JPH0311068A - ２―（アルキル）メルカプトピリミジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童来上皇肌且分立 本発明は、２−（アルキル）メルカプトピリミジン類の
製造方法に関し、詳しくは、２−メルカプト又は２−ア
ルキルメルカプトピリミジン類をアルキル化するに際し
て、Ｎ−アルキル化を抑制し、Ｓ−アルキル化を選択的
に行なって、目的とする２−アルキルメルカプトピリミ
ジン類を高純度に製造する方法に関する。

更に、本発明は、１−アルキル−２−（アルキル）メル
カプトピリミジン類の選択的Ｎ−脱アルキル化によって
、２−（アルキル）メルカプトピリミジン類を製造する
方法を提供することを目的とする。

鴛漣ヱｌえ肴 ２−メルカプトピリミジン類のアルキル化については、
古くは、ｌ、　Ｌ、　Ｗｈｅｅｌｅｒによる２−メルカ
プト−４，６−ジヒドロキシビリミジン類のＳメチル化
が知られている（八ｍ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｊ、　３２．
４２（１９０４））。しかし、この方法は、メチル化剤
として高価なヨウ化メチルを用いるので、工業的な方法
としては採用し難い。

他方、特開昭４９−１２６６８７号公報には、２−メル
カプト−４，６−シヒドロキシピリミジンをアルカリ水
溶液中にてジメチル硫酸にてアルキル化して、２−メチ
ルメルカプト−４，６−シヒドロキシピリミジンを得る
方法が記載されている。

しかし、この方法によれば、Ｓ−アルキル化のほかに、
望ましくないＮ−アルキル化が起こって、２−メチルメ
ルカプト−４，６−シヒドロキシピリミシンを高収率に
て得ることができない。

このような２−メルカプトピリミジン類をジアルキル硫
酸にてアルキル化した場合のＮ−アルキル化については
、例えば、Ｃ，Ｏ，Ｊｏｈｎｓ　ら（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、２０．１５３　（１９４５）
）によって、アルカリ水溶液中にて２−メチルメルカプ
ト−４−アミノ−６−オキシピリミシンをジメチル硫酸
を用いてメチル化したとき、２−メチルメルカプト−４
アミノ−６−メドキシビリミジンのほかに、■−メチル
ー２−メチルメルカプト−４−アミノ−６−オキシピリ
ミジンが多量に副生ずることが明らかにされている。

一般に、このようなアルカリ水溶液中での２−メルカプ
ト−４，６−シヒドロキシピリミジンのジアルカリ硫酸
によるアルキル化は、Ｓ−アルキル化が優先し、更に、
反応が進行するにつれて、ピリミジン環のアルキル化が
起こり、Ｓ−アルキル化が完全に行なわれる前に、Ｎ−
アルキル化及び０−アルキル化が平行して生じる。この
ように、種々の原子上でアルキル化が同時に起こるのは
、Ｍ、Ｕ、Ｊｏｖａｎｏｉｃら　（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ１１＋、、　２４゜１９１　（１
９８７））によって指摘されているように、２−メルカ
プト−４，６−シヒドロキシピリミジンが水中において
６種の互変異性体として存在し、これら互変異性体の割
合が溶剤によっても変化することによるものであるとみ
られる。

そこで、最近、２−（アルキル）メルカプ）−４，６−
シヒドロキシビリミジンを実質的に無水の非プロトン性
極性有機溶剤中にてアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩の存在下にシアル千ル硫酸と反応させることに
よって、Ｎ−アルキル化を抑制して、２−（アルキル）
メルカプト−４゜６−ジアルコキジビリミシンを得る方
法が特開昭６４−４０４７０号公報に提案されている。

しかし、この方法によれば、収率が低く、しかも、非プ
ロトン性極性有機溶剤を用いるので、製造費用が高く、
且つ、操作も煩瑣である。

■が”°　しようとする” 本発明は、２−メルカプトピリミジンのジアルキル硫酸
によるアルキル化における上記したような問題を解決す
るためになされたものであって、ジアルキル硫酸を用い
て、２−メルカプトピリミジン類をＳ−アルキル化する
に際して、望ましくないＮ−アルキル化を抑制して、２
−アルキルメルカブトピリミジンを選択的に高純度高収
率にて製造する方法を提供することを目的とする。

更に、本発明は、１−アルキル−２−（アルキル）メル
カプトピリミジン類を選択的にＮ−説アルキル化して、
２−（アルキル）メルカプトピリミジン類を製造する方
法を提供することを目的とする。

課題を解゛するための１ 本発明による２−アルキルメルカプトピリミジン類の製
造方法は、−数式 （１） （式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に水酸基、アルコキ
シ基又はアミノ基を示す。） で表わされる２−メルカプトピリミジン類に水酸化アル
カリ金°属水溶液又はアルコール溶液中にて亜硫酸若し
くは亜硫酸水素のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩の存在下に一般式 ％式％） （） （式中、Ｒ′はアルキル基を示す。） で表わされるジアルキル硫酸を反応させることによって
、−数式 （） （式中、Ｒ’、　Ｘ及びＹは、前記と同じである。）で
表わされる２−アルキルメルカプトピリミジン類を製造
するものである。

前記−数式（１）で表わされる２−メルカプトピリミジ
ン類において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に水酸基、ア
ルコキシ基又はアミノ基を示し、従って、かかる２−メ
ルカプトピリミジン類として、例えば、２−メルカプト
−４，６−シヒドロキシビリミジン、２−メルカプト−
４−アミノ−６−オキツビリミジン、２−メルカプト−
４，６−シメトキシピリミジン、２−メルカプト−４，
６−ジニトキシピリミジン、２−メルカプト−４，６−
ジプロポキシピリミジン、２−メルカプト−４，６−ジ
アミツピリミジン、２−メルカプト−４−ヒドロキシ−
６−メドキシピリミジン、２−メルカプト−４−ヒドロ
キシ−６−ニトキシピリミジン、２−メルカプト−４−
ヒドロキシ−６−プロポキシピリミジン等を挙げること
ができる。

本発明によれば、かかる２−メルカプトピリミジン類に
水酸化アルカリ溶液中にて亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の
存在下に前記−数式（ｎ）で表わされるジアルキル硫酸
を反応させることによって、望ましくないＮ−アルキル
化を抑制して、前記−数式（Ｉ［［）で表わされる２−
アルキルメルカプトピリミジン類を高純度高収率にて得
ることができる。

上記水酸化アルキル金属としては、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムが好ましく用いられる。

その溶液としては、通常、水溶液が用いられるが、必要
に応じて、アルコール水溶液やアルコール溶液を用いる
こともできる。

また、上記亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩としては、アルカ
リ金属塩又はアルカリ土類金属塩が用いられる。具体的
には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、バリウム塩等が用いられる、特に、ナトリウム塩又
はカリウム塩が好ましく用いられる。これら亜硫酸塩又
は亜硫酸水素塩は、通常、原料である２−メルカプトピ
リミジン類に対して、０．０１〜０．５倍モルの範囲で
用いられる。

前記−数式（ＩＩＩ）で表わされるジアルキル硫酸とし
ては、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸又はジプロ
ピル硫酸が好ましく用いられる。これらジアルキル硫酸
は、通常、原料である２−メルカプトピリミジン類に対
して、０．５〜２．０倍モル、好ましくは、０．７〜１
．２倍モルの範囲で用いられる。

本発明の方法においては、通常、水酸化アルカリ金属と
亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩を溶解させた水中に２−メル
カプトピリミジン類を溶解させ、この溶液にジアルカリ
硫酸を徐々に加え、この後、反応混合物のｐＨを８．０
以上に保ちつつ、更に、４０〜６０℃程度の温度で数時
間撹拌し、この後、還流温度に数分乃至数十分加熱撹拌
して、Ｓ−アルキル化を行なうのが好ましい。

次いで、熱時にて反応混合物を活性炭処理し、濾過した
後、常温まで冷却し、濃塩酸等の酸にてｐＨを酸性領域
、好ましくは、７以下として、析出した結晶を分離すれ
ば、原料に対応して、２−アルキルメルカプトピリミジ
ン類を得ることができる。

次に、本発明によれば、１−アルキル−２−（アルキル
）メルカプトピリミジン類の選択的Ｎ−説アルキル化に
よる２−（アルキル）メルカプトピリミジン類の製造方
法が提供される。

即ち、この方法は、−数式 （） （式中、Ｒ２は、水素又はアルキル基を示し、Ｒ″は、
アルキル基を示し、Ｘは、水酸基、アルコキシ基又はア
ミノ基を示す。） で表わされる１−アルキル−２−（アルキル）メルカプ
トピリミジン類を水酸化アルカリ金属水溶液又はアルコ
ール溶液中にて亜硫酸若しくは亜硫酸水素のアルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩の存在下に加熱することに
よって、−数式（） （式中、Ｈｌ及びＸは、前記と同じである。）で表わさ
れる２−メルカプトピリミジン類を製造するものである
。

上記−数式（ＩＶ）で表わされるｌ−アルキル−２−（
アルキル）メルカプトピリミジン類において、Ｒ２は、
水素又は好ましくは炭素数１〜３のアルキル基を示し、
Ｒ３は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基を示し、
Ｘは、水酸基、好ましくは炭素数１〜３のアルコキシ基
又はアミノ基を示し、従って、その具体例として、例え
ば、１−メチル−２−メルカプト−４−ヒドロキシ−６
−オキソピリミジン、■−エチルー２−メルカプトー４
−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン、１−プロピル−
２−メルカプト−４−ヒドロキシ−６−オキソピリミジ
ン、１−メチル−２−メチルメルカプト−４−ヒドロキ
シ−６−オキソピリミジン、１−メチル−２−メチルメ
ルカプト−４−アミノ−６−オキソピリミジン、１−メ
チル−２−メチルメルカプト−４−メトキシ−６−オキ
ソピリミジン等を挙げることができる。

この方法においても、上記水酸化アルカリ金属としては
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく用い
られる。その溶液としては、通常、水溶液が用いられる
が、必要に応じて、アルコール水溶液やアルコール溶液
を用いることもできる。

また、上記亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩としては、前述し
たと同様に、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が
用いられる。亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩は、通常、原料
である１−アルキル−２−（アルキル）メルカプトピリ
ミジン類に対して、０．０１〜０．５倍モルの範囲で用
いられる。

このＮ−説アルキル化による２−（アルキル）メルカプ
トピリミジン類の製造においては、通常、水酸化アルカ
リ金属と前記亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩を溶解させた水
中に原料である１−アルキル−２−（アルキル）メルカ
プトピリミジン類を分散させ、加熱し、最終的に還流温
度で数分乃至数十分加熱し、この後、反応混合物を室温
以下まで冷却し、濃塩酸等の酸にてｐＨ７以下に中和し
、析出した結晶を分離すれば、原料に対応して、２−（
アルキル）メルカプトピリミジン類を得ることができる
。

このように、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の存在下に水酸
化アルキル金属溶液中にて１−アルキル−２−（アルキ
ル）メルカプトピリミジン類を加熱することによって、
選択的にＮ−説アルキル化することができるので、本発
明によれば、例えば、２−（アルキル）メルカプトピリ
ミジンと１−アルキル−２−（アルキル）メルカブトビ
リミジンとを含む混合物を水酸化アルキル金属溶液中に
て、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の存在下に加熱すること
によって、選択的に１−アルキル−２−（アルキル）メ
ルカプトピリミジンをＮ−説アルキル化することができ
るので、望ましい２−（アルキル）メルカプトピリミジ
ンの純度を高めることができる。

光Ｊ坏Ｂ九果 以上のように、本発明によれば、２−メルカプトピリミ
ジン類に水酸化アルカリ溶液中にて亜硫酸塩又は亜硫酸
水素塩の存在下にジアルキル硫酸を反応させることによ
って、望ましくないＮ−アルキル化を抑制し、選択的に
Ｓ−アルキル化して、高純度高収率にて、対応する２−
アルキルメルカプトピリミジン類を得ることができる。

更に、本発明によれば、１−アルキル−２−（アルキル
）メルカプトピリミジン類を水酸化アルカリ金属溶液中
にて亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩の存在下に加熱すること
によって、選択的にＮ−説アルキル化を行なって、高純
度高収率にて、対応する２−（アルキル）メルカプトピ
リミジン類を得ることができる。

大嵐炭 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例１ 撹拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ろうとを備えた４
つロフラスコに水酸化ナトリウム１１２ｇ及び亜硫酸ナ
トリウム３．８ｇを水９００ｍ１に溶解させた水溶液を
仕込み、これに２−メルカプト−４，６−ジヒドロキシ
ピリミジン８５ｇを溶解させた。

次いで、上記溶液に滴下ろうとからジメチル硫酸９４．
６　ｇを約１５分間を要して滴下した。この間、反応混
合物の温度は２８℃から４４℃まで上昇した。これ以上
の昇温が起こらないことを確認した後、反応混合物を約
５０℃に加温し、この温度を保ちつつ、約３時間撹拌し
、この後、約１５分間煮沸還流させた。

次いで、反応混合物を活性炭処理し、熱時濾過した後、
常温まで冷却した。ｐＨは１２．５であった。

濃塩酸を加えて、ｐＨを１．５とし、−夜、冷蔵庫で放
置し、沈殿したケーキを濾過し、冷水で洗浄し、減圧乾
燥して、白色粉末７０ｇを得た。融点は３００℃以上で
あった。

この白色粉末を液体クロマトグラフィー（カラムはゾル
パックス○ＤＳ）にて分析した結果、２−メチルメルカ
プト−４，６−シヒドロキシビリミジン９３．７％、２
−メチルメルカプト−４−ヒドロキシ−６−メドキシピ
リミジン３．２％及び１−メチル−２−メチルメルカプ
ト−４−ヒドロキシ−６−オキソピリミジン０．７％で
あった。

比較例１ 水酸化ナトリウム１６ｇを水１００ａ＋１に溶解させた
水溶液に２−メルカプト−４，６−ジヒドロキシピリミ
ジン１５．０　ｇを溶解させた。この溶液に常温にてジ
メチル硫酸の滴下を開始したところ、滴下終了後、反応
混合物の温度は３４℃になった。

この後、反応混合物を４０〜５０℃まで加温し、約３時
間、この温度で撹拌を続け、更に、数分間、還流温度で
撹拌した。

次いで、常温まで冷却し、濃塩酸にて酸性とし、低温で
一夜、放置し、生成した沈殿を濾過し、減圧乾燥して、
白色粉末１６．０　ｇを得た。

この白色粉末を実施例１と同様にして、液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、２−メチルメルカプト−４
，６−ジヒドロキシピリミジン８７゜８％、２−メチル
メルカプト−４−ヒドロキシ−６−メドキシピリミジン
２．９％及び１−メチル−２−メチルメルカプト−４−
ヒドロキシ−６−オキソピリミジン６．７％であった。

比較例２ 水酸化ナトリウム７．８ｇを水１８０＋＋＋１に溶解さ
せた水溶液に２−メチルメルカプト−４−アミノ−６−
ヒドロキシピリミジン３０ｇを溶解させ、この水溶液に
撹拌下、常温にてジメチル硫酸を滴下した０滴下後、間
もなく白色沈殿が生成し、更に、滴下を続けると、沈殿
は塊状を呈した０滴下終了後、２時間撹拌を続けた。

反応終了後、反応混合物を常温に冷却し、１０℃以下の
温度で濾過し、得られた沈殿を希アンモニア水、次いで
、冷水で洗浄した後、減圧乾燥して、生成物２４ｇを得
た。

この生成物のうち、１５ｇをジエチルエーテル１５０＋
ａｌにて抽出し、エーテル溶液から２−メチルメルカプ
ト−４−アミノ−６−メドギシビリミジン０．８ｇを白
色結晶として得た。融点１４０〜１４４℃。エーテル不
溶物は、メタノールから再結晶して、１−メチル−２−
メチルメルカプト−４−アミノ−６−ヒドロキシピリミ
ジン１３．６ｇを得た。融点２５５℃。

実施例２ 水酸化ナトリウム３．Ｏｇ及び亜硫酸ナトリウム１．３
ｇを水４０ｍ１に溶解させた水溶液に比較例２で得た１
−メチル−２−メチルメルカプト−４−アミノ−６−ヒ
トロキシビリミシン３．８ｇを加え、スラリー状のまま
、加温した。５０℃付近でガスが発生し、更に、１００
℃に加熱して、還流させたところ、均一な溶液を得た。

３０分間還流を続けた後、２０℃まで冷却した。ｐＨは
１２．７であった。これを濃塩酸にてｐＨ１付近まで中
和して、白色沈殿を生成させた。

この沈殿を濾過し、減圧乾燥し、前述したと同様にして
、液体クロマトグラフィーにて分析した結果、２−メチ
ルメルカプト−４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン
をほぼ定量的に得られたこ止が確認された。

実施例３ 水酸化ナトリウム５．９ｇを水１０ＱｍＪに溶解させた
水溶液に比較例１にて得た生成物１１．０ｇを溶解させ
、更に、これに亜硫酸ナトリウム１．７　ｇを溶解させ
た。ｐ）Ｉ　１２．８にて２時間、煮沸還流した後、反
応混合物を常温まで冷却し、濃塩酸を加えて、ｐＨを１
．０とし、沈殿を生成させた。

この沈殿を濾過、減圧乾燥して、前述したと同様にして
、液体クロマトグラフィーにて分析した結果、２−メチ
ルメルカプト−４，６−シヒドロキシピリミジンの純度
が９４，３％に上昇し、他方、１−メチル−２−メチル
メルカプト−４−ヒドロキシ−６−オキツビリミジンは
、０．１２％に低下していることが確認された。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に水酸基、アルコキ
   シ基又はアミノ基を示す。） で表わされる２−メルカプトピリミジン類に水酸化アル
   カリ金属水溶液又はアルコール溶液中にて亜硫酸若しく
   は亜硫酸水素のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩
   の存在下に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキル基を示す。） で表わされるジアルキル硫酸を反応させることを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｘ及びＹは、前記と同じである。）で
   表わされる２−アルキルメルカプトピリミジン類の製造
   方法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は、水素又はアルキル基を示し、Ｒ＾３
   は、アルキル基を示し、Ｘは、水酸基、アルコキシ基又
   はアミノ基を示す。） で表わされる１−アルキル−２−（アルキル）メルカプ
   トピリミジン類を水酸化アルカリ金属水溶液又はアルコ
   ール溶液中にて亜硫酸若しくは亜硫酸水素のアルカリ金
   属塩又はアルカリ土類金属塩の存在下に加熱することを
   特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＸは、前記と同じである。）で表わ
   される２−（アルキル）メルカプトピリミジン類の製造
   方法。