JPH03112979A - 新規ｐ―置換アルカノフェノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式Ｉの新規置換アルカノフェノン： ○ （上式中、Ｒ３は非置換のまたはフッ素化された低級ア
ルキルであり、Ｒ２は水素、非置換のまたはフッ素化さ
れた低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｘは低
級アルキレン、オキシ、チオまたは直接結合であり、ａ
ｌｋは低級アルキレンであり、ｎは１または２であり、
Ｒ３は非置換のまたは塩素化されたポリフルオロ−低級
アルキルであり、Ｒ４は遊離の、エステル化されたもし
くはアミド化されたカルボキシまたは５−テトラゾリル
であり、そしてＲ３は水素または低級アルキルである）
およびそれらの塩、それらの調製方法、活性成分として
それらを含有する医薬製剤、並びに医薬における活性成
分としてのそれらの利用に関する。

ヒドロキシ基の０原子がＳ原子と相対的トランス配置に
ある好ましい化合物について上記式Ｉに示されている空
間的配置は、次のように解釈すべきである：第−行目の
記号は図面の水平面より上方にあり、従って第三行目の
記号は図面の水平面より下方にあり（またはその逆）、
これは示された式については、硫黄原子に結合した炭素
原子（Ｃ−３−）の所とヒドロキシ基を担持している炭
素原子（Ｃ−０）１）の所とが反対の立体配置、即ちＫ
ａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｊ規定によれば（Ｒ
３）（ＳＲ）に相当する。ｎが２である時、Ｓ　（Ｃ−
３−）　　、　Ｒ（Ｃ−ＯＨ）配置を有するエナンチオ
マーと、ｎが１である時、Ｒ（Ｃ−３−）　　、　Ｓ　
（Ｃ−０）１）配置を有するエナンチオマーとが特に好
ましい。記号−（ＣＨ＝　ＣＨ）Ｅ−により表わされる
ビニレンまたはブタ−１，３−ジエニレン基において、
ビニレンの二重結合またはａｌｋ基に結合している炭素
粘子から始まるブタジェニレン基の二重結合は、必須で
はないが好ましくは、シス配置であり、普通（Ｚ）と表
示され、そしてもう一方の二重結合は、同様に必須では
ないが好ましくは、トランス配置であり、普通（Ｅ）と
表示される。

非置換のまたはフッ素化された低級アルキルは、低級ア
ルキルまたはモノ−、ジーもしくはポリ−フルオロ−低
級アルキルである。

エーテル化またはエステル化されたヒドロキシは、例え
ば、それぞれ低級アルコキシまたはハロゲンである。

非置換のまたは低級アルキル化されたアミノは、例えば
、アミノ、低級アルキルアミノまたは特にジー低級アル
キルアミノである。

遊離の、エステル化されたまたはアミド化されたカルボ
キシは、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ、例
えば低級アルコキシカルボニル；アミド化されたカルボ
キシ、例えばカルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ
−ジー低級アルキルカルバモイル、あるいは非置換であ
るかまたは好ましくはフェニル部分において低級アルキ
ル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンにより置換
されたＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイルである
。指摘したような非置換であるかまたはフェニル部分に
おいて置換されたＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバモ
イルは、例えば、非置換であるかまたは好ましくはオル
ト位において単置換される。遊離の、エステル化された
またはアミド化されたカルボキシ置換基としては、カル
ボキシおよびエステル化されたカルボキシ、特に低級ア
ルコキシカルボニルが好ましい。

上記および下記の「低級Ｊ基および化合物は、例えば７
個以下、そして特記しない限りは、好ましくは４個以下
の炭素原子（Ｃ原子）を含む基および化合物であると理
解すべきである。

低級アルキルは、例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキル、特に直
Ｍｃ＋−ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルまたは第ニブチルであるが、
枝分れＣ，−Ｃ，アルキル、例えばイソブチルもしくは
第三ブチルまたはペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル
基であってもよい。低級アルキルＲ，，Ｒ，およびフェ
ニルまたはＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイルの
置換基としての低級アルキルは、好ましくはＣｌＯ４ア
ルキル、例えばメチルであり；低級アルキルＲ２は、好
ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、例えばプロピルである。

モノ−、ジーまたはポリ−フルオロ−低級アルキルＲ３
およびＲ２は、例えば、５個以下のフッ素原子を有し、
そして例えば、モノ−、ジーまたはトリーフルオロ−Ｃ
，−Ｃ，アルキル、特にω−フルオロまたはω、ω、ω
−トリフルオローＣＩ−０４アルキル、例えばトリフル
オロメチル、２．２．２−１−リフルオロエチルまたは
３，３゜３−トリフルオロプロピルである。フッ素化さ
れた低級アルキルＲ３は特にトリフルオロメチルであり
、そしてフッ素化された低級アルキルＲ２は好ましくは
ω、ω、ω−トリフルオローＣｔＣ４アルキル、例えば
３，３．３−トリフルオロプロピルである。

非置換のまたは塩素化されたポリフルオロ−低級アルキ
ルＲ３は、少なくとも５個、例えば５〜９個のフッ素原
子を有するか、または少なくとも３個、例えば７個以下
のフッ素原子と少なくとも２個、例えば２〜５個の塩素
原子とを有し、例えば、ω、ω、ω、ω−１．ω−１−
ペンタフルオロ−Ｃ３Ｃ？アルキル、例えば２．２，３
，３゜３−・ペンタフルオロプロピル、３，３，４，４
゜４−ペンタフルオロブチル、４，４，５．５゜５−　
ペンタフルオロペンチルもしくは５，５゜Ｃｚ　　Ｃｓ
アルキル、例えば１，１−ジクロロ−２，２，２−）リ
フルオロエチル、２，２−ジクロロ−３、３、３−）リ
フルオロプロピル、３゜３−ジクロロ−４、４、４−ト
リフルオロブチルもしくは４，４−ジクロロ−５，５，
５−トリフルオロペンチルである。

低級アルケニルＲ２は、例えば、Ｃｚ　　Ｃａアルケニ
ル、例えばビニル、プロパー１−エニルまたは特にプロ
パー２−エニル（アリル）である。

低級アルキレンは、例えば、直鎖Ｃ＋　　　Ｃ’ｒアル
キレン、Ｘの場合は特にＣＩＣ３アルキレン、例えばメ
チレンまたはエチレン、そしてａｌｋの場合は特にｃ、
−Ｃ，アルキレン、例えばエチレン、１．３−プロピレ
ン、１．４−ブチレン、更には１．５−ペンチレンまた
は１．６−ヘキシレンである。

低級アルコキシは、例えば、Ｃ＋　　　Ｃｓアルコキシ
、例えばメトキシである。

低級アルコキシカルボニルは、例えば、ＣｌＯ４アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシ−エトキシ−、プロポ
キシ−またはブトキシ−カルボニルである。

低級アルキルアミノは、例えば、ＣＩＣａアルキルアミ
ノ、例えばメチル、−エチル−、プロピル−またはイソ
プロピル−アミノである。

ジー低級アルキルアミノは、例えば、ジー０１−０４ア
ルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
またはＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。

Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイ
ルは、例えば、Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＮ、Ｎ−
Ｃ，−Ｃ，アルキル−カルバモイル、例えばＮ−メチル
−１Ｎ−エチル−またはＮ、Ｎ−ジメチル−カルバモイ
ルである。

ハロゲンは、例えば、３５以下の原子番号を有するハロ
ゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である。

式Ｉの化合物の大部分は、それらの各々の性質に応じて
、塩の形で存在することもできる。十分な酸性を有する
それらの化合物、例えば特に、カルボキシ、テトラゾリ
ルまたはスルファモイル基を有する化合物は、塩基、例
えば特に、無機塩基との塩、好ましくは生理学的に許容
されるアルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム
塩を形成することができる。しかしながら、アンモ：７
または生理学的に許容される有機アミン、例えばモノ−
、ジーもしくはトリー低級アルキルアミン、例えばジエ
チルアミン、モノ−、ジーもしくはトリー（ヒドロキシ
アルキル）アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）
メチルアミン、またはＤ−グルコサミン、とのアンモニ
ウム塩も考慮に入れられる。

弐Ｉの化合物およびそれらの塩は、有利な薬理特性、特
に顕著なロイコトリエン拮抗作用を示す。

例えば、試験管内では、約０．００１〜１．０廂Ｏ１／
Ｉ！。

の濃度範囲で、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）により
誘導される平滑筋の収縮を阻害する。このいわゆるＬＴ
Ｄ４−拮抗作用は、実験的に例えば次のように検出され
る。３００〜４００　ｇの体重を有するモルモットの回
腸からセグメントを切り取り、そして器官浴中のタイロ
ード溶液中で３８°Ｃにてインキュベートしたセグメン
トにおいて、１ｇの加重にて９５％の酸素と５％の二酸
化炭素の混合物を供給しながら、合成ロイコトリエンＤ
４（カリウム塩の形）により収縮を誘導し、そして等張
的に記録する。

試験化合物による阻害の程度は、２分間の予備インキュ
ベーション後に検出され、そしてＩＣ６゜、即ち試験収
縮を５０％減少させる濃度として評価される。このモデ
ルでは、７−　〔（６Ｒ，７Ｓ）−１５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，
１，１，２，２−ペンタフルオロ−６−ヒドロキシペン
タ５’カー８（Ｅ）１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ
］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸のナトリウム塩は、例えば、０．００３ｍｏｌ／　
ｌのＩＣ，。

を示す。式Ｉの化合物は生体内でも優れた活性を有する
。加えて、それらは特異的で且つ療法的に非常に有意な
利点である比較的長い作用持続期間を有する。例えば、
モルモットでの生体内気管支収縮標準試験において、０
．０００１〜１重量％の試験化合物を含有する溶液のエ
ーロゾル投与により、顕著なＬＴＤ４−拮抗作用が証明
された。

驚くべきことに、多くの弐■の化合物は、他の生理学的
に重要な酵素系においても顕著な阻害作用を示す。例え
ば、約０．５〜５０ｍｏｌ／ｌの試験濃度範囲において
、ヒト白血球から得られるホスホリパーゼＡ２の阻害が
観察された。同様に、約１〜１００４０１／ｌの試験濃
度範囲において、ヒト血小板から得られるホスホリパー
ゼＣの阻害が観察された。

それらの有効な薬理特性のために、本発明の式Ｉの化合
物は、ロイコトリエンの作用が病的状態をもたらすあら
ゆる場合において療法的に使用することができ、そして
それらの状態を緩和または除去することができる。従っ
て、例えば、アレルギー状態および疾患、例えば特にぜ
ん息だけでなく、更に枯草熱工および肺閉鎖性疾患、例
えば嚢胞性線維症の治療にも使用することができる。そ
れらの抗炎症活性のため、炎症阻害剤として、特にいず
れかの器官の炎症性皮膚病の治療用の外部（局所）皮膚
消炎薬として、軽い皮膚過敏症、接触皮膚炎、発疹およ
び火傷において、そして粘膜、例えば眼、鼻、口唇、口
内および生殖器または肛門部の炎症の治療用の粘膜消炎
薬としても適当である。それらは日焼は止めとしても使
用できる。

本発明は特に、Ｒ１が低級アルキルまたはモノ、ジーも
しくはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｒ２が水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたは七ノー、ジー
もしくはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｘが低
級アルキレン、オキシまたはチオであり、ａｌｋが低級
アルキレンであり、Ｒ１が５〜９個のフッ素原子を有す
るポリフルオロ−低級アルキル、または３〜７個のフッ
素原子と２〜５個の塩素原子を有する塩素化されたポリ
フルオロ−低級アルキルであり、Ｒ４がカルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、カルバモ
イル、Ｎ−モノ−もしくはＮＮ−ジー低級アルキルカル
バモイル、またはフェニル部分において低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロ
メチルにより置換されているかまたは置換されていない
Ｎ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイルであり、そし
てＲ３が水素または低級アルキルである式■の化合物；
およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関する。

本発明は、好ましくは、基ＸがＲＩ　　　Ｃ（−〇）基
に対してバラ位に結合しているそれらの化合物、即ち、
式Ｉａの化合物： ○ （上式中、ＲＩ　　、Ｒｚ　　、Ｘ、ａｌｋ、ｎ、Ｒ：
＋　　、Ｒ４およびＲ３は前に定義した通りである）お
よびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関する。

本発明は特に、Ｒ１がＣ＋　　　Ｃａアルキル、例えば
メチル、またはω、ω、ω−トリフルオローＣ，−Ｃ，
アルキル、例えばトリフルオロメチルであり；Ｒ２がｃ
、−Ｃ，アルキル、例えばプロビル、Ｃｚ　　Ｃａアル
ケニル、例えばアリル、ω。

ω、ω−トリフルオローＣ＋　　　Ｃａアルキル、例え
ば３，３．３−トリフルオロプロピル、または第二に水
素であり；ＸがＣａ　　Ｃｘアルキレン、例えばメチレ
ン、オキシまたはチオであり；　　ａｌｋが直鎖Ｃｔ　
　Ｃｂアルキレン、例えばエチレン、１．３−プロピレ
ンまたは１．４−ブチレンであり；ｎが１または２であ
り；Ｒ８がω、ω、ω。

ω−１，ω−１−ペンタフルオロ−Ｃ３Ｃ７アルキル、
例えば２．２，３，３．３−ペンタフルオロプロピル、
３，３．４，４．４−ペンタフルオロブチル、４，４，
５，５．５−ペンタフルオロペンチルもしくは５，５，
６，６．６−ペンタフルオロヘキシル、またはω、ω、
ω−トリフルフルオロエチル、２．２−ジクロロ−３，
３，３−トリフルオロブロピル、３．３−ジクロロ−４
゜４　、４−）リフルオロブチルもしくは４，４−ジク
ロロ−５，５，５−）リフルオロペンチルであり７Ｒ４
がカルボキシまたはＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバ
モイルであり；Ｒ３が水素であり；そしてｎが１である
時、硫黄原子に結合している鎖炭素原子が好ましくは（
Ｒ）−配置を有しそしてヒドロキシ基に結合している鎖
炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有し、またはｎが
２である時は、硫黄原子に結合している鎖炭素原子が好
ましくは（Ｓ）−配置を有しそしてヒドロキシ基を担持
している鎖炭素原子が好ましくは（Ｒ）−配置を有し、
そしてａｌｋ基に隣接している二重結合が好ましくはシ
ス−配置にあり、存在し得る追加の二重結合が好ましく
はトランス−配置にある式ＩおよびＩａの化合物、好ま
しくはＲ３がＣ１Ｃ４アルキルであり、そしてＲ２、Ｘ
、Ｒ，、Ｒ。

およびＲ３が上記に定義した通りであるそのような化合
物；並びにそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関す
る。

本発明は特に、Ｒ１がＣ，−Ｃ４アルキル、例えばメチ
ルであり；Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキル、例えばプロピル
であり；Ｘがオキシであり；　　ａｌｋがＣ，−Ｃ，ア
ルキレン、例えばエチレン、１゜３−プロピレンまたは
１，４−ブチレンであり；ｎが１または好ましくは２で
あり；Ｒ８がＣ１Ｃ，アルキル、例えばω、ω、ω、ω
−１１ω−１ペンタフルオロ−Ｃ３Ｃ’ｒアルキル、例
えば２．２，３，３．３−ペンタフルオロプロピル、３
．３，４，４．４−ペンタフルオロブチルもしくは４，
４．５，５．５−ペンタフルオロペンチル、マタハω−
１．ω−１−ジクロロ−ω、ω。

ω−トリフルオロ−Ｃ２−Ｃ，アルキル、例えば１．１
−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２
−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロプロピル、３．
３−ジクロロ−４，４，４−トリフルオロブチルもしく
は４．４−ジクロロ−５，５，５−ｉ−リフルオロペン
チルであり；Ｒ４がカルボキシであり；そしてＲ１が水
素であり；そしてｎが１である時、硫黄原子に結合して
いる鎖炭素原子が好ましくは（Ｒ）−配置を有しそして
ヒドロキシ基に結合している鎖炭素原子が好ましくは（
Ｓ）−配置を有し、またはｎが２である時、硫黄原子に
結合している鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有
しそしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子が好ま
しくは（Ｒ）−配置を有し、そしてａｌｋ基に隣接した
二重結合が好ましくはシス−配置にあり、そして存在し
得る追加の二重結合が好ましくはトランス−配置にある
式Ｉａの化合物：およびそれらの塩、特に医薬上許容さ
れる塩に関する。

本発明は、最も特別には、Ｒ１がＣ，−Ｃ，アルキル、
例えばメチルであり；Ｒ２がＣ，−Ｃ。

アルキル、例えばプロピルであり；Ｘがオキシであり；
　　ａｌｋがＣ！−ＣＳアルキレン、例えばエチレン、
１．３−プロピレンまたは１．４−ブチレンであり；ｎ
が２であり；Ｒ１がω、ω、ω。

ω−１，ω−１−ペンタフルオロ−Ｃ３ＣＳアルキル、
例えば４．４，５，５．５−ペンタフルオロペンチル、
またはω−１，ω−１−ジクロロ−ω、ω、ω−トリフ
ルオローＣ３−ｃｓアルキル、例えば４，４−ジクロロ
−５，５，５−トリフルオロペンチルであり；Ｒ４がカ
ルボキシであリ；そしてＲ３が水素であり：そして硫黄
原子に結合している鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配
置を有しそしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子
が好ましくは（Ｒ）−配置を有し、ａｌｋ基に隣接して
いる二重結合が好ましくはシス−配置にあり、そしても
う１つの追加の二重結合が好ましくはトランス−配置に
ある式１ａの化合物；およびそれらの塩、特に医薬上許
容される塩に関する。　本発明は、詳しくは、実施例に
おいて言及される弐■の化合物およびそれらの塩、特に
医薬上許容される塩に関する。

式■の化合物およびそれらの塩の調製のための本発明の
方法は、それ自体既知の方法に基づいており、次のよう
にして実施される。

式■のエポキシド： ２ （上式中、Ｒ，、ＲＺ　　、Ｘ、ａｌｋ、ｎおよびＲ３
は前に定義した通りである）を、式■のチオール：○ （ここでＲ４およびＲ３は前に定義した通りである）ま
たはそれの塩と反応せしめ、そして所望であれば、この
方法に従って得られる化合物を別の式ｌの化合物に変換
し、該方法に従って得られる立体異性体混合物を成分に
分離し、そして／または該方法に従って得られる遊離化
合物を塩に変換し、または該方法に従って得られる塩を
遊離化合物もしくは他の塩に変換する。

エポキシド■とチオール■との反応において、チオール
基と結合している炭素原子の所の立体配置が逆転し、そ
してヒドロキシ基を担持している炭素原子の所の立体配
置は保持される。それらの２つの炭素原子の所が返討の
立体配置を有する好ましい化合物を得るためには、出発
物質として対応するトランス−エポキシド■を使用する
ことが望ましい。Ｒ，Ｒ−エポキシド■から出発すると
、Ｓ　（Ｃ−３−）　、　Ｒ（Ｃ−ＯＨ）−配置を有す
る化合物Ｉが得られ、そしてＳ、Ｓ−エポキシド■から
出発すると、Ｒ（Ｃ−３−）　　、　Ｓ　（Ｃ−ＯＨ）
配置を有する化合物■が得られる。反応は、それ自体既
知の条件下で、約−２０°Ｃ〜約＋５０°Ｃの温度、好
ましくは室温、即ち１８°Ｃ〜２５°Ｃの温度にて、そ
して特に塩基性媒質中、例えばアミン、特に第三脂肪族
、アリール脂肪族または飽和複素環式アミン、例えばト
リー低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミンまた
はＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン）、Ｎ、
Ｎ−ジー低級アルキル−Ｎ−ベンジルアミン（例えばＮ
、Ｎ−ジメチルベンジルアミン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキル
アニリン（例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン）、Ｎ−メ
チル−もしくはＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ。

Ｎ′−ジメチルピペラジンの存在下で行われる。

反応は通常、不活性有機溶媒、例えば低級アルカノール
、例えばメタノールまたはエタノール中で行われる。

好ましい態様では、Ｒ４がエステル化されたカルボキシ
またはテトラゾリルでありそしてＲ１が前に定義した通
りである成分■と■を出発物質として使用し、そしてＲ
４をカルボキシに加水分解しく所望により選択的に）、
次いで所望であれば、これをアミド化されたカルボキシ
に変換する。

本発明の方法のための出発物質はそれ自体既知であるか
、またはそれ自体既知のやり方で既知の類似方法により
得ることができる。

出発物質として使用する上記の式■のエポキシドは、特
にロイコトリエンの合成に使われるものと同じ方法によ
り合成することができる。ｎが１である化合物■の典型
的な一般的合成方法では、例えば、弐■のアルデヒド： ０＝ＣＩＩ　　Ｒｓ　　　　　　　　　　（ＩＶ）（式
中、Ｒ３は前に定義した通りである）を出発物質として
用いる。この化合物をホルミルメチレントリフェニルホ
スホラン（または等価の試薬）と縮合せしめ、弐Ｖの対
応するトランス−３−Ｒ３プロパー２−エナール： を形成せしめる。次にその化合物をそれ自体既知の方法
で、好ましくは弱アルカリ性条件下で（例えばアルカリ
金属炭酸塩の存在下で）、水性過酸化水素によりエポキ
シ化し、式■のトランス−１即ち２　（Ｒ３）、３　（
Ｒ３）−エポキシ−３−Ｒ１−プロパナール： を生成せしめる。

エポキシアルデヒド■は、テトラヒドロフラン中で式■
のホスホニウムハライド： ２ （上式中、Ｒ，、Ｒ２およびａｌｋは前に定義した通り
であり、そして１ｌａｌはハロゲン原子、好ましくは臭
素原子である）および塩基、例えばナトリウムアミドと
縮合反応せしめることにより、Ｒ４がエステル化された
カルボキシでありそしてｎが１である対応するエポキシ
ド■を形成せしめることができる。

化合物■は、特に、式■の対応する化合物：Ｆ′２ とト２フェニルホスフィンとの反応により常法に従って
調製される。Ｘがオキシまたはチオである化合物■は、
例えば、常法に従って、式■と式Ｘの対応化合物を互い
に縮合させることにより得られる。

○ ２ 化合物Ｈの別の調製方法では、式ＸＩのトランス−３ ３ 一プロパー２−エノール： （上式中、Ｒ３は前に定義した通りである）を、例えば
チタンテトライソプロパノラートおよびＤ−またはＬ−
酒石酸ジ低級アルキルエステルの存在下でｔｅｒ　ｔ−
ブチルヒドロペルオキシドによりエポキシ化すると、Ｄ
−酒石酸エステルを使った時は２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−
３−Ｒ１−プロパ〕−ルＸＩＩａが優勢的に得られ、そ
してＬ−酒石酸エステルを使った時には対応する２３，
３Ｓ−エポキシ−３−Ｒ１−プロパ〕−ルｘｎｂが優勢
的に得られる。

次いでその化合物を、例えば塩化オキサリル／ジメチル
スルホキシドの次にトリエチルアミンでの処理により、
対応するエポキシアルデヒド■に酸化し、これを対応す
るホスホニウム塩■と反応せしめて、対応するエポキシ
ド■を形成せしめることができる。

この反応では、二重結合が好ましいシス−立体配置を有
するエポキシド■が優勢的に得られる。

上述した様に、Ｄ−酒石酸エステルを使うと、エポキシ
基がＲ，Ｒ−配置を存する化合物■が優勢的に得られ、
またはＬ−酒石酸エステルの存在下で反応を行うと、Ｓ
、Ｓ−エナンチオマーが優勢的に得られる。

ｎが２であるエポキシド■の調製のためには、例えば、
エポキシアルコールＸＩＩａまたはｘｎｂを、まずトリ
フルオロ酢酸とピリジンの存在下でＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミドとジメチルスルホキシドで処理
し、次いでトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒドで処理することにより、式ＸｍａまたはＸｌｌＩｂ
の対応する４Ｒ５Ｒ−または４Ｓ、５Ｓ−４．５−エポ
キシ−５Ｒ３−ペンタ−２−エナール： に変換し、これを更にホスホニウムハライド■と反応せ
しめると、ｎが２である対応ずエポキシド■を生じる。

ａｌｋ基に隣接している二重結合がシス−立体配置を有
し、そしてオキシラン環に隣接している二重結合がトラ
ンス−立体配置を有するエポキシドを得ることが好まし
い。

この方法に従って得ることができる化合物は、所望であ
れば別の式■の化合物に変換することができる。

例えば、エステル化またはアミド化されたカルボキシ基
は、好ましくは塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウ
ムの存在下で、そして好ましくは水混和性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは低級アルカ
ノール、例えばメタノールもしくはエタノール中で、遊
離のカルボキシに加水分解することができる。逆に、カ
ルボキシＲ４は常法によりエステル化することができる
。

更に、遊離のまたはエステル化されたカルボキシＲ４は
、常法により、例えばアンモ：７またはモノ−もしくは
ジー低級アルキルアミンでの処理により、アミド化する
ことができる。例えば、カルボキシＲ４は、常法により
、例えばカルボジイミド塩、例えばＮ−エチル−Ｎ’　
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、および４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、非
置換マたは置換ベンゼンスルホンアミドを用いて、対応
スるＮ−ベンゼンスルファミドイルカルバモイル基に変
換することができる。

もちろん、得られたジアステレオマー混合物を、それら
の成分の異なる物理的性質に基づいて個々の成分に分離
すること、および／または得られたエナンチオマー混合
物を、常用のラセミ体分割方法に従って個々のエナンチ
オマーに分割す−ることも可能である。

個々のジアステレオマーを所望する場合、有利には出発
物質の個々のジアステレオマーをいずれかの段階で使用
でき、または立体選択的反応条件もしくは光学活性試薬
を使ってジアステレオマーの形の出発物質から一つのジ
アステレオマー混合物的に形成せしめることができ、ま
たは物理的分離方法により、所望により光学活性補助剤
を使って、ラセミ化ジアステレオマー混合物を個々のジ
アステレオマーに分離することができる。

しかしながら、立体化学の見地から、成分■と■の本発
明に係る縮合および出発物質の調製は、好ましくは、各
場合において立体配置が均質である出発物質を使って行
われ、可能な場合は、例えば立体配置的に均質な光学活
性試薬および／または補助剤を使うことにより、立体選
択的に反応を行い、そして反応後すぐに反応混合物から
立体配置的に均質な生成物を単離する。例えば、不飽和
出発物質の調製では、形成され得るシス−およびトラン
ス−異性体を即座に互いから分離せしめる。

この目的には、典型的な物理的分離方法、例えば特にク
ロマトグラフィーが適当である。主反応では、特に、最
終生成物において好ましい二重結合の立体配置を存し、
そしてラセミ体形（過酸化水素による化合物Ｖのエポキ
シ化の変法においてしばしば形成される）または好まし
くはＳ原子と結合を作っているオキシラン炭素原子の所
の立体配置が最終生成物■において所望する（Ｃ−３−
）炭素原子の立体配置と反対である個々のジアステレオ
マーの形である立体異性エポキシド■が使用される。

同様に、生成した塩は、例えば酸処理により遊離の酸に
変換でき、そして生成した遊離の酸は、塩基処理により
塩に変換することができる。

遊離形の新規化合物とそれらの塩の形のものとの密接な
関係により、上記および下記における遊離化合物または
それらの塩に対する言及は、適当であれば、それぞれ対
応する塩または遊離化合物を含むものとして解釈すべき
である。

本発明は、前記方法のいずれかの段階で中間体として得
られる化合物を出発物質として使いそして残りの段階を
行うか、または出発物質を塩の形で使用するかまたは反
応条件下で形成せしめるといった、本発明の方法の変形
にも関する。

本発明は、本発明の方法およびそれらの予備段階におい
て生成する新規出発物質および中間体にも関する。

好ましくは、使用される出発物質および選択される反応
条件は、特に好ましいものとして上記に挙げた化合物が
得られるようなものである。

本発明は、本発明の式Ｉの化合物のうちの１つまたはそ
れの医薬上許容される塩を含有する医薬製剤および医薬
にも関する。本発明の医薬製剤は、哺乳動物、特にヒト
への、例えばエーロゾル、超微粉砕粉末または細かい噴
霧液の形での、局所投与および特に吸入による投与のた
めのものであり、そして活性成分を単独でまたは医薬上
許容される担体と共に含有する。

局所使用のための医薬製剤は、例えば皮膚の治療のため
には、液体もしくは半固体の水中油型もしくは油中水型
乳剤を含むローション剤およびクリーム、並びに軟膏で
ある（好ましくは保存剤を含有する）。眼の治療に適当
なのは、水性または油性溶液中に活性成分を含有する点
眼薬、および好ましくは無菌の形で製造される眼軟膏で
ある。

鼻の治療に適当なものは、エーロゾルおよび噴霧剤（気
道の治療について下記に記載のものと同様）外鼻孔を通
した迅速な吸入により投与される粗散剤、並びに特に水
性または油性溶液中に活性成分を含有する点鼻薬である
。口腔前庭の治療に適当なのは、一般に糖とアラビアゴ
ムまたはドラガカントから形成された錠剤（これに矯味
剤を添加してもよい）中に活性成分を含有する口内錠、
および例えばゼラチンとグリセリンまたは糖とアラビア
ゴムの不活性錠剤中に活性成分を含有する錠剤である。

エーロゾルまたは噴霧液の形での投与に適当な医薬製剤
は、例えば、適当な医薬上許容される溶媒、例えば特に
エタノールおよび水、またはそのような溶媒の混合物を
含む本発明の式Ｉの化合物の溶液、懸濁液または乳濁液
である。それらは、必要な時は、他の医薬佐剤、例えば
非イオン性またはアニオン性界面活性剤、乳化剤および
安定剤、更には他の種類の活性成分を含むことができ、
そして特に有利には、それらは噴射ガス、例えば高圧下
で不活性ガスと混合されるか、または特に容体、例えば
少な（とも部分的にフッ素化されたポリハロゲン化低級
アルカン、またはそのような液体の混合物と混合され得
る。最終形の対応医薬の調製のための中間体またはスト
ック混合物として主に使用されるそのような医薬製剤は
、通常約０．１〜約１０重量％、特に約０．３〜約３重
量％の濃度で活性成分を含有する。最終形の医薬の調製
のために、そのような医薬製剤が適当な容器、例えばそ
のような目的に適当な噴霧装置またはバルブが用意され
た小びんまたは耐圧びん中に導入される。バルブは、好
ましくは、予め決められた用量の活性成分に相当する一
定量の液体を操作時に放出する計量バルブの形で構成さ
れている。最終医薬形態の調製において、ストック溶液
の形の医薬製剤と噴射剤の該当量を容器に別々に導入し
、そしてその段階でのみ互いに混合することもできる。

投与すべき式Ｉの化合物の用量および投与の頻度は、各
々の化合物の有効性および作用の持続期間、の敏感さに
依存する。平均すると、７５ｋｇの重さを有する哺乳動
物（特にヒト）についての式Ｉの化合物の推奨される一
日量は、約１０〜約５００■、好ましくは約２５〜約２
５０■の範囲内であり、これは有利には、必要な時、１
日あたり数回で投与することができる。

本発明は、ロイコトリエンの作用に帰することができそ
して特にぜん息において発生し得る、哺乳動物、特にヒ
トの体の病的状態および／または症状を緩和または除去
するための本発明の式Ｉの化合物の利用にも関する。こ
の利用法または対応する治療法は、単独または医薬の形
、特に吸入用の医薬製剤の形の、抗アレルギー的有効量
の式Ｉの化合物を用いて、冒された体または体の一部を
処置することを含んで成る。「抗アレルギー的有効量」
という表現は、ロイコトリエンにより引き起こされる収
縮の有意な阻害をもたらすのに十分である活性成分の量
であると理解すべきである。

次の例は本発明をより詳細に説明するものであり、その
範囲を限定するものではない。全ての温度は摂氏度で与
えられている。

１００ｄの無水メタノール中の１．４９　ｇの（６Ｒ２
７Ｓ）−１５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）　−６、７−エポキシ＝１．１，
１．２．２−ペンタフルオロペンタデカ−８（Ｅ）、１
０（Ｚ）−ジエンの溶液を、アルゴン下で３．３　ｄの
トリエチルアミンと１．０５　ｇの７−メルカブトクロ
モンー２−カルボン酸メチルと共に室温で２０時間撹拌
し、次いで蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶
かし、そしてシリカゲル上で濾過する。濾液を２５ｍ１
のＩＮ塩酸で洗浄し、次に各回２５ｍ１の飽和食塩水を
使って４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発により濃縮する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ル（３：２）を使ったシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製すると、淡黄色フオームの形で目
的化合物が得られる。ｍ、ｐ、４８−４９°Ｃ；Ｒｆ（
ヘキサン：酢酸エチル　３　：　２　）　＝０．３３　
；　　〔（Ｘ　）　Ｄｚ。

（ＣＨＣ１＋、　０．２３０％）　＝　６７．４±４．
３＠；ＵＶスペクトル（ＣＨＣ１３）　：λ１．Ｘ（ε
）　＝　２７１　（２５１２０）。

２８５　（２２０８０）、　３２４　（１４０００）。

出発物質は次のようにして調製する： ａ）５，５，５，４．４−ペン　フルオロ−１−ペンテ
ン 亙流人＝ドライアイスクーラーと気体導入管を有するＩ
Ｉ！、容量の三つロフラスコ中の１００ｄの乾燥ジメチ
ルホルムアミド中の２０．２　ｇ　（１８０ミリモル）
の活性カドミウム粉末の懸濁液に、３９．５　ｇ　（１
６０ミリモル）の気体ペンタフルオロエチルヨーシトを
２０°にて２０分間以内に導入する。５分間の導入後、
強い発熱反応が始まる。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、そして窒素下でフィルターフロック上で濾過する。

淡緑色の有機カドミウム溶液を、１００ｄの乾燥へキサ
メチルリン酸トリアミド中の１７．２ｇ　（１２０ミリ
モル）の臭化銅（Ｉ）を用いて０°にて金属交換（ｔｒ
ａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｅ）せしめる。

０″で１０分間撹拌した後、１２．１　ｇ　（１００ミ
リモル）の臭化アリルを１５分間以内で滴下添加し、そ
して混合物を２５°で２時間撹拌する。次いで濁った反
応液に２５０　ｄの冷ＩＮ塩酸を添加する。Ｖｉｇｒｅ
ｕｘカラムを通して反応フラスコから直接生成物を蒸留
する。目的化合物は、ｂ、ｐ、４２−４４°Ｃにて無色
液体として留出する。’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｈ；３００ＭＨｚ）　：　５．３３（ｂｒｓ；ＩＨ）、
　５．２８（ｍ；ＩＨ）、　５．８ＨｔｘｄＸｑ；Ｊ１
６．１；７．０；ｆｌ；ＩＨ）、　２．８９（ｔＸｄＸ
ｑ；Ｊ１７．２；７．０；夕０．５；２）１）。

去抜旦：方法Ａのもとで記載したように、３９．５ｇ　
（１６０ミリモリ）のペンタフルオ口エチルヨージドを
不活性条件下で２０分間に渡り室温にて１６０ｒｎ１の
ジメトキシエタン中の１１．８　ｇ　（１８０ミリモル
）の活性亜鉛粉末の懸濁液に導入する。約５分後、強力
な発熱反応が始まり、そして黄緑色の懸濁液が生じる。

反応混合物を２５°で１時間撹拌し、次いで不活性条件
下で濾過する。次に黄緑色の濾液に、まずＬ８．６　ｇ
　（１６０ミリモル）のＮ、Ｎ、Ｎ’　　、Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミン、次に００で１７．２　ｇ　
（１２０ミリモル）の臭化銅（Ｉ）、その後に１２、１
　ｇ　（１００ミリモル）の臭化アリルを添加する。

５０°で５時間撹拌した後、反応液を室温で２５０戚の
ＩＮ塩酸と混合し、そして反応容器から直接生成物を蒸
留する。目的化合物は、ｂ、ｐ、４１−４５“Ｃで無色
液体の形で留出する。

加圧オートクレーブ中で、１．３ｇ（３，８ミリモル）
のオクタカルボニルジコバルトを不活性条件下で５０Ｒ
１の無水ベンゼンに熔解する。次に−５０゜で、２９．
０　ｇ　（１８０ミリモル）の５．５，５．４．４−ペ
ンタフルオロ−１−ペンテンを添加し、そして各場合６
０ｂａｒにおいて、飽和点に達するまで加圧下で一酸化
炭素および水素を導入する。反応混合物を１００″に加
熱し、この温度で且つ１６０ｂａｒの圧力で５時間維持
する。次いで反応混合物を冷却し、そして１０戚（〜２
０ミリモル）の紫色溶液を分別蒸留にかける。熱に不安
定で且つ空気に敏感なアルデヒドの沸点は９２−９３°
（１２０ｍｂａｒ）である。

’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；３００ＭＨ２
）　？　９．７７（Ｓ；ＩＩ＋）。

２．６１（ｔ：Ｊ７．Ｏ：２Ｈ）、　２．１９（ｍ；２
Ｂ）　；　１．９Ｈｑｕｉｎｔ；Ｊ７．Ｏ；２Ｈ）。

１７．４ｇ　（５０ミリモル）のエトキシカルボニルメ
チレントリフェニルホスホランを４０ｄ　（６０ミリモ
らの反応液）に添加し、そして１４時間還流を続ける。

ベンゼンをロータリーエバポレーター中で留去し、そし
て残渣をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル）によりトリフェニル
ホスフィンオキシトから分離せしめる。沈澱した生成物
を分別蒸留にかける。トランスエステルは、無色液体の
形です、ｐ、　＝１０３−１０５°（２８ｍｂａｒ）で
留出する（最初の留分は少量のシスエステルを含む；蒸
留前のＥ／Ｚ比＝９３：７＞。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、Ｅ−化合物（ＣＤＣｈ；６０
ＭＨｚ）　：６．７０（ｄｘｔ；Ｊ１５．５；７；ＩＨ
）、　５．６７（ｄ；Ｊ１５，５；ＩＨ）、４．０７（
ｑ；Ｊ７；２Ｈ）、　２．２（ｍ；２Ｈ）、　１．８（
ｍ；４８）　、　１．２４（ｔ；Ｊ７）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、２−化合物（ＣＤＣＩ＋；６
０Ｍ４１ｚ）　：６．７Ｓ（ｄＸｔＨＪ１２；７；ＩＮ
）、　５．８５（ｄ；Ｊ１２；１）り、　４．０６（ｑ
；Ｊ７；２Ｈ）、　２．６（ｍ；２Ｈ）、　１．９（ｍ
；４）１）、　１．１２（ｔ；Ｊ７；３Ｈ）。

３８０ｄの水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン
中１モル）を、３０Ｍのエーテル中の４０．Ｏｇの７．
７，８．８．８−ペンタフルオロオクタ−２（Ｅ）−エ
ンカルボン酸エチルエステルの溶液に滴下添加し、そし
て混合物を０〜５°で２時間撹拌する。生じた溶液を４
８Ｍの氷水と９５ｍ１の濃塩酸の混合物に注ぐ（発熱す
るので冷却）。二相が生じるまで混合物を激しく撹拌す
る。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残った淡黄
色オイルを水流ポンプ減圧下で蒸留するとす、ｐ。

＝　８１−８６°Ｃ（１４ｍｍＨｇ）の目的化合物が得
られる。

Ｒｆ　＝　（ヘキサン：酢酸エチル３　：　２）　＝０
．５２；ＩＲスペクトル（ＣＨｚＣｂ）　　：　３６０
０　、２９５０　、２８６０　。

１４５０　、１３Ｂ０　、１２００　、１１３０　、１
０３０　、９７０　　、　６５０ｃｍ−’全体的に無水
条件およびアルゴン雰囲気下において、１００ｄのジク
ロロメタン中の１３．３ｄのテトライソプロピルオルト
チタネートの溶液を一８０＠に冷却し、そして少量のジ
クロロメタン中の９．１−のＤ（−）−酒石酸ジエチル
エステルと１４．０ｇの７．７，８，８．８−ペンタフ
ルオロオクタ−２（Ｅ）−エノールを添加する。−８０
″で１０分間撹拌した後、トルエン中の６１．７ｄの２
．７モルｔｅｒ　ｔブチルヒドロペルオキシド溶液を添
加し、温度を一６８°に上げる。次いで、２時間以内に
温度を０°まで上昇せしめ、そして生じた黄色溶液を、
１５０１４！の水中の４１．５　ｇの硫酸鉄（Ｉｆ）と
１６．０　ｇのしく＋）−酒石酸の溶液にゆっくりと注
ぎ（発熱するので冷却しながら）、そして５−１０’で
３０分間撹拌する。

水相を分離し、そして各回１００ｍのエーテルを使って
４回抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を１００−
のエーテルに溶かし、０−５゜に冷却し、２５０成の飽
和食塩水中の７．０ｇの水酸化ナトリウムの懸濁液を添
加し、そして混合物を０−５°で１時間撹拌する。水相
を分離し、そして各回５０ｄのエーテルで４回抽出する
。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して蒸発により濃縮する。溶離剤としてヘキサン／酢酸
エチル（１：　１）を使ったシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより、残渣を精製する。淡黄色オイルの形
で目的化合物が得られる。〔α〕Ｄ２゜（ＣＨＣｈ　、
　０．４９％）　　＝＋１５．３±２．０°　１Ｒｆ（
ヘキサン：酢酸エチル　１　：　１）＝０．３６；　Ｉ
Ｒスペクトル（ＣＨ，ＣＩり　　：　３５５０　、２９
００　、１４４０　、１３７０　、１１８０　。

１１３０．１０１０．８７０　　６Ｓ５ｃｍ”５、６　
ｄのピリジン、２．３　ｍのトリフルオロ酢酸および３
７．０　ｇのＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド
を、アルゴン下で２００厩のジメチルスルホキシド中の
１１．０　ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２，３エポキシ−７，
７，８，８，８−ペンタフルオロオクタ〕−ルの溶液に
添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌する。２３．
６　ｇのホルミルメチレントリフェニルホスホランの添
加後、室温で更に１８時間撹拌を続け、５００−の酢酸
エチルを添加し、そして１０分後、混合物をｉｆの飽和
食塩水上に注ぐ。生じた懸濁液を１５分間撹拌し、そし
てＰ４フリットに通して濾過する。濾液中の水相を各回
１００−の酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相
を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発により濃縮する。溶離剤としてエーテル／
ヘキサン（４：１＋１％トリエチルアミン）を使ってシ
リカゲル上で残渣を濾過する。濾液を蒸発により濃縮し
、そして溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：２）
を使って、残渣をまず２ｋｇのシリカゲルが充填された
カラム上で濾過し、次いで５００ｇのシリカゲルが充填
されたカラム上でクロマトグラフィーする。このように
して、黄色オイルの形で目的化合物が得られる。Ｒｆ　
（ヘキサン：酢酸エチル１　：　１）　−〇、６１；〔
α）Ｄ！。（ＣＤＣ１，中０．２１％）　＝＋１９．５
±４．８゜１５０ｄの無水テトラヒドロフラン中の４．
０ｇの５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）ペンチルトリフェニルホスホニウムプ
ロミドの懸濁液を、１．０ｇの（４Ｒ，５Ｒ）４．５−
エポキシ−９、９，１０，１０，１０−ペンタフルオロ
デカ−２（Ｅ）−エナールと０．５４ｇのナトリウムア
ミドと共にアルゴン下で室温にて２．５時間撹拌する。

生じた懸濁液を４００ｄのリン酸緩衝液（ｐＨ７）上に
注ぎ、そして各回２５ｍ１ｌのエーテルを使って４回抽
出する。合わせたエーテル抽出液を２５ｄのリン酸緩衝
液（ｐＨ７）で２回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する
。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１＋１％トリエチ
ルアミン）中に取り出し、そしてこの溶媒混合物で予め
洗浄されているシリカゲルカラム上で濾過する。

濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル（７：３＋１％トリエチルアミン）を使ったシ
ルカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。こ
のようにして、黄色オイルの形で目的化合物が得られる
。Ｒｆ　　（ヘキサン：酢酸エチル１　：　１）　＝ｏ
、ｓｏ；　　（α〕Ｄ２゜（ＣｕＣｌ２　、０．２０％
）　＝＋１５±５゜ 実施例１に記載の対応するメチルエステル１．３ｇをア
ルゴン下で４０厩のテトラヒドロフランに溶解し、９．
４　ｄの０６２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０°Ｃで添加
し、そして混合物を室温で１時間撹拌する。

蒸発により濃縮し、そして溶離剤としてメタノール／水
Ｃ１７Ｓ）を使って２４０ｇのＭｅｒｃｋ社製Ｌｉｃｈ
ｒｏｐｒｅｐＯＲＰ−８カラム上で精製すると、次の式
の目的化合物が得られる。

ｉ、ｐ、＝１５５−　１５８°　；　〔α）　　Ｄ、、
　（０，１２％、　ＭｅＯＩＩ）＝４４．２±８．３°
　；Ｕ■スペクトル（ＭｅＯＨ）　　：λ、、、　　＝
２２１（ｅ　＝４８０８０）　、　　２３１／ｓｈ　、
　２６７（ｅ　＝２４７２０）　、　２８５（ε＝２２
０８０）　、　　３２５／ｓｈ　；　Ｉ　Ｒスペクトル
（Ｃ１１□Ｃｌ２）　　：　３４８０．２９２０　、１
６Ｓ０．１４５０．１４２０　。

１３６０　、１２００　、１１２０　、　８１０ｃｍ−
’　；　Ｒｆ（ＭｅＯＩＩ／ｌＩｚ。

３　　：　２　）　　＝０．２０゜ アルゴン下で５０−の無水メタノール中の０．５Ｓｇの
（６Ｒ、７５）−１４−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）　−６、７−エボキシー
１．１，２．２．２−ペンタフルオロテトラデカ−８　
（Ｅ）、１０（Ｚ）−ジエンを、１、３　ｄのトリエチ
ルアミンと０．４ｇの７−メルカブトクロモンー２−カ
ルボン酸メチルエステルと共に室温で２０時間撹拌し、
次いで蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし
、シリカゲル上で濾過する。濾液を２５ｄのＩＮ塩酸で
１回、各回２５ｄの飽和食塩水で４回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を
、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（’７：３）を使
ったシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
ると、Ｒｆ　　（ヘキサン：酢酸エチル３：２　＞　＝
０．２５の黄色オイルの形で目的化合物が得られる。

出発物質は次のようにして調製する。

１０Ｉｄのテトラヒドロフラン中の０．４ｇの（４Ｒ９
５Ｒ）−４，５−エポキシ−９、９，１０，１０，１０
−ペンタフルオロデカ−２（Ｅ）−エナール、０、１５
６　ｇのナトリウムアミドおよび約５０■のカリウムｔ
ｅｒｔ−ブタノラードを、アルゴン下で一７０’にて撹
拌しながら、５０威の無水テトラヒドロフラン中の１．
２ｇの４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−１０
ピルフエノキシフブチルトリフエニルホスホニウムブロ
ミドの懸濁液に添加する。

次いで２．５時間内で温度を室温まで上昇させる。

往じた懸濁液を２００ｄのリン酸緩衝液（ｐＨ７）上に
注ぎ、そしてエーテルで抽出する。合わせたエーテル相
をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で１回および飽和食塩水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発によ
り濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：２＋１
％トリエチルアミン）中に取り出し、そしてこの溶媒混
合物で予め洗浄されているシリカゲルカラムに通して濾
過する。

濾液を蒸発により濃縮し、そして溶離剤としてヘキサン
／酢酸エチル（７：３＋１％トリエチルアミン）を使っ
たシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精
製する。淡黄色オイルの形で目的化合物が得られる。Ｒ
ｆ　　（ヘキサン／酢酸エチル３　：　２）　＝０．５
０；　　Ｃα）ＤＺ。（ＣＨＣＩ、　、　０．０９５５
％）＝８．４±１０．５°　、ＵＶスペクトル（ＣＨＣ
Ｉ３）　　：λ−ｘ　＝２８７　　（ε２０９２０）　
、３３０／ｓｈ。

実施例３に記載の対応するメチルエステルから、実施例
２と同様にして次の化合物が調製される。

ｍ、ｐ、１５９−１６０°　；　　（α）　ＤＺＯ＜メ
タノール。

０．０８７％）冨＋６５．５±１１．５°　、ＵＶスペ
クトル（メタノール）；λ、、、　（ｅ　）　＝２２１
（４４４８０）　、　　２３１／ｓｈ　。

２６７（２２９６０）　、　２８５（２０４００）　、
　　３３０／ｓｈ　；　Ｉ　Ｒスペクトル（Ｃ１１２Ｃ
１，）　　：　３３８０　、２９５０　、１６Ｓ０　、
１５００　、１４２０　。

１３６０．１２７０．１２００．１１２０　、　８１０
ｃｍ−’実施例１に記載の対応するメチルエステル０．
８７ｇをアルゴン下で３０ｄのテトラヒドロフランに溶
解し、次いで０°”にて６．３　ｄの０．２　Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を添加し、そして混合物を０〜５°で工
時間撹拌する。ロータリーエバポレーター中で反応混合
物からテトラヒドロフランを除去し、そして残渣を２０
−の水と５０ｄの塩化メチレン中に取り出す。これを２
Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、そして各回５０戚の塩化メ
チレンを使って３回抽出する。

合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発により濃縮する。溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ール（４：１）を使ってシリカゲル上で残渣を精製する
と、粘稠な樹脂の形で目的化合物が得られる。

尖１［：実施例１〜５に記載したのと同様な方法で、次
の化合物を調製することもできる。

７−　〔（６Ｒ，７Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１゜１．１，
２．２−ペンタフルオロ−６−ヒドロキシトリデカー８
　（Ｅ）、１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ］−４−
オキソ−４Ｈ−−ベンゾピラン−２−カルボン酸、それ
のメチルエステルおよびナトリム塩； ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１゜１．１，２
．２−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシテトラデカ−フ
　（Ｅ）　　、　９　（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ）
−４−オキソ−４Ｈ−−ベンゾピラン−２−カルボン酸
、それのメチルエステルおよびナトリウム塩； ７−　〔（５Ｒ，６Ｓ）−１２−（４−アセチル３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，２．２−ペ
ンタフルオロ−５−ヒドロキシドデカ−７（Ｅ）　　、
　９　（Ｚ）−ジエン−６−イルチオクー４−オキソ−
４Ｈ−−ベンゾピラン−２−カルボン酸、それのメチル
エステルおよびナトリウム塩； ７−　〔（４Ｒ，５Ｓ）−１３−（４−アセチル３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１゜１．１，２
．２−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシトリデカ−６（
Ｅ）　　、　８　（Ｚ）−ジエン−５−イルチオクー４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラノー２−カルボン酸、
それのメチルエステルおよびナトリウム塩； ７−　〔（４Ｒ，５Ｓ）−１１−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，２．２−
ペンタフルオロ−４−ヒドロキシウンデカ−６（Ｅ）　
　、　ｓ　（ｚ）−ジエン−５−イルチオ）−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、それの
メチルエステルおよびナトリウム塩； ？−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジクロ
ロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−
ドデカ−７（Ｅ）　　、９　（Ｚ）　−ジエン−４−イ
ルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩
； ７−　〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジク
ロロ−１，１，１−トリフルオロ−５−ヒドロキシテト
ラデカ−フ　（Ｅ）　　、９　（Ｚ）−ジエン−６−イ
ルチオクー４−オキソ−４）１−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム
塩； ７−　〔（３Ｒ，４Ｓ）−１０−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジク
ロロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシデカ
−５（Ｅ）　　、　７　（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ
クー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩； ７−　〔（３Ｒ，４Ｓ）−１１−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジク
ロロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシウン
デカ−５（Ｅ）　　、　７　（Ｚ）−ジエン−４−イル
チオクー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩； ７−　［（３Ｒ，４Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジク
ロロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒトロキシトリ
デ力−５（Ｅ）　　、　７　（Ｚ）−ジエン−４−イル
チオクー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩； ７−　［（３Ｒ，４Ｓ）　−１４−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジ
クロロ−１、１、１−トリフルオロ−３ヒドロキシテト
ラデカ−５　（Ｅ）　　、　７　（Ｚ）−ジエン−４−
イルチオ］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム
塩； ７−　〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジク
ロロ−１，１，１−トリフルオロ−５ヒドロキシテトラ
デカ−フ　（Ｅ）　　、　９　（Ｚ）−ジエン−６−イ
ルチオ］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩
； ７−　［（５Ｒ，６Ｓ）−１３−（４−アセチル３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジクロ
ロ−１、１、１−トリフルオロ−５−ヒドロキシトリデ
カ−７（Ｅ）　　、　９　（Ｚ）−ジエン−６−イルチ
オクー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩−並
びに ７−　〔（５Ｒ，６Ｓ）　−１２−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２゜２−ジ
クロロ−１，１，１−トリフルオロ−５−ヒドロキシド
デカ−７（Ｅ）　　、　９　（Ｚ）−ジエン−６−イル
チオ］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸、それのメチルエステルおよびナトリウム塩。

災施桝工： 噴射剤を含みそして０．１重量％の活性成分、例えば７
−　〔（６Ｒ，７Ｓ）−１５−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
，２−ペンタフルオロ−６−ヒドロキシウンデカー８　
（Ｅ）、１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオクー４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ナトリ
ウム塩を含む固体エーロゾルを形成する吸入用懸濁液は
、例えば次のようにして調製することができる。

！ＬＵｉＬ＝　　　　　　　　　　　　　　　重量％超
微粉砕された活性成分　　　　　　　０．１ソルビタン
トリオレエート　　　　　　　０．５噴射剤Ａ （トリクロロトリフルオロエタン）４．４噴射剤Ｂ （ジクロロジフルオロメタンおよび　１５．０ｖＬＵＬ
’水分の非存在下で、常用のホモジナイザーを使って、
そしてソルビタントリオレエートを添加しながら、活性
成分をトリクロロトリフルオロエタン中に懸濁し、そし
て計量バルブを備えたエアゾール容器に懸濁液を導入す
る。容器をシールし、そして加圧下で噴射剤Ｂにより一
杯に満たす。

尖施拠ｌ： 塩の形の活性成分、例えば７−　〔（６Ｒ，７Ｓ）−１
５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−６
−ヒトロキシペンタテカー８　（Ｅ）１０（Ｚ）−ジエ
ン−７−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸ナトリウム塩、の吸入用の約２％
水溶液は、例えば次のようにして調製することができる
。

狙−辰： 活性成分（ＫまたはＮａ塩）　　　　　　　　２０００
■エチレンジアミノ四酢酸二ナトリウム塩　　１０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
新しく蒸留した水　　　　　　　　　　ａｄ　　１００
ｍｊ！聞−製：活性成分を約６０戒の新しく蒸留したば
かりの水に溶かし、そして安定剤（エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム塩）および保存剤（塩化べして少し加
圧されたボトルに導入し、次いでこれを気密方式でシー
ルする。必要な時、加圧下にて気体形でまたは液体形で
噴射剤が添加される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒ＿１は非置換のまたはフッ素化された低級
   アルキルであり、Ｒ＿２は水素、非置換のまたはフッ素
   化された低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｘ
   は低級アルキレン、オキシ、チオまたは直接結合であり
   、ａｌｋは低級アルキレンであり、ｎは１または２であ
   り、Ｒ＿３は非置換のまたは塩素化されたポリフルオロ
   −低級アルキルであり、Ｒ＿４は遊離の、エステル化さ
   れたもしくはアミド化されたカルボキシまたは５−テト
   ラゾリルであり、そしてＲ＿５は水素または低級アルキ
   ルである）により表わされる新規ｐ−置換アルカノフェ
   ノン、およびそれらの塩。 ２、Ｒ＿１が低級アルキルまたはモノ−、ジ−もしくは
   ポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｒ＿２が水素、
   低級アルキル、低級アルケニルまたはモノ−、ジ−もし
   くはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｘが低級ア
   ルキレン、オキシまたはチオであり、ａｌｋが低級アル
   キレンであり、Ｒ＿３が５〜９個のフッ素原子を有する
   ポリフルオロ−低級アルキル、または３〜７個のフッ素
   原子と２〜５個の塩素原子を有する塩素化されたポリフ
   ルオロ−低級アルキルであり、Ｒ＿４がカルボキシ、低
   級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、カルバモ
   イル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
   ルバモイル、またはフェニル部分において低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオ
   ロメチルにより置換されているかまたは置換されていな
   いＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイルであり、そ
   してＲ＿５が水素または低級アルキルである請求項１に
   記載の化合物、およびそれらの塩。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはω，ω，ω
   −トリフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿
   ２が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿４ア
   ルケニルまたはω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルであり、ＸがＣ＿１−Ｃ＿３アルキレン、
   オキシまたはチオであり、ａｌｋが直鎖Ｃ＿２−Ｃ＿６
   アルキレンであり、ｎが１または２であり、Ｒ＿３がω
   ，ω，ω，ω−１，ω−１−ペンタフルオロ−Ｃ＿３−
   Ｃ＿７アルキルであり、Ｒ＿４がカルボキシまたはＮ−
   （ベンゼンスルホニル）カルバモイルであり、そしてＲ
   ＿５が水素である請求項１に記載の化合物、およびそれ
   らの塩。 ４、基ＸがＲ＿１−Ｃ（＝Ｏ）基に対してパラ位に結合
   している請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、
   およびそれらの塩。 ５、次の式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （上式中、Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ
   ＿２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｘはオキシであ
   り、ａｌｋはＣ＿２−Ｃ＿６アルキレンであり、ｎは１
   または２であり、Ｒ＿３はω，ω，ω，ω−１，ω−１
   −ペンタフルオロ−Ｃ＿３−Ｃ＿７アルキルであり、Ｒ
   ＿４はカルボキシであり、そしてＲ＿５が水素である請
   求項１に記載の化合物、およびそれらの塩。 ６、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿２が
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｘがオキシであり、ａ
   ｌｋがＣ＿２−Ｃ＿５アルキレンであり、ｎが２であり
   、Ｒ＿３がω，ω，ω，ω−１，ω−１−ペンタフルオ
   ロ−Ｃ＿３−Ｃ＿５アルキルであり、Ｒ＿４がカルボキ
   シであり、そしてＲ＿５が水素である請求項５に記載の
   化合物、およびそれらの塩。 ７、ａｌｋ基に隣接している二重結合が（Ｚ）−、即ち
   シス−配置にあり、そして存在し得る追加の二重結合が
   （Ｅ）−、即ちトランス−配置にある請求項１〜６のい
   ずれか一項に記載の化合物。 ８、硫黄原子に結合している鎖炭素原子が（Ｓ）−配置
   を有し、そしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子
   が（Ｒ）−配置を有する請求項１〜７のいずれか一項に
   記載の化合物。 ９、７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−２，２，３，３，３−ペン
   タフルオロ−６−ヒドロキシ−１４−（４−アセチル−
   ３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）テトラデカ
   −８（Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−４
   −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メ
   チルエステル。 １０、７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−２，２，３，３，３−ペ
   ンタフルオロ−６−ヒドロキシ−１４−（４−アセチル
   −３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）テトラデ
   カ−８（Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−
   ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
   またはその塩。 １１、７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−２，２，３，３，３−ペ
   ンタフルオロ−４−ヒドロキシ−１５−（４−アセチル
   −３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンタデ
   カ−８（Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−
   ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
   メチルエステル。 １２、７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−２，２，３，３，３−ペ
   ンタフルオロ−４−ヒドロキシ−１５−（４−アセチル
   −３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペンタデ
   カ−８（Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−
   ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
   またはその塩。 １３、次の化合物： ７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１０１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−６−ヒドロキシトリデカ−８（
   Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエ
   ステル； ７−〔（６Ｒ，７Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１、１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−６−ヒドロキシトリデカ−８（
   Ｅ），１０（Ｚ）−ジエン−７−イルチオ〕−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそ
   の塩； ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシテトラデカ−７
   （Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエ
   ステル； ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシテトラデカ−７
   （Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキ
   ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそ
   の塩； ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシドデカ−７（Ｅ
   ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−
   ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステ
   ル； ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−５−ヒドロキシドデカ−７（Ｅ
   ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−
   ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびその塩
   ； ７−〔（４Ｒ，５Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシトリデカ−６（
   Ｅ），８（Ｚ）−ジエン−５−イルチオ〕−４−オキソ
   −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエス
   テル； ７−〔（４Ｒ，５Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシトリデカ−６（
   Ｅ），８（Ｚ）−ジエン−５−イルチオ〕−４−オキソ
   −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびその
   塩； ７−〔（４Ｒ，５Ｓ）−１１−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシウンデカ−６（
   Ｅ），８（Ｚ）−ジエン−５−イルチオ〕−４−オキソ
   −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエス
   テル； ７−〔（４Ｒ，５Ｓ）−１１−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−１，１，１，２
   ，２−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシウンデカ−６（
   Ｅ），８（Ｚ）−ジエン−５−イルチオ〕−４−オキソ
   −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびその
   塩； ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−
   ドデカ−７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕
   −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
   酸メチルエステル；７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１２−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
   ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロ−３
   −ヒドロキシ−１−ドデカ−７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエ
   ン−４−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−−ベンゾピラ
   ン−２−カルボン酸およびその塩；７−〔（５Ｒ，６Ｓ
   ）−１４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−ト
   リフルオロ−５−ヒドロキシテトラデカ−７（Ｅ），９
   （Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
   １−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル；並
   びに ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−５−ヒドロキシテトラ
   デカ−７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−
   ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
   およびそのナトリウム塩、 から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。 １４、次の化合物： ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１０−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシデカ−
   ５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕−４−オ
   キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチル
   エステル； ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１０−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシデカ−
   ５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕−４−オ
   キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸および
   その塩； ７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１１−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシウンデ
   カ−５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕−４
   −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メ
   チルエステル；７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１１−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−
   ２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒ
   ドロキシウンデカ−５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン−４−
   イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２
   −カルボン酸およびその塩；７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１
   ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
   ェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフル
   オロ−３−ヒドロキシトリデカ−５（Ｅ），７（Ｚ）−
   ジエン−４−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル；７−〔（３
   Ｒ，４Ｓ）−１３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
   ２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１
   ，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシトリデカ−５（Ｅ
   ），７（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕−４−オキソ−
   ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびその塩
   ；７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−
   ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジク
   ロロ−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシテト
   ラデカ−５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン−４−イルチオ〕
   −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
   酸メチルエステル；７−〔（３Ｒ，４Ｓ）−１４−（４
   −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
   ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロ−３
   −ヒドロキシテトラデカ−５（Ｅ），７（Ｚ）−ジエン
   −４−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−２−カルボン酸およびその塩；７−〔（５Ｒ，６Ｓ
   ）−１４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−ト
   リフルオロ−５−ヒドロキシテトラデカ−７（Ｅ），９
   （Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
   １−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル；７
   −〔（５Ｒ，６Ｓ）−１４−（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロロ
   −１，１，１−トリフルオロ−５−ヒドロキシテトラデ
   カ−７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４
   −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸お
   よびその塩；７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１３−（４−アセ
   チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２
   ，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロ−５−ヒド
   ロキシトリデカ−７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イ
   ルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
   カルボン酸メチルエステル；７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１
   ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
   ェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフル
   オロ−５−ヒドロキシトリデカ−７（Ｅ），９（Ｚ）−
   ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−２−カルボン酸およびその塩；７−〔（５Ｒ
   ，６Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロロ−１，１，
   １−トリフルオロ−５−ヒドロキシドデカ−７（Ｅ），
   ９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ
   −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル；
   並びに ７−〔（５Ｒ，６Ｓ）−１２−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２，２−ジクロ
   ロ−１，１，１−トリフルオロ−５−ヒドロキシドデカ
   −７（Ｅ），９（Ｚ）−ジエン−６−イルチオ〕−４−
   オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およ
   びその塩、 から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。 １５、医薬活性成分として請求項１４に記載の化合物を
   含有する医薬製剤。 １６、医薬活性成分として請求項１〜１３のいずれか一
   項に記載の化合物を含有する医薬製剤。 １７、一般式 I のｐ−置換アルカノフェノン：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒ＿１は非置換のまたはフッ素化された低級
   アルキルであり、Ｒ＿２は水素、非置換のまたはフッ素
   化された低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｘ
   は低級アルキレン、オキシ、チオまたは直接結合であり
   、ａｌｋは低級アルキレンであり、ｎは１または２であ
   り、Ｒ＿３は非置換のまたは塩素化されたポリフルオロ
   −低級アルキルであり、Ｒ＿４は遊離の、エステル化さ
   れたもしくはアミド化されたカルボキシまたは５−テト
   ラゾリルであり、そしてＲ＿５は水素または低級アルキ
   ルである）およびそれらの塩の調製方法であって、式I
   Iのエポキシド： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｘ，ａｌｋ，ｎおよびＲ＿
   ３は前に定義した通りである）を、式IIIのチオール：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿４およびＲ＿５は前に定義した通りである
   ）またはそれの塩と反応せしめ、そして所望であれば、
   この方法に従って得られる化合物を別の式 I の化合物
   に変換し、該方法に従って得られる立体異性体混合物を
   成分に分離し、そして／または該方法に従って得られる
   遊離化合物を塩に変換し、または該方法に従って得られ
   る塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換することを含ん
   で成る方法。