JPH03112948A - Ｎ―（２―ヒドロキシエチル）―３―（４―ニトロフェニル）プロピルアミン及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗不整脈剤の有効成分として用い得るピリミ
ジンジオン誘導体の製造中間体として有用なＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロ
ピルアミン及びその製造方法に関する。

［従来の技術］ 抗不整脈剤としては、すでに種々の薬物が開発、あるい
は利用されている。しかしながら、複雑な発生機序をも
ち、抗不整脈剤の長期投与が必要な抗不整脈療法にとっ
て、理想的な抗不整脈剤の探索がなお続けられているが
、充分に満足できる結果が得られれていないのが現状で
ある。

このような現状に鑑み、本発明者らは、抗不整脈剤の有
効成分として有用な化合物を提供すべき、鋭意検討を行
い、その成果として、１，３−ジメチル−６−（２−（
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピルアミノ〕エチルアミノ）−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオンなどの各種ピリミジンジオ
ン誘導体に、心筋細胞の活動電位持続時間を顕著に延長
し、さらに成犬を用いた動物実験においてその心室不応
期を著明に延長する薬理学的特性及び陽性変力作用を見
出した。

その過程において、本発明者らは、上記ピリミジンジオ
ン誘導体の製造法についての検討も行い、該ピリミジン
ジオン誘導体の製造に有用な中間体化合物を見出すとと
もに、該中間体化合物の製造方法を確立するに至り本発
明を完成した。

本発明の目的は、抗不整脈剤の有効成分とじて有用なピ
リミジンジオン誘導体の製造に好適に用い得る製造中間
体及びこれら中間体の製造方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明の下記式（Ｉ）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン
は、１．３−ジメチル−６−（２−（Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミン〕エチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンなどの抗不整脈剤の有効成分として有用なピ
リミジンジオン誘導体の製造に好適に利用できる。

この式（Ｉ）で示される化合物は、下記式（ＩＩ　）で
示されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピオンアミドを還元する過程を含む
方法によって製造することができる。

また、この式（ＩＩ）で示される化合物は、４−ニトロ
フェニルプロピオン酸とエタノールアミンを縮合する過
程を含む方法により製造することができる。

４−ニトロフェニルプロピオン酸とエタノールアミンを
縮合して式（ＩＩ）で示される化合物を得る方法として
は、例えば、以下に示す方法などのアミンとカルボン酸
誘導体の縮合反応に用いられる各種の反応が利用できる
。

ａ）まず、４−ニトロフェニルプロピオン酸を、アリー
ルエステルもしくはアルキルエステル誘導体、または混
合酸無水物等に変換し、ついで、加アミノ分解反応を行
い、式（ＴＩ）の化合物を得る方法。

ｂ）４−ニトロフェニルプロピオン酸を酸ハロゲン化物
上導体に変換し、こわとエタノールアミンを反応させて
、式（ＩＩ）の化合物を得る方法。

Ｃ）ジアルキルカルボジイミド等の縮合剤による縮合反
応により、４−ニトロフェニルプロピオン酸を縮合して
、式（ＩＩ）の化合物を得る方法。

なお、上記ａの方法には、例えば、４−ニトロフェニル
プロピオン酸をアシル化剤の存在下で変換して得た活性
エステル誘導体と、エタノールアミンを反応させる方法
か利用できる。

その際のアシル化剤としては、例えばクロロ炭酸エステ
ルに代表される各種アシル化剤が利用できる。

また、この活性エステル誘導体とエタノールアミンの反
応に用いる溶媒または分散剤としては、例えば、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン及びジメチルホルムアミドなどを挙げることができ
、なかでもテトラヒドロフランが好ましい。

また、反応温度は、例えば、−１５〜４０　”Ｃの範囲
、好ましくは４〜３２℃の範囲から選択することができ
る。

４−ニトロフェニルプロピオン酸とアシル化剤の反応に
おいては、アシル化剤に４−ニトロフェニルプロピオン
酸を添加しても、４−ニトロフェニルプロピオン酸にア
シル化剤を添加しても良いが、後者の方が望ましい。

上記すの方法には、例えば、４−ニトロフェニルプロピ
オン酸をハロゲン化剤によって酸ハロゲン化物誘導体に
変換し、これにエタノールアミンを反応させる方法が利
用できる。

この反応に用いるハロゲン化剤としては、オキシ塩化リ
ン、塩化チオニルに代表される各種ハロゲン化剤か利用
でき、なかでも塩化チオニルが好ましい。

この４−ニトロフェニルプロピオン酸のハロゲン化反応
は、反応に不活性な溶媒または分散剤中で行なうことか
できる。

この反応に不活性な溶媒または分散剤としては、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエ
ン、ベンゼンなどこの反応に不活性なものであれば制限
なく利用できる。

反応は、用いた溶媒または分散剤の沸点以下、室温以上
の温度で進行させることができ、加熱環流下で実施する
ことが望ましい。

ハロゲン化剤の使用量は、所期の目的が達成できる範囲
内から適宜選択すればよいが、例えば、４−ニトロフェ
ニルプロピオン酸に対し１．２等量以上、望ましくは１
．５等量以上を用いるのが好ましい。

また、反応液中に、ジアルキルホルムアミドなどのハロ
ゲン化反応の触媒として作用する化合物を共存させるこ
とにより、より好ましく反応を進行させることができる
。

なお、４−ニトロフェニルプロピオン酸のクロロ化反応
は、Ｃ，に、Ｉｎｇｏｌｄら　［Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、。

１２３、１５０５（１９２３）］や、Ｆ、Ｋｏｎｅｋら
［Ｂｅｒ、　、５１，８５５（１９１８）］などによっ
て既に報告されているが、これら従来の方法では大過剰
のクロル化試薬を用いているため、操作性、後処理、生
成物の純度、生成物の着色などの点において、大きな問
題があるので、このような問題を回避する必要がある場
合に、上記の方法を用いることが好ましい。

ハロゲン化剤によって４−ニトロフェニルプロピオン酸
を変換して得た酸ハロゲン化物誘導体とエタノールアミ
ンとの反応は、適当な溶媒または分散剤中で行なうこと
が好ましく、用いる溶媒または分散剤としては、水、低
級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン及びベンゼンなどを挙げるこ
とができる。

反応温度は、溶媒または分散剤の沸点以下、凝固点以上
の範囲から選らぶことかできるが、０〜１０℃の範囲の
温度が好ましい。

以上の方法で得ることのできる式（ｎ　）で示される化
合物を還元して式（Ｉ）で示される化合物を製造するこ
とができる。

式（ＩＴ）の化合物の還元は、還元剤を用いて行なうこ
とができる。

該還元剤としては、例えば、アミドをアミンに還元する
目的で一般的に利用されている各種還元剤を式（ｎ）の
化合物のフェニル基に置換されているニトロ基を還元し
ない範囲で利用できる。

その−例として、水素化ホウ素リチウムとブタノールの
組合せ、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エス
テラードの組合せ、水素化ホウ素ナトリウムと低級カル
ボン酸の組合せ、ジボラン、ボランアルキルスルフィド
錯体及びジアルコキシボラン等を挙げることができる。

なかでも、水素化ホウ素ナトリウムと低級カルボン酸の
組合せ、ジボラン及びジアルコキシボランが特に好まし
い。

反応溶媒または分散剤は、反応を阻害しない限り限定さ
れないが、還元剤としてジボランを用いる場合にはアル
キルスルホキシドが好ましい。また、還元剤として水素
化ホウ素ナトリウムと低級カルボン酸の組み合わせ、あ
るいはジアルコキシボランを用いる場合には、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン及びジグリムが好ましい。

反応温度は、反応を制御できる範囲内であれば特に限定
されないが、ジボランを用いる場合には１０〜３０℃が
好ましい。また、水素化ホウ素ナトリウムと低級カルボ
ン酸の組合せ、またはジアルコキシポランを用いる場合
には３０℃以上、溶媒の沸点以下の温度が好ましく、特
に、加熱還流下で実施するのが好ましい。

このようにして得られた式（ｎ）の化合物は、抗不整脈
剤の有効成分として用い得るピリミジンジオン誘導体の
製造における原料化合物として有用である。

例えば、式（ＩＩ）の化合物を下記式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物と反応させることにより、下記式（ＩＶ）で
示される抗不整脈剤の有効成分として用い得るピリミジ
ンジオン誘導体を得ることができる。

Ｈ′ （ｒＶ） ［式（ＩＵ）オよび（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は、互い
に独立に、水素原子、または低級アルキル基を示す。］ なお、式（ＩＶ）の化合物の製造に際して、式（［）の
化合物の代りに、後述する式（Ｉ［＋）の化合物の製造
過程において得られるスルホネート体やハライドを前記
式（ｎ）の化合物と反応させても良い。

この反応は、室温から当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行なうことができ、例えば、２０〜１５０℃の範
囲の温度が好ましく用いられる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒または分散剤であれば制限
なく利用でき、例えば、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベン
ゼンおよびジメチルスルホキシド等が利用できる。

また、この反応は、酸触媒を共存させることにより、よ
り好ましく進行させることができる。該酸触媒としては
、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂
［例えば、商品名アンバーリスト（米国ローム・アンド
・ハース社製、商品名アンバーリスト１５等）コなどを
挙げることができる。

また、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下に示す方
法によって製造することができる。

まず、下記式（Ｖ）で表される化合物と、２−アミノエ
タノールとを反応させて下記式（Ｖｌ）の化合物を得る
。

「 ［これら式中、 Ｒ夏 およびＲ２ は、 式（ＩＩ［） およ び（ｒＶ）におけるのと同様に定義され、Ｚはハロゲン
原子を表わす。］ この反応は、室温から当該反応混合物の還流温度以下の
温度で行なうことができ、例えば、２０〜１５０℃の範
囲の温度が好ましく用いられる。

この反応に用いる適当な溶媒または分散剤としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒または分散剤であれば制限
なく利用でき、例えば、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ベン
ゼンおよびジメチルスルホキシド等が利用できる。

また、この反応は、塩基を共存させることにより、より
好ましく進行させることができる。塩基としては、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。

次に、式（ＶＩ）の化合物を、メタンスルホニルクロラ
イド、Ｐ−１ルエンスルホニルクロライド等を用いてス
ルホネート体として、あるいは塩化チオニル、三臭化リ
ン等によりハライドとして、その後、水素化ナトリウム
、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホ
キシド、メタノール等の溶媒中、室温または加熱下に攪
拌して、上記式（ＤＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＴＶ）の化合物は、抗不整脈剤の有効成分として有
用であるが、その薬理学的に許容される酸付加塩も抗不
整脈剤の有効成分として同様に有用である。

式（ＩＶ）の化合物の薬理学的に許容される酸付加塩は
、式（ｒＶ）の化合物を、水または有機溶媒、あるいは
そわらの混合物からなる溶媒中で、例えば、塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の無機酸もし
くは有機酸と反応させて得ることができる。

なお、ここで「薬理学的に許容される」とは、人体に投
与された時において著しい副作用、または毒性が出現し
ないこと、及びその薬理活性を消失させないことを意味
する。

式（ＩＶ）の化合物およびその酸付加塩を、不整脈治療
剤、心不全治療剤等の心臓機能障害改善剤として用いる
場合、その投与量、剤形は、有効成分として用いる該化
合物の物性、投与対象の症状により異なるが、例えば、
成人１日あたり、１〜１０００ｍｇを１回に、または数
回に分け、経口的に、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤等として、また非経口的に、例えば原剤、注射
剤、輸液用等張渡として投与できる。

式（ｒＶ）の化合物を含む医薬品の一般的製法としては
、例えば、 ａ）式（ＩＶ）の化合物を、綿実油、トウモロコシ油、
ラッカセイ油、オリーブ油等から得らばれる油の任Ｑ量
に溶解させて非水性注射剤とする方法、 ｂ）式（ＩＶ）の化合物に、水を加え、適当な界面活性
剤の存在下に乳濁液として水性注射剤とする方法、 Ｃ）式（ｒＶ）の化合物に、吸着剤として結晶性セルロ
ース及び軽質無水ケイ酸を加え、更に賦形剤としてトウ
モロコシデンプン等を加え、最終的にステアリン酸マグ
ネシウムを加えて錠剤とする方法 などを挙げることができる。

なお、式（ＩＶ）の化合物を含む医薬品の製剤法は、上
記の方法に限定されるものではなく、その他各種の方法
が制限なく利用できる。

また、製剤中の式（ＩＶ）の化合物の配合量は、例えば
、１回あたりの投与量が先に挙げた量となるように適宜
選択すれば良い。

［実施例］ 実施例Ｉ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピオンアミド［式（ＩＩ）の化合物コの製造 ４−ニトロフェニルプロピオン酸６０ｇを、クロロホル
ム３６０ｍＪ２に懸濁し、これにジメチルホルムアミド
２．２５ｇを加えた。

反応混合物を６０℃に加温し、その状態で、これに更に
塩化チオニル３３．５　ｍＪ２のクロロホルム溶液１６
．５　ｍｆｌに溶解して得た溶液を１時間かけて滴下し
た。滴下終了後、徐々に昇温し、反応液の内温を６５℃
にして、更に１時間加熱還流した。この加熱還流の後、
溶媒を減圧留去し、４−ニトロフェニルプロピオン酸の
黄赤色油状物を得た。

この油状物を、クロロホルム１５０＋ｎＪ２に溶解させ
、滴下液Ａを得た。

これとは別に、エタノールアミン２８．２ｇ　、炭酸カ
リウム４２．５ｇを水４５０ｍｊ２に溶解し、５℃に冷
却した。ここへ、先に調製した滴下液Ａを１時間かけて
滴下した。

滴下終了後、反応液を３℃に冷却し、１時間攪拌した後
、析出した結晶を濾取し、これを冷水２００ｍｆｔ％冷
クロロホルム２００ｍｊ２の順で洗浄した後、減圧乾燥
し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロピオンアミドの淡黄色粗結晶６４．７９
ｇを得た。

次に、この淡黄色粗結晶（６４，７９ｇ）を、酢酸エチ
ル９８０ｍＩＬに加熱還流し、溶解させた。

得られた溶液に、活性炭６．５ｇを加え、４０分間加熱
還流後、セライトを用い熱時活性炭除去を行ない、濾液
を回収した。

除去された活性炭は、フィルター上で熱酢酸エチル２０
０ｍＩＬで洗浄し、得られた濾液を先に回収した濾液と
合せ、これから減圧下で溶媒を３００ｎｌ！程度留去し
た。

次に、残溶液を加熱還流し、残溶液中に一部析出した結
晶を溶解させた後、これを攪拌下氷冷することにより生
成した針状結晶を濾取し、減圧乾燥し、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−（４ニトロフエニル）プロピオン
アミド５６．１４ｇを得た。

得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３＝（４−ニ
トロフェニル）プロピオンアミドの分析結果； 融点＝１２２〜１２５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　、δｐｐｍ：　２．３７（ｔ、Ｉ
Ｈ）　、　２．５４（ｔ、３Ｈ）　。

３．１０（ｔ、２Ｈ）　、　３．４０（ｑ、２Ｎ）　、
　３．６８（ｑ、２Ｈ）　。

５．９０（ｂｒｓ、ＩＨ）、　７．３８（ｄ、２Ｎ）、
’　８．１４（ｄ、２１（）。

実施例２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェ
ニル）プロピルアミンの製造 水素化ホウ素ナトリウム３１．８ｇをテトラヒドロフラ
ン５００ｍｆｉに懸濁し、得られた懸濁液に、水冷下、
実施例１で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル）　−３−
（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドの５０ｇを加
えた。

得られた混合物に、更に、酢酸（５０，５ｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（５００１１１）を水冷下４０分かけ
て滴下した後、得られた反応液を加熱し、４０℃として
１時間攪拌後、更に１時間加熱還流した。

加熱還流終了後、反応液を氷冷し、これに水１５ｍｆｔ
を約１０分かけて滴下した後、更に水］１５ｍＪＺを約
１０分かけて滴下した。

滴下終了後、反応液を更に水３７０ｍ１で希釈し、得ら
れた希釈液のｐＨを４Ｎ塩酸の約７５　ｍＪ２を加える
ことによって５に調整した。

次に、このｐＨ’Ａ整後の希釈液から減圧下でテトラヒ
ドロフランを留去し、残溶液に４Ｎ塩酸４２５ｍｕを加
え、６０℃で１時間加熱攪拌した後、反応液を室温に冷
却してから、クロロホルム５００ｎ＋ＪＺで２回洗浄し
た。

洗浄された反応液を氷冷し、これに１６９６水酸化ナト
リウム水溶液約６００ｍＩＬを加え、そのｐ＋＋を約１
１に調整した。

このｐＨ調整を行なった溶液に、食塩１２６ｇおよびク
ロロホルム５００ｍ１を加え、激しく攪拌した後、不溶
物を濾去してから、クロロホルム層を分取した。濾去し
た不溶物は、クロロホルム２５０ｍＬＬで洗浄し、得ら
れた洗浄液と先に分取したクロロホルム層とを合せ、こ
れを更に、水３００ｍ１で洗浄した。

この水洗したクロロホルム溶液を減圧濃縮し、粗Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
プロピルアミン４４．２ｇを得た。

この粗生成物の全ｆｆｉ　（４４−２ｇ　）をトルエン
８８０ｍｆｉ　Ｌ６０℃で溶解後、得られた溶液ニ４．
４２ｇ　（７）活性炭を加え、同温で１時間攪拌した。

溶液から活性炭を濾去し、得られた濾液を攪拌し、放冷
して、析出晶を濾取した。濾取した結晶は、冷トルエン
４４　ｍｆｌで２回程度洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピルアミン３８．６ｇを得た。

得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３（４−ニト
ロフェニル）プロピルアミンの分析結果： 融点：　８２．５〜８４．３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　、δｐｐｍ：　１．８４（ｑ、２
Ｈ）、　２．６７（ｔ、２Ｈ）。

２．７７（ｍ、４Ｈ）、　３．６２（ｔ、２Ｎ）、　７
．４０（ｃｌ、２Ｈ）。

８．１３　（ｄ、２８）　。

参考例 Ｂ　１，３−ジメチル−６−（２−メタンスルホニルオ
キシエチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンの製造 ６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン５２．４ｇをピリジン２８０ｍ　（
ｌに溶解し、トリエチルアミン４５．５ｇとアミンエタ
ノール２１．：Ｉｇを加え、９０℃で４時間加熱攪拌し
た。

反応液を、氷冷し、内温を０〜４℃に保った状態で、こ
れにメタンスルホニルクロリド５５．８ｇを滴下し、同
温で３時間攪拌し、これにメタノール１．２　Ｉｌを加
え更に２時間攪拌した。攪拌終了後、反応液中に析出し
た結晶を濾取し、更にメタノール３．５２で再結晶する
こにより、１，３−ジメチル−６−（２−メタンスルホ
ニルオキシエチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンの結晶７００ｇを得た。

得られたこの結晶の分析結果； 融点：１６９〜１７０℃ ２）１．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノコニチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（化合物１）の製造 前記１）項で得た１、３−ジメチル−６−（２−メタン
スルホニルオキシエチルアミノ）−２゜４　（ＩＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンの２０．２ｇと炭酸カリウム］
、５．１ｇをアセトニトリル３００ｍｆｆ１に懸濁し、
４時間加熱還流した後、反応液から不溶物を濾取し、濾
液を減圧濃縮し、全量が約６０ｍｋとなったところでこ
の溶液に、実施例２で得たＮ−（２−ヒドロキシエチル
）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミン１８ｇ
とＤＭＦ３６ｍＪ２、ｐ−トルエンスルホン酸０．６９
ｇを加え、得られた混合物から減圧丁でアセトニトリル
を留去し、残渣を８０℃で２時間加熱攪拌した。

次に、反応液を室温に戻し、これに０．ＩＮ塩酸９００
＋ｍＱを加え、不溶物を溶解させた後、これに０．５Ｍ
炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、室温で３
時間攪拌した。その際析出した結晶を濾取して乾燥させ
、エタノールより再結晶させることにより、１．３−ジ
メチル−６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコニチルア
ミノ）２．４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化
合物１）の結晶２６．６ｇを得た。

得られたこの化合物１の分析結果； 融点：１２５〜１２６℃ ３）１．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（２−アセト
キシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロピルア
ミノコニチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンのシュウ酸塩（化合物２）の製造 上記２）項で得た化合物１の１．６ｇと無水酢酸０．８
ｇを、ピリジン５　ｍＪ２に溶解し、室温で２４時間攪
拌した後、更に６０℃で１時間攪拌した。

得られた反応液を水に注ぎ、クロロホルムにより抽出し
、抽出液を水洗後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト精製（クロロホルム／メタノール＝２５
７１〜１０／１、容量比）し、１．３−ジメチル−６−
（２−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピルアミノコニチルアミノ）−２，
４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの結晶１．６５ｇ
を得た。

得られたこのピリミジンジオン誘導体の分析結果； 融点：　９０．５〜９２．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、δｐｐｍ：　１．８５（ｍ、
２Ｈ）、　２．１５（ｓ、３Ｈ）。

２．５〜３３−３（、ｌ０Ｈ）、　３．２６（ｓ、３Ｈ
）。

３．３７（ｓ、３Ｈ）、　４．３（ｔ、２Ｈ）、　４．
７８（ｓ、ＩＨ）。

７．２〜８．２　（ｍ、４Ｈ）　。

次に、このとりミシンジオン誘導体の１．５ｇをシュウ
酸／メタノール溶液で常法に従って処理し、１．３−ジ
メチル−６−（２−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−
３−（４−ニトロフェニル）プロピルアミノコニチルア
ミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン　シ
ュウ酸塩（化合物２）の結晶１．６ｇを得た。

得られたこの化合物２の分析結果； 元素分析値　にＨ８２９Ｎ５０ａ・（ＣＯＯＨ）　２・
ト１２０として；計算値（和：Ｃ４９，７３，Ｈ５，９
９，Ｎ　１２．６１分析値（％）：Ｃ５０，２２，ＩＩ
　５．７５．　Ｎ　１２．９８４）１．３−ジメチル−
６−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４
−ニトロフェニル）プロピルアミノコニチルアミノ）−
２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化
合物３）の製造 上記２）項で得た化合物１の２．６ｇをメタノール２６
ｍ１に加熱溶解し、内温４０℃に保ち１３％ＭＣＩ／（
：８３０Ｈ（重量比）２．７ｍｌを滴下した。氷冷し一
夜放置後、析出晶を濾取し、得られた結晶を真空乾燥す
ることにより、１．３−ジメチル−６−（２−［Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
プロピルアミノコエチルアミノ）−２，４（ＩＨ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン・塩酸塩（化合物３）２．５ｇを
得た。得られた化合物３の分析結果： ｍｐ、　１７２〜１７４℃ ＴＲ（にＢｒ）　　ｖｒｎａｘ　（ｃｍ−’）３２３０
．１６４０．］６０５．ｌ５４０．１３４０．＋２４０
．５）上記２）項で得た化合物１を有効成分とする錠剤
の製造： 上記２）項で得た化合物１の１ｇ、乳糖１２３ｇおよび
トウモロコシデンプン２０ｇをよく混合し、これをヒド
ロキシプロピルセルロース５ｇを水１００ｎ＋１に溶解
した液で混合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これに
ステアリン酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、打
錠機を用い１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤を
得た。

６）上記３）項で得た化合物２を有効成分とする錠剤の
製造： 上記３）項で得た化合物２の１ｇ、乳糖１２３ｇおよび
トウモロコシデンプン２０ｇをよく混合し、これをヒド
ロキシプロピルセルロース５ｇを水ＩＱＯａａｌｌに溶
解した液で混合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これ
にステアリン酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合し、
打錠機を用い１錠あたり１５０ｍｇの重量で打錠し錠剤
を得た。

７）薬理学的試験例 ７−１）心筋活動電位持続時間（ＡＰＤｙｓ）に対する
作用 雑種成人をペンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、心臓を摘出しタイロード液中で右室自由
壁を切り出した。

切り出した右室自由壁は３７℃の恒温槽内に固定し、栄
養液（２０ｍ、Ａ、タイロード液）を潅流させた。

この状態で、上記３）項及び４）項で得られた化合物２
．３及び対照薬としてのｄ−ソタロールの投与前と投与
後における心筋活動電位持続時間（ＡＰＤｙｓ）を求め
、得られた結果から以下の式に従って、ＡＰＤ、５（％
）を算出し、表１に示した。

ＡＰＤ？！、　（％）＝ なお、ＡＰＤ７５は、右室自由壁に１ヘルツのフィール
ド刺激を行い、活動電位の変化をそのプルキンエ繊維に
刺入したガラス微小電極（１０〜２０ＭΩ）から増幅器
を介してオシロブラウン管上に描記し、コンピュータを
用いて波形解析を行い、活動電位発生時から７５％再分
極時までの時間を心筋活動電位持続時間として算定した
。

表１に示した各化合物は、それぞれ個々に、潅流栄養液
（２０ｍＪＺＪ中に加えられ、２０分間のインキュベー
ション後の心筋活動電位持続時間の変化から投与後のＡ
ＰＤ、５が算出された。

なお本試験は、佐原らの方法［Ｈ，５ａｔｏ、に。

Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆ
ｏｒｓｃｈｕｎｇ、　３４　（１）。

３ａ、　３７６〜３８０　（１９８４）］　に準じて行
なった。

７−２）心室筋不応期に対する作用 上記７−１）項で用いた各化合物をそれぞれ個々に静脈
内または十二指腸内に投与した場合の投与ｍｌと投与後
の不応期を、以下の方法に従って求め、得られた値から
下記式に従ってＥＲＰ（％：不応期延長率）を算出した
。

雑種成人をベンドパルビタール３０＋ｎｇ／ｋｇ静脈内
投与して麻酔後、右側開胸右心室に極間３ｍｍの銀−塩
化銀電極を縫い付け、４００ｍ５ｅｃの刺激間隔、４　
ｍ５ｅｃの持続時間、閾値の２倍の電流で電気刺激を行
う。その後、洞動脈よりアルコールを少量動性してペー
スメーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下に心室不
応期（ＥＲＰ）を測定した。

即ち、４００ｍ５ｅｃの刺激間隔の刺激１０回を１トレ
インとし、トレインとトレインの間隔は通常４００ｍ５
ｅｃとしておくが、不応期測定時にはその間隔を１０ｍ
５ｅｃずつ短縮して行き、トレインの最初の刺激の反応
が消滅した時のトレインの間隔を不応期とした。

なお、これらの電気刺激には心臓刺激装置（ダイヤメジ
イカル社製ＤＨＭ−２２１ｉ−３）を用い、プログラム
刺激により行った。

得られた結果を表１に示す。

８）毒性試験 上記３）項及び４）項で得られた化合物２．３を、それ
ぞれ個々にマウス（ｄｄＹ系、雄）に投与した。投与は
、各化合物につき３００ｔｎｇ／ｋｇ経口投与（ρ、Ｏ
０）によって行なった。

投与２４時間後におけるマウスの死亡率（検体数ニー群
２〜４）を求め、その結果を表２に示す。

表２　毒性試験結果 ［発明の効果コ 本発明によれば、抗不整脈剤の有効成分として有用なピ
リミジンジオン誘導体の製造に好適に用い得る製造中間
体及びこれら中間体の製造方法を提供することができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）で示されることを特徴とするＮ−（
   ２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
   プロピルアミン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ２、下記式（II）で示されることを特徴とするＮ−（２
   −ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プ
   ロピオンアミド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ３、請求項２に記載のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
   ３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを還元す
   る過程を含むことを特徴とする請求項１に記載のＮ−（
   ２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）
   プロピルアミンの製造方法。 ４、４−ニトロフェニルプロピオン酸とエタノールアミ
   ンを縮合する過程を含むことを特徴とする請求項２に記
   載のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロ
   フェニル）プロピオンアミドの製造方法。