
＋４℃で３０分間、次に２５°Ｏｆ１゜５時間撹拌した
後、ジオキサン４４−中のａ）の生成物２．８１９の溶
液を滴下した。混合物を還流下で２０時間加熱した。塩
水をＯ’Ｏで加え、混合物をエーテルで抽出した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
に力）（す、［ｌＲ−（１ｇ（５本）、３ａβ、４ａ、
？ａαｌｌ ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルンリル］オキシ］オクタヒトローアａメチル
−ＩＨ−インデン−１−イル］−１−ペンチニル］トリ
メチルシラン２−０９ｇ （８８％）を得た、 ［α１
分＋４６．９° （ｃ ０．９５、ＣＨＣ１３）。
後、ジオキサン４４−中のａ）の生成物２．８１９の溶
液を滴下した。混合物を還流下で２０時間加熱した。塩
水をＯ’Ｏで加え、混合物をエーテルで抽出した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
に力）（す、［ｌＲ−（１ｇ（５本）、３ａβ、４ａ、
？ａαｌｌ ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルンリル］オキシ］オクタヒトローアａメチル
−ＩＨ−インデン−１−イル］−１−ペンチニル］トリ
メチルシラン２−０９ｇ （８８％）を得た、 ［α１
分＋４６．９° （ｃ ０．９５、ＣＨＣ１３）。
Ｃ）エタノール１１社中のｂ）生成物２．０９ｇの溶液
に３：ｌエタノール−水２０ｍ＋２中の硝酸銀２．３１
ｇの溶液を加えた。混合物を５０°Ｃで３０分間撹拌し
、次に２５°Ｃに冷却した。次いで水１１ｍｆｆ中のシ
アン化カリウム４．２８９の溶液を加え、混合物を２５
°Ｃで２時間撹拌した。
に３：ｌエタノール−水２０ｍ＋２中の硝酸銀２．３１
ｇの溶液を加えた。混合物を５０°Ｃで３０分間撹拌し
、次に２５°Ｃに冷却した。次いで水１１ｍｆｆ中のシ
アン化カリウム４．２８９の溶液を加え、混合物を２５
°Ｃで２時間撹拌した。
混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにか（す
、 ［ｌＲ−［１σ（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα１
１−［［オクタヒドロ−アミ−メチル−１−（１−メチ
ル−３−ブチニル）ＩＨ−インデン−４−イル］オキシ
］−（１゜■−ジメチルエチル）ジメチルシラン１．６
３ｇ（９５％）を得た、 ［ｇｌ Ｂ＋５３．８ （ｃ
Ｏ。
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにか（す
、 ［ｌＲ−［１σ（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα１
１−［［オクタヒドロ−アミ−メチル−１−（１−メチ
ル−３−ブチニル）ＩＨ−インデン−４−イル］オキシ
］−（１゜■−ジメチルエチル）ジメチルシラン１．６
３ｇ（９５％）を得た、 ［ｇｌ Ｂ＋５３．８ （ｃ
Ｏ。
６４、ＣＨＣｌ３）。
ｄ）ＴＨＦ４０ｍ１２中のＣ）の生成物１．２０９の溶
液に一７５℃でヘキサン中の１゜６Ｍブチルリチウム３
．７０１ｍ４を滴下した。−７５℃で３０分間撹拌した
後、反応混合物中にヘキサフルオロアセトンガスを１０
分間吹き込んだ。この混合物を一７５°Ｃで２５分間撹
拌した。次にＩＭ酒石酸カリウム水溶液及び２Ｍ ＫＨ
ＣＯ，水溶液のｌ：ｌ混合物を０℃で加えた。混合物を
２５°Ｃで１時間撹拌し、次に塩化メチレンで抽出した
。有機相を同−塩混合物で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ＩＲ［Ｉａ
（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα］］−［［ｌ、ｌ−ビ
ス（トリフルオロメチル）−５−［［４−（１，ｌ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル１オキシ］オクタヒドロ
］ −７ａ−メチルＩＨ−インデンー１−イル１−２−
ペンチン−１−オール１．７８ｇ （９９％）を得た、
［α１分＋３４．４’ （ｃ ０．４２、ＣＨＣ１
３）。
液に一７５℃でヘキサン中の１゜６Ｍブチルリチウム３
．７０１ｍ４を滴下した。−７５℃で３０分間撹拌した
後、反応混合物中にヘキサフルオロアセトンガスを１０
分間吹き込んだ。この混合物を一７５°Ｃで２５分間撹
拌した。次にＩＭ酒石酸カリウム水溶液及び２Ｍ ＫＨ
ＣＯ，水溶液のｌ：ｌ混合物を０℃で加えた。混合物を
２５°Ｃで１時間撹拌し、次に塩化メチレンで抽出した
。有機相を同−塩混合物で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ＩＲ［Ｉａ
（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα］］−［［ｌ、ｌ−ビ
ス（トリフルオロメチル）−５−［［４−（１，ｌ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル１オキシ］オクタヒドロ
］ −７ａ−メチルＩＨ−インデンー１−イル１−２−
ペンチン−１−オール１．７８ｇ （９９％）を得た、
［α１分＋３４．４’ （ｃ ０．４２、ＣＨＣ１
３）。
ｅ）アセトニトリル１７＋ｍ４及びＴＨＦ１５ｍ１２中
のｄ）の生成物１．５１ｇの溶液に４８％ＨＰ１３．４
＋ｎ４を加えた。混合物を２５°０で１．５時間撹拌し
、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有
機相を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：３酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌ
Ｒ−［１α（２本）、３ａβ、４’ａ、７ａα］ ］
−］オクタヒドロ−アミ５−ヒドロキシ−ロートリフル
オロ−５−０リフルオロメチル）−１−メチル−３へキ
シニル］ −７ａ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オー
ル１．１６ｇ（９９％）を得た、［α］Ｂ＋２９．０°
（ｃｏ、５７、ＣＨＣ１３）。
のｄ）の生成物１．５１ｇの溶液に４８％ＨＰ１３．４
＋ｎ４を加えた。混合物を２５°０で１．５時間撹拌し
、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有
機相を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：３酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌ
Ｒ−［１α（２本）、３ａβ、４’ａ、７ａα］ ］
−］オクタヒドロ−アミ５−ヒドロキシ−ロートリフル
オロ−５−０リフルオロメチル）−１−メチル−３へキ
シニル］ −７ａ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オー
ル１．１６ｇ（９９％）を得た、［α］Ｂ＋２９．０°
（ｃｏ、５７、ＣＨＣ１３）。
ｒ）乾燥塩化メチレン８ｍＩ２中のｅ）の生成物０．２
００ｇ （０，５１８ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウ
ム０．３０４９及び２’ 、２’ −ジピリジニウムク
ロロクロメート０．６１０ｇを加えた。混合物を２５℃
で２時間撹拌した。次に２′２′−ジピリジウムク口ロ
クロメート０．３０５９を加え、混合物を１１０分間撹
拌した。２−グロパノール１．１ｍ（２の添加後、混合
物を水で希釈し、ｌ：１酢酸エチル−エーテルで抽出し
た。
００ｇ （０，５１８ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウ
ム０．３０４９及び２’ 、２’ −ジピリジニウムク
ロロクロメート０．６１０ｇを加えた。混合物を２５℃
で２時間撹拌した。次に２′２′−ジピリジウムク口ロ
クロメート０．３０５９を加え、混合物を１１０分間撹
拌した。２−グロパノール１．１ｍ（２の添加後、混合
物を水で希釈し、ｌ：１酢酸エチル−エーテルで抽出し
た。
有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し・、そして蒸発乾固
させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：ｌ酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌＲ−［
１ａ（Ｒ本）、３ａβ、７ａαｌｌ−才クタヒド口−１
−［５−ヒドロキシ−ロートリフルオロ−５−０リフル
オロメチル）−１−メチル−３−へキシニル１−７ａ−
メチル−ＩＨ−インデン−４−オンを得ｔ；、［、］冒
＋２，３゜（ｃ ０．４８、ＣＨＣ１３）。
させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：ｌ酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌＲ−［
１ａ（Ｒ本）、３ａβ、７ａαｌｌ−才クタヒド口−１
−［５−ヒドロキシ−ロートリフルオロ−５−０リフル
オロメチル）−１−メチル−３−へキシニル１−７ａ−
メチル−ＩＨ−インデン−４−オンを得ｔ；、［、］冒
＋２，３゜（ｃ ０．４８、ＣＨＣ１３）。
ｇ）ＴＨＦ３．５＋ｎ１２中の［３Ｓ−（１２，３α、
５β）］ −［２−［３，５−ビス［［（１゜１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ〕−２−メチレン
シクロへキシリデン１エチル１ジフエニルホスフインオ
キシト１８１ｍｇの溶液に一７５℃で、ヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム０．１６４ｍ１２を加えた。撹拌
後、ＴＨＦ２．５ｉ中のｆ）の生成物４０ｍｇの溶液を
滴下した。
５β）］ −［２−［３，５−ビス［［（１゜１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ〕−２−メチレン
シクロへキシリデン１エチル１ジフエニルホスフインオ
キシト１８１ｍｇの溶液に一７５℃で、ヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム０．１６４ｍ１２を加えた。撹拌
後、ＴＨＦ２．５ｉ中のｆ）の生成物４０ｍｇの溶液を
滴下した。
混合物を一７５°Ｃで１１０分間撹拌した。ＩＭ酒石酸
カリウムナトリウム水溶液及び２Ｍ ＫＨＣＯ１水溶液
のｌ：ｌ混合物の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、１：５酢酸エチル−ヘキサン
を用いてクロマトグラフィーにかけ、（ｌａ、３β、５
２．７Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル１オキシ］−２６，２６，２６，２
７゜２７．２７−ヘキサフルオロ−９，ｌＯ−セココレ
スタ−５，７，ｔｏ （１９）−トリエン−２３イン−
２５−オール６５ｍｇ （８７％）を得た、［α］ ｇ
＋３ｇ、８° （ｃ ０．１７、ＣＨＣ１３）。
カリウムナトリウム水溶液及び２Ｍ ＫＨＣＯ１水溶液
のｌ：ｌ混合物の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、１：５酢酸エチル−ヘキサン
を用いてクロマトグラフィーにかけ、（ｌａ、３β、５
２．７Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル１オキシ］−２６，２６，２６，２
７゜２７．２７−ヘキサフルオロ−９，ｌＯ−セココレ
スタ−５，７，ｔｏ （１９）−トリエン−２３イン−
２５−オール６５ｍｇ （８７％）を得た、［α］ ｇ
＋３ｇ、８° （ｃ ０．１７、ＣＨＣ１３）。
ｈ）ＴＨＦ３ｍ＋２中のｇ）の生成物６０１１９の溶液
にＴＨＦ中の１Ｍ７ツ化テトラブチルアンモニウム０−
５８ｍ１２を加えた。混合物を２５℃で２１時間撹拌し
た。半飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ水溶液２ｄの添加後、混合
物を２５℃で１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し
た。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ１水溶液及び塩水で洗浄
し、そして乾燥した。
にＴＨＦ中の１Ｍ７ツ化テトラブチルアンモニウム０−
５８ｍ１２を加えた。混合物を２５℃で２１時間撹拌し
た。半飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ水溶液２ｄの添加後、混合
物を２５℃で１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し
た。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ１水溶液及び塩水で洗浄
し、そして乾燥した。
この溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけ、ｌａ、２５−ジヒドロキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−へキサフＪレオロー２３
−インーコレカルシフェロール４１ｍｇ （９８％）を
得た、 ［αｌ ｆＪ ＋５ ２．０’（ｃ Ｏ．１
５、ＭｅＯＨ）。
ラフィーにかけ、ｌａ、２５−ジヒドロキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−へキサフＪレオロー２３
−インーコレカルシフェロール４１ｍｇ （９８％）を
得た、 ［αｌ ｆＪ ＋５ ２．０’（ｃ Ｏ．１
５、ＭｅＯＨ）。
実施例 ３
ａ）実施例２ｇ）に述べた如くして、（Ｓ−（Ｚ）］
− ［２− ［５− ［［（１，ｌ−ジメチルエチル）
ジメチルシリル１オキシ１−２−メチレンシクロへキシ
リデン１エチル１ジフエニルホスフインオキシト（ Ｊ
、 Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４ ８、１４１６、１９
８３）０．２９２ｇ及び実施例２ｆ）の生成物８９ｍｇ
から、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−３− ［［（１，Ｉ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル】オキシ］−２６．２６
，２６．２７，２７。
− ［２− ［５− ［［（１，ｌ−ジメチルエチル）
ジメチルシリル１オキシ１−２−メチレンシクロへキシ
リデン１エチル１ジフエニルホスフインオキシト（ Ｊ
、 Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４ ８、１４１６、１９
８３）０．２９２ｇ及び実施例２ｆ）の生成物８９ｍｇ
から、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−３− ［［（１，Ｉ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル】オキシ］−２６．２６
，２６．２７，２７。
２７−ヘキサフルオロ−９．１０−セココレスタ５、７
．１０ （１９）−トリエン−２３−イン−２５−オー
ルｌ１８ｍｇ （８２％）を得た、［α］ Ｈ＋６５．
０° （ｃ ０．１８、ＣＨＣｌｌ）。
．１０ （１９）−トリエン−２３−イン−２５−オー
ルｌ１８ｍｇ （８２％）を得た、［α］ Ｈ＋６５．
０° （ｃ ０．１８、ＣＨＣｌｌ）。
ｂ）実施例２ｈ）に述べた如くして、ａ）の生成物０．
１１３９から、２５−ヒドロキシ−２６。
１１３９から、２５−ヒドロキシ−２６。
２６、２６，２７，２７．２７−へキサフルオロ−２３
−４ン一コレ力ルシフエロール７９＋＋＋ｇ（８６％）
を得た、 ［α］旨＋７３．７°（Ｃ Ｏ。
−４ン一コレ力ルシフエロール７９＋＋＋ｇ（８６％）
を得た、 ［α］旨＋７３．７°（Ｃ Ｏ。
１９、ＭｅＯＨ）。
実施例 ４
ａ）実施例２ｇ）に述べた如くして、［Ｓ−（ｚ）］
− ［２− ［５− ［ ［（１．１−ジメチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキンリチ
ン１エチル］ジフエニルホスフインオキンド０．２４３
９及び実施例ｉｆ）の生成物０。
− ［２− ［５− ［ ［（１．１−ジメチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキンリチ
ン１エチル］ジフエニルホスフインオキンド０．２４３
９及び実施例ｉｆ）の生成物０。
１１２９から、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−３−［［（１。
ｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ１９、１
０−セココレスタ−５．７，１．０ （１９）−トリエ
ン−２３−イン−２５−イル］オキシ】トリメチルシラ
ン０．１７４ｇ （９８％）を得た、［ｆｆ］？？＋７
９．２° （ｃ Ｏ．２４、Ｃ Ｈ Ｃ １３）。
０−セココレスタ−５．７，１．０ （１９）−トリエ
ン−２３−イン−２５−イル］オキシ】トリメチルシラ
ン０．１７４ｇ （９８％）を得た、［ｆｆ］？？＋７
９．２° （ｃ Ｏ．２４、Ｃ Ｈ Ｃ １３）。
ｂ）実施例２ｈ）と同様にして、ａ）の生成物０、１６
７ｇから、（３β，５２．７Ｅ）−９。
７ｇから、（３β，５２．７Ｅ）−９。
ｌＯ−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン
−２３−イン−３，２５−ジオール０． １０４ｇ （
９４％）を得た、 ［σ］習＋９８．８゜（ｃＯ，１６
、ＭａＯＨ）。
−２３−イン−３，２５−ジオール０． １０４ｇ （
９４％）を得た、 ［σ］習＋９８．８゜（ｃＯ，１６
、ＭａＯＨ）。
次の実施例は活性成分として上に定義した如き化合物Ｃ
による軟質ゼラチンカプセルに充填する組成を説明する
ものである； ｆｆ１ｇ／カプセル剤 化合物Ｃ 分留したやし油 ブチル化した ヒドロキシアニソール ０．００１パルミチン酸
アスコルビル １．０特許出願人 エフ・ホフマン
・ラ ランド・コンパニー ０．０００２５ ０．００２ １９９．９９５ １９９．９９０ ０．００１ １．０ ａロシュー ・アクチェン
による軟質ゼラチンカプセルに充填する組成を説明する
ものである； ｆｆ１ｇ／カプセル剤 化合物Ｃ 分留したやし油 ブチル化した ヒドロキシアニソール ０．００１パルミチン酸
アスコルビル １．０特許出願人 エフ・ホフマン
・ラ ランド・コンパニー ０．０００２５ ０．００２ １９９．９９５ １９９．９９０ ０．００１ １．０ ａロシュー ・アクチェン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ
＿２は水素またはフッ素である、の化合物。 ２、１α，２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒド
ロ−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフル
オロコレカルシフェロール、 ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
シフェロール、 １α，２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコ
レカルシフェロール、及び ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコレカルシ
フェロール からなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、製薬学的有効量、殊に約０．１〜２μｇの投薬量に
おける特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
及び製薬学的に許容し得る担体物質からなる、殊に代謝
性カルシウム欠乏症に特徴ずけられる病気状態、特に骨
椎鬆症及び腎性骨形成異常症を処置するための薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145867 | 1988-01-20 | ||
| US07/145,867 US4804502A (en) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Vitamin D compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029860A true JPH029860A (ja) | 1990-01-12 |
| JPH0764805B2 JPH0764805B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=22514903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1008781A Expired - Lifetime JPH0764805B2 (ja) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | ジデヒドロビタミンｄ▲下３▼誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0326875B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0764805B2 (ja) |
| KR (1) | KR960009118B1 (ja) |
| AR (1) | AR246253A1 (ja) |
| AT (1) | ATE74125T1 (ja) |
| AU (1) | AU621851B2 (ja) |
| CA (1) | CA1314906C (ja) |
| DE (1) | DE58901003D1 (ja) |
| DK (1) | DK171966B1 (ja) |
| ES (1) | ES2032613T3 (ja) |
| FI (1) | FI92193C (ja) |
| GR (1) | GR3004785T3 (ja) |
| HU (1) | HU201736B (ja) |
| IE (1) | IE60920B1 (ja) |
| IL (1) | IL88988A (ja) |
| MC (1) | MC1997A1 (ja) |
| NO (1) | NO174547C (ja) |
| NZ (1) | NZ227642A (ja) |
| PH (1) | PH24442A (ja) |
| PT (1) | PT89485B (ja) |
| YU (1) | YU47204B (ja) |
| ZA (1) | ZA8922B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
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| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5258559A (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one |
| DE69233074T2 (de) * | 1991-01-08 | 2004-03-18 | Bone Care International Inc., Madison | Verfahren zur Herstellung von 1-alpha-24-dihydroxy-Vitamin D2 |
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| DK0521550T3 (da) * | 1991-07-05 | 1996-11-04 | Duphar Int Res | Vitamin D forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og mellemprodukt derfor |
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| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB9214202D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
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