JPH03106816A - 緑内障治療用点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イソキノリノン誘導体まｔ；はその酸付加塩
を有効戊分とする緑内障治療剤、特に点眼用緑内障治療
剤に関する。

〔従来技術〕

従来より緑内障の治療剤としてはピロカルピン点眼液が
多用されている。しかしピロカルピン点眼液は眼圧を下
降させるのみならず瞳孔括約筋と毛様体にも作用し、そ
の結果ｗ１ｌ！ｉ１による暗黒感や、調節性障害あるい
は結膜充血などの副作用が現れることが知られている。

かかる副作用はとくに運輸、交通関係に従事している者
にとっては作業上きわめて重大な危険を招くものである
。まｔ；、白内障を有する初老の患者の場合は、縮瞳に
より視力障害を増強することになる。これらのことから
ピロカルビン点眼液に代る緑内障治療剤の開発が望まれ
てきた。

エビネ７リン点眼液はこの様な要望から生まれたもので
あるが、この点眼液も結膜充血、眉毛部痛あるいはアレ
ルギー性眼瞼結膜炎などの副作用を有し、ときには散瞳
による眼圧上昇を招くこともあり、あまり用いられてい
ない。その他にも表面麻酔剤、向精神剤などが緑内陣治
療剤として臨床的に試みられているが、いずれもいまだ
実用化にはいたっていない。

最近になりβ受容体遮断剤が、この領域で有望視され現
在既にマレイン酸チモロールおよび塩酸カルテオロール
ならびに塩酸ベフノロールが緑内障治療剤として市販さ
れるにいたっている。

かかる状況下において、本発明者らはβ一受容体遮断剤
としての作用を有することが知られているイソキノリノ
ン誘導体（インカルポスチリル誘導体：特公昭５３−４
１６７３号および特公昭６３−５５５１２号）について
研究の結果、このものが高眼圧症や緑内障の治療剤とし
て有用であることを見出しさきに「緑内障治療剤」　（
特願平１−７３８６６号）として特許出願している。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記した本発明者らの発明にかかるイソキノリノン誘導
体またはその酸付加塩を有効戊分とする緑内障治療剤は
きわめて有効な医薬であって経口、非経口投与を含む種
々の投与方法が投与されうるが、効果の発現の迅速性と
投与の容易性と投与量を少量となしうるなどの効果の観
点から点眼剤での使用態様が好ましいものである。そし
て点眼剤とする場合にはこのイソキノリノン誘導体また
はその酸付加塩は基剤の水に溶解して使用されるが、イ
ソキノリノン誘導体またはその酸付加塩は水中において
安定性が不充分であるため、調製された点眼剤は長期間
にわたる貯蔵が困難であるという問題点を有する。

従って長期間にわたる貯蔵安定性の改良されたイソキノ
リノン誘導体またはその酸付加塩を有効或分とする点眼
剤が求められている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果
、イソキノリノン誘導体またはその酸付加塩を有効虞分
とする点眼剤としての水溶液は、これに７ェノール性水
酸基を有する化合物またはグリコール類、またはフェノ
ール性水酸基を有する化合物およびグリコール類の両者
を安定化剤として配合することにより著しく安定性が改
善されることを見出して本発明を完膚しｔ；のである。

すなわち、本発明は次の一般式（１） 〔式中Ｒ．は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
，は低級アルキル基を示す〕 で表わされるイソキノリノン誘導体またはその酸付加塩
と、安定化剤としてフェノール性水酸基を有する化合物
および／またはグリコール類とを含有することを特徴と
する点眼剤に係る。

上記一般式（Ｉ）においてＲ，およびＲ２で示される基
における低級アルキル基には、炭素数１〜６、好ましく
は１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、プチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が包含される。また上記一
般式ＣＩ）で表されるイソキノリノン誘導体の酸付加塩
には、該誘導体の通常の医薬的に許容される酸付加塩例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、蓚酸、マレイン
酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の無機
酸又は有機酸の塩が包含される。

上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特公昭５
３−　４１６７３号および特公昭６３−　５５５１２号
公報記載の方法に従って製造することができる。

安定化剤の１つである上記フェノール性水酸基を有する
化合物は、次の一般式ＣＩ［）Ｋ３ （式中，　ＲＳ、ＲいＲｓは同一または異なっていても
よく、水素原子、ハロゲン厚子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、カルポキシル基、低級アルコキシ力ルポ
ニル基である） で示される。

上記一般式（ＩＩ）においてＲ．、Ｒ４およびＲ．で示
される基におけるハロゲン原子には、Ｆ，ＣＱ１Ｂｒお
よびＩが、低級アルキル基には炭素数ｌ〜６、好ましく
は１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、プロビル基、イングロビル基、プチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、低級アルコキシ基には
アルキル部分が炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロボキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が、また低級アルコキシ力
ルボニル基にはアルキル部分が炭素数１〜６、好ましく
は１〜４の直鎖もしくは分校鎖のアルコキシカルポニル
基、例えばメトキシカルポニル基、エトキシ力ルポニル
基、プロボキシカルポニル基、イソプロボキシカルボニ
ル基、ブトキシ力ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ力ル
ポニル基等が挙げられる。

そしてこの一般式（Ｉ［）で示される化合物の具体例と
しては、フェノール、ｏ−、ｍ−ｐ−クレゾール、メト
キシ７エノール、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ安息
香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安
息香酸ブロビル、ヒドロキシ安息香酸インブロビル、ヒ
ドロキシ安息香酸ブチル、ヒドロキシ安息香酸イソブチ
ル、プチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシト
ルエン、４−クロローｍ−クレゾール等が挙げられる。

安定化剤の他の１つである上記のグリコール類は次の一
般式（Ｉ［Ｉ） ＨＯ−（（ＣＨ＊）ｍ　　Ｏ）ｎ−Ｈ （式中、ｍは２〜４の整数、ｎは１または３０程度まで
の整数である） で示される。

そしてこの一般式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物の具体例
としては、エチレングリコール、プロピレングリコール
、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ボリ
プロビレングリコール等が挙げられる。

これらの安定化剤は１種または２種以上混合して用いら
れ、・その混合量は基剤に対する最大の溶解量まで使用
可能であるが通常０．０２〜１０．００％（　ｗ／ｖ）
の範囲が好ましい。有効或分である式（Ｉ）の化合物の
点眼剤中の有効量は通常約０．１〜５％（　ｖ／ｖ）の
範囲が好ましい。投与量は、種々の条件により異なるが
通常、戊人１日当たり０．００５〜２．５ｍｇ好ましく
は０．０２５　〜１．０１１！９の有効或分を点眼剤と
して１日に１〜数回に分けて投与するのが好ましい。

本発明の点眼剤は常法により製造できる。具体的には、
有効威分である式（Ｉ）の化合物と前記安定化剤とを適
当な基剤に溶解したものを滅菌処理することにより製造
される。

上記において基剤は必要に応じて適宜に決定すればよく
、例えば代表的には滅菌蒸留水を使用できる。

本発明の点眼剤には更に例えば溶解補助剤、増粘剤、緩
衝剤、抗酸化剤、防腐剤等を配合することができる。溶
解補助剤としては、具体的にはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル
、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキ・
シエチレングリコールエーテル類、ポリエチレングリコ
ールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノオレ
エート等のポリエチレングリコール高級脂肪酸エステル
類、ボリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。増粘剤と
しては、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、カルポキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グリセ
リン、カルポキシビニルボリマー等を例示できる。緩衝
剤としてはリン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナト
リウム、リン酸水素カリウム、硼酸、硼酸ナトリウム、
クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム等を例示できる。抗酸化剤として
は重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸
ナトリウム、ビロ亜硫酸ナトリウム、硫酸オキシキノリ
ン、アスコルビン酸等を例示できる。防腐剤としてはク
ロロブタノール、塩化ペンザトニウム、塩化セチルピリ
ジウム、チメロサル、フエネチルアルコール等を例示で
きる。

また本発明の点眼剤は涙液と等張とするのが好ましく、
そのため必要に応じ食塩等の等張化剤を添加できる。更
に該点眼剤はｐＨ５．５〜９．０好ましくは６．５〜８
．５に調製されるのが望ましい。

かくして得られる本発明点眼剤は、適当な点眼容器から
眼に滴下されるか又は噴霧装置より眼に噴霧される。

以下、本発明を更に詳細に説明するために４−（３　　
ｔｅｒｔ−プチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２−メチル−１−イソキノリノン塩酸塩（以下、塩酸
チリンロールと略称する）を例として以下の実施例を挙
げるが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例　１ 有効成分としての塩酸チリソロール１．０９及び安定化
剤としてのフェノール０．１０ｇヲ適量ノ０．２Ｍリン
酸一水素二ナトリウム溶液に溶解した後にｐＨ７．４と
なるように０．２Ｍリン酸二水素一ナトリウム溶液を緩
衝剤として加え全量をｌＯＯｍｒｌとした。次いで、得
られた溶液を適当なフィルターペーパーを用いて滅菌ろ
過した後に５ｍＱずつを点眼用ＰＥＴ容器に分注した。

上記溶液を遮光下５０゜Ｃの恒温槽内に６０日間保存し
た後に塩酸チリソロールの残存率をＨＰＬＣ法により分
析して求めた。同時に着色度合を調べた。この残存率と
着色度合より点眼溶液としての安定性を比較した。

実施例　２〜１９ 実施例ｌと同様の方法で行い、フェノールの代わりに種
々の安定化剤の１種または２種混合物を用いた。また実
施例１４〜ｌ５では塩酸チリソロールの含有量も変えＩ
；。

実施例　２０〜２２ 実施例ｌと同様の方法で行うが、フェノールの代わりに
種々の安定化剤の１種または２種混合物を用い、かつそ
れを（緩衝剤としての０．２Ｍリン酸水素ナトリウム溶
液に代えて）適！（７）０．０５Ｍホウ砂溶液に溶解し
た後にｐＨ７．４トなるように０．２Ｍホウ酸溶液を加
え全量を１００ｍｌ２とした以外は、実施例１と同様に
処理した。

対照例　ｌ 塩酸チリソロールｌ．Ｏｇを蒸留水のみに溶解して全量
を１　００ｍＱとした後は、実施例１と同様に処理した
。このときのｐＨは５．９であった。

対照例　２ 実施例ｌと同様の方法で行うが、フェノールは含有させ
なかった外は実施例ｌと同様に処理した。

対照例　３ 実施例２０と同様の方法で行うが、安定化剤は含有させ
なかった外は実施例２０と同様に処理した。

対照例　４ 実施例ｌ４と同様の方法で行うが、安定化剤は含有させ
なかっＩ；外は同様に処理した。

対照例　５ 実施例ｌ５と同様の方法で行うが、安定化剤は含有させ
なかった外は同様に処理した。

上記した実施例及び対照例で調製しｔ；液の処方をまと
めると次の第１表のとおりである。

−９５− 上記した実施例及び対照例で調製した液の各各番二つい
て、実施例１に記載した方法で塩酸チリソロールの残存
率および液の着色度合を試験した結果を次の第２表に示
す。

第２表　５０℃恒温槽中６０日後の塩酸チリソロールの
安定性調製液番号 塩酸チリソロール 残存率　　（％） ８４．８５ ７６．２９ ９５．９２ ９９．００ Ｂ１．８２ ９６．９７ １００．００ １０２．９２ １０６．１２ ８４．１６ ９７．９６ １０５．１０ １０６．１２ １０７．２７ 着色度合 ＋ ＋＋ 十 ＋ ＋＋ 十 ＋ ＋ 十 ９５．０５ １０２．０２ ８１．６３ １０１．０５ １０３．０６ ９１．７４ ７９．３８ ９３．３３ ０．００ ５３．０６ ０，Ｏ０ ５３．３３ ＋ ＋ 十 ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋十 ＋十＋ ＋＋＋十；著しく着色 ＋＋＋；かなり着色 ＋十；やや着色 ＋　　　；わずかに着色 ；着色無し 以上の結果より、本発明の点眼剤は対照例と比較して、
その安定性が飛躍的に改善されることが示された。

手 統 補 正書 平戊 ２ 年ｔ月ノｇ日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ＿２は低級アルキル基を示す）で表わされるイソキノ
   リノン誘導体またはその酸付加塩を有効成分として含有
   し、安定化剤としてフェノール性水酸基を有する化合物
   および／またはグリコール類を含有することを特徴とす
   る緑内障治療用点眼剤。