JPH03101667A - アミド化合物誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、トリアゾール環を有する基をアミド化合物に
導入することによるアミド化合物誘導体の製造方法に関
する． 当該製造方法は、例えばドラッグデザインに於いて、医
薬品として有用なアミド化合物にトリアゾール環を有す
る基を導入することによって、より有用な医薬品を製造
する目的等に利用される．〔従来の技術・発明が解決し
ようとする課題〕アミド結合を有する医薬品は一般に結
晶格子エネルギーが大きく、溶解性は低いものが多かっ
た．このような医薬品の溶解性を向上すべく、化学修飾
を施す所謂ドラッグデザインの研究が行われているが、
その中でも特にトリアゾール環を有する基をアミド化合
物に導入するための研究開発が盛んに行われている． 従来、トリアゾール環を有する基をアミド化合物に導入
する方法としては、例えば、弐Ｃｌ （式中、Ｒ，およびＲ，は有機残基を示す）に示すアミ
ド化合物を先ず調製した後に、トリアゾールを反応させ
て、式（Ｘ）の塩素原子をトリアゾリル基と置換する方
法が一般的である。

しかしながら、式（Ｘ）の化合物は極めて不安定であり
、製造も困難な場合が多い． 従って、式（Ｘ）のトリアゾール置換体の収率も工程全
体としては極めて低く、工業的生産方法としては不適当
であった。

従って、本発明の目的は、上述の如き従来技術の有する
課題を解決したアミド化合物誘導体の製造方法を提供す
ることにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は主として、式 Ａ Ｃ式中、Ａはトリアゾリル基、Ｂは有機残基を示す） で表わされる基を導入するための試薬と、式Ｒ，ＣＯＮ
ＨＲｔ　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は有機
残基、Ｒ２は水素原子又は有機残基を示し、Ｒ１とＲ！
とが結合して環を形威してもよい） で表わされるアミド化合物とを反応させて、式Ａ （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ＋及びＲ２は前記と同意義）で表わ
される基を含有するアミド化合物誘導体を製造するにあ
たって、式（１）で表わされる基を導入するための試薬
が、式 Ａ （式中、Ａ及びＢは前記と同意義、Ｒは低級アルキル基
を示す） で表わされる化合物であり、当該導入反応が酸性条件下
で行われることを特徴とするアミド化合物誘導体の製造
方法を提供することにより、上記課題を悉く解決せんと
するものである． 本発明に於いて、式（■）、式（Ｉ［［）および式（Ｉ
Ｖ）のＡはトリアゾリル基を示し、トリアゾリル基とし
ては１，２．３−　｝リアゾル−１−イル基、１．２５
−トリアゾル−１−イル基、１，２．４−　｝リアゾル
ー１イル基、１．３．４−　トリアゾル−１−イル基の
いずれであってもよいが、特に１，２．４−　｝リアゾ
ルー１−イル基が望ましい。

また、式（■）、式（ＩＩＩ）および式（ｒＶ）に於い
てＢは有機残基を示し、有機残基としては特に限定され
ず、例えば置換さていてもよいアルキル基（例えば、メ
チル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅγｔ−ブチル基、プ
チル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数
が１〜６の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基）
、アルケニル基（例えば、アリル基、ビニル基、スチリ
ル基等の炭素原子数が１〜８の直鎖状、分枝鎖状または
環状のアルケニル基）、アリール基（例えば、フェニル
、ナフチル等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基等
）、複素環式化合物から誘導される一価基（例えば、ピ
リジル基、チェニル基、フリル基）等が挙げられる。

式（ＩＩ）においてＲ．およびＲ２は有機残基を示し、
有機残基としては特に限定されず、アルキル基、シクロ
アルキル基等の飽和炭化水素一価基、アルケニル基、ア
ルカジエニル基、アルカトリエニル基、アルキニル基、
アルケニニル基、シクロアルケニル基等の不飽和炭化水
素一価基、フェニル基、トリル基、キシリル基、クメニ
ル基、メシチル基、ビニルフェニル基、ベンジル基、フ
ェネチル基、スチリル基、シンナミル基、ペンズヒドリ
ル基、トリチル基等の単環式芳香族炭化水素一価基、イ
ンデニル基、テフチル基、アントリル基、フェナントリ
ル基等の縮合多環式炭化水素一価基、ゲラニル基、ネニ
ル基、リナニル基等の鎖式テルベン基、シクロヘキサニ
ル基、ビシクロへキサニル基、ビシクロへブタニル基、
ピナニル基等の環式テルペン基、ピローリル基、インド
リル基、トリアジニル基、フリル基、ピリジル基、キノ
リル基、ピペリジル基、イソキノリル基、モルフオリ／
Ｍ、モルフォリニル基、ピペリジノ基等の複素環一価基
、またはこれら複素環が縮合した縮合複素環一価基、あ
るいはこれらの基に水酸基、アルコキシ基（好適には炭
素原子数ｌ〜４個のアルコキシ基）、アリールオキシル
基（例えば、ファノキシ基）、アシル基（例えば、アセ
チル基）、カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、
ニトロ基、ニトロソ基、アξノ基、メルカプト基、スル
ホン基、スルホニル基、アゾ基、ジアゾ基、ハロゲン等
が置換された基等が挙げられる。

また、Ｒ，とＲ２とが結合して式（ＩＩ）の化合物が、
２−ビロリドン、ニトラゼバム等の複素環または縮合複
素環化合物を形或していてもよい。

式（ＶＩ）に於いてＲは低級アルキル基、つまりメチル
基、エチル基、プロビル基、イソブロビル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−プチル基、Ｌｅｒｔ−ブチル基、ブチル
基等の直鎖又は分技鎖状の炭素原子数が１〜４のものが
望ましい。

以下に本発明方法を詳説する． （余白） 本発明方法に於いて、式 Ａ （式中、Ａはトリアゾリル基、Ｂは有機残基を示す） で表わされる基を導入するための試薬としては、式 Ａ （式中、ＡおよびＢは前記と同意義、Ｒは低級アルキル
基を示す） で表わされる化合物を使用し、この式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物と、式 Ｒ　　ＣＯＮＨＲ！　　　　　　　　（Ｉｔ）（式中、
Ｒ＋　は有機残基、Ｒ２は水素原子または有機残基を示
す） で表わされるアミド化合物とを反応させることによって
弐（１）で表される基を導入するものである。

当該導入反応を行うに際しては、反応系を酸性として行
なう必要があり、反応系を酸性とする手段としては例え
ば酸触媒を反応系に添加する等の手段を講ずればよい． 本発明に於いて使用される酸触媒としては特に限定され
ず、塩化水素、硫酸、リン酸、有機スルホン酸（ｐ一ト
ルエンスルホン酸等）、フフ化水素、ルイス酸（二塩化
亜鉛、二塩化水銀、四塩化スズ、三フッ化ホウ素、三塩
化鉄、三塩化アンチモン、三塩化アルくニウム等）、ま
たはこれらの酸と有機塩基（アニリン、ピリジン、キノ
リン、ピペリジン等）との塩（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸ビリジニウム塩）、あるいは活性白土、シリカ
アルごナ、シリカマグネシア、アルミナポリア等の固体
酸触媒等が例示され、通常の触媒量を使用すればよいが
、特にｐ一トルエンスルホン酸ピリジニウム塩を触媒量
を使用することが望ましい。

本発明においては、溶剤中で反応を進行させることが望
ましく、使用する溶剤としては反応を妨げない溶剤であ
れば全て好適に使用されるが、特にジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が望ま
しい。

反応に際しての温度条件としては、室温〜１５０゛Ｃ、
好ましくは８０〜１２０゜Ｃが望ましいが、特に限定さ
れない。

また、本発明に於いて、反応は窒素ガス又は不活性ガス
の雰囲気中に於いて行うことが特に望ましく、その理由
は式（ＴＶ）の化合物の加水分解を防止するためである
が、必ずしも窒素ガス又は不活性ガスの雰囲気中で行な
う必要はない。

式（ＩＶ）の化合物の使用量はＪ式（１）の化合物１当
量に対してｌ〜２当量とすればよい。

反応終了後、常法の手段により精製することにより、式 Ａ （式中、Ａ，Ｂ及びＲ２は前記と同意義）で表わされる
基を含有するアミド化合物誘導体が製造される。

本発明に於いて、式（ＩＩ）のＲ２を特に有機残基とし
たアミド化合物を用いて、式（Ｉ［［）で表される化合
物として第三アミド化合物を製造する場合には、出発物
質である式（ＩＶ）のＢが、置換されていてもよい芳香
族化合物から誘導される一価基である化合物を使用する
ことが、収率、反応進行の速さ等の面で望ましい。

芳香族化合物から誘導される一価基とは、芳香族炭化水
素から誘導されるアリール基（フェニル基、トシル基、
キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル
基、フエナントリル基等）、芳香族複素環式化合物（ピ
リジン、ピロール、フラン、チオフエン等）から誘導さ
れる一価基を表わし、これらの基は水酸基、アルコキシ
基（好適には炭素原子数１〜４個のアルコキシ碁）、了
りールオキシル基（例えば、ファノキシ基）、アシル基
（例えば、アセチル基）、カルボニル基、カルボキシル
基、シアノ基、二トロ基、ニトロソ基、アミノ基、メル
カプト基、スルホン基、スルホニル基、アブ基、ジアゾ
基、ハロゲン等が置換されていてもよい。

以上、本発明方法の構威について説明したが、以下に本
発明方法で使用する式（ＩＩ）で表わされる医薬品とし
て有用なアミド化合物及び式（ＩＶ）で表わされるトリ
アゾール環を有するトリアゾール誘導体の調製方法を例
示する。

式（ＩＩ）に於いて、Ｒ２が水素原子である第一アミド
化合物は、 ■　酸塩化物、酸無水物、エステル、酸イミダゾリド等
の活性アシル化合物にアンモニアを作用させる ■　ニトリルを加水分解する ■　カルポン酸のアンモニウム塩を加熱分解する ■　芳香族ケトンを多硫化アンモニウム水溶液とともに
封管中で加熱する（ウィルゲロット反応）等の方法によ
り調製される。

具体的に例示すると、例えば式（ＩＩ）をインドメクシ
ンのアミド化合物とするには、インドメタシンに＃，　
Ｎ’一カルポニルジイミダゾールを反応させて酸イミダ
ゾリドとした後に、更にアンモニアを作用させればよい
。

また、式（Ｉ＋）に於いて、Ｒ２が有機残基である第ニ
アミド化合物は、 ■　酸塩化物、酸無水物、エステル、酸イミダゾリド等
の活性アシル化合物に第一アミンを作用させる ■　ケトオキシムに五塩化リン等を作用させる（ベノク
マン転位） 等の公知の方法により調製される。

式（ＩＶ）で表わされるトリアゾール環を有するトリア
ゾール誘導体は、例えばアセタール又はケクールに、ト
リアゾール化合物を酸性条件下で反応させることにより
調製される。当該反応を式示すれば次の通りである。

（反応式中、Ｒは前記と同意義） 下記にトリアゾールとしてＩＮ−１．２．４−　｝リア
ゾールを用いてトリアゾール誘導体を調製する工程を示
す。

Ｈ （反応式中、ＢおよびＲは前記と同意義）〔実施例］ 以下、本発明方法の実施例、比較例及び参考例を示す． 〔式（ＩＶ）の化合物においてＡが１．２．４−トリア
ゾル−１−イル基、Ｂがｎ−ヘキシル基、Ｒがメチル基
である１−（１’−メトキシーＷ−ヘキシル）−１　＃
−１．２．４−トリアゾール（ｆＶａ）を用いた、Ｎ−
　（１’−（１　Ｎ　）−１．２．４−　｝リアゾル−
１−イルｌ−ｎ−へブチルアくドの製造例〕 （実施例１） 〔式（ＩＩ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒ１が
２−エトキシフェニル基であるエテンザミドの場合〕 窒素雰囲気中にて１−（１“−メトキシー１）−　，一
ヘキシル）−１　＃−１．２．４−　｝リアゾール（Ｉ
Ｖ　ａ　）　（２　ｍ　ｍｏｌ，３９４■）とエテンザ
ミド（　１　ｍ　ｍｏｌ，　１６５■）をｐトルエンス
ルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）１０■を触媒とし
て無水ジオキサン中、蒸留装置を付けて１００゜Ｃで反
応させた． 途中、反応液に無水ベンゼンを加えて副威するメタノー
ルを共沸留去した． 反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（展開溶媒と
してクロロホルムを使用）により、反応の進行を追跡し
た。

反応終了後、反応液に１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸
エチルとを加えて分液した。

有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。

有機溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒としてクロロホルムを使用）によって精製
して得られた結晶を、更にｎ−ヘキサンにより再結晶を
行なって、標題化合物を２５８■（収率７８．２％）得
た。

融点６３゜Ｃ Ｉｔ？（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　：　１６
６５　（Ｃ．Ｏ）Ｈ−ＮＩ’ｌＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内
部標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロ
ロホルムーｄにて溶解）δ（＋ＩＩ　（ρρｍ）； ０．７４　〜０．９５　（ｂｒ−ｔ．　３Ｈ，　−（（
；Ｌ）ｓ−Ｃ｝ｌｘ）１．０７　〜１．４９　（ｍ，　
８Ｈ．　−（Ｃ旦ｚ）　４−ＣＨｉ）１．５５　　　　
　（ｔ，　３１｛，　−ＯＣＨｔＣ旦３＋　Ｊ＝７Ｈｚ
｝２．０６　〜２．２３　（ｍ，　２＋＋，　ＣＬＣ｝
Ｉｇ−（ＣＩ｛ｚＬ）４．０６　〜４．２３　（ｍ，　
２Ｈ，　−ＯＣＨｚＣＨｓ）６．３４〜６．４４　（ｍ
．　１８，　Ｃｊｉ−ＯＥｔ）６．８７　〜８．３３　
（ｍ，　６Ｈ，　Ａｒ一旦及びトリアゾールー旦） ８．７９　〜８．９１　（ｍ，　１８，　ＮＨ）．元素
分析値（Ｃ＋　ａＨｚＪｎｏｔ　）理論イＪ　　　Ｃ：
６５．４３　　；　Ｈ：７．９３　　：　　Ｎ：Ｉ６．
９６実測値　Ｃ：６５．２６　；　Ｈ：７．９１　；　
Ｎ：１６．９５（実施例２） ｃ式（Ｕ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒがフェ
ニル基であるベンズア多ドの場合〕実施例１と同様に調
製した後に、調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ
ｉシリカゲル）（展開溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール−２０＝１の混合溶媒を使用）によって精製して得
られた結晶を、更に四塩化炭素により再結晶を行なって
、！ｌ！題化合物を１３４　ｍｇ　（収率４６．８％）
得た。

融点９３．５〜９４．５℃ ＩＲ（クロロホルム溶液法、Ｃｌｌ−’）　　：　１６
７５　＜ｃ・０）’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロ
ホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； ０．７３　〜０．９９　（ｂｒ−ｔ，　３１），　−（
ＣＨ２）４−Ｃ旦，）１．１２　〜１．４４　（ｍ，　
８｝１，　−（ＣＨＩ）４−ＣＨ３）２．０５〜２．３
２　（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨｚ−（ＣＩ｛ｚ）ｓ−）６
．２３〜６．５３　（ＩＩ＋，　ＩＨ，　−Ｃ旦−Ｎｌ
＋−）７．１５　　　　　（ｓ，　１Ｂ，　Ｎ旦）７．
２０　〜７．８２　（ｍ，　５Ｌ　Ａｒ−８）７．９５
　　　　　（ｓ，　ＬＨ，　｝リアゾール一〇）８．３
６　　　　　（ｓ，　１８，　トリアゾールー旦〉元素
分析値（Ｃ＋６ＨｚｚＮ４０　）理論値　Ｃ：６７．１
０　；　Ｈ：７．１４　；　Ｎ：１９．５７実測値　Ｃ
：６６．９８　：　Ｈ：７．５５　；　Ｎ：１９．５８
（実施例３） （式（ＩＩ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒ＋が
スチリル基である場合） 実施例１と同様に調製した後に、ＰＴＬＣ　（シリカゲ
ル；展開溶媒として酢酸エチルを使用）によって精製し
て得られた結晶を、更ムこ四塩化炭素により再結晶を行
なって、標題化合物を１２２ｍｇ（収率３９．１％）得
た。

融点１２１゜Ｃ ＩＲ（クロロホルム溶液法、ＣＩ−’）　　ｉｌ６８０
　（Ｃ＝Ｏ）’ＩＩ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐ曙）； ０．６８　〜０．９７　（ｂｒ−ｔ，　３Ｈ，　−（Ｃ
Ｉ｛ｔ）４−Ｃ旦，）０．９８〜１．３８　（ｍ，　８
８，　−（Ｃ旦ｚ）　４−ＣＨｓ）２．０１　〜２．２
４　　（Ｌ　　２１），　　−Ｃｊｊｔ−（ＣＨｚ）ａ
−）６．１６　〜６．４７　　（ｍ，　　ｌｔｌ．　　
−ＣＩ−ＮＨ−）６．３６　　　　　　（ｄ，　　ＬＨ
，　　Ａｒ−ＣＨ＝ＣＩｌ−，Ｊ＝１６Ｈｚ）７．０１
　　〜７．］．６　　（ｂｒ，ＩＨ．　　Ｎｉ＋）７．
２６　〜７．４９　（ｍ，　　５Ｈ，　　Ａｒ−｝１）
７．６３　　　　　　（ｄ，　　ＩＨ．　　Ａｒ−Ｃ｝
Ｉ＝ＣＨ−，Ｊ＝１６　Ｈｚ）７．９９　　　　　（ｓ
，　ｌｔｌ，　トリアゾール劃）８．３６　　　　　（
ｓ，　ＩＨ，　｝リアゾール一旦）元素分析｛ａ　（Ｃ
＋ｅＨｚａＮａＯ　）理論値　Ｃ：６９．２０　；　Ｈ
：７．７５　；　Ｎ：１７．９４実測値　Ｃ：６９．４
０　；　Ｈ：８．０３　ｉ　Ｎ：１７．８３（実施例４
〉 〔式（ＩＩ）の化合物としてカルバマゼピンを用いた場
合〕 実施例１と同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒としてジエチルエーテルを使
用）によって精製して得られた結晶を、更にシクロヘキ
サンにより再結晶を行なって、標題化合物を２３１■（
収率５７，６％）得た。

融点１）９〜１２０　’Ｃ ＩＲ　（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　；　１６
８０　（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＩＩ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内
部標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロ
ロホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； ０．７１　〜０．９５　（ｂｒ−ｔ，３Ｈ，　−（ＣＨ
２）４−Ｃ旦ゴ）１．０２　〜１．３８　（ｍ，　８Ｈ
，　ＣＨ＊−（ＣＩ｛ｚ）ａ−）１．６４〜２．０８　
（ｍ，　２８，　−（Ｃｌｌｚ）ａ−ＣＨｚ−）５．０
０　　　　　（ｄ，　ＩＨ，　Ｎ旦−）５．８２　〜６
．１３　（ｍ，　ＩＨ，　−ＣＤ−ＮＨ−）６．８５　
　　　　（ｓ，　２Ｈ，　Ａｒ−ＣＩｌ＝Ｃ旦−＾ｒ）
７．１５　〜７．５７　（ｍ，　８Ｌ　Ａｒ−Ｈ）７．
８９　　　　　（ｓ，　１８．　｝リアゾール−ｆｌ）
８．１８　　　　　（ｓ，　ＩＨ，　トリアゾールー旦
）元素分析値（ＣｚＪｚＪｓＯ　） 理論値　Ｃ：７１．７９　；　Ｈ：６．１８　；　Ｎ：
１７．４４実測値　Ｃ．：７２．０３　；　Ｈ：６．７
９　；　Ｎ：１７．４９（実施例５） 〔式（ＩＩ）の化合物としてｌ−＜ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシー２−メチルインドール−３−アセ
トア旦ドを用いた場合〕 実施例１と同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ−（展開溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール−２０：１の混合溶媒を使用）によって精製して得
られた結晶を、更に四塩化炭素により再結晶を行なって
、標題化合物を１８４　ｍｇ（収率３５．２％）得た。

融点１８４．５〜１８７゜Ｃ １）ｉ（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　；１６８
０　（ｃ＝ｏ）Ｉｎ−ＮＭＲ（８０Ｍ　ＨＺ、内部標準
としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホル
ムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｎ＋）　； ０．７２　〜０．９３　（ｂｒ−ｔ，　３Ｈ，　−（Ｃ
ｌ＋２）５−ＣＩ＋３）０．９６〜１．３３　（ｍ，　
８Ｈ，　−（Ｃ旦ｚ）　４−ＣＨ：＋）■．８３〜２．
０５　（＋ｅ．　２Ｈ，　−ＣＨｚ−（ＣＨｚ）４−）
２．２９　　　　　（ｓ，　３８，　Ｃ−Ｃ旦，）３．
６０　　　　　（ｓ，　２Ｈ，　−ＣＨｇ−Ｃ＝Ｏ）３
．７７　　　　　（ｓ，　３Ｈ，　−ＱＣ旦，）５．９
０　〜６．２５　（ＩＩ＋．　１８，　−ＮＨ−ＣＩ−
１−）６．２８　〜６．５０　（ｍ．　ＩＩＩ，　ＮＨ
）６．７２　〜６．８５　（＋ｍ，　３Ｈ，　Ａｒ−Ｈ
）７．３９　〜７．７１　　（ｍ，　　４Ｈ，　　Ａｒ
一旦）７．８６　　　　　（ｓ，　１Ｂ．　｝リアゾー
ル一旦）８．２３　　　　　（ｓ，　ＬＨ，　｝リアゾ
ールー且）元素分析値（ＣｚｅｔｌｚＪｓＯｔＣｌ・３
／４ｕｔｏ理論イ直　　Ｃ：６２．８０　　；　　Ｈ：
６．３０　　；　　Ｎ：１３．０８実測値　Ｃ：６２．
８８　．　ｌｈ５．９８　；　Ｎ：１３．０９〔式（Ｉ
Ｖ）の化合物においてＡがＬ２．４〜トリアゾル−１−
イル基、Ｂがフェニル基、Ｒがメチル基である１〜（１
”−メトキシベンジル）−１　＃−１．２．４−　｝リ
アヅールを用いた、Ｎ−｛１゜−（１　＃　）−Ｌ２，
４−　１−リアゾル−１−イル｝ベンジルアもドの製造
方法）（実施例６） 〔式（Ｉｌ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒ１が
フェニル基であるペンズアミドの場合〕実施例１におい
て式（ＴＶａ）の化合物を１−（１’−メトキシー１゜
−フエニル）−１　＃−１．２．４−　｝リアゾール（
ｒＶｂ）に変更した以外は、実施例１と同様に調製し、
酢酸エチルにより再結晶を行なって、標題化合物を２０
３■（収率７３．０％）得た。

融点１７６〜１７７゜Ｃ ＩＲ（クロロホルム冫容液法、ｃｍ−’）　　；　１６
５０　（Ｃ＝Ｏ）Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）δ｛＋！（ｐｐｍ）　； ７．１７　〜７．９３　（ｍ，　１２Ｈ，　Ａｒ−旦，
　ＮＨ，　Ａｒ−Ｃｌｌ）７．９７　　　　　（ｓ，　
１）｛，　｝リアゾール−１））．８．３８　　　　　
（ｓ．　Ｉｔｌ，　｝リアゾールーＨ）．元素分析値（
Ｃ＋　６１）１　ｓＮ４０　）理論値　Ｃ：６９．０５
　．　Ｈ：５．０７　；　Ｎ：２０．１３実測値　Ｃ：
６９．１８　．　ＩＩ：５．０３　．　Ｎ：２０．２９
（実施例７） （式（ＩＩ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒがス
チリル基である場合） 実施例６と同様に調製した後に、ベンゼンにより再結晶
を行なって、標題化合物を１．２．９ｇ　（収率８４．
９％）得た。

融点１６５’Ｃ ＩＲ（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　；　１６９
５　（Ｃ＝０）Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標準
としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホル
ムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； ６．４６　　　　　（ｄ，　　１８．　　Ａｒ−ＣＨ＝
Ｃ旦−．Ｊ＝１５．５Ｈｚ）７．２１　　〜７．５８（
ｍ，１２Ｈ，　　Ａｒ−１｛，　　Ｎｕ，　　＾ｒ−Ｃ
Ｈ）７．７０　　　　　（ｄ，　　ＩＨ，　　Ａｒ−Ｃ
！ｉ＝ＣＨ−．Ｊ＝１５．５Ｈｚ）７．９６　　　　（
ｓ，　ＩＨ，　　｝リアゾール−ｆｌ）．８．３５　　
　　（ｓ，　ｉｌｌ，　　｝リアゾール−１））．元素
分析値（Ｃｌ６ＨＩ６Ｎ４０　） 理論値　Ｃ：７１．０４　．　Ｈ：５．３０　；　Ｎ：
１８．４１実測値　Ｃ：７０．９４　，　１）５．２７
　．　Ｎ：１Ｂ．２７．（実施例８） 〔弐（ＩＩ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒ，が
２−エトキシフェニル基であるエテンザξドの場合〕 実施例６と同様に調製した後に、酢酸エチルとｎ−へキ
サンとの混合溶媒により再結晶を行なって、標題化合物
を６．３０ｇ　（収率９７．８％）得た。

融点１２７〜１２８゜Ｃ ＩＲ（クＤｏホルム溶液法、ＣＩ−’）　　；　１６６
５　（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ，内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）？値（ｐｐｍ）　； １．４１　　　　　（ｔ，３Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ３，Ｊ
・７　Ｈｚ　）４．１７　　　　　（ｑ，　　２Ｈ，　
　−ＱＣ旦ｚｃｌｈ，　Ｊ＝７｝［ｚ）６．８７　〜７
．６４（ｍ，　　９Ｈ，　　Ａｒ一旦，　　Ａｒ−ＣＭ
）７．９８　　　　（ｓ．　１８．　　｝リアゾール−
］］）８．４２　　　　（ｓ，　ｌｔｌ，　　｝リアゾ
ール−Ｉ＋）８．１）　　〜８．２５（ｍ，　　ｌｔｌ
，　　Ａｒ−ｔｌ）９．１０　　〜９．４０（ｂｒ．Ｉ
Ｈ　　ＮＨ）元素分析値（Ｃ＋　ｓＨ＋　８Ｎ４０■　
）理論値　Ｃ：６７．０７　；　Ｈ：５．６３　．　Ｎ
：１７．３８実測値　Ｃ二６７．１４　；　ＩＩ：５．
４０−　．　Ｎ：１７．２７（実施例９） 〔弐（Ｔｌ）の化合物においてＲ２が水素原子、Ｒが３
−ピリジル基である場合］ 実施例６と同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ−（展開溶媒としてクロロホルム：メタノ
ール＝１０：１の混合溶媒を使用）によって精製して得
られた結晶を、更に四塩化炭素とクロロホルムの混合｝
宕剤により再結晶を行なって、標題化合物を１８３　＋
ｎｇ　（収率２１．９％）　（２１．４％）得た． 融点１３９〜１４１゜Ｃ ＩＲ　（クロロホルム溶液法、ｃ＋ｎ−’）　　；　１
６８０　（Ｃ＝Ｏ）ＩＩ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　ｌｌｚ、
内部標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はク
ロロホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； ７．２６　〜７．６６　（ｍ，　７１），　Ａｒ−旦．
　Ａｒ−ＣＨ）７．９０　　　　　（ｂｒ，ｉｌｌ，　
Ｎ　Ｈ）７．９８　　　　　（ｓ，　ＩＨ，　｝リアゾ
ールー旦）８．３９　　　　　（ｓ，　Ｉｆ｛，　トリ
アゾール−＋ｌ）８．０８　〜８．２３　（ｍ，　ＩＩ
Ｉ，　Ａｒ−Ｈ）８．６９　〜８．７７　（ｍ，　ＩＬ
　Ａｒ−Ｉｔ）９．０３〜９．０７　（ｍ，　ＩＨ，＾
ｒ−旦）元素分析値（Ｃ，ｓｌｌ＋Ｊｓｏ　） 理論値　Ｃ：６４．５１　．　Ｈ：４．６９　；　Ｎ：
２５．０Ｂ実測値　Ｃ：６４．６２　；　ｌｌ：４．６
９　；　Ｎ：２５．１０（実施例１０） 〔式（ＩＩ）がα−ピロリドンの場合］実施例１と同様
に調製した後に、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー
（展開｝容媒として酢酸エチルを使用）によって精製し
て得られた結晶を、更にイソプロビルエーテルにより再
結晶を行なって、標題化合物を２２４■（収率４６．２
％）得た。

融点１０７〜１０８゜Ｃ ＩＲ（クｏｏホルム溶液法、ｃｍ−’）　　；　１６９
５　（Ｃ＝Ｏ）’Ｉｔ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロ
ホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； １．８０　〜２．２１　（ｍ，　２８，　ＣＩＩＺ−Ｃ
旦ｚ−Ｃｌｈ）２．３８〜２．５９　（ｍ，　２Ｈ，　
０＝Ｃ−Ｃ旦２−）３．１９　〜３．８１　（ｍ，　２
Ｈ，　Ｎ−ＣＨｔ−）７．０８　〜７．５６　（ｍ，　
５８，＾ｒ−１））７．５９　　　　　（ｓ，　１８，
　Ａｒ−Ｃ旦）８．０４　　　　　（ｓ，　ＬＨ，　ト
リアゾールーｆｌ）８．２９　　　　　（ｓ，　ＩＨ，
　｝リアゾール一旦）元素分析値（Ｃ＋ｆｆｌｌ＋Ｊｎ
Ｏ　）理論値　Ｃ：６４．４５　；　Ｒ：５．８２　；
　Ｎ：２３．１３実測値　Ｃ：６４．６６　；　Ｈ：５
．８９　；　Ｎ：２３．０２〔比較例〕 （比較例ｌ） 実施例１に於いて、触媒であるＰＰＴＳを使用せずに、
反応を中性条件下で行なったが、反応は進行せず反応生
成物は得られなかった。

（比較例２） 弐（ＩＶ）に於いてＡがＩ−イごダゾリル基、Ｂがｎ−
ヘキシル基、Ｒがメチル基である１−（１’−メトキシ
ーｎ−ヘキシル）−１−イミダゾールを用いた以外は実
施例１と全く同様にして、反応を試みたが反応は進行せ
ず反応生戒物は得られなかった．（比較例３） 式（ＩＶ）に於いてＡが１−ベンゾイξダゾリル基、Ｂ
がｎ−ヘキシル基、Ｒがメチル基である１−　（１″−
メトキシーｎ−へキシル）−１−ペンゾイミダゾールを
用いた以外は実施例１と全く同様にして、反応を試みた
が反応は進行せず反応生底物は得られなかった。

（比較例４） 式（Ｕ）のアミド化合物をエチオアミドと変更した以外
は実施例１と全く同様にして、反応を試みたが反応は進
行せず反応生戒物は得られなかっ（参考例） 〔式（ＩＶ）に於いてＡが１．２．４−トリアゾルーｌ
−イル基、Ｂがｎ−ヘキシル基、Ｒがメチル基であるｌ
（１゛−メト＋シーｎ−へキシル）−１　Ｎ−１．２．
４−　｝リアゾール（ＩＶａ）の製造例） 窒素雰囲気中にてヘブトアルデヒドジメチルアセクール
（５（Ｉｓ　ｍｏ＋，９．４　ｍ）とＩ　Ｌｌ，２．４
−トリアゾール（６０ｍ　ｍｏｌ，４．１４　ｇ　）を
ｐ一トルエンスルホン酸ビリジニウム塩（ＰＰＴＳ）１
０ｍｇを触媒として無水ジオキサン中、１００゜Ｃで３
時間反応させた。

薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ：）（展開溶媒として
クロロホルムを使用）により、反応が終了したことを確
認した後に、反応液に１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸
エチルとを加えて分液した。

有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。

有機溶媒を留去して得られた残査を滅圧革留（３ｍｍ　
Ｈｇ　）　Ｌで、１００℃迄の初留を除去することによ
り精製した。

標題化合物である１−（Ｐ−メトキシーｎ−ヘキシル）
Ｉ　Ｈ−　Ｌ２，４−　｝リアゾール（ＴＶａ）を３．
２７ｇ（収率８２，９％）得た。

３ｌＩＩｌｌＩＨｇにおける沸点はＩ１０’Ｃであった
。

ＩＲ　（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　：　１５
００　（Ｃ＝Ｃ）Ｉｎ−ＮＭＲ（６０Ｍ　ＨＺ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　； ０．７４　〜１．５０　（ｍ，１）｝１，　−（ＣＨｚ
），−ＣＨ３）１．８４〜２．２６　（信，　２＋１，
　−Ｃ旦ｚ−（ｃＩ｛ｚＬ−）３．３０　　　　　（ｓ
，　３１＋，　−ＯＣＩ４３）５．３０　　　　　（ｔ
，　ＬＨ，　ＣＨ−０門ｅ　，　Ｊ　＝　１）　Ｈｚ　
）７．９７　　　　　（ｓ．　ＩＨ，　｝リアゾール一
旦）８．２３　　　　　（ｓ，　Ｉｌｌ，　｝リアゾー
ル一旦）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　１９７，１２９
（Ｍ’　，　　基準ピーク）１）１７耶Ｃｍ／ｅ　）　
　； 理論値　１９７．１５２７　（ｃ，。｝Ｉ＋ＪｉＯ　）
実測値　１９７．１４８３　（Ｍ’　）〔発明の効果〕 以上説明したように、本発明のアミド化合物誘導体の製
造方法によれば、式 Ｒ　，Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｒ　２　　　　　　　　（　Ｉ
［　）（式中、Ｒ１は有機残基、Ｒ２は水素原子又は有
機残基を示す） で表わされる医薬品として有用なア〔ド化合物に、式 Ａ （式中、Ａはトリアゾリル基、Ｂは有機残基を示す） で表わされる基を導入すべく、式 Ａ （式中、Ａ及びＢは前記と同意義、Ｒは低級アルキル基
を示す） で表わされる化合物を反応させて、弐 （余白） （式中、Ａ，Ｂ及びＲｚは前記と同意義）で表わされる
基を含有するアミド化合物誘導体を高収率で製造するこ
とができ、特に式（ＩＶ）で表わされる化合物のＢが、
芳香族化合物から誘導される一価基である場合には、更
に高収率で第ニアミドの医薬品等（ニトラゼパム等）に
弐（Ｈで表わされる基を導入することができるという効
果を奏する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａはトリアゾリル基、Ｂは有機残基を示す） で表わされる基を導入するための試薬と、式Ｒ＿１ＣＯ
   ＮＨＲ＿２（II） （式中、Ｒ＿１は有機残基、Ｒ＿２は水素原子または有
   機残基を示す） で表わされるアミド化合物とを反応させて、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義）
   で表わされる基を含有するアミド化合物誘導体を製造す
   るにあたって、式（ I ）で表わされる基を導入するた
   めの試薬が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＡおよびＢは前記と同意義、Ｒは低級アルキル
   基を示す） で表わされる化合物であり、当該導入反応が酸性条件下
   で行われることを特徴とするアミド化合物誘導体の製造
   方法。
2. （２）前記式（II）においてＲ＿２が有機残基を示し、
   前記式（IV）においてＢが置換されていてもよい芳香族
   化合物から誘導される一価基を示すことを特徴とする請
   求項（１）記載のアミド化合物誘導体の製造方法。