JPH03112989A - ピロロ［２，３―ｂ］インドール化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ピロロ［２，３−ｂｌインドール化合物およ
びその製造方法に関し、さらに詳しく言うと、たとえば
抗コリンエステラーゼ障害作用を有していて臨床的に有
用であるとともにアルツハイマー病の治療薬としての可
能性が注目されている（−）−フィゾスチグミンや未だ
合成法の確立していないノルフィゾスチグミンの合成に
有用などロロ［２，３−ｂ］ゼインール化合物と、その
製造方法とに関する。

［従来技術および発明が解決しようとする課題］カラパ
ル豆中の主アルカロイドである（−）−フィゾスチグミ
ンは抗コリンエステラーゼ障害作用を有することから５
従来より臨床的に用いられている。

ところで、近年、この（−）−フィゾスチグミンについ
ては、アルツハイマー病の治療薬としての可能性が示さ
れるに至り、また脱カルバモイル体がモルヒネに匹敵す
る鎮痛作用を示すことが報告されたことから、再注目さ
れている。

一方で、このアルカロイドの有する毒性や脱カルバモイ
ル体の極端な不安定性が報告されている。さらに、この
アルカロイドの有する毒性は対掌体では著しく軽減され
ることも見い出されている。

したがって、（−）−フィゾスチグミンを用いてなる医
薬品の合成には、このアルカロイドについて天然型配置
体および非天然型配置体の各種誘導体の合成法を確立す
る必要がある。

本発明は前記の事情に基いてなされてものである。

本発明の目的は、（−）−フィゾスチグミンや（−）−
ノルフィゾスチグミンの合成に有用な新規化合物および
その製造方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 前記課題を解決するために５本発明者が鋭意研究を重ね
た結果、ラクトールを出発原料に用いるキラル合成法に
よって、（−）−フィゾスチグミンや（−）−ノルフィ
ゾスチグミンを製造するのに好適に用いることのてきる
新規化合物か得られることを見い出して、本発明に到達
した。

請求項１の発明の構成は、次の一般式［Ｉ］　；（ただ
し、［Ｉ］式中、３ａ位のメチル基ＭｅがＳｆｉ！、置
のとき、８ａ位のＨはＳ配置であり、３３位のメチル基
ＭｅがＲ配置のとき、８ａ位のＨはＲ配置である。） で示されるピロロ［２，３−ｂ］ゼインール化合物であ
り、 請求項２の発明の構成は、（Ｓ）−Ｏ−ペンシリグリシ
ドールから得られるアルコール体を用いたミツノブ反応
により得られるカルバメート体から誘導されるヘミアセ
タール体から、ベンジルエーテル体を誘導し、前記ベン
ジルエーテル体を脱ベンジル化して得られるアルコール
体からアルデヒド体を誘導した後、スワーン酸化反応を
行なうことを特徴とするピロロ［２，３−ｂ］ゼインー
ル化合物の製造方法である。

本発明に係るピロロ［２，３−ｂｌインドール化合物は
、第１図において化合物［（リ−１９］、［（−）　−
１９］として示される化合物である。このピロロ［２，
３−ｂ］ゼインール化合物は、第１図に示すように、（
Ｓ）−Ｏ−ペンシリグリシドールを出発原料として次の
ようにして合成することができる。

すなわち、（Ｓ）−Ｏ−ペンシリグリシドール（３）と
塩化クロチルマグネシウムとを反応させてアルコール体
（４）を得る。このアルコール体（４）を用いたミツノ
ブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ）により
、分離不可源な混合物のイミド体（５）およびアミン体
（６）を経てカルバメート体（７）を得る。カルバメー
ト体（７）を触媒量の四酸化オスミウムおよび２当量の
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドで処理することに
よりアルデヒド体（８）を経てヘミアセタール体（９）
を得る。

フィッシャーインドール化反応により、ヘミアセタール
体（９）から中間体（１０ａ）、（１０ｂ）を経て黄褐
色油状のピロロ［２，３−ｂｌインドール体（１１）を
得る。このとき、中間体（１０ａ）と（１ｏｂ）との間
に平衡関係があるので、ピロロ［２，３−ｂｌインドー
ル体（１１）は立体配はの異なった異性体が２＝１の比
で生成する。

このどロロ［２，３−ｂ］インドール体（１１）からカ
ルバメート体（１２）を経てベンジルエーテル体（１３
）および（１４）を得る。このベンジルエーテル体（１
４）を脱ベンジル化してアルコール体（１５）を得る。

さらにこのアルコール体（１５）をスワーン酸化すると
アルデヒド体（１６）を得るが、アルデヒド体（１６）
は非常に不安定であるので、酸化後、直ちにヒドロキシ
ルアミン−〇−スルホン酸、次いで、ナトリウムボロヒ
ドリドで還元を行ない、中間体（Ｉ７）、（１８）を経
て、ピロロ［２，３−ｂ］インドール化合物［（÷）−
１９］　、さらにアルコール体（２０）を経てピロロ［
２，３−ｂｌインドール化合物［（−）　−１９］を得
ることができる。

本発明のピロロ［２，３−ｂｌインドール化合物は、た
とえば三塩化アルミニウム、三臭化リン等を用いて５位
のメトキシキ基を脱メチル化し、次いで、たとえばホス
ゲンとメチルアミンとを反応させてＯＨをメチルカルバ
モイル基とすれば、（−）−フィゾスチグミンとするこ
とができる。

［実施例］ 次に本発明の実施例を示し、本発明についてさらに具体
的に説明する。

■アルコール　　４　の１ マグネシウム１−０７ｇ　（４４，０ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。）２０ｍＭ
溶液にクロチルクロライド３．９ｍ　ｌ　（４０ミリモ
ル）をＯ’Ｃで３０分間かけて滴下し、同温で３０分間
攪拌した。得られた溶液をベンジルグリシドール（３）
　３．００ｇ　（１８，３ミリモル）のＴＨＦ２０ｍＪ
ｌ溶液に０℃で滴下し、同温で４０分間攪拌した後、飽
和塩化アンモニウム水、エチルエーテルを加え、セライ
ト濾過を行なった後、エチルエーテルで抽出して飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去して得られた残液をシリカゲル１３０　ｇを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル
−〇−ヘキサン（１：　６ｖ／ｖ）の流分から無色油状
物としてアルコール体（３）　３．６３ｇ　（収率９０
％）を得た。

得られたアルコール体（３）の物性データは下記の通り
である。

ＩＲνｓａｗ　　Ｃｍ−’　：　３４［ｉ０’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ文、）δ　： ０．９８（Ｓ、３／２　　Ｈ）　　、 １．０５（Ｓ、３／Ｚ　　Ｈ）　　、 １．２４−１．６４　（ｍ　、２　Ｈ）２．１３−２．
５０　（ｂｒ、２Ｈ，Ｉ　Ｈｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ
ｗｉｔｈ　　Ｄｚ　　Ｏ）　　、 ３．２０−３．５８　（ｍ　、２　Ｈ）　　、３．７１
−３．９９（ｍ、　　ＩＨ）　　、４．５４（Ｓ、２Ｈ
）　　、 ４．８５−５．１２　（ｒｎ　、２　Ｈ）　　、５．４
４−５．９５（ｍ、　　ＬＨ）　　、７．３２Ｃ５，５
Ｈ）　　、 ＭＳ！／竺：２２０（Ｍ争　）、９２（１００％）■々
′　５の 前記アルコール体（４ン　３．５２　ｇ（１６，５ミリ
モル）のＴ　ＨＦ　　１００ｍ　ｌ溶液にトリフェニル
ホスフィン５．１８　ｇ（１９，７ミリモル）、フタル
イミド２．９１　ｇ　（１９，８ミリモル）を加え、０
℃で攪拌しながらジイソプロピルアゾジカルボキシレー
ト４．１ｍ　ｌ　（２０，８ミリモル）を滴下し、除々
に室温に戻し、同温で１時間攪拌した。シリカゲル３０
ｇを加え、減圧下に溶媒を留去し、吸着させ、シリカゲ
ル１５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
エチルエーテル−ニーヘキサン（ｌ：９　　ｖ／ｖ）の
流分から無色油状物としてイミド体（５）　　５．（１
：ｌ　ｇ　（収率８７％）を得た。

得られたイミド体（５）の物性データは下記の通りであ
る。

Ｉ　　Ｒｙ　ｍａｎ　　ｃ朧−’　：　　１７７０、１
７１０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文３　）δ　： ０．９７（Ｓ、３／２　　Ｈ）。

１．０３　（Ｓ、　　３／２　　Ｈ）　　。

１．４８−１．７２　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）　　、１．
９６−２．２３　（ｍ　、２　Ｈ）。

１５０−　：１．７２　（ｍ　、　　Ｌ　Ｈ）　　、３
．７２−４．０８　（ｍ　。

４．４７（Ｓ、　　２Ｈ）　　、 ４．４０−５．００　（ｍ　、３　Ｈ）５．４４−５．
７５　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）　　、７．２１（Ｓ、５Ｈ
）　　、 ＩＨ）　　、 ７．６１−７．８６　（ｍ　、４　Ｈ）　　、ＭＳ！／
竺：　３４９　　（Ｍ”　）　、　　９１　（１００％
）■ア々ン　　６　の 前記イミド体（５）　　３．８５　ｇ（１１，０ミリモ
ル）のエタノール３０ｍ　ｌ溶液にヒドラジンモノヒト
レート　１．６ｍ見（３３，０ミリモル）を滴下して２
０分間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣をトリク
ロロメタンを用いてセライト濾過゛し、濾液を減圧下に
溶媒留去して得られた残渣を、さらに減圧下に蒸留して
無色油状物としてアミン体（６）２．２２ｇ　（収率ｇ
２％）を得た。

得られたアミン体（６）の物性データは下記の通りであ
る。

Ｉ　　Ｒｙ　ｍａｔ　　ａｍ−”　：　　３３８０’）
Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文、）δ　： ０．９７（Ｓ、３／２　　Ｈ）。

１．０４　（Ｓ、　　３／２　　Ｈ）　　、１．２０−
１．４０　（ｍ　、　　４　Ｈ、２Ｈｅｘｃｈａｎｇｅ
ａｂｌｅｗｉｔｈ　　Ｄ２　０） ２．１１−２．４４　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）。

２．９６−３．５０　（ｍ　、３　Ｈ）　　、４．５２
（３，２Ｈ）　　、 ４．８６−５．０８　（ｍ　、２　Ｈ）　　、５．４６
−５．８５　（ｍ　、　　Ｉ　Ｈ）　　、７．３３（Ｓ
、５Ｈ）　　、 組成分析（Ｃｌ４Ｈ２１ＮＯとして） 計算値（％）　：　Ｃ７６，６６、Ｈ９，６５。

Ｎ　　　６．３９ 実測値（％）　：　Ｃ７６，７３、Ｈ９，８４、Ｎ　　
６．３１ １０５℃、０．４■禦Ｈｇ　、クルゲローＪし■カルバ
メー　　　７　の 前記アミン体（６）　　２．１７２ｇ　（９，９２ミリ
モル）のジクロロメタン２２ｍＪＬ溶液に、トリエチル
アミン１．５ｍ　ｌ　（１１，０ミリモル）、クロロ炭
酸エチル１．０ｍ　ｌ　（１０，５ミリモル）を０℃に
て滴下し、室温まで昇温して同温で１．５時間攪拌した
。その後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル８０ｇを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ
−ヘキサン（１：　４　ｖ／ｖ）の流分から無色油状物
としてカルバメート体（７）２゜６０ｇ（収率９０％）
を得た。

得られたカルバメート体（７）の物性データは下記の通
りである。

Ｉ　　Ｒｙ　ｗａａｘ　　ｃｍ−’　：　　１７１０、
３２５０’Ｈ＝−ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　、Ｉ　）　　
δ　：０．９７　（Ｓ、３／２　　Ｈ，Ｓ）　　、１．
０５　（３／２　　Ｈ、Ｓ　）　　、１．２３　（３）
（、ｔ、　　Ｊ　＝７．１）１ｚ　　）　。

１．４４−１．６３（２Ｈ，ｍ）。

２．０１−２．３２　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、３．４５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ　　）　、３．６５−３．
９５（ＩＨ，ｍ）　　、４．０９　（２Ｈ、ｑ　、　　
Ｊ　＝　７．１Ｈｚ　）、４．５０（２Ｈ，Ｓ）。

４．８４−５．０８　（３Ｈ、ｍ　）　　、５．４９−
５．９１　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、７．３２（５Ｈ，ｍ
）、 ＭＳ　　！／ｅ：　２９１　　（Ｍ”　）　、　　９１
　（１００％）■へ５アセタール　　９　の 前記カルバメート体（７）　　３．００　ｇ（１０，３
ミリモル）のＴＨＦ−木（２：　１　　ｖ／ｖ）　７５
ｍ１溶液に、水冷下、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シ）’　２．７８　ｇ（２３，７ミリモル）、四酸化オ
スミウムのＴ　ＨＦ　Ｏ，１５モル溶液１．４ｍ　ｆＬ
　（０，２１ミリモル）を加え、室温で１３時間攪拌し
た後、過ヨウ素酸ソーダ１３０　ｇ（１５，４ミリモル
）の１０ｍ見水溶液を水冷下に加え、室温まで昇温した
後、２時間攪拌した。その後、水を加え、エチルエーテ
ルで抽出し、５％亜硫酸水素ナトリウム木、飽和重度酸
ソーダ水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した０次いで、減圧下に溶媒を留去した後、
得られた残渣をシリカゲル１３０ｇを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ
−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ　）の流分から無色油状物と
してヘミアセタール体（９）　　２．８４　ｇ　（収率
９４％）を得た。

得られたヘミアセタール体（９）の物性データは下記の
通りである。

ＩＲν１＋１１１１１１　　ｃｍ−’　：　３４５０．
１６９０ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文コ　）δ： １．００−１．３１　（８Ｈ、ｍ　）　　、１．６８−
２．２６　（３Ｈ、ｍ）　　、３．１５−４．２４　（
ｍ）。

４．５４（２Ｈ。

４．９５−５．１９　（ ５、：１０　（Ｉ　Ｈ。

７．３３　（５Ｈ。

Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｅ　：　２９３ ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ　　）　　、 ＩＨ，ｍ） Ｓ）、 Ｓ）、 （Ｍ◆　）、　１８６（１００％） 前記へミアセタール体（９）　　１．９２　ｇ　（６，
５５ミリモル）のピリジンｌＱｍＪＬ溶液にＰ−メトキ
シフェニルヒドラジニウムクロライト　１．２０　ｇ（
［ｉ、８７ミリモル）を加えて４時間加熱還流した。

減圧下に溶媒を留去した後、水を加え、エチルエーテル
で抽出し、飽和重炭酸ソーダ水、飽和食塩水で順次に洗
浄してから硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、減圧
下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル１００ｇ
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエー
テル−ｎ−ヘキサン（１：　２　ｖ／ｖ）の流分から黄
褐色油状のピロロ［２，３−ｂ］インドール体（１１）
　２．４６５ｇ　（収率９５％）を得た。

得られたピロロ［２，３−ｂ］インドール体（１１）の
物性データは下記の通りである。

Ｉ　　Ｒｙ　ｍａｌｌｃｍ−’　：　３：１７０．１６
９０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ見、）δ　： １．１４−１．：１６　（３Ｈ、ｍ　）　　、１．３６
（３Ｈ，Ｓ）、 ２．００−２．２５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、２．４６
−２．６１　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、３．２５−３．４
８　（２Ｈ、ｍ　）　　、３．７：］（３Ｈ，Ｓ）　　
、 ３．７３　．３．８３　（１／２　　Ｈ、Ｓ　）　　、
４．００−４．２ｆｉ　（３Ｈ，ｍ）　　。

４．２Ｅｉ（２Ｈ，Ｓ）。

４．５１　（１／２　　Ｈ，Ｓ）　　、５．０９　（Ｌ
　Ｈ，Ｓ）　　、 ６．５１−６．６９　（３Ｈ、ｍ　）　　、７．２２−
７Ｊ２　（５Ｈ、ｍ　）　　、ＭＳ　！ムコ３９５（Ｍ
◆、１００％）分子量測定（Ｃ＊ｏＨｔａＮ＊０．とし
て）計算値：　　３９５．２０４９　　ＣＭ令）実測値
：　　３９６．２０３１　　（Ｍ◆）■カルバメー　　
　１２の 前記ピロロ［２，３−ｂｌインドール体（１１）３．０
０　ｇ（７，５７ミリモル）のメタノール２０ｍ文溶液
にナトリウムシアノボロハイドライト（ＮａＢＩｌ、Ｃ
Ｍ）　０．９５ｇ　（１５，１ミリモル）を加え、さら
に重炭酸ソーダ水でｐＨ５に調整した３５％ホルマリン
水溶液２５ｍ　ｌを加え、室温で１３時１！ＪｔＪＩＩ
！拌した。減圧下にメタノールを留去し、水を加え、ジ
クロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲル１００ｇを用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１
：　３　ｖ／ｖ）の流分から赤褐色油状物としてカルバ
メート体（１２）２．６７ｇ（収率８６％）を得た。

得られたカルバメート体（１２）の物性データは下記の
通りである。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文、）δ　： １．０９−１．３２　（６Ｈ、ｍ　）　　、２．０２−
２．１９　（２Ｈ、ｍ　）　　、２．３７−２．８９　
（３Ｈ、ｂｒｓ　Ｓ　）　　、：１．２ｇ−４，２３（
６Ｈ、ｍ　）　　、３．６！１（３Ｈ，Ｓ）。

４．４６（ＬＨ，Ｓ）　　、 ４．９７−５．０７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｍ　）。

６．１７−６．３４　（Ｌ　Ｈ、ｍ　）　　。

６．５３−　ｆｉ、６２　（２Ｈ、ｍ　）　　。

７．１６−７．２１（５）１．ＳＳ）、ＭＳｇ／生：４
１０（Ｍ◆、１００　％）分子量測定（Ｃ２Ｊ３゜Ｎ２
Ｏ４として）計算値：　　４１０．２２０５ 実測値：　　４１０．２２１９ ■ペンジルエーール　１３、１４の 前記カルバメート体（１２）　１．０８　ｇ　（２，６
３ミリモル）のＴＨＦ２０ｍＪｌ溶液にリチウムアルミ
ニウム八イトライト（ＬｉＡＪＩ　Ｈ４）　３００　ｍ
　ｇ　（７，９１ミリモル）を加えて５分間加熱還流し
た０次いで、水冷下に２８％アンモニア水な加え、ＴＨ
Ｆを用いてセライト濾過し、濾液な減圧下に溶媒留去し
た。得られた残液をシリカゲル５０ｇを用いたクロマト
グラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１
：　３　　ｖ／ｖ）の流分から赤褐色油状物としてベン
ジルエーテル体（１３）５８４　ｍｇ　（収率６３％）
を得た。また、エチルエーテル−ｎ−ヘキサン（２：１
　　ｖ／ｖ）の流分から赤褐色油状物としてベンジルエ
ーテル体（１４）　３１５ｍ　ｇ　（収率３４％）を得
た。

得られたベンジルエーテル体（１３）、　（１４）の物
性データはそれぞれ下記の通りである。

ベンジルエーテル体（１３）の物性 （α）、’−２．６°　（ＣＯ，９９６、ＣＨＣＪ１３
　） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１１３）　　δ　：１．３３（３
Ｈ，Ｓ）。

１．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、９．７Ｈｚ
２．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　　Ｊ　＝１１．７Ｈｚ
、　　５．９Ｈｚ２．６５（３Ｈ，Ｓ）。

２．８８（３Ｈ，Ｓ）。

２．９３−３−１７　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、３１１（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５．９Ｈｚ　　、　８．８Ｈｚ３
．５７　（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ　、　　Ｊ　＝５．９Ｈｚ　
　、　　８．８Ｈｚ３．７３（３Ｈ，Ｓ）　　、 ３．７９（ＬＨ，Ｓ）。

４．４７（２１（、Ｓ）。

６．２７−６．３８　（Ｌ　Ｈ、ｍ　）　　、６．６０
−６．７１　（２Ｈ、ｍ　）　　、７．２９（５）１．
Ｓ） ＭＳ！／旦：３５２　　　（Ｍ”　　）、　　　２］１
．（１００％）分子量測定ＣＣｚｔＨ２ａＮ＊Ｏ＊とし
て）計算値：　：１５２．２１５１　（Ｍ　’″）実測
値：コ５２．２１４４　（Ｍ”　）ベンジルエーテル体
（Ｉ４）の物性 （α）Ｄ　　−１０，７°　（Ｃ１，０２２、ＣＨＣ文
。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ：１．４５
（３Ｈ，Ｓ）。

１．７５　（Ｉ　Ｈ、ｔ　、　　Ｊ　＝　１１．９Ｈｚ
）　、２．０２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、　　Ｊ　＝　１
１．９Ｈｚ。

２．４９（３Ｈ，Ｓ）　　、 ２．７０−２．８８（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　。

２．８８（３Ｈ，Ｓ）　　、 ３．４５（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５．１Ｈｚ　　）　　、
３．７４（３Ｈ，Ｓ）　　、 ４．３１（ＩＨ，Ｓ）。

４．５０（２Ｈ，Ｓ）　、 ６、：１０−６．４０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、６．６
１−６．７１（２Ｈ，ｍ）。

７、コ０（５）ｆ、　　Ｓ） ＭＳ　　！／！：　３５２　　（Ｍ”　　）、２３１　
（１００ ５，８Ｈｚ 分子量測定（ＣａＪ＊ａＮ２０□として）計算値：　３
５２．２１５１　（Ｍ◆）実測値：　３５２．２１５５
　（Ｍ”　）■アルコール　１５の 前記ベンジルエーテル体（１３）　３３３ｍｇ　（０，
９４６ミリモル）のＴＨＦ４ｍＪＬ溶液に液体アンモニ
アを加えた０次いで、ナトリウム２５３　ｍｇ　（１１
ミリモル）を加えて１０分間攪拌し、塩化アンモニウム
を加えた。その後、アンモニアガスを留去し、水を加え
、エチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して得られた残液をシリカゲル９ｇ
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエー
テル−メタノール（２，５％ｖ／ｖ　）の流分から赤褐
色物としてアルコール体（１５）２４７ｍｇ（収率９９
％）を得た。

得られたアルコール体（１５）の物性データは下記の通
りである。

（α）　。＋３６．３°　（Ｃ１，００８、ＣＨＣ文。

Ｉ　　Ｒｙ　ｍａｌｌ　ｃ＋＋−’　：　　３４３０’
ＨＮＭＲＣＣＤＣ１ｚ　　）　　δ　：１．３７（３Ｈ
，Ｓ）　　、 １．９２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　　Ｊ　＝１２．７Ｈｚ
、　　７．：１Ｈｚ２．１４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、　
　Ｊ　＝　１２．７Ｈｚ、　　８．６Ｈｚ２．６：１（
３Ｈ，Ｓ）　　、 ２．８４（３Ｈ，Ｓ）。

２．９５−３．１４　（ｌ　Ｈ、ｍ　）　　、３．２５
−３．４０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、３．５６−３．７
４　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、３．７４（３Ｈ，Ｓ）　　
、 ３．９４　（ｔ　Ｈ，Ｓ）　　、 ６．２８−６．３８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、６．５８
−６．７２　（２Ｈ、ｍ　）　　、ＭＳｇ八：２６２（
Ｍゝ　）　　、　　１７４　　（１００％）分子量測定
（Ｃ＋　５ＨｚＪｚＯｚとして）計算値：　２６２．１
６８１　（Ｍ◆）実測値：　２６２．１７１４　（Ｍ中
）［株］ピロロ　２３−ｂ　　ン　−ル −７０℃の冷却下、ジクロロメタン１ｍＪｌに、オキザ
リルクロライド５１　ｈ　ｆＬ（０，５８ミリモル）。

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）８０川文（１，１ミ
リモル）を滴下し、同温で１３分間攪拌した。これに前
記アルコール体（１５）　Ｓ１ｍ　ｇ　（０，１９５ミ
リモル）のジクロロメタン２　ｍ　ｌ溶液を滴下し、同
温て３０分間攪拌した。その後、トリエチルアミン０．
２５ｍ見（１，８ミリモル）を加え、同温で１５分間攪
拌した０次いで、０℃まで昇温し、１５分間攪拌した後
、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（ＨＪＯ３ＯＪ
）４４ｍ　ｇ　　（０，３９ミリモル）を加えて室温で
１８時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、エタノ
ール２ｍＪｌナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨＪ
　１１６　ｍｇ（３，０７ミリモル）を加えて６時間加
熱還流した。　その後、減圧下に溶媒を留去し、水を加
え、エタノールで抽出し、飽和食塩水で洗浄してから硫
酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグ
ラフィーに付し、エチルエーテル−メタノール（１％Ｖ
／Ｖ）で展開してピロロ［２゜３−ｂ］インドール化合
物［Ｄ）−１９］　１０ｍｇ　（収率２２％］を得た。

得られたピロロ［２，３−ｂ］インドール化合物［（１
）−１９］の物性データは下記の通りである。

〔α〕二”　’＋　１３３°　（ＣＤ、３５０　、ベン
ゼン）０アルコール　２０の 前記ベンジルエーテル体（１４）　７８０　ｍ　ｇ　（
２，２１ミリモル）のＴＨＦ８ｍＪｌ溶液に液体アンモ
ニアを加えた。これにナトリウム４０７　ｍ　ｇ　（１
７，７ミリモル）を加えて１０分間攪拌してから、塩化
アンモニウムを加えてアンモニアガスを留去した０次い
で、水を加え、エチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で
洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル１５
ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエ
ーテル−メタノール（２，５％ｖ／ｖ）の流分から赤褐
色のアルコール体（２０）　　５３５ｍ　ｇ（収率９２
％）を得た。

得られたアルコール体（２０）の物性データは下記の通
りである。

〔α〕　。−１１８，１°　（ＣＯ，９９４、ＣＨＣ文
３　）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文、）δ　： １．４５（３Ｈ，Ｓ）　　、 １．９７　（２Ｈ、ｄ　ｄ　、　　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ
　　）　　、２．１９（ＩＨ，ｂｒＳ）　　、 ２．４３（３Ｈ，Ｓ）　　、 ２．６４−２．８０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、２．９０
（３Ｈ，Ｓ）。

：１．４１　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　　Ｊ　＝　１１．４Ｈ
ｚ）　　、３．６４−３．８０　（ｌ　Ｈ、ｍ　）　　
、３．７５（３Ｈ，Ｓ）　　、 ４．３３　（Ｉ　Ｈ，Ｓ）　　。

６．３３−６．４４　（ｌ　Ｈ。

ｍ） ６．６０−６．７３　（２Ｈ、ｍ　） −７０℃の冷却下、ジクロロメタン１ｍＪＬに、オキザ
リルクロライド　５８％　ｌ　（０，６６ミリモル）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．１０　ｍ　ｌ　
（１，４ミリモル）を滴下し、同温で１４分間攪拌した
。これに前記アルコール体（２０）５８ｍ　ｇ　（０，
２２ミリモル）のジクロロメタン２ｍｊＬ溶液を滴下し
て同温で３７分間攪拌した。その後、トリエチルアミン
０．２８　ｍ　ｌ　（２，０ミリモル）を加え、同温で
２０分間攪拌した０次いで、０℃まで昇温し、４５分間
攪拌しつつヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（ｌ（
ｔＮＯ３ＯＪ）　９０　ｍ　ｇ　（０，８０ミリモル）
を加えて室温で１２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
した後、エタノール２ｍＪＬ、ナトリウムボロハイドラ
イト（ＮａＢＬ　）１７０　ｍ　ｇ　（４，５ミリモル
）加え、６時間加熱還流した。

次いで、減圧下に溶媒を留去し、水を加え、エチルエー
テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。

その後、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を薄層ク
ロマトグラフィーに付し、エチルエーテル−メタノール
（１％Ｖ／Ｖ）で展開してピロロ［２，３−ｂ］ゼイン
ール化合物［（−）−１９］　１２．８ｍｇ（収率２５
％）を得た。

得られたピロロ［２，３−ｂｌインドール化合物［（−
）−１９１の物性データは下記の通りである。

（α）、　　　−１３４°　（Ｃ０１３５４’Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｚ　　）　　δ　：１．４３（３
Ｈ，Ｓ）。

１．９５　（２Ｈ、ｔ　、６．４Ｈｚ　　）　　、２．
５３　（３Ｈ，Ｓ）。

２．５８−２．７６　（２Ｈ、ｍ　）　　、２．８９（
３Ｈ，Ｓ）　　、 ３．７４（３Ｈ，Ｓ）　　、 ベンゼン） ４．０５（ＩＨ，Ｓ）。

６．２９−６．４０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　　、６．６２
−６．７２　（２Ｈ、ｍ　）　　、ＭＳ！／竺：　２３
２　　　（Ｍ”　　、　　１００　　％）［発明の効果
］ 本発明によると、たとえば抗コリンエステラーゼ障害作
用を有していて臨床的に有用であるとともにアルツハイ
マー病の治療薬としての可能性が注目されている（−）
−フィゾスチグミンや未だ合成法の確立していない（−
）−フノルフィゾスチグミンの合成に有用などロロ［２
，３−ｂｌインドール化合物と、この化合物を効率良く
得ることのできる製造方法とを提供することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のピロロ［２，３−ｂ］ゼインール化合
物の合成経路を示す反応経路図である。 手 続 補 正 書 平成元年１２月２６日 平成１年特許願第２５０８５２号 発明の名称 ピロロ［２，３−ｂ］インドール化合物およびその製造
方法 補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　　　東京都豊島区高田３丁目２４番１号名称　
　　（２８１）大正製薬株式会社代表者　上原　明 ４　代理人 住所 東京都新宿区西新宿七丁目１８番２０号日生ビル６階 補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７　補正の内容 （１）明細書の第３０ページ第４行と第５行との間に以
下の記載を挿入する。 記 ｒ（参考例１） アルデヒ　　　２１　　の ベンジルエーテル体（１，３）　　１１５膳ｇ（０，３
２７ミリモル）のジクロロメタン５ｍｌ溶液に水冷下で
ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）　２４６ｍｇ（０
，６４１ミリモル）を加え、次いで室温にまで昇温して
から２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をエチル
エーテルに溶解し、得られる溶液をフロリジルで濾過し
、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣な、シリカゲ
ル３ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）の流分から
、無色油状物としてホルムアミド体（２１）を５８ｍｇ
　（収率４８ｚ）得た。 ［α］二’−１．６７’ （Ｃ１，Ｑ１４　　、 ＨＣｌｆｆ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　　δ　：１．３５　　
　　　　（３Ｈ，Ｓ）　　、１．９１−２．３６　　（
２Ｈ、ｍ　）　　、２．５６　　　（３／２　　Ｈ，Ｓ
）　　、２．６９　　　（３／２　　Ｈ，Ｓ） ２．９０−３．６０　　（３Ｈ、ｍ　）　　、３．７８
　　　（３Ｈ，Ｓ）　　、 ４．３０　　　（＋／２　　Ｈ，Ｓ）　　、４．４４　
　　（２Ｈ，Ｓ）。 ４．７７　　　（＋／２　　Ｈ，Ｓ）。 ６．７０−６．７５　　（２Ｈ，ｍ）。 ７．００−７．１１　　（１／２　　Ｈ、ｍ　）　　、
７．２８　　　（５Ｈ，Ｓ）　　、 ７．８７−７．９６　　（１／２　　Ｈ，ｍ）　　、８
．５０　　　（１／２　　Ｈ，Ｓ）　　、８．８４　　
　（１／２　　Ｈ，Ｓ）　　、ＭＳ　　ｗ／ｅ　　：　
　３６６　　（Ｍ”　）、　２４５　（１０［１％　）
（参考例２） アルデヒド　　２２　　の アルコール のジクロロメタン１ｍ文溶液に、水冷下でピリジニウム
ジクロメート（ＰＤＣ）　：１６−ｇ（０．０９６ミリ
モル）を加え、次いで室温にまで昇温してから８時間攪
拌した．反応液をジクロロメタンを用いてセライトで濾
過し．ｉｌ！液を減圧下に濃縮した．得られた残渣を薄
層クロマトグラフィーに付し、１０％メタノール−クロ
ロホルムの展開溶媒からアルデヒド体（２２）を黄色油
状物として７　ｍｇ　（収率３２ｚ）得た。 ＩＲ　νｎｅｓｔ ｍ　１１１１　　　Ｃ■−１　　：　　：１４００　　
　１６７０’Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤ０文，）　　δ　：
１、３９　　　（３／２　　Ｈ，Ｓ）　　、１、４Ｉ　
　　Ｃ３／２　　Ｈ．Ｓ）　　、１、８９−２．３：ｌ
　　（２Ｈ，ｍ）　　（ＩＨ。 ２、５２　　　（３１２　　Ｈ，　　Ｓ）　　、２、６
６　　　（３／２　　Ｈ．Ｓ）　　、２、８６−３．０
８　　（　Ｉ　Ｈ，ｍ）　　、：１．３０−３．７５　
　（　２　Ｈ　＋’　　ｍ　）　　、：１．８１　　（
３Ｈ，Ｓ）、 ４、３７　　　（］／２　　Ｈ，Ｓ）　　、４、８２　
　　（１／２　　Ｈ，Ｓ）　　、６、７４−６．８５　
　（　２　Ｈ　、ｍ　）　　、７、０４−７．１４　　
（　１／２　　Ｈ　、ｍ　）　　、７、８８−７．９９
　　（　１／２　　Ｈ　、ｍ　）　　、８、５６　　　
（１／２　　Ｈ，Ｓ）　　、８、８８　　　（］／２　
　Ｈ，　　Ｓ）　　、ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２７６
　　（　　Ｍ”　　）、２４５　　（　　１００％ ｂｒ）　　、 以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ｛ただし、［ I ］式中、３ａ位のメチル基ＭｅがＳ配
   置のとき、８ａ位のＨはＳ配置であり、３ａ位のメチル
   基ＭｅがＲ配置のとき、８ａ位のＨはＲ配置である。｝ で示されるピロロ［２，３−ｂ］インドール化合物。
2. （２）（Ｓ）−Ｏ−ベンジリグリシドールから得られる
   アルコール体を用いたミツノブ反応により得られるカル
   バメート体から誘導されるヘミアセタール体から、ベン
   ジルエーテル体を誘導し、前記ベンジルエーテル体を脱
   ベンジル化して得られるアルコール体からアルデヒド体
   を誘導した後、スワーン酸化反応を行なうことを特徴と
   するピロロ［２，３−ｂ］インドール化合物の製造方法
   。