JPH03115271A - アンギオテンシン２拮抗薬としての置換キナゾリノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は上昇血圧及び欝血性心不全の治療にアンギオテ
ンシン■拮抗薬として有用である新規な置換キナゾリノ
ン化合物及びその誘導体に関する。

従って本発明の置換キナゾリノン化合物は抗高血圧剤と
して有用である。

レニンーアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は正常血圧の調
節に中心的役割を果し高血圧症の発症及び持続並びに欝
血性心不全に決定的に関係していると思われる。

オクタペプチドホルモンであるアンギオテンシンＩＩ（
ＡＩＩ）は肺、腎臓及び他の多くの臓器の血管内皮に局
在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアン
ギオテンシンＩの分解で主に血液中で生産され、ＲＡＳ
の最終産物である。Ａｎは強力な細動脈血管収縮物質で
あり、細胞膜に存在する特異的レセプターと相互作用し
てその作用を示す。

ＲＡＳの可能な制御機序の１つはアンギオテンシン■レ
セプター拮抗作用である。ＡＩＩのいくつかのペプチド
類似体にレセプターを競合的に遮断してこのホルモンの
作用を抑制することが知られているがこれらの実験及び
臨床上の応用はそれらの部分的アゴニスト作用と経口吸
収の不足によって制限されている（Ｍ、アントナンチオ
（＾ｎｔｏｎａｃｃｉｏ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｅｃｐ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、　Ａ４．
２７〜４６頁（１９８２年）　、Ｏ，Ｈ，Ｐ、ストリー
テン（Ｓｔｒｅｅｔｅｎ）及びＧ、Ｈ。

アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）　、Ｊｒ、−高血圧
症ハンドブック、抗高血圧薬の臨床薬理、編集Ａ、Ｅ、
ドイル、第５巻、２４６〜２７１頁、エルセピア　サイ
エンス　パプリシャー、アムステルダム、オランダ、１
９８４年〕。

最近いくつかの非ペプチド化合物がＡｒ１拮抗薬として
記載されている。このような化合物の例示は米国特許筒
４，２０７．３２４号、同第４．３４０．５９８号、同
第４，５７６．９５８号、同第４．５８２．８４７号、
同第４．８８０．８０４号、欧州特許出願第０２８．８
３４号、同第２４５、６３７号、同第２５３，３１０号
及び同第２９１，９６９号及びＡ、Ｔ、チｓ　−（Ｃｂ
ｉｕ）等（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、第１５７巻、１３〜２１頁（１９８８年
）〕及びｐ、ｃ、ウォング（Ｗｏｎｇ）等（Ｊ、Ｐｈａ
ｅｒ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ。

第２４７＠１〜７頁（１９８８年）、高血圧症、第１３
巻、４８９〜４９７頁（１９８９年）〕による文献に開
示されている。

米国特許、欧州特許出願第０２８．８３４号及び同第２
５３．３１０号及び２件の文献は一般に低級アルキル橋
により置換フェニルに結合されている置換イミダゾール
化合物である。欧州特許出願第２４５，６３７号は抗高
血圧剤として４．５．６．７−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−Ｃ）−ピリジン−６−カルボン酸の誘
導体及びその類似体を開示している。

本発明は欝血性心不全の治療及び上昇眼内圧の治療にア
ンギオテンシン■拮抗薬即ち抗高血圧剤として有用であ
る新規な置換キナゾリノン化合物及びその誘導体に関す
る。本発明の化合物は一般式（１） 〔式中、 ＬはＪ又はＫと結合して以下に定義される芳香族環を形
成する。

Ｊは一〇　（＝Ｍ）−であるか又はＪとＬが一緒に結合
してＨｆｆａ　、　Ｒｔｔ＋　、　Ｒａｍ及びＲ“ゝで
置換された炭素６個の芳族環を形成する。但しＪとＫの
うちの１つは−Ｃ（＝Ｍ）−である。

には−Ｃ（＝Ｍ）−であるか又はＫとＬが一緒に結合し
て１４’１ｍ　、Ｒ’ｌｈ　、　Ｒ１−及びＲｌｂで置
換された炭素６個の芳香族環を形成する。但しＪとＫの
うちの１つは−Ｃ（＝Ｍ）−である。

Ｍは０又はＮｎ！！である。

Ｒ１は（ａ）−〇〇！Ｒ４、 （ロ）−５ｏ！Ｒ’、 （ｃ）　　−ＮＨＳＯ□ＣＦ！、 （ｄ）　　−ＰＯ（ＯＲ’）ｚ、 （ｅ）　　−５Ｏｘ−ＮＨ−Ｒ”、 （ｆ）　　−ＣＯＮＨＯＲ’。

０） 以下で定義される一３Ｏ，ＮＨ−へテロアリール、 （ｊ）　　以下で定義される一〇〇ｔＳｏ□ＮＨ−ヘテ
ロアリール、 −ＳＯ！ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”、 −Ｃ１ｌ！Ｓｏ□ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ” −ＣＯＮＨ−５ｏ、Ｒ１３ −ＣＨｔｃＯＮＨ−５Ｏ□Ｒ１３ −ＮＨ５Ｏ！ＮＨＣＯ−Ｒ” −ＮＨＣＯＮＩＩＳＯｔ−Ｒ１３ （ｔ）　　−ＣＯＮＨＮ［１ＳＯＩＣＦｆｆ　　、５（
ｈＮＨ−ＣＮ　　。

（ｕ） （ｘ）　　−ＰＯ（ＯＲ’）（ＯＲ’）　　、（ｙｌ　
　−５ＯＪＨＣＯＮＲ’Ｒ”である。

ヘテロアリールは置換されないか、モノ置換された又は
ジ置換された５又は６員環の芳香族環であり、０、Ｎ又
はＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子を
任意に含むことができ、置換基は−０１１、−５Ｒ、−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ，−Ｃ。

−アルコキシ、−Ｃｈ、ハロ（Ｃ１−Ｂｒ５Ｆ　％　Ｉ
　）、−ＮＯＷ、−ＣＯＪ　、−ＣＯｚ−（Ｃ＋〜Ｃ９
−アルキル）、−ＮＨ！、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ＃−アルキ
ル）及び−Ｎ（Ｃ，〜Ｃ４−アルキル）、からなる群か
ら選択される基である。

Ｒ１１及びＲｌｂは各々独立して （ａｌ　　　Ｈ。

（ｂ）　　ハロゲン（ＣＩ　Ｂｒｓ　　Ｉ　、　Ｆ）、
（Ｃ）　　ＮＯ，、 （ｄ）　　ＮＨｚ　　、 （ｅ）　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキルアミノ、（ｆ）　　ジ
（Ｃｔ〜Ｃ４−アルキル）アミノ、（沿　ＳＯ！ＮＨＲ
’ （ｈ）　　ＣＦ２、 （１）　　ＣＩ”’Ｃ＆Ｃチーキル、 Ｕ）　　Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシ、 （ｋ）　　Ｃｔ〜Ｃ６−アルキル−３−（１）　　Ｃｔ
〜Ｃ４−アルケニル、 （ホ）Ｃ１〜Ｃ，−アルキニル、 ＋ｎ）　　以下で定義される了り−ル、（０）アリール
（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）、（Ｐ）　　Ｃ１〜Ｃ１−シ
クロアルキルである。

Ｒｌａはｔａ）　　Ｈ１ ハロ（Ｃ１％　Ｂｒ％　　ｒ、Ｆ）、 Ｃ３〜Ｃｈ−アルキル、 ０１〜Ｃ６−アルコキシ、 Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキルである。

１ ハＯ（ＣＩ　、Ｂｒ、　　Ｉｓ　Ｆ）、ＮＯ，、 Ｃ１〜Ｃ＆−アルキル、 Ｃ５〜Ｃ６−アシルオキシ、 ０３〜Ｃ７−シクロアルキル、 Ｃ３〜Ｃｈ−アルコキシ、 −ＮＨ５Ｏ□Ｒ４、 ヒドロキシ（Ｃ１”Ｃ４−アルキル）、アリール（Ｃ３
〜Ｃ４−アルキル）、 ０１〜Ｃ９−アルキルチオ、 Ｃ１〜Ｃオーアルキルスルフイニル、 Ｃ１〜Ｃ＃−アルキルスルホニル、 Ｎｌｈ、 Ｃ１〜Ｃ＃−フルキルアミノ、 ジ（Ｃ＋〜Ｃ９−アルキル）アミノ、 （ｑ）　　フルオロ−ＣＩ〜Ｃ＃−アルキル−（ｒ）　
　−５Ｏｗ−ＮＯＲ” （１ｍ）　　以下で定義されるアリール、（１）　　フ
リル、 （ｕ）　　ＣＰ、、 （ｖ）Ｃ！〜Ｃ６−アルケニル、 −）Ｃ８〜Ｃ４−アルキニルである。

アリールはハロゲン（ｃ１％　ａｒｌｌ　１Ｆ）　、Ｎ
ＣＲ’）！。

ＣＯ！Ｒ’　、Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−ア
ルコキシ、ＮＯｘ　、ＣＦｓ　、Ｃ＋〜Ｃ＃−アルキル
チオ又はＯＨからなる群から選択される１又は２個の置
換基で任意に置換されたフェニル又はナフチルである。

Ｒ４はＲ１上で定義したアリール又は上で定義したアリ
ールで任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，アル
キルである。

Ｒｏは上で定義したアリール又は上で定義したアリール
で任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１−アルキ
ルである。

Ｅは単結合、−ＮＲ”（ＣＨｚ）−１−Ｓ（０）、１（
ＣＨｔ）＊−（Ｘは０〜２であり、Ｓは０〜５である）
、ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｏ−、ＣＯ−である。

Ｒ＆は（ａ）　　ハロ（ＣＩ　５Ｂｒｓ　　Ｉ　％　Ｆ
　）　、０−Ｃｔ〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃオーアル
キル、−Ｎｏ！、−ＣＦ：Ｉ、−５ＯＪＲ”Ｒ”、−Ｓ
　　Ｃ＋〜Ｃ４−アルキルＯＨ、−Ｎｌ２、Ｃ８〜Ｃ１
−シクロアルキル、Ｃ８〜Ｃ１゜−アルケニルからなる
群から選択されるｌ又は２個の置換基で任意に置換され
た上で定義したアリール、 （ｂｌ　　直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃオーアルキル、Ｃ３
〜ＣＳ−アルケニル又はＣｔ〜Ｃ１−アルキニル（各々
上で定義したアリール、Ｃ３〜Ｃ？−シクロアルキル、
ハロ（ＣＩ　Ｂｒ、ｌ５Ｆ）、−ＯＲ４、ＣＦ３、ＣＦ
ｔＣｈ、−ＮＨｔ、−ＮＨ（ＣＩ”’Ｃ４−アルキル）
　、−Ｎ（Ｃ，〜Ｃ４−アルキル）い−ＮＨ−５Ｏ，Ｒ
’、−ＣＯＯＲ’、−３ＯＪＨＲ”からなる群から選択
される置換基で任意に置換することができる）又は （ＣＩ　　Ｎ、０、Ｓからなる群から選択されるｌ「ａ １１ｍ 又は２個の原子を含むことができる置換されないか、モ
ノ置換された又はジ置換された複素環の５又は６員環で
置換基は一０Ｈ１−Ｓ８％Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、Ｃ３
〜Ｃ＃−アルコキシ、−ＣＦｓ、ハロＣＣＩ、８ｒ、Ｉ
、Ｆ）又はＮ０３からなる群から選択される基である。

（ｄ）　　Ｃ，〜Ｃ，Ｃシーロアルキル、（ａ）　　パ
ーフルオロ−Ｃ２〜Ｃ９〜アルキル、（ｆｌ　　Ｈであ
る。

及び１４’ｌｋは独立して （ａ）　　Ｈ。

山）　直鎖又は分岐鎖Ｃ，ＮＣ，−アルキル、Ｃｔ〜Ｃ
ｈ−アルケニル又はＣ１〜Ｃｈ−アルキニル、（ｅ）　
　ハロ（Ｃｊ、Ｂｒ、Ｉ　ＳＦ）、（ｄ）　　ＣＦ３で
あるか又は （ｅ）　　Ｒ”とＲ１ゝが隣接した炭素原子に結合する
とき、これらは結合してフェニル環を形成することがで
きる。

及びＲｎは独立して （ａｌ　　Ｈ。

山）−０ＦＩ、−グアニジノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
、−Ｎ（Ｒ’）　ｚ　、Ｃ０ＯＲ’　、−ＣＯＮ（Ｒ’
）　ｚ、−０−Ｃ０Ｒ’　　−アリール、−へテロアリ
ール、−３（０）ｘ−Ｒ”　　−テトラゾール−５−イ
ル、−ＣＯＮＩＳＯ！Ｒ”　、−５０２ＮＨ−へテロア
リール、−５ＯＪＨＣＯＲ１３、−ＰＯ（ＯＲ’）ｚ　
、−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、−５ＯＪＨ−ＣＮ　−−ＮＲ
１６ＣＯＯＲ”からなる群から選択される置換基で任意
に置換されるＣ８〜Ｃ６−アルキル、 −ＣＯＣチーール、 一〇、〜Ｃ７−シクロアルキル、 ハロ（Ｃ１Ｂｒ％　　Ｉ　％　Ｆ）、 −ＯＨ１ ０「３ −Ｃ，〜Ｃ４−パーフルオロアルキル、−５（０）、−
Ｒ”コ −ＣＯＱＲ’、 一５Ｏ，Ｈ。

−ＮＲ’Ｒ”コ −ＮＲ’ＣＯＲ” −ＮＲ’−ＧＯＯＲ” −ＳＯ富Ｎｎ９Ｒ１Ｏ −ＮＯｘ、 −ＮＣＲ’）Ｓｏ、Ｒ” −ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’Ｒ１３ （１） す （ｕ） （Ｖ） （ロ） （２） （２） （Ｚ） （ａａ） （ｂｂ） （ｃｃ） （ｄｄ） 上で定義した一アリール又は−ヘテロアール、 −ＮＨＳＯ□ＣＦ！、 一５Ｏ１ＮＨ−へテロアリール、 一５ｏ！ＮＨＣＯＲ”ツ ーＣ０ＮＨ３０□Ｒ１３ −ＰＯ（ＯＲ’）！、 −ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ１、 −テトラゾールー５−イル、 −ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯＲ’ −ＳＯ，ＮＨＣＮ。

Ｒ′はＨ，Ｃ，〜Ｃ１−アルキル、アリール又はアリー
ルメチルである。

Ｒ１６はＨ、Ｃｌ−Ｃｍ−アルキルである。

Ｒ１１はＨ，Ｃ，〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アル
ケニル、Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ である。

ｌ？１！は−ＣＮ　、−Ｎｏ、又は−ｃｏｉＲ’である
。

ＲＩ３はＨ，（Ｃｔ〜Ｃ＃−アルキル）ＣＯ−１Ｃ１〜
Ｃｈ−アルキル、アリル、Ｃ１〜Ｃ４−シクロアルキル
、了り−ル又は了り−ルメチルである。

ｐ＋４はＨ，Ｃ，〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ３−パー
フルオロアルキル、０３〜Ｃ４−シクロアルキル、アリ
ール又は了り−ルメチルである。

−７ はＨＳＣ，〜Ｃ１−アルキルである。

はＨＳＣｌ　”’Ｃ＆Ｃチーキル、Ｃ１〜Ｃｈ−シクロ
アルキル、アリール又は了り−ルメチルである。

は−ＮＲ”Ｒ１０、−ＯＲ’°、−ＮＨＣＯＮＨ，、−
ＮＨＣＳＮＨｚ、Ｒ１・ ［■ １１２ である。

及びＨｌｌｌは独立してＣｌ−Ｃ４−アルキルであるか
又は−緒に結合すると−（ＣＨりＱ−（ｑは２又は３で
ある）である。

はＨ１〜ＮＯｘ　、−Ｎｌｈ　、−ＯＨ又は−〇ＣＩ、
である。

はＨ，アリール又はアリール、−ＮＨｌ、　−Ｎｏ（Ｃ
１〜Ｃオーアルキル）　、−Ｎ（Ｃ，〜Ｃ９−アルキル
）！、−ＣＯ□Ｒ４、−ＯＨ、−５Ｏ３Ｈ、−５ＯＪＨ
ｚで任意に置換されたＣ３〜Ｃ＃−アルキルである。

は（ａ）　　上で定義したアリール、 Ｃｂｌ　　上で定義したヘテロアリール、（Ｃ１上で定
義したアリール、上で定義したヘテロアリール、−０ｌ
（、−ＮＨ＊１−ＮＨ（ＣＩ　〜Ｃ４−アルキル）、−
Ｎ（ＣＩ−Ｃ４−アルキル）２ｃｏｚＲ’、ハロ（Ｃ１
、Ｂｒ５Ｆ、　　ｒ　）　、−ＣＦ３からなる群から選
択される置換基で任意に置換されたＣ７〜Ｃ４−アルキ
ルである。

上で定義したアリール、 上で定義したヘテロアリール、 ０３〜Ｃ１−シクロアルキル、 上で定義したアリール、上で定義した ヘテロアリール、−ＯＨ、−５ｌｌ　、　Ｃ，ＮＣ４−
アルキル、−０（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）、−３（ＣＩ
−Ｃ４−アルキル）　、−ＣＦ３、ハロＣＣ１，Ｂｒ、
　ＦＳＩ）　、−Ｎｏｗ、−ＣＯ，）Ｉ　。

ｃｏｔ−ｃ、〜Ｃ４−アルキル、−Ｎ）Ｉ！、−ＮＨ（
Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）　、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃａ−アルキ
ルｈ、−ＰＯ３Ｆ＋、、−ＰＯ（０１１）　（０−Ｃ，
〜Ｃ５−アルキル）　、−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’からなる
群から選択される置換基で任意に置換された０１〜Ｃｈ
−アルキル、 Ｘは （ｆｌ＞　　パーフルオロ−〇、〜Ｃ４−アルキルであ
る。

（ａｌ　　炭素−炭素単結合、 （ｂｌ　　−ＣＯ− （Ｃ）　　−０− （ｄ）　　−５−１ （ｅｌ　　−Ｎ− １３ （ｆ）　　　−ＣＯＮ− ＩＳ （ｇ）　　　−ＮＧＯ− ｌ５ −ＯＣ！ｈ−１ −ｃｎｚｏ−５ 一５ＧＨｚ−１ −ＣＨｚＳ−１ −ＮＨＣ（Ｒ’）（Ｒ”）　　、 −ＮＲ”ＳＯ２−１ 一３Ｏ□ＮＲ’ −Ｃ（Ｒ”）　（Ｒ”）ＮＨ−１ −ＣＩ＝ＣＩ −ＣＦ＝ＣＦ −ＣＨ＝ＣＦ− −ＣＦ、ＣＨ−、 ＣＨｘＣＨｔ−１ −ＣＦｔＣＦｔ−１ ＣＨ− ｒは１又は２である。

及びその医薬的に使用し得る塩を有する。

式（１）の化合物の１実施態様は Ｊが一〇　（０）−であり、 Ｋ及びＬが一緒に結合してＲ’ｌ−、Ｒｌｂ　、Ｒ口及
びＲ１１ｂで置換された炭素６個の芳香族環を形成し、 Ｒ１が（ａｌ　　−ＣＯＯＮ、 （Ｃ）　　−ＮＨ−ＳＯｚＣｈ、 （ｄｌ　　上で定義した一５Ｏ２ＮＩ＋−へテロアリー
ル、（ｅｌ　　上で定義したーＣＨｚＳＯｔＮＨ−へテ
ロアリール、 （ｆ）　　−ＳＯ□ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ”’（幻　−ＣＨｔ
ＳＯｔＮＨ−ＣＯ−Ｒ”（ｈｌ　　−ＣＯＮ！（−５０
，Ｒ” （１１−ＣＨｚＣＯＮＦｌ−５ＯＪ” （Ｊ）　　−Ｎ４１ＳＯＪＨＣＯ−Ｒ”（ｋ）　　−Ｎ
ｌｆＣＯＮｔｌＳＯｚ−Ｒ”であり、８口がＨであり、 ＲｔｂがＨ，Ｆ−Ｃｉ！、ＣＰｉ　、Ｃｔ〜Ｃ６−アル
キル、Ｃｔ−Ｃ，−アルケニル又はＣ８〜Ｃ４−アルキ
ニルであり、 Ｒ３８がＨであり、 ＲｓｂがＨ，Ｆ−Ｃ１、Ｃｈ　、ＣＩＮＣ＃　　フルキ
ル、Ｃ意〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ！〜Ｃ４−アルキニル
、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１１，、−
ＣＯＯＣｇＨｓ、−３ｏｙ−ＣＨｓ、ＮＨｔ　１Ｎ（Ｃ
＋〜Ｃ，−アルキル）よ又は−５ｏ−ｓｏｚｃｎ３であ
り、Ｅが単結合、−〇−又は−３−であり、Ｒ６が（ａ
）　　Ｃｓ　〜Ｃ，−Ｃクーアルキル、Ｃｌ５ＣＦ５、
−ＣＣＶ　ｚ　、−０−Ｃｌ５、−０Ｃｌ）ｌい−５−
ＣＨ，、−５−ＣｇＨ５、フェニル又はＦからなる群か
ら選択される置換基で任意に置換されたＣ、〜Ｃ５アル
キル、 （ｂｌ　　ｃｔ〜ＣＳ−アルケニル又はＣ□〜Ｃ５−ア
ルキニル又は （Ｃ）　　Ｃ３〜Ｃ２−シクロアルキルであり、Ｒ１及
びＲｏが各々Ｈであり、 Ｒ″１及びＲａｈが独立して （ａ）　　Ｈ。

偽）　　Ｃ０ＯＲ’　、０ＣＯＲ”、　ＯＨ又はアリー
ルで任意に置換されたＣ、−Ｃ，−アルキル、 （Ｃ）　　ｃｔ〜Ｃ４−アルケニル、 （ｄ）　　−ＯＲ。

（ｅ）　　−Ｎｏｗ、 １ｇ）　　−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ −ＮＲ’Ｒ冨コ ハロ（Ｃ１’、　Ｆ、　Ｂｒ）、 −Ｃｈ、 −ｃｏｔＲ’、 上で定義した一ＣＯＣチーール、 −５（０）、−Ｃ，〜Ｃ＃Ｃチーキル、（０）　　−５
ｏｗ−ＮＨ−Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル、（ｐ）　　上で定
義した一ＳＱ、−ＮＨ−アリール、４ （ｒｊ　　上で定義したアリール、 （り　　−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’Ｒ”テアリ、Ｘが単結合で
あり、 「が１である 化合物である。

この実施態様の化合物としては式（１）％式％ 上で定義した一５ＯＺＮＨ−へテロアリール、−３Ｏｔ
ＮＩＩ−Ｃｏ−Ｒ” −ＣＯＮＨ−５ＯｚＲ”であり、 Ｅが単結合であり、 ｒが１であり、 Ｑｔ＠　、　ｆｌｔｂ　５９３ｍ及びＨｕｋ　カ各＃Ｈ
，−Ｃ１〜ＣｈＣチーキル、−Ｃ１〜Ｃ＃−アルキニル
、−ＣＩ、−Ｆ、−ＮＯい−ＣＦ、であり、 ａ”−））＜−ｃ、〜Ｃ＃Ｃチーキル、−シクロプロピ
ル、−ＣＨｘＣＨｚＣＨｚＣＦｓ　、−ＣＩｈＣＨｔＣ
Ｆｓ、−Ｃ，〜Ｃ，−Ｃルーニル、−シクロプロピルメ
チルであり、Ｒｈ及びＲ１が各々独立して Ｈ，−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｎｏ！、−Ｎｎ４Ｒｔ
２０ＣＨ、、−ＮＲ’Ｃ０ＯＲ”！　−Ｃ１、−ｃｏｚ
ｃｏｏｔｔ。

−５（０）ｘ−Ｃｔ”’Ｃｍ　　フルキＪＬｔ、ＮＲ”
Ｃ０ＮＲ’Ｒ”ＣＨｚＯＣＯ（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル）
　、ＮＲ’ＣＯＲ”Ｃ０１Ｒ’　　−Ｆである 化合物である。

下位化合物としては式（１）の Ｒ１が（ａ）　　ＣＯＯ１１゜ （Ｃ）　　−３ＯＪＨＣＯＲ” （ｄ＞　　−ＣＯＮＨ５ＯｚＲ” （ｆｌ　　−ＮＨ５ＯｚＣｈであり、 Ｒｔ″、Ｒ１ゝ、９３ｍ及びＲ３ｂが各＃Ｈ，−Ｃ，−
Ｃ４−アルキル、−ＣＺ又はＦであり、 Ｒ６が−ｎ−プロピル、エチル、−ｎ−ブチル、トラン
ス−２−ブテニル、ＣＨｚＣＨｚＣｈ、−Ｃ１１□ＣＨ
ｚＣＨｇＣＦ＋であり、Ｒｏ及び１ゝが各々独立して Ｈ，−ＮＯ□、−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、−Ｎｌ２、−
ＮＨＣＯＣＨｆｆ、−５（０）　ｘ−（Ｃ＋　〜Ｃｏ−
アルキル）、Ｎ（Ｃｌｌｓ）ｚ、−０ＣＬ　、−ＮＨＣ
ＯＣＨＪＩＩｚ、−ＮＨＣＯＣ）ＩＪ（ＣＦＩｆｆ）ｚ
　、−ＣＯＯＦＩ　、−ＣＯＯＣＨｉ、−ＣＨｚＯＣＯ
ＣＲｌ、ＣＩ、−ＣＨｚＣＯＯＣＦｌｚ、−Ｎ　（Ｒ’
）ＣＯＮ　（Ｒ’）　ｘ、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ＊Ｒ’　　
−ＣＨＩＣｏＯＨ−−ＯＣＨ３、Ｃ８！ＯＨＳＮＩＩＭ
ｅである化合物である。

この下位化合物の具体例は次の化合物である。

（１）２−ブチル−１−（（２’−カルボキシビワエン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（１８）−オン、 （２）２−ブチル−１−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４
（ｌＨ）−オン、 （３）２−プロピル−１−（（２’−（テトラゾール−
５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−
４（ｌＨ）−オン、 （４）２−ブチル−６−メチル−１−（（２’（テトラ
ゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナ
ゾリン−４（ｌＨ）−オン、（５）２−ブチル−６−シ
メチルアミノー１−（（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（ｌ
Ｈ）−オン、 （６）２−ブチル−５−メチル−１−（（２’（テトラ
ゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕キナ
ゾリン−４（ｌＨ）−オン、（７）２−ブチル−７−メ
チル−１−（（２’（テトラゾール−５−イル）ヒフエ
ン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オン
、（８）２−ブチル−６−ニトロ−１−（（２’（テト
ラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕キ
ナゾリン−４（ｌＨ）−オン、（９）２−ブチル−８−
メチル−１−（（２’（テトラゾール−５−イル）ビラ
エン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オ
ン及び Ｑｌ　　２−ブチル−５−力ルボキシ−１−（（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４＝イル）メチ
ル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オン。

第２実施態様としては式（Ｉ）の Ｋが−Ｃ（０）−であり、 Ｊ　トＬ　カー緒に結合し−ｃＲ”　、　Ｒ”　、　Ｒ
”　及びＲ”で置換された炭素６個の芳香族環を形成す
る 化合物であり、この実施態様の下位化合物は上で定義し
た通である。

この下位化合物の具体例は次の化合物である。

（１）２−ブチル−５−（（２’−カルポキシビフェン
ー４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （２）２−ブチル−５−（（２’−カルボキシビワエン
−４−イル）メチル〕−５−メチルキナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 （３）２−ブチル−５−（（２’−カルボキシビワエン
−４−イル）メチルツーナフト（２，３−ｅ〕キナゾリ
ン−４（５Ｈ）−オン、 （４）２−ブチル−５−（（２’−カルポキシビフェン
ー４−イル）メチル〕−７−メチルキナゾリン−４（５
Ｈ）　−オン、 （５）２−ブチル−５−（（２’−カルポキシビフエン
ー４−イル）メチル〕−８−メチルキナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 （６）２−ブチル−５−（（２’−カルボキシビワエン
−４−イル）メチル〕−６−メチルキナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 （７）２−ブチル−５−（（２’−カルボキシビワエン
−４−イル）メチルゴー６−ニドロキナゾリンー４（３
Ｈ）−オン、 （８）２−ブチル−５−（（２’−カルポキシビフエン
−４−イル）メチル）−６，８−ジメチルキナゾリン−
４（５Ｈ）−オン、 （９）６−アミノ−２−ブチル−５−（（２’−カルボ
キシヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 ００６−アセトアミド−２−ブチル−５−（（２’−カ
ルボキシヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４
（５Ｈ）−オン、 （ＩＱ　　２−ブチル−５−（（２’−カルボキシヒフ
エン−４−イル）メチル〕−６−イツブロビルキナゾリ
ンー４（３Ｈ）−オン、 ０２）２−ブチル−６−ニチルー３−（（２’（テトラ
ゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナ
ゾリン−４（３Ｈ）−オン、Ｑ３）２−ブチル−７−ク
ロロ−５−（（２’（テトラゾール−５−イル）ヒフエ
ン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン
、０４）２−ブチル−６−イツブロビルー３−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、０ω　２−ブチ
ル−６−メチル−５−（（２’（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）メチル］キナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、０６）２−ブチル−５−（（２’−（テト
ラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キ
ナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 ０７）６−メチル−２−プロピル−５−（（２’（テト
ラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キ
ナゾリン−４（５Ｈ）−オン、（ＩＩ　　２−ブチル−
６−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）アミノ−５−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 側　２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオ
キシカルボニル）アミノ−３−［（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリ
ン−４（５Ｈ）−オン、＠　２−ブチル−５−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チルゴー６−チオメチルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン
、（２１）　　２−ブチル−６−メチルスルホニル−５
−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４
−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （２２）　　２−プロピル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イ
ソブチルオキシカルボニル）アミノ−５−（（２’−（
テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル
〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （２３）　　２−シクロプロピル−６−（Ｎ−メチル−
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル）アミノ−５−（（
２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル
）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （２４）　　（Ｎ−ベンジル）アミノ−２−ブチル−５
−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４
−イル）メチル〕−６−キナゾリン−４（５Ｈ）　−オ
ン、 （２５）　　６−アセトアミド−２−ブチル−５−（（
２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル
）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （２６）　　２−ブチル−５−（（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）−ヒフエン−４−イル）メチルツー６−
パレロイルアミノキナプリンー４（３Ｈ）−オン、 （２７）　　２−ブチル−６−カルボベンジルオキシＮ
−メチル）アミノ−５−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン、 （２８）　　２−ブチル−６−（Ｎ−カルボベンジルオ
キシ）アミノ−５−（（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 （２９）　　２−ブチル−６−ヒドロキシメチル−５−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （３０）　　２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−５−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェソー４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ−オン、 （３１）　　２−ブチル−６−（Ｎ−メチル）アミノ−
５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （３２）２−ｎ−ブチル−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチル：ア
ミノ−５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフ
エン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オ
ン、 （３３）　　２−ブチル−６−メドキシー３−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（３４）　　２
−ブチル−６−（Ｎ−グリシル）アミノ−５−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　　−オン、 （３５）　　２−ブチル−６−（Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）グリシル）アミノ−５−（（２’（テトラゾ
ール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾ
リン−４（５Ｈ）−オン、（３６）　　２−ブチル−６
−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ−５−（（
２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル
）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （３７）６−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ
−２−プロピル−５−（（２’−（テトラゾール−５−
イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（
５Ｈ）−オン、 （３８）６−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−２−プロピル−３−［（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕
キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （３９）　　２−ブチル−６−メチルスルフィニル−５
−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４
−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｂ）−オン、 （４０）　　２−ブチル−６−ブロビルスルフイニルー
３−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン＝４（３Ｈ）−オン、 （４１）　　６−アセドキシメチルー２−ブチル−５−
（（２’−Ｃテトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （４２）　　２−ブチル−６−カルボキシ−５−（（２
’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）
メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、（４３）　　
２−ブチル−６−カルポメトキシー３−（（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （４４）　　５−アセトキシメチル−２−ブチル−５−
（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（５）（）−オン、 （４５）　　６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカル
バモイル）−アミノ−２−プロピル−５−（（２’−（
テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル
〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （４６）　　２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（イ
ソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ−５−（
（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イ
ル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （４７）　　２−ブチル−５−カルボキシ−５−（（２
’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）
メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（４Ｂ）　　
２−ブチル−５−カルボメトキシ−５−（（２’−（テ
トラゾール−５〜イル）ビフヱンー４−イル）メチル〕
キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （４９）　　２−ブチル−５−カルボメトキシメチル−
５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （５０）　　２−ブチル−５−カルボメトキシ−６−メ
チル−５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフ
エン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　　
−オン、 （５１）２−（トランス−２−ブテニル）−６−メチル
スルフィニル−３−（（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５
Ｈ）−オン、 （５２）　　６−メチルスルフィニル−５−（（２’（
テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル
）−２−（３，３，３−）リフルオロプロピル）キナゾ
リン−４（５Ｈ）−オン、（５３）　　６−メチルスル
フィニル−５−（（２’（テトラゾール−５−イル）ヒ
フエン−４−イル）メチル）−２−（４，４，４−）リ
フルオロブチル）キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、（５
４）　　２−ブチル−６−メチル−５−（（２’（Ｎ−
フェニルスルホニル）カルボキサミトビフェン−４−イ
ル）メチル〕キナゾリン−４（３８）−オン、 （５５）　　２−ブチル−６−（Ｎ−イソプロピルカル
バモイル）アミノ−５−（（２’−（Ｎ−フェニルスル
ホニル）カルボキシアミトビフェン−４−イル）メチル
〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （５６）　　２−ブチル−５−カルボキシ−５−（（２
’−（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキサミトビフェン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （５７）　　３−　（（２’　−（Ｎ−アセチル）スル
ホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕−２−ブチル
ー５−カルボメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、 （５８）　　３−　（（２’　−（Ｎ−ベンゾイル）ス
ルホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−６−イツブロビルキナゾリンー４　（３Ｈ）−オン
、 （５９）　　２−ブチル−６−イツブロビルー３−（（
２’−（Ｎ−トリフルオロメチル）スルホンアミトビフ
ェン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オ
ン、 （６０）　　２−ブチル−６−メチル−５−（（２’ト
リフルオロメチルスルホンアミトビフエン−４−イル）
メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）オン、 （６１）　　６−アミノ−２−ブチル−５−（（２’（
テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル
〕キナゾリン−４（５Ｈ）　−オン、（６２）　　２−
ブチル−６−イツブロビルー３−（（２’−（Ｎ−ピリ
ミジン−２−イル）スルホンアミトビフェン−４−イル
）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （６３）　　２−ブチル−６−イツブロビルー３−（（
２’−（Ｎ−１，３，５−１リアジン−２−イル）スル
ホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕キナゾリン−
４（５Ｈ）−オン、（６４）　　３−（２’　−（Ｎ−
アセチル）スルホンアミドメチルビフェン−４−イル）
メチル−２−ブチルー６−イソブロビルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン、 （６５）６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−２−プロピル−３−〔（５′−プロ
ピル−２′−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４
−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （６６）　　２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル）アミノ−３〜〔（５′プロピ
ル−２′−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン４（３Ｈ）　　−オン、 （６７）　　（（５’−アリル−２′−（テトラゾール
）−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−２−プ
ロピル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）アミノ−３−キナゾリン−４（５Ｈ）　−オン
、 （６Ｂ）　　（（５’−アリル−２′−（テトラゾール
）＝５−イル）ビワエン−４−イル）メチルツー２−ブ
チル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−３−キナゾリン−４（５Ｈ）　−オン
、 （６９）６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−５−（（５’−フエニ７Ｌ／−２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チル〕−２−プロピルキナゾリン−４（５）１）−オン
、 （７０）　　２−ブチル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
ブチルオキシカルボニル）−アミノ−３−〔（５′−フ
ェニル−２′−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （７１）　　３−　（（４’−クロロー２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチルツー２
−プロピル−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル）アミノキナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （７２）　　２−ブチル−５−（（４’−クロロ−２′
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メ
チル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル）アミノキナゾリン−４（５Ｈ）　　−オン、 （７３）　　３−（４’−フルオロ−（２’−（テトラ
ゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−６
−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−プロピルキナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （７４）　　２−ブチル−５−（（４’−フルオロ−２
′−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）
メチル）−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルオキシカ
ルボニル）アミノキナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （７５）　　２−ブチル−６−ニトロ−５−（（２’（
テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル
〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン、（７６）　　６−ア
ミノ−２−ブチル−３−１２’（テトラゾール−５−イ
ル）ビワエン−４−メチルチ〕キナゾリン−４（５Ｈ）
−オン、（７７）６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチルオ
キシカルボニル）−アミノ−２−プロピル−５−（（２
′−テトラゾール−５−イル）ビアエン−４−イル）メ
チルゴーキナゾリン−４（５Ｈ）−オン、 （７８）　　２−ブチル−５−（４’−フルオロ−２′
（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチ
ル−６−イツブロビルキナゾリンー４（３Ｈ）−オン及
び （７９）　　２−ブチル−５−（２’−（Ｎ−ベンゼン
スルホニル）カルボキサミトビフェン−４−イル）メチ
ルツー６−イツプロビルキナゾリンー４（３Ｈ）　　−
オン。

第３実施態様としては式（１）の Ｋが−Ｃ（・ＮＲ”）−であり、 ＪとＬが一緒に結合してＲ？″、Ｒ？１．８口及びＲｏ
で置換された炭素６個の芳香族環を形成する化合物であ
り、この実施態様の下位化合物は上で定義した通りであ
る。

この下位化合物の具体例は次の化合物である。

（１）　　Ｎ−メチル−２−ブチル−６−（Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイル）アミノ−５−（（２’（テトラゾ
ール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕キナゾ
リン−４（５８）−イミン、（２）Ｎ−プロピル−２−
ブチル−６−メチルスルフィニル−５−（（２’−（テ
トラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メチル〕
キナゾリン−４（３Ｈ）−イミン、 （３）Ｎ−カルボキシメチル−２−ブチル−６−ブロビ
ルスルフイニルー３−（（２’−（テトラゾール−５−
イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（
５Ｈ）−イミン、（４）Ｎ−メチル−６−アセドキシメ
チルー２−ブチル−５−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４
（３Ｈ）−イミン、 （５）Ｎ−フェニル−２−ブチル−６−カルボキシ−５
−（（２’＝（テトラゾール−５−イル）−ヒフエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　−イミン
、 （６）Ｎ−エチル−２−ブチル−６−カルポメトキシー
３−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、 （７）Ｎ−メチル−５−アセトキシメチル−２−ブチル
−５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−イミン
、 （８１Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル２−ブチル−
５−カルボキシ−５−（（２’−（テトラゾール−５−
イル）ビラエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（
５Ｈ）−イミン、（９）Ｎ−（２−カルボキシ）エチル
−２−ブチル−５−カルボキシメチル−５−（（２’−
（テトラゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチ
ル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、０１　　Ｎ−メ
チル−２−ブチル−５−カルボメトキシ−５−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イル）メ
チル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、 αυ　Ｎ−メチル−２−ブチル−５−カルボメトキシ−
５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビラエン−
４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、 ＵＮ−エチル−２−ブチル−５−カルボメトキシ−６−
メチル−５−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビ
ラエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−
イミン、 ０３１　　Ｎ−ブチル−２−（２−ｌ−ランス−ブテニ
ル）−６−メチルスルフィニル−５−（（２’（テトラ
ゾール−５−イル）ビラエン−４−イル）メチル〕キナ
ゾリン−４（５Ｈ）−イミン、α４）Ｎ−メチル−６−
メチルスルフィニル−５（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビラエン−４−イル）メチル）−２−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）キナゾリン−４（５Ｈ）
−イミン、 ０９　Ｎ−ベンジル−６−メチルスルフィニル−５−（
（２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン−４−イ
ル）メチル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル
）キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、 ａ輸　Ｎ−ベンジル−２−ブチル−６−メチル−５−（
（２’−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミトビ
フェン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　
　−イミン、 ＱｎＮ−＜４−クロロ）フェニル−２−ブチル−６−（
Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノ−３−（（２’
−（Ｎ−フェニルスルホニル）カルボキサミトビフェン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン
、 ＱＩ　　Ｎ−メチル−２−ブチル−５−カルボキシ−５
−（（２’−（Ｎ−メチルスルホニル）カルボキサミト
ビフェン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）
　　−イミン、 ＱＩ　　Ｎ−メチル−５−（（２’−（Ｎ−アセチル）
スルホンアミトビフェン−４−イル）メチルツー２−ブ
チル−５−カルボメトキシキナゾリン−４（５Ｈ）　　
−イミン、 Ｃ！ＩＮ−／チＪｌ／−３−　（（２’　−（Ｎ−ベン
ゾイル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕
−２−ブチル−６−イツプロビルキナゾリンー４（３Ｈ
）　　−イミン、 （２１）　　Ｎ−メチル−２−ブチル−６−イツブロビ
ルー３−　（（２’　−（Ｎ−１リフルオロアセチル）
スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕キナゾリ
ン−４（５Ｈ）−イミン、（２２）　　Ｎ−メチル−２
−ブチル−６−イツブロビルー３−（（２’−（Ｎ−ピ
リミジン−２−イル）スルホンアミトビフェン−４−イ
ル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　−イミン、（２
３）　　Ｎ−メチル−２−ブチル−６−イソプロピルー
３−　（（２’−（Ｎ−１，３，５−１−リアジン−２
−イル）スルホンアミトビフェン−４−イル）メチル〕
キナゾリン−４（５Ｈ）−イミン、 （２４）　　Ｎ−メチル−５−（（２’−（Ｎ−アセチ
ル）スルホンアミドメチルビフェン−４−イル）メチル
〕−２−ブチル−６−イツプロビルキナゾリンー４（３
Ｈ）　−イミン及び （２５）　　Ｎ−メチル−５−（（２’−（Ｎ−アセチ
ル）スルファミドメチルビフェン−４−イル）メチル〕
−２−ブチル−６−イツプロビルキナゾリンー４（３Ｈ
）　　−イミン。

ビフェニルメチル置換基を含む式（１）の化合物の命名
について下に示される化合物（ｉ）の次の２つの命名は
同等であると考えられることは注意すべきである。

（ｉ） （１）２−ブチル−６−メチル−５−（（２’（テトラ
ゾール−５−イル）ビワエン。−４−イル）メチル〕キ
ナゾリン−４−（５Ｈ）−オン又は （２）２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−（（２’−（
テトラゾール−５−イル）　　（１，１’）ビフェニル
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）　　−オ
ン。

バエで　いられる　エ五 ＤＭＡＰ　　　ジメチルアミノピリジン−０Ｔｓ　　　
ｐ−トルエンスルホネート−０Ｔｆ　　　）リフルオロ
メタンスルホネートＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＤＢＵ　　　　１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデカン ＦＡＢＭＳ　　高速原子衝撃質量分析 ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯジメチルスルホキシド Ｅ　ｔＡｃ　　　酢酸エチル ＨＯＡｃ　　　酢酸 ＴＦＡ　　　　トリフルオロ酢酸 工程式ｌは式ｌのＪ　＝−Ｃ（０）−及びＥが単結合で
ある１、２−ジ置換キナゾリン−４（ｌＨ）−オンの製
造方法を例示する。適当な置換されたアントラニロニト
リルを必要なアシル塩化物を用いてアシル化する。得ら
れたアミドを水素化ナトリウム及び適当なアルキルハロ
ゲン化物（又は擬ハロゲン化物）でアルキル化する０次
に得られた第三アミドを塩基性過酸化水素１で転位／環
化する。

Ｅが単結合であり、Ｋが−Ｃ（０）−である２−置換キ
ナシリン−４−（ｌ）（）−オンエは工程式ｌに記載さ
れる置換アントラニロニトリルから製造することができ
る。適当に置換されたアントラニロニトリルを必要な塩
化アシルを用いてアシル化して１を得、次に塩基性過酸
化水素で環化して工を得る。

工程式１ 工程人工ユ秋ｌＬ ０ 反＆工程人又 ９ａ　Ｓ　Ｒ’−−ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）　ｓ８ａ　；　
Ｒ’−−ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）　ｓ９ｃ　：　Ｍ’−−Ｎ
ｌｉ−５Ｏ富１；Ｆｓより好適なアルキル化剤を含むベ
ンジルハロゲン化物（１）（反応工程式２．９ａ及び９
ｂ）は欧州特許出願第２５３．３１０号及び同第２９１
．９６９号に記載される通り製造することができ、これ
らの引例を本明細書に引用する。しかしながらＮ　ｉ　
（０）又はＰｄ　（０）触媒交差カップリング反応を用
いてビフェニル前駆体８ａ、８ｂ及び８ｃを製造する好
適な方法（Ｅ、ネギシ、Ｔ、タカハシ及びＡ、Ｏ，キン
グ、有機合成第６６巻、６７頁（１９８７年））は反応
工程式２に示される。反応工程式２に示される通り４−
ブロモトルエン（↓土）をｔ−ＢｕＬｉで処理し、次に
ＺｎＣｌ　ｇの溶液を加えると有機亜鉛化合物（ｌ１）
を生成する０次に化合物（ｌ１）をＮ１（ＰＰｈｓ）ｔ
ｃｊ！　ｚ触媒の存在下１土又は−Ｌ］−と結合して所
望のビフェニル化合物エエ又は旦（ＰＰｈ３−　）リフ
ェニルホスフィン）を生成する。

同様に１−ヨード−２−二トロベンゼン（７ｃ）をＰｄ
（ＰＰｈｓ）　ａ触媒（Ｃ１ｘＰｄ　ＣＰＰｈｓ）　ｔ
を（ｉ　　Ｂｕ）　ｚＡ　Ｉ　Ｈ（２当量）で処理して
製造する〕の存在下有機亜鉛化合物６ａと結合してビフ
ェニル化合物１且を得る０次にこれらの前駆体８ａ、８
ｂ及び８ｃを欧州特許出願第２５３，３１０号及び同第
２９１．９６９号に記載される方法に従って各々ハロメ
チルビフェニル誘導捧呈ａ、９ｂ及び１工に変換する。

第二フェニル環に更に置換基があるとき（ＲｔｌＩＲ１
ゝ〜水素）　、Ｐｄ（０）触媒交差カップリング反応を
用いるビフェニル前駆体８ｄ及び工！の好適な製造方法
（Ｊ、　Ｋ、スチル（Ｓｔｉｌｌｅ）　、＾ｎｇｒｅｗ
。

Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、　ｌｌ！ｄ、　Ｆｎｇｌ、　　第
２５巻、５０８頁（１９８６年））は反応工程式２ａに
示される。

反応工程式２ａに示される通り、ｐ−）リルトリメチル
錫（６ａ）を５モル％のＰｄ　（ＰＰｈｓ）　４の存在
下還流トルエン中でユ又は１見と結合して所望のビフェ
ニル化合物■及び８ｅを生成する０表■には合成利用の
このプロトコルを例示する。化合物１丈（Ｒ”−Ｎｏり
及び主１（Ｒ”＝ＮＯりは接触水素化、ジアゾ化及び塩
化銅（１）で処理して各々の塩化物に変換することがで
きる。フルオロアリールプロミドに直接カップリングし
て得ることができないフッ化ビフェニルは８　ｄ　（Ｒ
”＝ＮＯｘ）及び８　ｅ　（Ｒ”＝ＮＯ，）から還元ジ
アゾニウムテトラフルオロボレート塩の生成及び熱分解
により製造される。これらの前駆体８　ｄ　（Ｒ”＝Ｎ
Ｏｔ又はＦ又はＣｊり及び１土（Ｒ”＝ＮＯｘ又はＦ又
はＣＩ）は次に欧州特許出願第２５３．３１０号及び同
第２９２，９６９号に記載される方法に従って各々ハロ
メチルビフェニル誘導体−亀Ａ工及び工！に変換される
。

反長工豊犬主土 Ｒ’＝ＮＯ，ＸばＦ又はＣ１ α１　足 工程式３は対応するアントラニル酸で出発する２−置換
キナシリン−４（５Ｈ）−オン（６）の別の製造方法を
示す、適当に置換されたアントラニル酸（土工）を２当
量の必要な塩化アシルでＤＭＦ中トジトリエチルアミン
ＭＡＰと共に０℃に於て処理する０次にこれを１１０ｔ
で２時間加熱した後過剰の炭酸アンモニウムを加える。

′工ｌ艷１ ＋６） 工程式４は式（１）のＥが単結合でありＫが−Ｃ（０）
−である２、３＝置換キナゾリン−４（５Ｈ）−オン（
Ｉｌａ）の−船釣製造方法を例示する。

適当に置換された２−置換キナシリン−４（ＩＨ）−オ
ン（ｉ）（工程式１又は工程式３参照）を水素化ナトリ
ウム及び適当なアルキルハロゲン化物（又は擬ハロゲン
化物）を用いてアルキル化する。

この反応はしばしばいくらかの、−船釣には分離反応生
成物の２０％以下のＯ−アルキル化生成物を生じる。

（ｌｌａ） 工程式５．６及び７は式（１）（ｌｌｂ）のＥが単結合
であり、Ｋが−Ｃ（０）−であり、ｒが１又は２である
化合物への別経路を例示する。

３．１．４−ベンゾキサシン（１０）を製造する２法は
工程式５に例示される。置換アントラニル酸（１０）は
これをＤＭＦ中で塩化アシル、トリエチルアミン及びＤ
ＭＡＰと加熱してアシル化及び環化することができる。

３　また適当に置換されたアントラニル（１３）を塩化
アシルとピリジン中で加熱して製造することもできる。

次いで必要なアルキルアミンはアルキルハロゲン化物（
又は擬ハロゲン化物）から文献の標準方法を用いて製造
することができる（工程式６）Ｓｒ＝２のアミンは（９
ａ−ｅ）からＲ１，Ｒ２ｓ　、ＲｕｂＲ３１及びＲｏに
対して適当な保護基を用いる当業者に既知の方法を用い
て製造することができる。

次にこのアミンと３．１．４−ベンゾキサシンを一緒に
加熱して所望の２．３−ジ置換キナゾリノン（ｌｌｂ）
を得る（工程式７）。

（１３） ユＵ （１２） 工ＪＬ！；１ （９ａ−ｅ） （１４） ｒ＝１：の場合 ａ）　ＬｉＮ５／ＤＭＳＯ ｂ）　Ｐ（Ｐｈ）ｓ　、）ＩｚＯ ｒ−２−の場合 ａ）　　Ｎａ”−ＣＨＪＯ＊　　＋ ｂ）Ｈｔ　、１０χＰｄ／Ｃ ＭＦ 謝νＪ （ｌｌｂ） Ｋが一〇（０）−でありＥが−Ｓ−である置換２−アル
キルチオキナゾリン−４（５Ｈ）−オン（１５）は対応
する置換アントラニル酸から工程式８に示される通り製
造することができる。工程式６で得たアミン（１４）は
チオホスゲンで処理したときにインチオシアネート（１
６〉に変換することができる０次にこれを適当に置換さ
れたアントラニル酸と反応させて所望の３−アルキル−
２−メルカプトキナゾリン−４（５Ｈ）−オンを得るこ
とができる（１７）　’　、次にメルカプト基をまたア
ルキル化すると所望の２−アルキルチオ−３−アルキル
キナゾリン−４（５Ｈ）−オンを得る（１５）　’ （１４） 工程式８ （１６） （１７） 工程式８ （続き） （１５） 同様にＫが一〇（０）−でありＥが一〇−である２−ア
ルコキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを対応する置換
アントラニル酸から工程式９に示される通り製造するこ
とができる。８　ランデ（Ｌａｎｇｅ）及びシエイプレ
イ　（Ｓｈｅｉｂｌｅｙ）によって開発された方法に従
ってアルキルハロゲン化物でアルキル化すると９最終生
成物土工を得る。

工」０（１ （１９） 工程式１０はＪが−Ｃ（０）−でありＥがＳ又はＯであ
る異性体１，２−ジ置換キナゾリン−４（ｌＨ）−オン
（２０）への経路を例示する。アントラコロニトリル上
をアルキルハロホーメート又はアルキルチオールハロホ
ーメートでアシル化して且を得る。１０　　次にこれを
適当なアルキルハロゲン化物で脱プロトン化及びアルキ
ル化して中間体カルバメートニトリル■を得る。１　次
にこの物質を塩基性過酸化水素で処理すると中間体が変
換されて所望の生成物２０を得る。

二ｊｂ【Ｌ更 （２２） 工　工１０（き） ０ （２０） Ｅ＝Ｏ又はＳ 工程式１１は２−アミノ−３−アルキルキナゾリノン１
１を生成することができる方法を例示する。工程式８に
示される２−メルカプトキナゾリノン（１７）を塩化ス
ルフリルで処理して対応する２−クロロキナゾリノン１
↓を得ることができる。Ｉ宜　　この塩化物をＲ６アミ
ンで置換するとＥ＝ＮＨを有する２３を得る　１３ 工ｊｌＬＬ上 （１７） （２４） 工１Ｊコ１　　（ＭＳと （２３） Ｅ＝Ｎ 工程式１２は２−アミノ−１−アルキルキナゾリノン旦
を生成することができる方法を例示する。Ｅがイオウで
ある工程式１０で得た生成物（２０）は開始Ｒ６がベン
ジル又はｔ−ブチルのような保護基である場合合成中間
体として使用することができる。脱保護し得られた２−
メルカプト−１−アルキル−キナゾリノンを工程式１１
で用いた同じ条件に委ねると所望の２−アミノ−１−ア
ルキルキナゾリノンが生成される。また工程式１３に示
される通りスルフィドをＲ６アミンに直接置換すること
ができる（Ｒ’−３−及びＩｆ’−Ｎｌ２は同じＲ６で
あってもよくあるいは異ってもよい）。

ユｊｌ（Ｌｌ （２０） 工　　　１２（ （２２） （２７） （２０） 工１１【Ｌ１ 工程式１４はキナゾリン−４（５Ｈ）−イミン１１を製
造することができる方法を例示する。３−置換又は置換
されないキナゾリン−４（５Ｈ）−オン■はルエソソン
（Ｌｅｗｅｓｓｏｎ）　Ｋ薬の作用によってキナゾリン
−４（３Ｈ）−４オン２６に変換することができる。ア
ミンを加え加熱すると示される通すイミン１１が生成す
る。

工ｊｌＬＬ先 式（Ｉ）のＲ′が−ＣＯＮＨＳＯＪ”　（Ｒ”　＝アル
キル、了り−ル又はヘテロアリール）である化合物は対
応するカルボン酸誘導体（２８）から工程式１５に示さ
れる通り製造することができる。工程式４で記載した通
りにして得たカルボン酸を還流塩化チオニル又は好適に
は塩化オキサリルと触媒量のジメチルホルムアミドで低
温に於て処理することにより対応する酸塩化物に変換す
ることができる（Ａ、Ｗ、プルゲスタラ−（Ｂｕｒｇｓ
ｔａｈｌｅｒ）、Ｌ。

０、ワイゲル（Ｗｅｉｇｅｌ）及びＣ１Ｇ、　　シェー
ファ−（Ｓｈａｅｆｅｒ）−合成７６７頁（１９７６年
）〕０次に酸塩化物をＲ２３ＳＯＪＨｚのアルカリ金属
塩で処理して所望のアシルスルホンアミド２９を生成す
ることができる。またこれらのアシルスルホンアミドは
カルボン酸からＮ、Ｎ−ジフェニルカルバモイル無水物
中間体を用いて製造することもできる（Ｆ、Ｊ、ブラウ
ン（Ｂｒｏｗｎ）等、欧州特許第１９９５４３号、Ｋ、
　　Ｌ、シェパード（Ｓｈｅｐａｒｄ）及びＷ、ハルシ
ェンコ（Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ）　−Ｊ、　ｌ１ｅｔ、　
Ｃｈｅｗ、第１６巻、３２１頁（１９７９年）〕。好適
にはカルボン酸はアシル−イミダゾール中間体に変換し
、次に適当なアリール又はアルキルスルホンアミドザシ
クロウンデカン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）で処理して所望のアシル
スルホンアミド２９を得ることができる（Ｊ．Ｔ．　　
ドラモンド（Ｄｒｕｍｓａｎｄ）及びＧ．ジョンソン（
Ｊｏｈｒｌｓｏｎ）、Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔ．第２９巻、
１６５３頁（１９８８年）〕。

式（１）のＲ１がＳＯｚＮｌｌＣＯＲ１３である化合物
は、工程式１６に示される通り製造することができる。

ニトロ化合物１土（工程式２に記載される通り製造した
）を対応するアミノ化合物に還元し、芳香族ジアゾニウ
ムクロリド塩に変換し、次いで銅（ＩＩ）塩の存在下二
酸化イオウと反応させて対応する塩化アリールスルホニ
ル■を生成することができる（Ｈ．　　ミアーウェイン
（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ．　Ｇ．ジフトマー（Ｄｉｔｔｍａ
ｒ）、Ｒ．ゴールナ−（Ｇｏｌｌｎｅｒ）、Ｋ．Ａフナ
−（Ｉｌａｆｎｅｒ）　、Ｆ，メンシュ（Ｍｅｎｓｃｈ
）及びＯ．スタイホルト（Ｓｔｅｉｆｏｒｔ）　、Ｃｈ
ｅｌＩｌ．　Ｂｅｒ。

第９０巻８４１頁（１９５７年）、Ａ．Ｊ．プリンセン
（Ｐｒｉｎｓｅｎ）及びＨ．セルホンティン（Ｃｅｒｆ
ｏｎｔａｉｎ）　、レキユニイル第８４巻、２４頁（１
９６５年）　、Ｅ．Ｅ．ギルバート（Ｇｉｌｂｅｒｔ）
、合成、３頁（１９６９年）、これらの文献を本明細書
に引用する〕。塩化スルホニルは水溶液又は不活性有機
溶媒中でアンモニア〔Ｆ、Ｈ，バーグハイム（Ｂｅｒｇ
ｈｅｉｍ）及びＷ、バーカー（Ｂａｋｅｒ）Ｊ、　Ａｇ
１ｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　　第６６巻（１９４
４年）、１４５９Ｎ）又は乾燥粉末炭酸アンモニウム〔
Ｅ。

Ｈ，ハントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）及びＪ、Ｓ、アウ
テンリー）　（Ａｕｔｅｎｒｉｅｔｈ）　Ｊ、　Ａｓｔ
ｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、第６３巻（１９４１年）
、３４４６頁、Ｅ、　Ｈ，ハントレス及びＦ、　　Ｈ，
カーテン（Ｃａｒｔｅｎ）　、Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、第６２巻（１９４０
年）　、５１１頁〕と反応させてスルホンアミド１上を
生成することができる。ベンジルプロミド３３はスルホ
ンアミド旦から工程式１６に示される通り製造すること
ができ、次いで適当な複素環化合物のアルカリ金属塩と
反応させて重要なスルホンアミド３４を生成することが
できる。スルホンアミド３４は芳香族塩化スルホニル３
９から製造することもでき、これはアリールアミン３８
から工程式１７に示される通り製造することができる。

ユニを適当なアシル塩化物（又はアシル−イミダゾール
又は他のアシル化剤）でアシル化すると所望のアシルス
ルホンアミド３５を生成することができる。

Ｒ１を一３Ｏ！ＮＨＲ”　（Ｒ”はへテロアリールであ
る）として持つ化合物は工程式１７に示される通り芳香
族塩化スルホニル３９を適当なヘテロアリールアミンと
反応させて製造することができる。塩化スルホニル３９
はこの種の化合物の合成に好ましくい中間体であること
ができる。芳香族塩化スルホニルは芳香族スルホン酸の
ナトリウム塩をＰＣｆｓ又はＰＯＣｆ　ｆｆと反応させ
て製造することもできる（Ｃ，Ｍ、スーター（Ｓｕｔｅ
ｒ）、イオウの有機化学、ジョンウィリーアンドサンズ
４５９頁、（１９４４年）〕芳香族スルホン酸前駆体は
芳香族環をクロロスルホン酸でクロロスルホン化するこ
とにより製造することができる（Ｅ、　Ｈ，ハントレス
及びＦ、Ｈ。

カーテン、Ｊ、＾−ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　第
６２巻、５１１頁（１９４０年）〕。

工程式１８ ４２ ％式％ ビアリールスルホンアミド１上及び■（工程式１６で記
載した）はまた実施例１８に示される通り適当なアリー
ル−有機スズ前駆体のパラジウム（０）触媒交差カップ
リング反応を用いて製造することができる（Ｊ、に、ス
チル（Ｓｔｉｌｌｅ）、Ｐｕｒｅ、　Ａｐｐｌ、　Ｃｈ
ｅｌｌｌ、第５７巻１７７１頁（１９８５年）Ｔ、Ｒ，
バイエリ−（Ｂａｉｅｌｙ）　、Ｔｅａ、　Ｌｅｔｔ、
　　第２７巻、４４０７頁（１９８６年”）　、Ｏ，Ａ
、ウィンドウソン（Ｗｆｄｄｏｗｓｏｎ）及びｙ、　　
ｚ、ザング（Ｚｈａｎｇ）、テトラヘドロン第４２巻、
２１１１頁（１９８６年）〕、芳芳香族前駆体上から得
た有機スズ化合物４２　　（Ｓ、Ｍ、メールレイン（Ｍ
ｏｅｒｌｅｉｎ）Ｊ、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、第３１９巻２９頁（１９８７年）〕をアリ
ールスルホンアミド４４及び−（」−と触媒としてＰｄ
（ＰＰｈｓ）ａ又は（ＰＰｈｓ）　ｚＰｄｃｌ　ｚを用
いて結合して各々ビアリールスルホンアミド３１ａ及び
３２を得ることができる。同様にベンジルプロミド５０
ａ及び５０ｂは工程式１９に示される通り適当な有機ス
ズ前駆体（１からＰｄ　（０）触媒交差−カッブリング
反応を用いて製造することもできる。

工程式上ｌ ｄ、　ＣＢｒ４／Ｐｈ５Ｐ　　− ２３ Ｒ’　””　−ＣＬＳＯｚＮ４１ＣＯＲ１３及び−ＣＨ
ｇＳＯＪＨＲ”を持つ化合物は工程式２０に示される通
り製造することができる０重要な前駆体塩化子り−ルー
メタンスルホニルエ【Ｊ−は塩化子り−ルメチルマグネ
シウム皿（対応する塩化ベンジル■から得られる）を塩
化スルフリルと反応させる（Ｓ、Ｎ、バッタカルヤ（Ｂ
ｈａｔｔａｃｈａｒｙａ）　Ｃ，イヤボーン（Ｅａｒｂ
ｏｒｎ）及びり、Ｐ、Ｍ、ウオルトン（Ｗａｌｔｏｎ）
　、Ｊ、　Ｃｈｅｓ＋。

Ｓｏｃ、　Ｃ１２６５頁（１９６８年）〕あるいはアリ
ールーメチルチオアセテートエ土（臭化ベンジルから製
造される）を痕跡量の水の存在下塩素で酸化する（バグ
ナイ　（Ｂａｇｎａｙ）及びトランシュ（Ｄｒａｎｓｃ
ｈ）　、ＣｈｅＩＩｌ、　Ｂｅｒ、第９３巻、７８４頁
（１９６０年）〕ことにより製造することができる。ま
たアリール−メチルチオアセテート５４を酢酸無水物の
存在下塩化スルフリルで酸化して塩化アリールメチルス
ルフィニルを生成することができＣ５，テア（丁ｈｅａ
）及びＧ、セバスコ（Ｃｅｖａｓｃｏ）、Ｔｅｔｒａ、
　Ｌｅｔｔ、　　第２８巻、５１９３頁（１９８７年）
〕更にこれを適当な酸化剤で酸化して塩化スルホニル、
１」−を得ることができる。化合物５７及び旦は塩化ス
ルホニル■を適当なアミンと反応させて得ることができ
る。

Ｒ’　＝−ＮＨＳＯ□ＮＨＲ１３の化合物は工程式２１
に記載される通り適当な第一アミンをスルファミド−灸
」−と反応させて（Ｓ、口、マクデルモット（ＭｃＤｅ
ｒｍｏｔｔ）及びＷ、Ｊ、スピラネ（Ｓｐｉｌｌａｎｅ
）　、合成１９２頁（１９８３年）〕製造することがで
きる。この化合物■は対応するＮ−ｔ−ブチルスルファ
ミド■から無水トリフルオロ酢酸で処理した後に得るこ
とができ、（Ｊ、Ｄ、カット（Ｃａｔｔ）及びＷ、Ｌ、
マチア（Ｍａｔｔｅｒ）　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩ
Ｉｋ、第３９巻、５６６頁（１９７４年）〕、これは芳
香族アミンを塩化ｔ−ブチルスルファモイルと反応させ
て製造することができる（Ｗ、Ｌ、マチア、Ｗ。

Ｔ、コマ−（Ｃｏｍｅｒ）及びり、ディッチマン（Ｄｅ
ｉｔｃｈｍａｎ）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｗ、第１
５巻、５３８頁（１９７２年）〕。

工程式２１ 更に式ｌのＲｏ又はＲ１１＋がニトロである化合物の官
能基化は次の経路により得ることができる（工程式２２
）、６２のニトロ基はパラジウム／炭素により水素で還
元してアミン６３に還元することができる０次にこのア
ミンを酸塩化物でアシル化して塩基性条件下でアミンを
得ることができる。このアミンのクロロホーメートによ
るアシル化は水素化ナトリウムの存在下で行なわれるの
が最良でありアニリニウムアニオンを生成することがで
きる。このアニオンはクロロホーメートと速かに反応し
てカルバメート６４を得る。このカルバメートを分離し
、次のリチウムへキサメチルジシラジドで脱プロトン化
しアルキル化してＮ、　Ｎ−ジアルキル化カルバメート
■を得る。またこのプロセスは１つのルツボ内でまずア
ニリニウムアニオンを前生成しそれをアシル化し、次に
その場で脱プロトン化し、ヨウ化Ｒ＃基でアルキル化し
て６５を得ることにより行なうことができる。このアミ
ンはイソシアネートと徐々に反応して尿素６６を得る。

トリ置換尿素工１はベンジルカルバメート６４（Ｒ”−
ベンジル）から第二アミンのマグネシウム塩で処理して
製造することができる。

このトリ置換尿素はリチウムへキサエチルジシラジドで
脱プロトン化し、ヨウ化Ｒ４でアルキル化して６Ｂを得
ることによってＮ−アルキル化することができる。この
アミンはまた当業者によく知られた化学操作によって別
の基に誘導化又は変換することができる。

ニガえＬＬ申渣し ａ、　Ｈ１＋１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＡｃ１ ３１ 工　　に　　された　　の １、Ｅ、Ｃ，テーラ−（Ｔａｙｌｏｒ）　、Ｒ，Ｊ、フ
ッソ（Ｋｎｏｆ）　、Ａ、　Ｌ、ポーラ−（Ｂｏｒｒｏ
ｒ）、Ｊ、Ａ＋ｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（１９６
０年）、第８２巻、３１５２頁、 Ｒ，Ｌ、マッキ（Ｍｃｋｅｅ）、Ｍ、に、マソキ、Ｒ，
Ｗ、ポスト、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｓ、　Ｓｏｃ、（１
９４６年）第６８＠、１９０２年、 Ａ、カーノ（Ｋｈａｎ）　、Ｒ，Ｋ、サクセナ（Ｓａｋ
ｓｅｎａ）、ファーマシ−（１９８８年）４３Ｈ１１２
頁、 ２、Ｍ、Ｔ、ポジー？−ト（Ｂｏｇｅｒｔ）　、Ｗ、　
　Ｆ、　Ａンド（Ｈａｎｄ）　、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｓｏｃ、（１９０６年）、第２８巻９４頁、 ３、Ａ、カーノ、参考文献ｌ参照、 Ｌ、Ａ、エレデ（Ｅｒｒｅｄｅ）　、Ｊ、　Ｊ、　？ク
ブラデ４　　（ＭｃＢｒａｄｙ）、Ｈ，Ｔ、オイエン（
Ｏｉｅｎ）、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｓ、（１９７７年
）、第４２壱６５６頁、 Ｌ、Ａ、エレデ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、（１９７
６年）、第４Ｌ巻、１７６３頁、 Ｌ、Ａ、　　エレデ、Ｈ，Ｔ、　　オイエン、Ｄ、Ｒ。

ヤリアン（Ｙａｒ４ａｎ）　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、（１９７７年）、第４２巻、１２頁、 ４、に、ウンシｓ　（Ｗｕｎｓｃｈ）　、Ａ、　　Ｊ、
ブールトン（Ｂｏｕｌｔｏｎ）、Ａｄｖ、　Ｈｅｔ、　
Ｃｈｅｍ、（１９６７年）、第８巻、３２６〜９頁及び
この中の参考文献、１、Ｒ，ガムビール（Ｇａｍｂｈｉ
ｒ）、Ｓ、Ｓ、ジョシ（Ｊｏｓｈｉ）、Ｊ、　Ｉｎｄ、
　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　（１９６４年）第４１巻
４７頁、 ５、　ベイレイ　（Ｂａｙｌｅｙ）　、ストランディン
グ（Ｓｔｒａｎｄｉｎｇ）、ノウレス（にｎｏｗｌｅｓ
）、テトラヘドロンレターズ（１９７８年’）３６３３
頁、ローラ（Ｒｏｌｌａ）、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ
、（１９８２年）第４７巻４３２７頁、 ギブソン（Ｇｉ　ｂｓｏｎ）　、ブラッドシｓ　−（Ｂ
ｒａｄｓｈａｗ）Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、
　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、（１９６８年）第７巻、９１９頁 ６、Ｒ，Ｇ、デイプ（Ｄａｖｅ）　、Ｇ、　Ｓ、メワダ
（Ｍｅｗａｄａ）　、Ｇ、　Ｃ，アミン（Ａｔｊｎ）　
、Ｊ、　ｒｎｄ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９６０年）、第３７巻、５
９５頁・ ？、Ｊ、Ｅ、マクカーテ４　（ＭｃＣａｒｔｙ）、Ｅ、
　Ｌ。

ヘーンス（Ｈａｉｎｅｓ）　、Ｃ，Ａ、ヴアンデルウェ
ルフ（ＶａｎｄｅｒＷｅｒｆ）　、Ｊ、ＡＬＴ＋、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、　（１９６０年）第８２巻、９６４頁、 Ｐ、Ｎ、バルガヴｙ　（Ｂｈａｒｇａｖａ）　、Ｐ、ラ
ム（Ｒｏｗ）、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓｏｃ、　
Ｊａｐ、（１９６５年）、第３８巻、３４２頁、 Ｍ、Ｒ，チャウラシア（Ｃｈａｕｒａｓｉａ）、Ａ、Ｋ
。

シャーマ（Ｓｈａｒｓａ）　、ヘテロサイクルス（１９
８３年）、第２０巻、１５４９頁、 Ｋ、レムパート（Ｌｅｍｐｅｒｔ）、Ｇ、ドレシャル（
Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ）　、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　（
１９６３年）第９６巻１２７１頁、 Ｈ，シン（Ｓｉｎｇｈ）、Ｋ、Ｓ、ナラング（Ｎａｒａ
ｎｇ）、Ｊ、　Ｉｎｄ、　ＣｈｅｌＩｌ、　Ｓｏｃ、　
（１９６３年）第４０巻、５４５頁 Ｍ、Ｓ、ダット（Ｄｈａｔｔ）、Ｋ、Ｓ、ナラング、Ｊ
、　Ｉｎｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　（１９５４年）
、第３１巻７８７頁、 Ｍ、Ｓ、ダット、Ｋ、Ｓ、ナラング、Ｊ、　Ｉｎｄ。

Ｃｈｅｔａ、　Ｓｏｃ、　（１９５４）　、第３１巻、
８６４頁り、Ｓ、パリアナ（Ｂａｒｊａｎａ）、Ｈ，Ｓ
、サックデヴ（Ｓａｃｈｄｅｖ）、Ｋ、Ｓ、ナラング、
Ｊ、　Ｉｎｄ。

Ｃｈｅｓ、　Ｓｏｃ、　（１９５５年）、第３２巻、６
４７頁 ８、グリース（Ｇｒｒｅｓｓ）　、Ｂｅｒ、　Ｄｅｕｔ
、　Ｃｈｅａｌ、　Ｇｅｓ。

（１８６９年）、第２巻、４１５頁 ９、Ｎ、Ａ、　ラング（Ｌａｎｇ）　、Ｆ、　　Ｅ、　
　シェイブレイ　（Ｓｈｅｉｂｌｅｙ）　、Ｊ、　Ａｍ
、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、（１９３３年）。

第５５巻、１１８８頁 １０、　　Ｈ，Ｂ、　　ミルネ（Ｍ目ｎｅ）、Ｓ、Ｌ、
　　ラズニアク（Ｒａｚｎｉａｋ）、Ｒ，Ｐ、バイエル
（Ｂａｙｅｒ）、Ｄ。

Ｗ、フィッシュ（Ｆｉｓｈ）　、Ｊ、　Ａ＋ｍ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｃ。

（１９６０年）、第８２巻４５８２頁 Ｅ、Ｊ、コレイ　（Ｃｏｒｅｙ）、Ｍ、Ｇ、ポック（Ｂ
ｏｃｋ）、Ａ、Ｐ、コジコウスキー（Ｘｏｚｉｋｏｗｓ
ｋｉ）、Ａ、Ｖ、Ｒ，ラオ（Ｒａｏ）　、Ｄ、　フロイ
ド（Ｆｌｏｙｄ）、Ｂ、リブシャンツ（Ｌｉｐｓｈｕｔ
ｚ）　、テトラヘドロンレターズ（１９７８年）１０５
１頁、Ｍ、バーブマン（Ｂｅｒｇｍａｎｎ）　ｓ　Ｌ、
ザーバス（Ｚｅｒｖａｓ）　。

Ｂｅｒ、　（１９３２年）第６５巻、１１９２頁、１１
、　Ｒ，Ｌ、ダンレイ（Ｄａｎｎｌｅｙ）、Ｍ、ルキシ
（Ｌｕｋｉｎ）、Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌ、（１９
５７年）第２２巻、２６８頁 Ｚ、ジブツク（Ｚｉｂｕｃｋ）　、Ｎ、　　Ｊ、リバー
トン（Ｌｉｖｅｒｔｏｎ）　、Ａ、　Ｂ、スミス（Ｓｎ
＋ｉ　ｔｈ）、Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ
、（１９８６年）、第１０巻、８　２４５１頁 １２、　Ｄ、　　Ｊ、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、縮合ピ
リミジンバート■キナプリン類（１９６７年）、Ｊ、ウ
ィリーアンドサンズ　２２２頁 １３、　Ｄ、　　Ｊ、ブラウン、縮合ピリミジン、バー
トＩ、キナゾリン類（１９６７年）、Ｊ、ウイリーアン
ドサンズ、３２３頁 １４、Ｔ、　Ｗ、グリーネ、有機合成に於ける保護基（
１９８１年）、Ｊ、ウィリーアンドサンズ、１９３〜２
１７頁。

これらの合成に使用する保護基は以後の工程と調和する
ように選択されるものであることは当業者に理解される
であろう。最終的に、それらは除かれて式（Ｉ）の活性
化合物を生成する。例えば、Ｒ１がカルボキシル基の場
合、しばしばそのｔ−ブチルエステルとして保護し、最
終工程でトリフルオロ酢酸で処理して除く。−晩酌酸水
溶液を使用して第三級保護基を除き、Ｒ１テトラゾール
基を遊離するのが好ましい方法である。

本発明の化合物は種々な無機及び有機酸並びに塩基と塩
を形成し、これらの塩も本発明の範囲に含まれる。その
ような塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩とカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩とマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基の塩、例えば
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グルカ
ミン塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸の塩
を含む。又、有機及び無機酸の塩を調製することもでき
、例えば、ＨＣｌ、　ＨＢｒ　、　ＨｌＳＯａ　、Ｈ３
ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレ
イン酸、フマール酸、カンファースルホン酸の冬場であ
る。無毒の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、他の
塩例えば生成物の単離又は精製の過程で得られるそれも
有用である。

この塩は生成物の遊離酸又は遊離塩基の形態を−又は複
数当量の適当な酸又は塩基と塩が不溶な溶媒又は媒質も
しくは水のような溶媒中で反応させ、次いでこれを真空
下で又は凍結乾燥により又は適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを他のカチオンに置き換えて除くよ
うな通常の方法により形成させることができる。

アンギオテンシンＩＩ（Ａｉｒ）は強力な動脈血管収縮
剤であり、それは細胞膜に存在する特異的なりセブター
と相互作用することによりその作用を発揮する。本発明
の化合物はりセブターにおいてＡｎの競争的拮抗物質と
して作用する。ＡＩＩ拮抗物質の確認とそのインビトロ
における効果を測定するため、次の二つのりガンドーリ
セプター結合試験法が確立された。

ウサギ　　　　　　を　　　るリセプター　人腋 三つの凍結ウサギ大動脈（ベルフリーズ・バイオロジカ
ルス（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ
）から入手）を５ｍＭ）リス（Ｔｒｉｓ）　−０，２５
Ｍシュクロース緩衝液（ｐＨ７，４，５０ｓｊりに懸濁
し、ホモジナイズし、ついで遠心分離した。混合物をチ
ーズクロスで濾過し、上澄液を４℃で２０．００Ｏｒｐ
ｍで３０分間遠心分離した。得られるペレットを０．２
％ウシ血清アルブミンと０．２■／−１ｌのバチドラジ
ン（Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）を含む５０μＩ１Ｍトリス
ー５ｗＭＭｇＣＪ！ｚ緩衝液の３０１１１に再懸濁し、
この懸濁液を１００本の試験用チューブに用いた０選別
試験用試料は２回繰り返した。膜標本（０，２５＋ｓｊ
りに試験試料を添加したか又は添加していない”’ｌ−
５ａｒ’１１ｅ”−アンギオテンシン■にュー・イング
ランド・ニューフレア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕ
ｃｌｅａｒ）から入手）（１０μｍ　、２０．０００　
ｃｐｓ）を添加し、混合物を３７℃に９０分間保った０
次いで、混合物を氷冷した５０μＩＭトリスー０．９％
ＮａＣ１（ｐＨ７，４，４ａ／ｉ）で希釈し、ガラス繊
維フィルター（ＧＦ／ＢＷｈａｔｓａｎ　、直径約６．
１　ｃｒａ　（２，４インチ））で濾過した。フィルタ
ーをシンチレーション測定用混液（１０ａｊりに浸し、
Ｐａｃｋａｒｄ　　２６６０　丁ｒｉｃａｒｂシンチレ
ーシッン計数装置で放射能を測定した。

全特異的結合”’　　Ｉ　−５ａｒ’　ｌｉｅ”−アン
ギオテンシン■の５０％置換を起こす有能なＡＩＩ拮抗
物質の阻害濃度（ＩＣＳ０）をそのような化合物のＡｎ
拮抗物質の効果の基準として示した。

ウシ　　　　　　を　いるリセプ ウシ副腎皮質をＡｎリセブター原として選んだ。

秤量した組織（１００本の試験用チューブに０．１ｇを
要す）をｐＨ７，７のトリスＨＣ１緩衝液（５０＋Ｍ）
に懸濁しホモジナイズした。ホモジネートを２０．００
０ｒｐｍ＋で１５分間遠心分離した。上澄液を廃棄し、
ペレットを緩衝液〔フェニルメタンスルホニルクロリド
（Ｐ　Ｍ　Ｓ　Ｆ）（０，１ａ＋Ｍ）を含むＮａｚ［１
ＰＯ４（１０ｍＭ）　−ＮａＣｌ　　（１２０ｍ＋Ｍ）
　−ＥＤＴＡニナトリウム塩（５ｍＭ））に再懸濁した
（化合物の選別には通常２本のチューブを使用する）。

膜標本（０，５ｍｊ＋）に試験試料と共に又は単独で３
Ｈ−アンギオテンシンＩ［（５０６１Ｍ、１０μＩりを
添加し、混合物を３７℃に１時間保った０次いでこの混
合物をトリス緩衝液（４１１１）で希釈し、ガラス繊維
フィルター（ＧＦ／Ｂ　Ｗｈａｔ＋ｓａｎ　、直径約６
．１１Ｊ（２，４インチ））で濾過した。フィルターを
シンチレーション測定用混液（１０ｍｍりに浸し、Ｐａ
ｃｋａｒｄ　２６６０　Ｔｒｉｃａｒｂシンチレーショ
ン計数装置で放射能を測定した。全特異的結合！Ｈ−ア
ンギオテンシンＨの５０％置換を起こす存能なＡ■拮抗
物質の阻害濃度（ＩＣｓ。）をそのような化合物のＡｌ
ｌ拮抗物質の効果の基準として示した。

本発明で記述する化合物の強力な抗高血圧性効果は下記
の方法により評価することができる。

雄のチャールズ・リバー・スプレーグ・トウリー（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（３００〜３７５ｇｍ）をメトヘキシタール
（ブレビタール（Ｂｒａｖｉｔａｌ）　、５０　ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与）で麻酔し、気管にＰＥ　　２０５管を
入れたカニユーレを挿入した。ステンレス鋼の髄を持つ
棒（厚さ１．５鶴、長さ１５０ｉｗ）を左目の眼窩に挿
入し、を柱内を下ろした。ラットを直ちにＨａｒｖａｒ
ｄ　ＲｏｄｅｎｔＶｅｎｔｉｌａｔｏｒ（速度は６０ス
トロ一ク／分、容量は体重１００ｇ−当たり１．１　ｃ
ｃ）内に置いた。左の頚動脈を縛り、左と右の迷走神経
を切断し、右の頚動脈に薬剤投与のためＰＥ　　５０管
を入れたカニユーレを挿入し、体温を直腸内温度プロー
ブからの入力を受ける低温調節加熱パッドで３７℃に維
持した０次いでアトロビン（１ｕ／ｋｇ静脈内）を投与
し、１５分後プロプラノロール（１■／ｋｇ静脈内）を
投与した。３０分後アンギオテンシン■又は他のアゴニ
ストを静脈内に３０分間隔で投与し、薬品又は賦形剤の
投与の前後における拡張期血圧の増加を記録した。

上述の方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価し、
ＩＣ２゜は少なくともく５０μＭの活性を示すことを認
め、それによって本発明の化合物が有効なＡｌｌ拮抗物
質としての用途を持つことを証明し確認した。

従って、本発明の化合物は高血圧症の治療に有用である
。それらは急性及び慢性の欝血性心不全の管理にも有用
である。又これらの化合物は第二次高アルドステロン症
、第−次及び第二次肺高アルドステロン症、第−次及び
第二次肺高血圧症、糖尿病性腎臓病のような腎不全、糸
球体ネフローゼ、強皮症、糸球体硬化症、第一次腎臓病
のタンパク尿、末期腎臓病、腎臓移植治療など、腎血管
高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療、及
び片頭痛、レイノー病、口径過形成のような血管障害の
管理、及びアテローム性動脈硬化症進行の極小化に有用
であることも期待できる。本発明の化合物のこれら及び
同様の疾病に対する応用は当業者にとって明白である。

この発明の化合物は上昇した眼圧の治療及び網膜の血流
の増加に有用であり、そのような治療を要する患者に錠
剤、カプセル、注射用剤などのような典型的な医薬処方
、並びに溶液、軟膏、挿入剤、ゲルなどのような局所的
眼科用処方で投与することができる。眼圧の治療のため
に製造する眼科用処方は、典型的には重量で約０．１％
〜１５％、好ましくは重量で０．５％〜２％のこの発明
の化合物を含む。

上述の高血圧症及び臨床的条件の管理において、本発明
の化合物は経口投与のための錠剤、カプセル又はエリキ
シルのような組成物、直腸内投与のための生薬、非経口
又は筋肉内投与のための無菌溶液又は懸濁液などとして
利用することができる。

この発明の化合物はそのような治療を必要とする患者（
動物及びヒト）に対して最適な医薬効果を与える用量で
投与する。この用量は個々の患者の病気の性質と重篤度
、患者の体重、その後に患者が摂取する特別な食事、同
時に行う薬物治療、及び当業者に認識されている他の因
子により変動するが、一般に用量の範囲は１日当たり患
者１人当たり約１〜１０００■であり、これを単一又は
多重用量で投与する。好ましくは用量は１日当たり患者
１人当たり約２．５〜２５０■であり、より好ましくは
１日当たり患者１人当たり約２．５〜７５■である。

この発明の化合物は他の抗高血圧症剤及び／又は利尿剤
及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び／又は
カルシウムチャンネル遮断剤と組み合わせて投与するこ
ともできる。例えば、この発明の化合物はアミロリド、
アテノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテナミン
及びタンニン酸りリブテナミン、デセルビジン、ジアゾ
キシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロ
クロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、
メチクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルド−パ、
ミノキシジル、塩酸パージリン、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、インド蛇木（ｒａｕｗｏｌｆ
ｉａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ）　、レシナミン、レセル
ピン、ナトリウム・ニトロプルシド、スピロノラクトン
、マレイン酸チモロール、トリクロルメチアジド、トリ
メトファン・カムシレート、ベンズチアジド、キネタゾ
ン、チクリナフェン、トリアムテレン、アセタゾラミド
、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フ
ロセミド、メレトキシリン、ブロカイン、エタクリン酸
ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラブリル、エナラプ
リル、エナラプリラート、フォシノブリル・ナトリウム
、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマ
プリル、テプロチド、ゾフェノプリル・カルシウム、ジ
フルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジ
ピン、ニフェジピン、ニルジビン、ニモジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピンなど、並びにそれらの混合物及
び組合せと組み合わせて与えることができる。

典型的には、これらの組合せの個々の毎日の用量はそれ
らを一回に与える場合患者に対して最小限推奨される臨
床的用量の約５分の１から最大限推奨される水準の範囲
にわたることができる。

これらの組合せの例を示すと、臨床的に有効なこの発明
のアンギオテンシン■拮抗物質の一つの１日当たり２．
５〜２５０■の範囲を次の化合物の１日当たり０．５〜
２５０■の範囲の水準と効果的に組み合わせることがで
き、個々の１日当たりの用量の範囲はヒドロクロロチア
ジド（１５〜２００■）、クロロチアジド（１２５〜２
０００■）、エタクリン酸（１５〜２００■）、アミロ
リド（５〜２０■）、フロセミド（５〜８０■）、プロ
プラノロール（２０〜４８０■）、マレイン酸チモロー
ル（５〜６０■）、メチルドパ（６５〜２０００■）、
フェロジピン（５〜６０■）、ニフェジピン（５〜６０
■）、及びニトレンジピン（５〜６０■）である、更に
、ヒドロクロロチアジド（１５〜２００■）とアミロリ
ド（５〜２０■）とこの発明のアンギオテンシン■拮抗
物質（３〜２００■）、又はヒドロクロロチアジド（１
５〜２００■）とマレイン酸チモロール（５〜６０■）
とこの発明のアンギオテンシン■拮抗物質（０，５〜２
５０ｗ）、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２５０■
）とニフェジピン（５〜６０■）とこの発明のアンギオ
テンシン■拮抗物質（０，５〜２５０■）の三つの薬剤
組合せが高血圧症患者の血圧の抑制に有効な組合せであ
る。もちろん、これらの用量範囲は必要により単位基準
に基づいて分割した毎日の用量を許容するように調節す
ることができ、又上述のようにこの用量は病気の性質と
重篤度、患者の体重、特別な食事及び他の因子により変
動する。

典型的にはこれらの組合せは以下に論じるように医薬組
成物中に処方することができる。

式Ｉの化合物又は化合物の混合物もしくは生理学的に受
容可能な塩の約１〜１００■を容認された医薬品基準に
より要求される単位用量形態中で生理学的に受容可能な
賦形剤、担体、結合剤、防腐剤、安定化削、香料などと
配合する。これらの組成物又は製剤中の活性物質の量は
上述の範囲の適当な用量が得られるようなそれである。

錠剤、カプセルなどに配合することができるアジュバン
トの例は、トラガカントガム、アカシア、コーンスター
チ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロースのよ
うな賦形剤；コーンスターチ、予め糊化した澱粉、アル
ギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
のような滑沢剤；シュクロース、乳糖又はサッカリンの
ような甘味剤；ハツカ油、アカモノ又はチェリーのよう
な香味剤である。単位用量形態がカプセルの場合、上述
の種類の材料の他に油脂のような液体担体を含むことが
できる。コーティングとして又は用量単位の物理的形態
を他に変更するために種々な他の材料を添加することが
できる。例えば、錠剤はシェラツク、砂糖又は両方でコ
ーティングすることができる。シロップ又はエリキシル
は活性化合物、甘味剤としてシュクロース、防腐剤とし
てメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー又は
オレンジフレーバーのような香味剤を含むことができる
。

注射用の無菌組成物は通常の医薬製造法により活性物質
を注射用水、ゴマ油、ココナツツ油、落花生油、綿実油
などのような天然植物油、もしくはオレイン酸エチルな
どのような合成脂肪性賦形剤のような賦形剤に溶解又は
懸濁することにより処方することができる。

次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造とそれらの医薬組
成物への組入れを例証するものであり、ここに添付する
特許請求の範囲に示す発明を限定するものと考えるべき
ではない、すべてのＩ　）ｌ　＋ＮＭＲスペクトルはＶ
ａｒｉａｎ　ＸＬ−３００Ｆｏｕｒｉｅｒ変換スペクト
ル分析計により記録した。化学シフトはテトラメチルシ
ランから下方に（ｐｐｍ）で示す。質量スペクトルはニ
ュー・シャーシー（Ｎ、Ｊ、）　、ローウェイ　（Ｒａ
ｈｗａｙ）に存在するメルク・アンド・コンパニー（Ｍ
ｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、）の質量スペクトル分析設備
で求めた。分析用ＴＬＣはイー・エム・メルク（Ｂ、　
Ｍ、Ｍｅｒｃｋ）製のプレコートしたシリカ板（０，２
５ｍｍのガラス製、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
）６０　　Ｆ　ｚｓｔ）でＵＶ視覚化により行った。す
べてのクロマトグラフィーはイー・エム・メルク製シリ
カゲルで行った。すべての反応は当該技術分野で公知の
標準条件下で乾燥窒素ガス下で行った。

エニル 乾燥エーテル（１５０ｍｌ）中ｐ−ブロモトルエン（３
０ｇ）の溶液に、−７８℃でペンタン中ｔ−ＢｕＬｉの
溶液（１，７Ｍ、２１０ｎ＋１）を滴下用漏斗を使用し
て１．５時間にわたってゆっくり添加した。次いで浴を
除き、混合物の室温で更に２時間攪拌した０次いでフラ
スコの内容物をエーテル中ＺｎＣ１ｚ（Ｉ　Ｍ、　１８
０　ｔａｇ　）及び乾燥ＴＨＦ（３６０ｍｊりの予め混
合した溶液に室温でゆっくり（カニユーレを使用）添加
した。混合物を前記温度で２時間攪拌し、次いでスラリ
ーを乾燥ＴＨＦ　（３６０ｍｆ）中２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルヨードベンゼン（３５，６ｇ）及びＮ１Ｃｊｉ
！ｚ（ＰｂｓＰ）ｚ（２，１ｇ）の溶液に添加（カニユ
ーレを使用）した、混合物を室温で一晩（１８時間）攪
拌した後、これを水冷した０、　５　ＮのＨＣｊ！　（
１５００ｍｊりに攪拌しながらゆっくり注入した。有機
層を分離し、水相をエーテル（３Ｘ３００ｍｌ）で抽出
した。

合併した有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を油状物（３２ｇ
）として得た。この物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：
　１２）を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製
して表記化合物を油状物（２４ｇ、７６％）として得た
。

区ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）：　　δ　１．２４　　（ｓ
、　　　９Ｈ）　　。

２．４２　（ｓ、３Ｈ）、７．２〜７．８　　（ｍ、８
Ｈ）。

ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍｌｅ　　２６９　（Ｍ＋Ｈ）　
。

４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフ
ェニル ＣＣ１４（２００ｍｌ）中２〜ｔ−ブトキシカルボニル
−４′−メチルビフェニル（２５，３ｇ、９５ＩＩＩＩ
Ｉｏｌ）の溶液に新しく開封したＮ−プロモサクシンイ
ミド（１７，６ｇ、　０．０９９ｍｏｌ）及び過酸化ジ
ベンゾイル（２，２８ｇ　、　０．００９４　ｍｏｌ）
を添加した。

混合物を４時間還流し、室温に冷却し濾過した。

濾液を飽和ＮａＨ３Ｏ１（Ｉ　Ｘ　５０　＋ｗｊり　、
飽和ＮａＨＣＯ３（ＩＸ５０　＋＋４り　、水（１×５
０１１１１）、飽和ＮａＣ１（１ｘ５０　ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で
濃縮した。残留物を１００＋＋＋４＋の熱ヘキサンに溶
解した。溶液を冷却すると結晶化が徐々に起こった。フ
ラスコを最終的に一２０℃に冷却し、沈殿を濾過して回
収した。固体を氷冷したヘキサンで洗浄し、真空下で乾
燥して２７ｇ（８８％）の白色固体を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　１．２３　（ｓ、　　
９　Ｈ）　。

４．５３　（ｓ、２Ｈ）、７．２〜７．５　　（ｍ、７
Ｈ）。

７．６８　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）　。

２−シアノ−４′−メチルビフェニル 乾燥エーテル（１５０＋＋＋ｊり中ｐ−ブロモトルエン
（３０ｇ）の溶液に、−７８℃でペンタン中ｔ−ＢｕＬ
ｉの溶液（１，７Ｍ、２１０ｍ１）を滴下漏斗を使用し
て１．５時間にわたってゆっくり添加した０次いで浴を
除き、混合物を室温で更に２時間攪拌した０次いでフラ
スコの内容物をエーテル中ＺｎＣ１ｚ（Ｉ　Ｍ、　　１
８０　　ｗｊり及び、乾燥Ｔ　ＨＦ　（３６０１１１）
の予め混合した溶液に室温でゆっくり添加（カニユーレ
を使用）した、混合物を前記温度で２時間攪拌し、次い
でスラリーを乾燥Ｔ　ＨＦ　（３００１１１１）中２−
ブロモベンゾニトリル（２１，３ｇ）及びＮ１Ｃｊ２ｚ
（ＰｈｉＰ）ｚ　（２，１ｇ　＞の溶液に添加（カニユ
ーレを使用）した、混合物を室温で一晩（１８時間）攪
拌した後、氷冷したＩＮのＨＣｌ　（１５０抛ｌ）に攪
拌しながらゆっくり注入した。有機層を分離し、水相を
エーテル（３Ｘ３００　■ｌ）で抽出した０合併した有
機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した
。溶媒を除いて粗生成物（３４ｇ）を半固体の塊まりと
して得た。このものを酢酸エチル−ヘキサン（１：　１
２）を使用するシリカゲルフラッシュカラムで精製して
所望のニトリル（２８ｇ、８８％）を低融点固体として
得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　？　２．４２　（ｓ、　　３
　Ｈ）　。

７．２〜７．８　（ｍ、　　８Ｈ）。

ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　　１９４　（Ｍ”　＋　
１）　。

トリメチルスタンニル・アジド 水（３Ｌ）中ＮａＮ５（１，２ｋｇ、　１８．５　ｍｏ
ｌ）の濃厚溶液に、ジオキサン（４００ｓｊり生塩化ト
リメチルスズ（６００ｇ、３ｍｏｌ）の溶液を激しく攪
拌しながら三つに分けて添加した。沈殿が直ちに生じた
。混合物を室温で一晩攪拌した後濾過した。

残留物を水で洗浄し、吸引下、次いで真空下でＰ２Ｏ，
上で乾燥した。収得量は５４１ｇ（８８％）であった。

ｍｐ１２０〜１２２℃。

５−　（２−（４’−メチルビフェニル）〕テトラゾー
ル トルエン（２，３ｆｆｉ）中２−シアノ−４′−メチル
ビフェニル（３９０ｇ、２．０２　ｍｏｌ）の溶液にト
リメチルチン・アジド（５２５ｇ１２．５５ｇｇｏｌ）
を室温で添加した。混合物を２４時間還流し、室温に冷
却し、濾過し、トルエンで洗浄し、漏斗中で吸引乾燥し
た。沈殿をトルエン（３，！Ｍ）に再懸濁し、ＴＨＦ（
２５０＋１）を添加した。無水ＨＣ１を室温で穏やかな
速度でバブリング（４５分）して透明な）８液を得た。

ＨＣ１ガスの添加を攪拌しながら更に２０分間継続する
と白色沈殿が生成した。

反応混合物を一晩攪拌した。固体生成物を濾過し、トル
エン次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。これ
により２５０ｇ（５３％）のテトラゾールを収得した。

ｍ、ｐ、　１５２〜１５４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　　二　２．４　０　　（
ｓ、　　　３　　Ｈ）　　。

７．１９　　（ｄｄ　、ＩＨ）　、　　７．５５　（ｍ
、　　２Ｈ）　、　　８．２５（ｄｄ、１ｌ−１）。

ＣＨｚＣｌ　ｔｃ　４β）中５−　（２−（４’−メチ
ルビフェニル）〕テトラゾール（２５０ｇ、　１．０６
ｍｏｌ）の濁った溶液にトリフェニルメチルクロリド（
３１０ｇ、　１．１１ｍｏｌ）を室温で添加した。反応
混合物を攪拌し、トリエチルアミン（１９０抛ｌ。

１３８　ｇ、　１．３６ｓ＋ｏｌ）を少しづつ添加した
。添加後混合物を還流下で９０分間攪拌した。溶液を室
温に冷却し、水（２ＸＩＪ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ロータリー
エバポレーターで濃縮して固体にした。

これをトルエンから結晶化して生成物（４２５ｇ、８４
％）を暗白色固体として得た。

ｍ、ｐ、１　６　６〜１６８　℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　：　２．２８　（ｓ、　　
３　Ｈ）　。

６．９〜７．０５　（ｍ、　　１０　Ｈ）　、　　７．
２〜７．５（ｍ。

１２Ｈ）　、　　７．９　（ｄｄ　、Ｉ　Ｈ）　。

ＣＣｊｉ！、（４，（１）中Ｎ−）リフェニルメチル−
３−（２−（４’−メチルビフェニル））テトラゾール
（４２５ｇ、　０．８９ｎ＋ｏｌ）の溶液に、Ｎ−プロ
モサクシンイミド（１５９ｇ、　０．８９ｍｏｌ）及び
過酸化ジベンゾイル（２２ｇ、０．０８９　ｍｏｌ）を
添加した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し濾過し
た。濾液を真空下で濃縮して濃厚な油状物を得た。この
油状物にエーテル（２，（１）を添加すると透明な溶液
となり、次いで結晶化し、濾過して白色固体（３６７ｇ
、７４％）を得た。

ｓ、ｐ、　１３７〜１３９．５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　４．３　Ｂ　（ｓ、　
　２　Ｈ）　。

６．９〜８．０　（ｍ、　　２３　Ｈ）５５ｔｅｌの乾
燥ＤＭＳＯ中１１．１５　ｇ　（２２ｏ＋ｍｏｌ）のＮ
−）リフェニルメチル−５−（２−（４’ブロモメチル
ビフェニル）〕テトラゾールの懸濁液に１．２３　ｇ　
（２５ｓｍｏｌ）のＬｉＮ５を添加した。混合物は徐々
に透明になり、次いで新しい白色の沈殿に置き変わった
。混合物を６時間攪拌し濾過した。沈殿を５０−１の水
で洗浄した。混合した濾液に更にい（らかの沈殿が生成
し、これを再度濾過し、残留物を３０１１１のＭｅＯＨ
と１００ａ＋ｊ！の水で洗浄した。固体生成物を真空下
で一晩乾燥した。

粗アジド（９，８９ｇ　、　２０．０ｍｆｆ１ｏｌ）を
５０ｍ７！の乾燥ＴＨＦに溶解し、５．７３　ｇ　（２
２＋＋＋＋ｉｏりのトリフェニルホスフィンで少しづつ
処理した。添加中窒素ガスの発生が認められた。４時間
後溶液を０、６３　ｔａｌ（３４ｓ＋ｍｏｌ）の水で処
理し、−晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を
９５＝５：　０．０１　ＣＨＣ１３：　Ｍｅｏｌｌ　：
　ＮＨ４０１！で溶離するシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して６．８３　ｇ　（１５，
４ｎ＋ｍｏｌ）の白色固体を回収した。全収率は６９％
であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＩＩＣｌｓ）　：　３．７４　（ｓ、　
　２　Ｈ）　。

６．８８　（ｍ、５Ｈ）、７．０６　（ｑ、４ＨＳＪ＝
８、１Ｈｚ）、７．２２〜７．５２　（ｍ、　　１３　
Ｈ）　、　　７．９５（ｍ、ＩＨ）。

工程上２２−シアノー４′−メチル−４−ニトロビフェ
ニル 乾燥トルエン（５ｖａｔ）中ｐ−）リルメチルスズ（３
８Ｌ■、１．５２５　＋ｇｎｏｌ）の溶液に、窒素ガス
下で２−プロモー５−ニトロ−ベンゾニトリル（２７６
Ｎ、１．２２　ｎｕｇｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈｓ）ｎ（
１７６■、１０＋ｗｏ１％）を添加した０反応物を還流
下で窒素ガス下で２４時間攪拌し、次いで室温に冷却し
た。混合物をＥ　ｔＯＡｃで希釈し、固体をセライトの
バッドで濾過して除いた。濾液を真空下で濃縮し、残留
物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０：　１　）で溶離するシ
リカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して２１４■（７４％）の表記化合物を僅かに黄色の固
体として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１，）　　δ２
．４２（ｓ、３Ｈ）、７．３２　（ｄ、２Ｈ）、７．４
８　（ｄ。

２Ｈ）、７．６９　（ｄ、ＩＨ）、８．４５（ｄｄ、Ｉ
Ｈ）。

８．６１　（ｓ、　　ＩＨ）　。

テ」」し乙二火 表記化合物を２−シアノ−４−ニトロ−４′メチルビフ
エニル（工程ｌ）から出発して欧州特許出願第０．２９
１．９６９号に記述された方法により製造した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｊ２．）　　６
２．２８（ｓ、　　　３Ｈ）　　、　　　６．８９　　
（ｄ、　　　６Ｈ）　　、　　　６．９８（八Ｂｑ。

４Ｈ）　、　　７．２２〜７．３７　（ｃｏｍｐ　、９
Ｈ）　、　　７．５６（ｄ、ＩＨ）、８．３１　　（ｄ
ｄ、ＩＨ）、８．７５　（ｄ。

ＩＨ）。

ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（２ｔｓＲ／　１２　ｍｌ！　）中Ｎ
−トリフェニルメチル−５−（４’　−メチル−４−二
トロビフェンー２−イル）テトラゾール（０，１１５ｇ
。

０．２２４ｍ＋＊ｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−炭素（
５０■）と２．８　ｋｇ／　ｃ４　（４０ｐｓｉ）の水
素ガスを使用して室温で１時間水素添加を行った。反応
物をセライトで濾過し、濾液を真空下で−ａ縮した。ト
リフェニルメチル基は水素添加の間に失われた。粗４−
アミノ化合物を氷酢酸（３ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１
ａｐｔり中ＮａＮ０ｘ（２８，８ｍ、０．４１７　ｍｍ
ｏｌ）の冷却した溶液（０℃）にゆっくり添加した。ジ
アゾニウム溶液を２時間よく攪拌し、次いで濃ＨＣＩ中
ＣｕＣｊ！　（０，４４９ｇ、２０当量）の冷却した溶
液（０℃）にゆっくり添加した。この混合物を３０分間
攪拌し、次いで水に注入し、Ｆ！ｔｔＯ／ＥＬＯＡｃで
抽出した０合併した有機抽出液を水とブラインで洗浄し
、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を
）ｌｅｘ／ＥｔＯ＾ｃ／ｆｌＯＡｃ　（８０：　２０：
１）で溶離するシリカカラムのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して２７■（２工程で４５％）の５−
（４−クロロ−４′−メチル−ビワエン−２−イル）テ
トラゾールを得た。遊離のテトラゾールをＣＨｔＣｌｇ
（３，５ｍｌ）に溶解し、Ｎｕｔｓ　（０，０３５−１
，２，５当量）及びＰｈ２ＣＣ１（２７■、１．０当量
）を添加した。３０分後反応物をＥｔｔＯで希釈し、１
０％クエン酸、ＩＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄した
。有機層を無水Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、真空下で濃縮し
て５１．２＊（１００％）のｆｆ１Ｎ−）リフェニルメ
チル−３−（４−クロロ−４′−メチル−ビワエン−２
−イル）テトラゾールを得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ（Ｊ！３）　　６
２．２６（ｓ、　　３Ｈ）　、　６．９１　（ｄ、　　
６）（）　、　６．９４（ＡＢｑ。

４　Ｈ）　、　　７．２０〜７．２５　（ｃａｍｐ　、
７Ｈ）　、　７．４３（ｄｄ、　　ｌ　Ｈ）　、　　７
．９９　（ｄｄ、　　１　）１）　。

表記化合物をＮ−）リフェニルメチル−３−（４−クロ
ロ−４′−メチル−ビワエン−２−イル）テトラゾール
（工程１〜３）から出発して欧州特許出願第０．２９１
．９６９号に記述された方法により製造した。

４−ブロモメチル−２１−ニトロビフェニルの遺 、工ＪＬＬ：４−メチルー２′−二トロビフェニル機械
的撹拌機、頂部に窒素導入孔のある２５０−２の定圧添
加用漏斗、及び隔壁を備えた１２の二頭２４／４０丸底
フラスコを火炎で乾燥し冷却し、次いで１００ｍ＋１の
無水テトラヒドロフラン中２９．０７　ｇ　（０，１７
＊ｏｌ）のｐ−フ゛ロモトルエンの溶液を窒素ガス下で
添加した。溶液を攪拌し、−７８℃に冷却し、ペンタン
中ｔ−ブチルリチウムの１．７ＭｒＪ液の２００　ａｌ
ｌ　（０，３４ｓｏｌ）を添加用漏斗か９３０分間にわ
たって添加した。添加が完了した時、冷却浴を除き、反
応混合物を３０分間攪拌し、室温まで昇温させた０滴下
用漏斗に、次にジエチルエーテル中塩化亜鉛の１．０　
Ｍ溶液の１７０　ｍｌ　　（０，１７ｓｏＪ）を充填し
、これを１０分間にわたって反応混合物に添加した。別
の機械的攪拌機、窒素導入孔及び隔壁を備えた１１の二
頭２４／４０丸底フラスコを火炎で乾燥し冷却し、次い
で４．０４　ｇ　（６，０＋ｓｍｏｌ）のビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムＣＵ）　　・クロリド及
び５０ｍｊ！の無水テトラヒドロフランを窒素ガス下で
充填した。攪拌を開始し、トルエン中ジイソブチルアル
ミニウム・ヒドリドの１．５Ｍ溶液の８．０１ｓｌ　（
１２ｍｍｏｌ）を注射器で懸濁液に添加した。

触媒を更に１０分間室温で撹拌し、次いで１００Ｉ１１
の無水テトラヒドロフラン中２３．２３　ｇ（０，１１
５ｓｏｌ）の１−ブロモ−２−二トロヘンゼンの溶液を
添加した０次いで塩化トリル亜鉛の懸濁液を広い孔径の
カニユーレを経由して第２のフラスコに移送した。反応
混合物を更に４５分間室温で撹拌し、次いで大部分のテ
トラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除いた
。得られる油状物を酢酸エチルと１．ＯＮの塩酸の間で
分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Ｍｇ
５Ｏａ上で乾燥し、濾過し蒸発した。残留する油状物を
１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、蒸発し真空
下で乾燥後１５．４３ｇ（６３％）の生成物を粘稠な黄
色油状物として得た。

ＮＭＲ（ｃｏｃｚｓ）：６２．３６　（ｓ、　　３１（
）　、　７．１６〜１．２４　（ｍ、　　４　Ｈ）　、
　７．３８〜７．４６　（ｍ、　２Ｂ）。

７．５５〜７．６２　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、　７．８
０　（ｄ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、ＭＳ　（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ　　２１４（ＭＨつ。

工程１：　４−ブロモメチル−２′−二トロビフェニル 機械的攪拌機、還流冷却器及び栓を備えた２１の２４／
４０三頚丸底フラスコに１５゜４２７ｇ（７２ｓａ＋ｏ
ｌ）の４−メチル−２′−二トロ〔１゜１′−ビフェニ
ル）、１．２ｊ２の四塩化炭素、１４、１６４　ｇ　（
８０ｍｍｏｆ）のＮ−プロモサクシンイミド、及び０．
５０ｇの２．２′−アゾビス−（２−メチルプロピオニ
トリル）を充填した。反応混合物を攪拌しながら窒素ガ
ス下で４時間還流し、次いで室温に冷却し、濾過した。

濾液を真空下で蒸発し、残留する油状物を１０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーカラムで精製した。純粋な両分を蒸発して
生成物（７，８３ｇ、３７％）を黄色結晶性固体として
得た。

ｍｐ１０９〜１１０℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：δ４．５２　（ｓ、　
　２Ｈ）　、　　７．２４〜７．３０　（ｍ、　　２　
Ｈ）　、　　７．４０〜７．５２　（ｍ、　４Ｈ。

７．５８〜７゜６５　（ｍ、ＩＨ）、７．８６　（ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ）、ＭＳ　　（ＦＡＢ）ｍ／
ｅ（ＭＨ”）。

４ ルビフェニル 乾燥トルエン（８ｍｌ）中ｐ−）リルトリメチルスズ（
１，２６ｇ、４．９６　ｍｍｏｌ）の溶液を窒素気流で
約５分間脱気した。この溶液に窒素ガス下で２−ブロモ
−５−フルオロ−ベンゾニトリル（０，９０１ｇ、４．
５１　ｍｍｏｌ）及びｐｄ（ｐｐｈｓ）４（２６０■、
５ｍｏ１％）を添加した。反応物を窒素ガス下、還流下
で１２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。

反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空下
で濃縮した。生成物をｆｌｅｘ／ＣＨｔＣｌ　ｚで溶離
するシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して０．６０６ｇ（６４％）の表記化合物を僅か
に黄色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｊ！ｓ）　：　
ｄ　２．４０（ｓ、　　３Ｈ）　、　　７．２８　　（
ｄ、　　２Ｈ）　　、　　７．３４　　（ｄｄ。

ＩＨ）、７．４０　　（ｄ、２Ｈ）、７．４４　　（ｔ
、　　ＩＨ）。

７．４６　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ）　、　ＦＡＢ質量スペ
クトル、ｍ／　ｅ　　２１１　　（Ｃ＋＊Ｈ＋ｏＮＦか
ら計算されるｍ＋は２１１である）。

表記化合物を２−シアノ−４−フルオロ−４′−メチル
ビフエニル（工程ｌ）から出発して欧州特許出願第０．
２９１．９６９号に記述された方法により製造した。

乾燥ＣＣ１＊（８−１）中Ｎ−１リフェニルメチル＝５
−　（４−フルオロ−４′−メチルービフエン＝２−イ
ル）テトラゾール（４５４，４■、０．９１６１−−ｏ
ｆ）の溶液に、Ｎ−フ゛ロモサクシンイミド（１７９，
２■、１．１当量）及び触媒量のＡＩＢＮを添加した０
反応物を窒素ガス下、還流下（１０５〜１１５°）で加
熱した。３時間後反応物を冷却し、綿栓をしたピペット
を通して濾過して生成したサクシンイミドを除いた。溶
媒を除き、ＥｔＯＡｃ／ＥｔｔＯで置き換えた。反応物
をＩＮのＮａＯＨとプラインで洗浄した。有機溶液を水
Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して生成
物を得た。粗生成物を次工程で使用した。

２−アルキル−キナゾリン−４（ｌＨ）−オンの星製 一オン ２−アミノ−５−メチル安息香酸３．Ｏｇ（２０ミリモ
ル）の乾燥０ＭＦ２０ｓ１１溶液に０℃でＤＭＡＰ２Ｏ
０■、つづいてトリエチルアミン６．０７ｇ（６０ミリ
モル）および塩化バレリル５．０２ｇ（４０ミリモル）
を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した
。この混合物を１１０℃に加熱し、中間体キノキサゾロ
ンの生成をＴＬＣでモニターした（４０％ＥｔＡｃ／ヘ
キサンでｒｆ＝０．８）。中間体が完全に生成した後、
ＮＨ，ＣＯ。

１０ｇ（１００ミリモル）を注意深く添加した。

キノキサゾロンが消費され、極性（４０％ＥｔＡｃ／ヘ
キサンでＲｆ＝０．４）のキナゾリン−４（ｌＨ）−オ
ンが確実に生成するまで加熱を続けた。反応混合物を真
空濃縮し、残留物をエーテル５０＋ａｊ！と水５０ｍｊ
！とで希釈した。この混合物を濾過し、残留物をエーテ
ル２０ｍ１で洗浄した後、濾液を廃棄した。残留物をＭ
ｅＯｔｌで再結晶して、白色結晶固体１．０７ｇ（５ミ
リモル）を得た。全収率２５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　３）　：　０．９４　（ｔ
、　３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、　１．５０（ｍ、　２
Ｈ）　。

１．８３（＋＊、　２８）　、　２．４９　（ｓ、　３
８）　、　２．７８（ｔ、　２１１）　、　７．６０（
ｍ、　２Ｈ）　。

８．０５（＋ｗ、ＩＨ）、＾ｎａｌ（Ｃ＋ｚ■＋、Ｎｚ
０）、Ｃ，Ｉｔ、Ｎ　。

−オン 塩化バレリルの代りに塩化ブチリルを使用し、２−ブチ
ル誘導体と同様にして２−プロピル誘導体を調製した。

生成物はヘキサン／アセトンで再結晶して白色結晶を得
た。収率３２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　１１．５１（ｂ
ｓ、ＬＨ）、８．０８（ｓ、ＩＨ）、７．６０（ｓ、２
Ｈ）、２．７８（３１ｉｎｅ　ｍ、２Ｈ）、２．０１（
ｓ、３Ｂ）、１．９２（ｍ。

２Ｈ）　、　１．０９　（ｔ、　３Ｈ）。

−オン 塩化バレロイルと２−アミノ−４−メチル安息香酸を使
用し、実施例１と同一の手順で調製した。

生成物はＭｅＯＨから再結晶し、０．９１ｇ（４，２ミ
リモル）を得た。全収率２１％。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　０．９９（ｔ、
　３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、１．４９（＋ｗ、　２Ｈ
）　。

１８６　（ａ＋、　２１１）　、　２．５０　（ｓ、　
３Ｈ）　、　２．７６　（ｔ、　２１１．　Ｊ＝７．８
１Ｈｚ）　。

７．２８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３１１ｚ）　、　７
．４９　（ｓ、　ＬＨ）　、　８．１５　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、＾ｎａｌ（Ｃ＋、ｌＨ＋ＪｚＯ
）、Ｃ，ｔｌ＋Ｎ。

塩化バレロイルと２−アミノナフトエ酸とを使用し、実
施例１と同じ手順で調製した。生成物はＭｅＯＨから再
結晶した。希望する生成物とともに不純物が共結晶する
。この不純物は’Ｈ−ＮＭＲにより生成物中２５％を占
める。収量１．６ｇ（収率５９％）。

１１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９７（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．３１１ｚ）、　１．４２（＋＋＋。

２Ｈ）、　　１７５（ｉ、２旧、　２．４８（ｔ、２Ｈ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　７．４２（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．５４（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、　７．７７（ｄ、１）１゜Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、　７．８２（ｄ、ＩＩ（、Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、
　８．０７（ｓ、１Ｂ）。

９．０８（ｓ、ＩＨ）、　１０．８９（ｂｓ、ＩＨ）。

−オン １６ミリモルスケールで塩化バレロイルと２アミノ−６
−メチル安息香酸を使用し、実施例１と同じ手順で調製
した。濃縮反応混合物をエーテル５０１１１と水５０Ｉ
Ｉ１１で希釈した。この混合物を数分間攪拌した後、真
空濾過した。濾過すると濾液に結晶物質がさらに生成し
た。濾液を再度濾過した。この操作をさらに２回繰り返
えした。沈殿を集め一緒にした。エーテル相を水性相か
らデカントし、１５−２に濃縮した。ついでヘキサン２
５ｍ１を加え、混合物を濾過した。−緒にした沈殿をＭ
ｅＯＨ／　ＨｚＯから再結晶し、綿毛状の白色結晶０．
７３ｇ（３，３７ミリモル）を得た。収率２１％。

’ｆ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　０．９８（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、　１．４８（ｍ。

２Ｈ）、　１．８７（ｍ、２ＦＩ）、　２．７５（ｄｄ
、２）１．　Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、　２．８９（ｓ、３
Ｈ）、　７．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、　
７．５６（ｍ、２１１）。

１１．６８（ｂｓ、　ＩＨ）。

実施例６ １２ミリモルスケールで塩化バレロイルと２−アミノ−
５，８−ジメチル安息香酸とを使用し、実施例１と同じ
手順で調製した。エーテル／水混合物を濾過して捕集し
た生成物をＭｅｏｌｌから再結晶した。　’Ｈ−ＮＭＲ
およびＴＬＣにより、単離した生成物は、希望するキナ
プリンと不純物との５０％混合物であることが判った。

この物質のアリコット０．５ｇをフラッシュシリカＳ　
ｔａｌ上で′ａ縮し、フラッシュクロマトグラフィーの
表面に塗布した。

カラムは６０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離した。最初に
溶離した化合物（０，１４ｇ）を捕集したが、これはＴ
ＬＣにより希望する生成物であることが確認された。

震ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　０．９９（ｔ、
３Ｈ，Ｊ・７．３２Ｈｚ）、　１．４８（ｍ。

２ｔｌ）、　１．８５（ｍ、２Ｈ）、　２゜４４（ｓ、
３）１）、　２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、
２１１．Ｊ＝７．８７．７．８７Ｈｚ）、　７．４３（
ｓ、ＩＨ）、　７．９１（ｓ。

ＩＨ）、　　１０．７０（ｂｓ、１１冒）　。

−オン １ミリモルスケールで、塩化バレロイルと２−アミノ−
６−メチル安息香酸を使用して、実施例１と同じ手順で
調製した。濃縮反応混合物をエーテル２０ａ＋ｊ！と水
２０−１で希釈した。この混合物を濾過した。エーテル
相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した
。残留物を５０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ
によるフラッシュクロマトグラフにかけて、綿毛状の黄
色固体４８■（０，２２ミリモル）を得た。収率２２％
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　ｉ）　：　１．０２（ｔ、
３Ｈ）、１．５２（ａ＋、２Ｈ）、　１．８８（ｍ、２
Ｈ）、　２．６２（ｓ、３）１）、　２．７９（ｄｄ、
２Ｈ）、　７．３５（ｄｄ、ＩＨ）。

７．６１（ｄ、ＩＨ）、　８．１２（ｄ、ＩＨ）、　Ｆ
ＡＢＭＳ　　：２１７（Ｍ”＋１）ｃａｌｃ　ｆｏｒ　
Ｃ，ＨｒＪｚＯ唾 １６ミリモルスケールで塩化バレロイルと２−アミノ−
５−イソプロピル安息香酸を使用し、実施例１と同じ手
順で調製した。濃縮反応混合物を水２０ｍｊ！とエーテ
ル２０１ｍ１に分配した。濾過により微細な白色沈殿を
分離し、ＭｅＯＨ／水から再結晶した。最初の再結晶で
、綿毛状白色結晶０．５６ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９９（ｔ、３Ｈ
１Ｊ４．３Ｈｚ）＋　１．３２（ｄ。

６１ｆ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ）、　１．４８（ｔａ、２Ｈ
）、　１．８５（ａ＋、２１１）、　２．７７（３１ｉ
ｎｅ　ｍ、２Ｈ，Ｊ＝７．９）１ｚ）、　３．０６（ｍ
、１■）、７．６５（ｎ、２ｔｌ）。

８．１１（ｓ、　ＩＨ）　、　１１．２２（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）　、　ＦＡＢＭＳ　：　２４５（Ｍ”　＋　１）ｃ
ａｌｃ　　ｆａｒ　Ｃ１５ＨｔｏＮｔＯ＊実施例１記載
の手順と同じ手順で調製した。しかし反応混合物にエー
テル／水を添加しても、キナゾリノンの沈殿が生成しな
かった。水性相をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
一緒にして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混
合物を濾過し、真空濃縮して希望する生成物と、２−（
Ｎ−バレロイル−アミノ）−５−チオメチルベンズアミ
ドの混合物を得た。この混合物をｌ　Ｎ　Ｎａ０１−１
水溶液２当量と１００℃で加熱し、透明溶液にした。

この溶液を冷却し、酸性化し、濾過して淡黄色沈殿を得
た。生成物をＭｅＯＨから再結晶して、表題の化合物を
全収率７３ｇで得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ−３００ＭＨｚ）　　：１．
０Ｏ（ｔ、３Ｈ，Ｊ□７．３１１ｚ）。

１．５０（ｓ、２ｆｔ）、　　１．８６（ｍ、２Ｈ）、
　　２．５８（ｓ、３Ｈ）、　　２．７６（３１ｉｎｅ
　　ｍ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）＋　　７．６２（ｗ、
２１υ、　　８．０３（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１．９Ｈｚ）、　１１．１１（ｂｓ、１Ｂ）。

ス［ 一オン ＣＨｔＣＩｌｚ　　１０　麟ｌ中の２−シアノ−４−ニ
トロアニリン３２６■（２ミリモル）混合物に０℃でト
リエチルアミン０．３４　ｔａｌ（２，４ミリモル）と
ＤＭＡ　Ｐ　２５■とを添加した。この混合物に塩化バ
レリル０．２６ｍｊ！を滴下した。反応混合物を１５分
間かけて室温まで加温した後、真空濃縮した。

残留物をＥｔＡｃ４０　ｔａｌに溶解し、水２５ｍｊ！
、ＮａＨＣＯ，飽和溶液２５ｍ１および食塩水２５ｍ１
で洗浄した。有機相をＮａ、ＳＯａ上で乾燥し、濾過し
て濃縮した。残留物（０，４６ｇ）をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。残留物を、約１４ｃｍＸ　２
ｃｍ　（５，５’　Ｘｏ、７５　’）のシリカフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムの表面に塗布したシリカ０
．６ｇに吸着させた。生成物を２Ｏ％ＥｔＡｃ／ヘキサ
ンで溶離して、Ｎ−バレリル−２−シアノ−４−ニトロ
アニリド０．２１ｇ（収率４４％）を得た。このアミド
０．１ｇ（０，４２ミリモル）をＭｅＯ）ｌ１．５ｍｊ
！に溶解した。この溶液に、３０％過酸化水素溶液１３
８μｊ！、ついで３ＮＮａＯＨ溶液３３０μｌを添加し
た。この溶液を１．５時間還流させ、冷却し、真空濃縮
した。残留物を水１０Ｉ１１７！に溶解した。ＮＨ４Ｃ
ｌ飽和溶液を滴下することにより、生成物が黄色粉末と
して９０■（０，３６ミリモル）沈殿した。（収率８７
％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：　１．０２（ｔ、３１
１．Ｊ＝７．３２Ｈｚ）＋　１．５２（ｍ。

２１１）、　１．９０（ａ＋、２）１）、　２．８２（
ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、　７．８２（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝９．０１１１ｚ）、　８．５６（ｄｄ、１ｔｌ
、Ｊ＝２．６．８．９Ｈｚ）。

９．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ）。

２−アミノベンゾニトリル５００■（４，２３ミリモル
）、トリエチルアミン５１４■および聞＾Ｐ５０■（０
，４１ミリモル）のＣＨｇＣ１ｚ　６　ｔａｌ熔液に、
０℃で塩化バレリル５６２■（４，６６ミリモル）を１
分間かけて滴下した。得られた混合物を室温まで加温し
、２０分間攪拌した。ついでこの混合物を水および食塩
水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機物質を一緒
にしてｎｇｓＯａ上で乾燥し、真空濃縮し、ヘキサン中
２０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、２−バレリルアミド−ベンゾニトリ
ルを得た。ヘキサン中２０％の酢酸エチルにおいてＲｆ
＝０．２２゜ ’１１　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！　り　：　
８．４２（ｄ、ＩＨ）、７．６０−７．１０（ｍ、２Ｈ
）、　６．７２（ｓ、１ｌｌ）、　４．４０（ｂｒ　ｓ
、ＩＨ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）。

１．７４（ｍ、２）１）、　１．４３（ｏ＋、２Ｈ）、
　０．９７（ｔ、３Ｈ）。

アミド５．１ｇのメタノール９０ｍｆ溶液に、３Ｎ　Ｎ
ａＯＨ２１ｍｌと３０％ＨｚＯｚ　１０　ｍｊ！を室温
で添加した。この混合物を３分間還流し、真空濃縮した
。水と飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をエーテルで３回
抽出した。有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、真空１縮して、残留物をヘキサン／アセト
ンから再結晶し、白色針状結晶の生成物を２回濾取した
。収量２．２ｇ、収率４３％。

ＣＩＩｔＣｆ、中２０％のＥｔＡｃにおけるＲ、＝０．
１６゜’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　８．２
９（１，１１１）、７．８１−７．６８（ｍ、２Ｈ）。

７．４７（ｍ、１１１）、　２．７９（３１ｉｎｅ　ｍ
、２［１）、　１．８７（ｎ＋、２ｔｌ）。

１．５０ｍ、２１１）、　　１．００（ｔ、２Ｈ）。

実施例２の生成物２．６ｇ（１２ミ’Ｊモル）の乾燥Ｃ
Ｃ１ｍ　　１００　ｒｓｌ懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド２．５６　ｇ、ついで過酸化ベンゾイル２００
■を加えた。この反応混合物を加熱して４５分間還流さ
せると、この時点で沈殿が全体に生じた。

反応混合物を真空濃縮して、残留物をＥｔＡｃｌ　５０
１１１と水１００ｍｊ！に分配した。この混合物を振と
うした後、濾過して表題の化合物１．５９ｇ（収率４５
％）を得た。濾液を二相に分離させ、有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ，溶液７５ａ＋ｆ、水７５１１１ついで食塩水７
５＋ｓｆで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＥｔＡｃから再
結晶させて精製し、前記で得たものと同一の生成物０．
５２　ｇ　（１，７６ミリモル）を得た。

全収率６０％。

Ｈ−ＮＭＲＣＤＣｌ１ｓ　　：　１．００（ｔ、３ｆｌ
、Ｊ□７．３３Ｈｚ）、１．４９（ｗ。

２Ｈ）、　　１．８４（＋ａ、２Ｈ）、　　２．７７（
３１ｉｎａ　ｍ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。

４．６１（ｓ、２Ｈ）、　　７．６８（ｄ、１８．Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、　　７．８０（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝８．４．　２．１Ｈｚ）、　　８．２７（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝２．１ｔｌｚ）、　　１１．０２（ｂｓ、　ＩＨ
）　　。

実施例５の生成物を実施例１３と同様に処理して、白色
固体を収率７１％で得た。

’１１−ＮＭＲＣＤＣｌ３　　：　１．０（ｔ、３８．
Ｊ＝７．３１１ｚ）、　１．５３（ｍ。

２Ｈ）、　２．９０（ｍ、２Ｈ）、　２．８Ｈ３１ｉｎ
ｅ　ｍ、２）１．Ｊ＝７．９８Ｈｚ）。

５．３１（ｓ、２ｔｌ）、　７．４５（ｍ、ＩＨ）、　
７．７Ｈｍ、２）１）、１１．２８（ｂｓ。

ＬＨ）。

実施例１２で調製したキナゾリノン２．１　ｇ　（７，
０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ１５ｍｌ溶液に酢酸ナトリウ
ム１．７４ｇ（２０，０ミリモル）を加えた。この混合
物を６０℃に３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し
て、残留物をＣＨｚＣｊｉ！ｔ　１００　ｒｎＮに溶解
した。この溶液を、水（２０ｍｊ！、３回）、食塩水（
２０ｍｌ、１回）で洗浄し、台ｇｓ０４上で乾燥した。

この混合物を濾過し、真空濃縮した。

残留物をＭｅ０１１／ＨｔＯから再結晶して無色固体１
．３１ｇ（４，８ミリモル）を得た。収率６８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９０（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．３２１１ｚ）、　１．５０（ｍ。

２Ｈ）、　１．８３（ｍ、２Ｈ）、　２．１４（ｔ、３
Ｈ）、　２．７７（３１ｉｎｅ　ｍ。

２）Ｉ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、　５．２３（ｓ、２）１
）、　７．６９−７．７８（ｍ、２）１）。

８．２５（ｓ、ＩＨ）、　１０．９０（ｂｓ、２Ｂ）。

実施例１３の生成物を実施例工５と同様に処理し、Ｅ　
ｔＡｃから再結晶して、希望するアセチル化生成物を収
率７７％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　０．９８（Ｌ、３１（
、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、　１．５０（ｍ。

２８）、　１．８８（ｍ、２Ｈ）、　２．１９（ｓ、３
）１）、　２．７７（３１ｉｎｅ　ｔａ。

２Ｈ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、　５．８５（ｓ、２Ｈ）、
　７．４８（ｍ、１１（）、　７；７０（ｍ。

２Ｈ）、　１１．６５（ｂｓ、１）１）。

スＩＬＬ斑 一オン ２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル１６．３ｇ（０
，１モル）のＣＨｚＣｌｚ　２００　ｍｌ溶液に、０℃
でトリエチルアミン２１　ｒａｉｌ　（０，１５モル）
、ついでＤＭＡＰｏ、３ｇおよび塩化ブチリル１１．７
１ｇ（０，１１モル）を添加した。反応混合物を室温ま
で加温し、ついで５０℃で一夜加熱した。溶液をＩＮ　
ＨＣｌ（２０１Ｉ１１．．１回）、水（２０ａｌｌ。

１回）、飽和ＮａＨＣＯｓ　（２０ｍｌ、２回）および
食塩水（２０ｍＡ’、１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮した。残留物をＭｅ
ｎ）１２００１１１１に溶解し、これに５　Ｍ　Ｎａ１
ｌ（溶液４４　ｒｍｌ（０，２２モル）、ついで３０％
８．０□２５ｍｆ（０，２２モル）と水５０ｍｊ！とを
滴下した。

得られた混合物を４時間還流させ、冷却、濾過した。溶
液をＩＮＨＣｆで酸性化し、得られた沈殿を濾取した。

残留物をＭｅＯＨから再結晶して、淡褐色綿毛状結晶８
．３　ｇ　（０，０３６モル）を得た。収率３６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　：　１．１０（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　　１．９３（ｍ。

２）ｌ）、　２．７９（３１ｉｎｅ　ｍ、２１１．Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、　７．８０（ｄ、１Ｂ。

Ｊ＝８．９１１ｚ）、　　８．５５（ｄｄ、ＩＩ、Ｊ＝
２．５．８．８Ｈｚ）、　９．１４（ｂｓ。

ＩＨ）　　。

３−Ｎ−アルキル化−キナシリン−４（３Ｈ）−オンを
合成するための一般的な手順を下記に示す。この手順に
より調製した化合物の、クロマトグラフィー条件、収率
およびスペクトルデータを示す。

ＮａＨｌ、１ミリモルの乾燥ＤＭＦ２ｍｆ懸濁液に、０
℃で窒素雰囲気下で、固体のキナゾリン−４（ｌＨ）−
オン〔調製した大部分のキナゾリン−４（ＩＨ）−オン
はＤＭＦに不溶であった）１ミリモルで処理した。水素
が発生するとキナゾリン−４（ＩＨ）−オンは直ちに脱
プロトン化し溶解するのを観察することができた。３０
分間後、この溶液を室温に３０分間加温した。この溶液
をＯ″ｃに冷却して、４〜ブロモメチル−２’　−ｔ−
ブトキシカルボニル−ビフェニル、４−ブロモメチル−
２′−シアノルビフェニルまたはＮ−１−リフェニルメ
チル−５−（２−（４’−ブロモメチルビフェニル）〕
テトラゾールのいずれかの１ミリモルのＤＭＦｌ、５ｍ
ｌ溶液を添加した。３０分間後、反応混合物を室温に加
温して一夜攪拌した。

この溶液を真空濃縮し、残留物をＥｔＡｃ５０　ｍｌに
溶解した。得られた溶液を水（１０Ｉｌ１１．３回）と
食塩水（１０＋ａｌ、２回）で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を下
記のようにして精製した。

実施例１１に記載の方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、４−ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ビフェニルでアルキル化した。生成物を、１％Ｅ
ｔＡｃ／塩化メチレンで溶離するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。

直１ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、ＣＤＣ（１３）　：
　８．３２（ｍ、ＩＨ）、　７．７６（ｍ。

２８）、　７．４６（ｍ、２Ｈ）、　７．３８（ｍ、Ｉ
Ｂ）、　７．３２−７．１８（ｍ、５Ｂ）５．４６（ｂ
ｓ、２１１）、　２．７９（３１ｉｎｅ　ｍ、２Ｂ）、
　１．８０（ｍ、２Ｈ）。

１．４４（＋ｍ、２Ｈ）、　１．２３（ｓ、９８）、　
０．９５（ｔ、３Ｈ）。

主ｌ 実施例１１に記載した方法と同様にして調製したキナゾ
リノンを、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル
でアルキル化した。生成物は、２５％ＥｔＡｃ／ヘキサ
ンで溶離するＭＰＬＣローパー（Ｌｏｂａｒ）　Ｃシリ
カカラムにより精製した。３０％ＥＬＡｃ／ヘキサンに
おけるＲｆ＝０．１３゜’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
　ＣＤＣｌ　３）　：　８．３２（＋ａ、　ＬＨ）　、
　７．８４−７．５９（ｍ、７Ｈ）、　５．４６（ｂｓ
、２８）、　２．７９（３１ｉｎｅ　ｍ、２Ｈ）、　１
．８０（＋＋、２Ｈ）、　１．４４（ｍ、２）１）、　
０．９４（ｔ、３Ｈ）。

スｍ黒 ２−ブチル−５−（（２’−（ｔ−ブトキシカル実施例
７に記載した方法と同様にして調製したキナゾリノンを
、４−ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカルボニル−
ビフェニルでアルキル化した。生成物は、１２．５％ｔ
ｉｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。収率５８％。

自Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｓ）　　：　０．９５（ｔ、
３８．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　１．２３（ｓ。

９Ｈ）、　１．４４（ｍ、２Ｈ）、　１．８５（＋ｎ、
２Ｈ）、　２．６２（ｓ、３８）、２．７９（ｄｄ、２
Ｆｌ、Ｊ＝７．６５．７．６５Ｈ２）、　５．４５（ｂ
ｓ、２Ｈ）、　７．２０−７．５０（ｍ、８Ｈ）、　７
．５９（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝１．１．８．４７Ｈ２）、　
７．７７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．６．７．７Ｈｚ）、　
８．１６（ｄｅｌ、１ｆＬＪ＝１．２．７．７Ｈ２）、
　ＦＡＢＭＳ、４８３（Ｍ”＋１）。

実施例１に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ビフェニルでアルキル化した。

生成物は、１５％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

収率４３％。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：　０．９５（ｔ、３１
１．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．２３（ｓ。

９Ｈ）、　１．４３（ｍ、２８）、　１．７９（ｍ、２
Ｍ）、　２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、２Ｈ
，Ｊ＝８．０．８．０Ｈｚ）＋　５．４６（ｂｓ、ＩＨ
）、　７．１９−７．６０（ｍ、ｌ０Ｈ）、　７．７７
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．６．７．６Ｈｚ）、　ＦＡＢＭ
Ｓ、４８３（Ｍ”＋１）。

実施例ＩＯに記載した方法と同様にして調製したキナゾ
リノンを、４−ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニルでアルキル化した。生成物は２０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。収率４８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：　０．９６（ｔ、３
）１．Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、　１．２５（ｓ。

９１（）、　　１．４５（ｎ＋、２Ｈ）、　　１．８３
（ｍ、２Ｈ）、　　２．８４（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ・８．０
８Ｈｚ）、　　５．４７（ｂｓ、２Ｈ）、　　７．２０
−７．５０（ｎ＋、８８）、　　７．７８（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝９．０７Ｈｚ）、　　８．５３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝
２．５．　８．８Ｈｚ）。

９．１８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５）１ｚ）、　　ＦＡＢ
ＭＳ、　ｖａ／ｚ　５１４（Ｍ”＋１）。

実施例１に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニルでア
ルキル化した。生成物は２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶
離するＭＰＬ、ＣローバーＣシリカゲルカラムにより精
製した。収率６１％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　０．９２（ｔ、３
）１．Ｊ＝７．５）１ｚ）、１．４２（ｍ。

２Ｈ）、　１．７７（ｍ、２Ｎ）、２．４８（ｓ、３Ｈ
）、　２．７７（ｄｄ、０１．Ｊ＝８．０゜８．０ＩＩ
ｚ）、　５．４６（ｂｓ、３Ｈ）、　７．３０（ｄ、１
８．Ｊ＝７．９ｆｌｚ）、７．４０−７．６５（ｍ、７
ｔｌ）、　７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　
８．０９（ｓ、Ｉｔ（）。

尖施皿主主 ２−ブチル−５−（（２’−（ｔ−ブトキシカルボニル
）ビワエン−４−イル）メチル〕−７−メ実施例３に記
載した方法と同様にして調製したキナゾリノンを、４−
ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ルでアルキル化した。

生成物は、２０％ａｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

収率６２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！’　３）　：　０．９５（ｔ
、３Ｈ，Ｊ＝７．３３１１ｚ）、　１．２３（ｓ。

９Ｈ）、　１．４２（ｍ、２Ｈ）、　１．７９（ｍ、２
１１）、　２．５０（ｓ、３８）、２．７７（ｄｄ、２
Ｈ，Ｊ＝７．９．７．９Ｈｚ）、　５．４４（ｂｓ、２
Ｈ）、　７．２０−７．５１（ｍ、９ｆｌ）、　７．７
６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．３１．７．７１１１ｚ）、　
８．１９（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、　Ａｎａｌ（Ｃ３＋ＨｉＪ
ｚＯｚ）＋Ｃ＋Ｈ＋Ｎ。

実施例４に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、４−ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ビフェニルでアルキル化した。生成物を、１５％
ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣローバーＢシリ
カゲルカラムにより亨ｎ製した。収率３．６％（出発原
料中の分離不能の副生成物により低収率）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　０．９７（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．２７ｔｌｚ）、　１．２４（ｓ。

９Ｈ）、　１．４６（ｎ＋、２Ｈ）、　１．８５（１１
１，２Ｈ）、　２．８２（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２．８
．２Ｈｚ）、　５．４９（ｂｓ、ＩＨ）、　７．２−７
．６１（ｍ、９Ｈ）。

７．７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　７．９７（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　８．０６（ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　８．１７（ｓ、１Ｂ）、　８．９
４（ｓ、ＩＨ）。

実施例６に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、４−ブロモメチル−２′−ｔブトキシカルボニ
ル−ビフェニルによりアルキル化した。生成物は、１７
％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣローバーＢシ
リカゲルカラムにより精製した。収率４７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　０．９５（ｔ、３
８．Ｊ＝７．２）１ｚ）、　１．２３（ｓ。

９Ｈ）、　　１．４２（ｍ、２Ｈ）、　　１．８３（ｍ
、２Ｈ）、　　２．４３（ｓ、３８）、２．５８（ｓ、
３８）、　　２．７７（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
、　　５．４４（ｂｓ、２Ｈ）。

７．１９−７．４８（ｍ、８Ｈ）、　　７．７６（ｄ、
１１１．Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　　７．９５（ｓ。

ＩＨ）。

実施例２に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニルに
よりアルキル化した。生成物は３０％ＥｔＡｃ／ヘキサ
ンで溶離するＭＰＬＣローバーＣシリカゲルカラムによ
り精製した。収率３４％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！り　？　８．１０（ｓ、ＩＨ
）、７．７９−７．２５（ａ＋１ＩＯＨ）。

５．４９（ｂｓ、２Ｈ）、　２．７６（３１ｉｎｅ　ｍ
、２Ｂ）、　２．４９（ｓ、３Ｈ）。

１．８４（ｍ、２Ｈ）、　　１．０２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）。

ルキ　ゾ１ンー４（３Ｈ−オン 実施例５に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、４−ブロモメチル−２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ビフェニルによりアルキル化した。生成物は、１
７％Ｅ　ｔＡｃ　／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣローパ
ーＢシリカゲルカラムにより精製した。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９５（ｔ、３
１１．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２２（ｓ。

９Ｈ）、　１．４３（ｍ、２Ｈ）、　１．７９（ｍ、２
Ｈ）、　２．７６（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．７．７．７Ｈ
ｚ）、　２．８７（ｓ、３Ｈ）、　５．４０（ｂｓ、　
２）１）、　７．１８−７．５９（ｓ、１０Ｈ）、　７
．７７（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．４．７．４Ｈｚ）。

実施例８に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、Ｎ−トリフェニルメチル−３−（２−（４’−
ブロモメチルビフェニル）〕テトラゾールにより前記と
同様の一般的方法でアルキル化した。生成物はＭＰＬＣ
ローバーシリカカラムにより精製して無色油状物質を得
た。収率５１％。

’）ｌ−Ｎ？ｆＲ（ＣＤＣ／　１’）　：　０．８９（
ｔ、３Ｈ，Ｊ・７．２７Ｈｚ）、　１．３３（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ２）、　１．３４（１，２Ｈ）、　
１．７１（Ｉｌ、２Ｈ）、　２．６６（３１ｉｎｅ　　
ｓ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　　３．０８（ｍ、ＩＨ
）＋　　５．３Ｈｂｓ。

２１１）、　６．０９−７．５１（ｍ、２３１）、　７
．６５（ｍ、ＩＪり、　７．９３（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．７．７．０ｆｒｚ）、　８．１７（ｂｓ
、２Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ　ｖａ／ｚ７２１　（Ｍ”　＋
　１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　Ｃａ、ＨａａＮａＯａ実
施例１０に記載した方法と同様にして調製したキナゾリ
ノンを、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（２−（４’−
ブロモメチルビフェニル）〕テトラゾールにより、前記
と同様の一般的方法でアルキル化した。生成物は５０％
ＢｔＡｃ、／ヘキサンと、ＥｔＡｃの比を１５％まで漸
次増加する溶離液を用いて、シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。収率３７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／、　３００Ｍｔｌｚ）　　：Ｑ
、９０（ｔ、３Ｆｌ、Ｊ＝７．５）１ｚ）。

１．３５（ｓ＋、２Ｈ）、　１．７２（ｍ、２■）、　
２．７２（３１ｉｎｅ　ｗ、２Ｈ，７，９Ｈｚ）、　５
．３１（ｂｓ、２Ｈ）、　６．８９−７．００（ｍ、８
Ｈ）、　７．１２（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．２３−７．３７（ｍ、１１Ｈ
）、　７．４８（ｍ、２Ｈ）、　７．７７（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．９２（ｍ、ＩＨ）、　８．５
３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．７゜９．１Ｈｚ）、　９．１
８（ｄ、ＩＬ　Ｊ＝２．６Ｈｚ）。

実施例９の生成物を、前記の一般的な方法に従い、Ｎ−
）リーフェニルメチル−３−（２−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル）〕テトラゾールによりアルキル化した。

生成物は、２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

収率５１％。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　３００ＭＨ２）　　：０．
８９（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｍ。

２１１）、　　１．７１（ｍ、２Ｈ）、　　２．５８（
ｓ、３１１）、　　２．６２（３１ｉｎｅ　　ｖａ。

２Ｈ）、　　５．２８（ｂｓ、２Ｎ）、　　６．８５−
６．９８（ａ＋、２）１）、　　７．０８（ｄ。

２１１）、　　７．１８−７．３６（ｍ、１０Ｈ）、　
　７．４３（ｍ、２Ｈ）、　　７．６０（ｍ。

２Ｈ）、　　７．９１（ｄｄ、１）１）、８．０７（ｄ
、ＩＨ）　　。

２−ブチル−６−イツブロビルキナゾリノン（５５，６
■、０．２２８ミリモル）（実施例８）の乾燥ＤＭＦ（
１，５■ｌ）溶液に、８０％油分散液のＮａＨ（１１，
８ｔｒｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物をＮ、
雰囲気下で３０分間攪拌した。この混合物に、Ｎ−）リ
フェニルメチル−３−（４−フルオロ−４′−プロモー
メチル−ヒフエン−２−イル）テトラゾール（粗製品）
の乾燥ＤＭＦ（１，５ｍＪ）溶液を加えた０反応混合物
をＮ２雰囲気下で３時間攪拌した後、飽和ＮＨ４ＣＩ溶
液でクエンチした。溶剤を高真空下で除去し、ＥｔＯＡ
ｃと取り換え、不溶塩を濾過した。生成物は、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ（３５：１）で溶離するシリカカラムによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化
合物９４．５■（５６％）を得た。

特性ピーク　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｆ　３
）　ｄｏ、８７（ｔ。

３１）、　１．３０（ｄ、６１（）、　１．６８（ｍ、
２Ｈ）、　２．６３（ｔ、２Ｂ）、３．０５（ｑ、１Ｂ
）、　５．２８（ｓ、２Ｂ）、　８．１３（ｓ、ＩＥｌ
）。

２−ブチル−６−メチルキナゾリノン０．１１１ｇ（０
，５１ミリモル）のジメチルホルムアミド４．０ｒｓｌ
溶液に、水素化ナトリウムの６０％油分散液０．０２２
　ｇを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で
攪拌した。水素発生が終ってから３０分間後、この反応
混合物に４−ブロモメチル−２゛−ニトロ−ビフェニル
０．１５０　ｇ　（０，５１ミリモル）を添加した。室
温で２時間攪拌を続けた後、反応混合物を酢酸エチルと
水とに分配した。

有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、濾過、濃縮した。残留油状物質を２５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、下記の特性を有する無色
油状の生成物０．１２９ｇ（５９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）　ｄＯ，９Ｈｔ、　Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、　３■）、　１．３４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、　
１．６９−１．８０（ａ＋、２Ｈ）、　２．４６（ｓ、
３Ｈ）、　２．７４（ｔ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｂ）、　５．４３（ｓ、２Ｈ）、　７
．１８−７．２８（＋ｙ＋、４Ｈ）、７．３６（ｄ、　
Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、　７．４５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ
、ＬＨ）、　７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、　７．
８３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、　８．０８（ｓ、Ｉ
Ｈ）　　；　　ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４２８（Ｍｌ
”）。

実施例３２で得た２−ブチル−６−メチル−５−（（２
’−二トロビフェンー４−イル）メチル〕キナゾリノン
０．１２７　ｇ　（０，３Ｑミリモル）の無水エタノー
ル１５＋ｊ！溶液に、粉末木炭担体１０％パラジウム触
媒０．０３０　ｇを加え、得られた混合物をパール（Ｐ
ａｒｒ）装置中でゲージ圧２．４５ｋｇｆ　／　ｃ＋ａ
　（３５ｐｓｉｇ）の水素雰囲気下で水素化した。１時
間後、ＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り、反応混合物が完全に還元されたことを示した。反応
混合物を濾過し、濃縮し、真空乾燥して、高粘度油状物
質０．１１４ｇ（９７％）を得た。この物質は精製する
ことなく次の段階に直接使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）　ｄｏ、９１（ｔ、Ｊ＝１０
１１ｚ、３１）、　１．３６−１．４’７（ｗ、２１）
、　１．７０−１．８２（ｍ、２）１）、　２．４７（
ｓ、３Ｈ）、　２．７７（ｔ。

Ｊ−１１Ｈｚ、２Ｈ）、　３．７２（ｂｒ　ｓ、　２１
１Ｌ　５．４４（ｓ、２Ｈ）、　６．７０−６．８３軸
、２ｔｌ）、　７．０４−７．１６（ｍ、２８）、　７
．２３（ｄ、Ｊ＝１４／Ｈｚ。

２Ｂ）、　７．３９（ｄ、Ｊ＝１４）Ｌｚ、２）１）、
　７．５６（ｓ、２ｔり、　８．０８（ｓ。

ＩＨ）　　；　　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｔａｌｅ　３９８
（Ｍ）Ｉ”）。

実施例３３の生成物０．１１４ｇ（０，２９ミリモル）
のジクロロメタン３．０＋＋／！溶液に、２．６ジーｔ
−ブチル−４−メチルとリジン０．０７４　ｇ（０，３
６ミリモル）を添加し、窒素雰囲気上室温で攪拌した。

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，１０１ｇ、
０．３６ミリモル）をシリンジにより反応混合物に一度
に加え、室温で１時間攪拌した。ついで反応混合物をジ
クロロメタンと水に分配し、有機層を分離した。有機層
を１．ＯＮ塩酸、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）、濾
過、濃縮した。残留油状物質を２５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーカラムにより精製した。精製部分を濃縮し、真空乾燥
して、下記の特性を有する灰白色非晶質固体０．０４９
ｇ（３２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？＊）　ｄｏ、９１（ｔ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、３ＦＩ）、　１．３７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、　
１．７４−１．８５（ａ＋、２Ｈ）、　２．４６（ｓ、
３Ｈ）、　２．７５（ｔ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、　５．４４（ｓ、２Ｈ）、　６
．６Ｈｂｒ　ｓ、　１８）、　７．２１−７．３２（ｍ
、７Ｈ）、　７．５４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、　８．
０８（ｓ、ＩＨ）　；ＭＳ（ＦＡＢ）　　ｔａｌｅ　　
５３０（ＭＨつ。

（２’−（Ｎ−１フェニルメチルナトーゾール−５−イ
ル）ビワエン−４−イル）メチルフキ実施例１４の生成
物０．８ｇ（２，９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ３０ｍｆ溶
液に、０℃でカリウムへキサメチルジシラジドの０．５
　Ｍ　）ルエン溶液６．１３ｇ（３，０ミリモル）を添
加した。この反応混合物を３０分間攪拌し、ついでＮ−
）リフェニルメチル−３−（２−（４’−ブロモメチル
ビフェニル）〕テトラゾール１．５４ｇ（３，０ミリモ
ル）のＤＭＦ６　ｔａ１溶液を加えた。反応混合物の温
度２５℃に上昇させながら６時間攪拌した。この溶液を
ＥｔＡｃ１００ｍｊ！で希釈し、水（２Ｑ＋ａｊ２．３
回）と食塩水（２０ｍｌ、１回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ
上で乾燥した。混合物を濾過し、真空濃縮し、残留物を
２５％Ｅ　ｔＯＡｃ　／ヘキサンで溶離するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色
発泡体０．７１ｇを得た。収率３３％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　０．８９（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．３ｔｌｚ）　、１．３２（ｍ。

２Ｈ）、　１．７１（Ｉｌｌ、２Ｈ）、　２．１３（ｓ
、２Ｂ）、　２．６６（３１ｉｎｅ　ｖａ。

２Ｈ，７，７Ｈｚ）、　５．２３（ｓ、２Ｈ）、　５．
３０（ｂｓ、２Ｈ）、　６．８８−６．９５（ｏ＋、８
Ｈ）、　　７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｆｌｚ）、
　　７．２１−７．３５（ｍ。

１１Ｈ）、　　７．４６（ｍ、２Ｈ）、　　７．７１（
ｍ、２Ｈ）、　　７．９２（ｎ＋、ＩＨ）。

実施例１５の生成物を、実施例３０に記載した方法に従
い、Ｎ−１−リフェニルメチル−５−〔２−（４′−ブ
ロモメチルビフェニル）〕テトラゾールでアルキル化し
て、表題の化合物を収率５７％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　り　：　０．９９（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　１．３２（ｎ＋。

２Ｈ）、　　１．７１（ｍ、２Ｈ）、　　２．１８（ｓ
、３Ｈ）、　　２．６４（３ｆｔｎｅ　　ｔａ。

２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　５．２５（ｂｓ、２）１）
、　５．８５（ｓ、２Ｈ）、　６．８９−６．９７（ａ
、８Ｈ）、　７．１０（ｄ、２Ｂ、６．２）１ｚ）、　
７．２２−７．３５（ｔａ。

１１）り、７．４５（＋＋＋、２Ｈ）、　７．６８（ｍ
、２Ｈ）、　７．９２（ｍ、１８）　。

ニル　ビワエン−４−イル）メチル　−６−イツブロピ
ルキナゾｉンー４（３Ｈ）−オン水素化ナトリウム（５
０％油分散液０．０３４ｇ）の乾燥ＤＭＦ　（５ｍ６）
懸濁液に、’１−ｎ−ブチルー６−イツプロビルキナゾ
リンー４−オン（実施例８に記載した方法と同様にし調
製した）　（０，２ｇ、０．フロミリモル）を添加し、
室温で１，５時間攪拌した。この段階で、４−ブロモメ
チル−２′−ｔ−７’トキシカルボニルービフエニル（
０，２９ｇ、０．７７ミリモル）を加え、得られた混合
物を室温で１８時間攪拌した。粗生成物を単離し、キナ
ゾリン−４（５Ｈ）−オンのアルキル化の一般的手順に
記載された処理操作を行った後、１％メタノールを含有
する塩化メチレンを用いて、シリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、白色非晶質の希望す
る化合物（０，２３ｇ、６７％）を得た。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｚ）　：　０．９７（ｔ
、３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、１．１９（ｓ。

９Ｈ）、　１．３１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、　１
．４５（ｍ、２Ｈ）、　１．８Ｈｎ＋。

２Ｈ，２，９５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　３．
０７（ｍ、ＩＨ）、　５．６９（ｓ。

２Ｈ）、　７．３３−７．９４（ａ、ＩＩＨ）、　ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　　：ｔｓ／ｅ　４５５（Ｍ＋ｌＩ）。

９０９　（２Ｍ＋Ｈ） ２−アミノ−４−クロロ安息香酸０．１７　ｇ　（１，
０ミリモル）の乾燥ピリジンｌｌ１ｌ溶液にＮ、雰囲気
下で塩化バレロイル０．２４ｇ（２，０ミリモル）を添
加した。この溶液を５時間加熱した。ＴＬＣ（４０％Ｅ
ｔＡｃ／ヘキサン）により、非極性中間体が生成したこ
とが示された。この溶液にＮ−１−リフェニルメチル−
５−（２−（４’−アミノメチルビフェニル）〕テトラ
ゾール０．４５ｇ（１，０ミリモル）を添加して、１２
０℃で一夜加熱した。

この溶液をＥｔＯＡｃ　３０　ｙａｌｌと水１０ｍｊ！
で希釈した。有機層を水（１０ｍｊ？、３回）、飽和Ｎ
ａＨＣＯｓ（１０ｍＪ！、２回）および飽和ＮａＣ１（
１０ｗｌｉｔ。

１回）で洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏ、上で乾燥し、濾
過し、真空濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ　／ヘ
キサンで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、油状物質０．１５３ｇを得た。

収率２１％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　０．８９（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．４ｆｌｚ）、　１．３２（ｍ。

２Ｈ）、　１．６９（ｍ、２Ｈ）、　２．６５（３１ｉ
ｎｅ　ｍ、２８．Ｊ＝７．７１１ｚ）。

５．２８（ｂｓ、２Ｈ）、　６．８３−７．５０（ｎ＋
、２３Ｈ）、　７．６９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ
）、　７．９２（ｄｄ、１Ｂ、Ｊ＝２．２２．６．７８
Ｈｚ）、　８．２３（ｄ。

１１１、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｚ　
７１３（Ｍ”＋１）ｃａｌｃ、　ｆｏｒＣａｓＨ３Ｊｓ
ＯＣＩ。

実施例３７に記載した方法と同様にして調製した。２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、淡黄色油状物質を得た。収率１
６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ）　：　０．８９（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．４１１ｚ）、　１．３２（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．３−１．４（ｍ、２Ｈ
）、　１．７２（ｍ、２Ｈ）、　２．６７（３１ｉｎｅ
　ｍ、２１１）、　　２．８０（Ｑ、２８．Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、　　５．３２（ｂｓ。

２８）、　　６．９０−７．５（ａ＋、２２）１）、　
　７．６３（ｓ、２Ｈ）、　　７．９４（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１．５．　６．９Ｈｚ）、　　８．１６（ｂｓ、Ｉ
Ｂ）。

２−ブチル−５−（（２’　−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ビワエン−４−イル）メチル）−６−ニトロキナゾ
リノン３（ＬＨ）−オン（実施例２１）をＭｅＯＨ７，
５ｓ／！に懸濁させ、大気圧の水素被覆下、１０％Ｐｄ
／Ｃ５５■上で水素化した。１時間後、反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、真空濃縮した。残留物を５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによりフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体６９
■（０，１４ミリモル）を得た。収率６７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）　：　０．９４（ｔ、３
Ｈ，Ｊ−７，４Ｈｚ）、１．２３（ｓ。

９Ｈ）、　　１．４１（ｓ＋、２Ｈ）、　　１．７９（
ａ＋、２Ｈ）、　　２．７４（３１ｉｎｅ　ｔａ。

２１１、Ｊ−７，７Ｈｚ）、　　５．４４（ｂｓ、２Ｈ
）、　７．０５−７．５７（ｍ、ｌ０Ｈ）。

７．７７（ｄ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

実施例２８で得た６−ニトロキナゾリノン３．２ｇ（４
，４ミリモル）のＥｔＯＡｃ　１００　ｍｌ溶液を、１
０％Ｐｄ／Ｃ０，５ｇの存在下、大気圧下で一夜水素化
した。溶液をセライトを通して濾過し、セライトに残留
する黄着色生成物を除去するためＣＨｇＣｊ！ｚで洗浄
した。濾液を真空濃縮して、淡黄色固体３．０ｇを得た
。この物質はさらに精製はしなかった。収率９８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　３００ＭＨｚ）　　：０．
８９（ｔ、３ｆｌ、Ｊ＝７．３ｆｌｚ）。

１．３２（ｍ、２Ｈ）、　１．６９（＋ｇ、２Ｈ）、　
２．６２（３１ｉｎｅ　＋＊、２Ｈ，Ｊ−７，９１Ｚ）
、　４．００（ｂｓ、　２８）、　５．２９（ｂｓ、　
２８）、６．８８−７．０２（ｓ＋、　　６Ｈ）、　　
７．０８−７．１５（ｍ、４Ｈ）、　　７．２２−７．
３８（ｓ、　　ＩＩＨ）。

７．４５−７．５５（ａ＋、４Ｈ）。

７．９３（ｄｄ、１１１．Ｊ・２．５゜７．０Ｈｚ） 実施例３２の生成物を実施例４０に記載した方法と同様
にして水素化した。生成物を７％アセトン／　（ｌ（ｚ
ｃ　ｉ　ｚで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製して、淡黄色固体を得た。収率７
２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　り　　：　　０．９２（
ｍ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　　１．７２（ｍ。

２Ｈ）、　２．５８（３１ｉｎｅ　ＩＩ、２Ｈ，Ｊ＝７
．７８Ｚ）、　５．５６（ｂｓ、２Ｈ）。

６．８２−７．５Ｈｍ、２５８）、　７．９２（ｄｄ、
ＬＨ，Ｊ＝６．９．１．９Ｈｚ）。

実施例４０で得たアミノキナゾリノン０．１２　ｇ（０
，１７ミリモル）のＣ）Ｉ！ｌ！□２　ｔｓ１溶液に、
トリエチルアミン３３■（０，３２ミリモル）、ついで
ジメチルアミノ−ピリジン１０■を添加した。

反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル１４■（０，
１９ミリモル）を加えた。この溶液を室温まで加温し、
この時点で、さらに塩化アセチルを０．３当量加え、混
合物を一夜放置した。この反応混合物を、５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンとＣＨ，ＣＩ　！の濃度を１０％まで漸
次上昇させる溶離液を用いて、シリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物０．
０７３　ｇを得た。収率５７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　２５０ＭＨｚ）　　：０．
８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）。

１．３２（ｍ、２Ｈ）、　　１．７０（ｍ、２）１）、
　　２．１９（ｓ＋３Ｈ）、　２．６４（３１ｉｎｅ　
　ｖｂ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　５．３０（
ｂｓ、２Ｈ）、　　６．８９−６．９８（ｍ、８Ｈ）、
　　７．０９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１ｔ（ｚ）、　　７
．２０−７．３５（ａ＋、１０Ｈ）。

７．４６（ｍ、２Ｈ）、　７．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ）、　７．７３（ｂｓ、ＩＨ）。

７．９２（ａ＋、ＩＨ）、　８．１４（ｄ、ＩＲ）、　
８．２６（ｄｄ、　１）１．　Ｊ＝８．８゜２、３Ｈｚ
）。

裏旌■土工 ２−ブチル−５−（（２ （Ｎ−トリフェニル 実施例４０の生成物を、実施例４２に記載した方法と同
様にして、塩化バレロイルを用いてアシル化した。生成
物は３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンと、ＥｔＡｃの濃度を５
０％まで漸次上昇させる溶離液を用いて、シリカゲルに
よるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物質
を得た。収率６５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　３００ＭＨｚ）　　：０
．８７（ｔ、３Ｈ，Ｊ・７．３Ｈｚ）。

０．９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．２５−
’１．４５（ｍ、４Ｈ）、　１．７２（ａ＋。

４Ｈ）、　２．３８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　
２．６２（３１ｉｎｅ　ｍ、２１１．Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、　５．２８（ｂｓ、２Ｈ）、　６．９１（ｍ、８Ｈ）
、　７．０８（ｄ、２８゜Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．２
０−７．３５（ｍ、ＩＩＨ）、　７．４５（ａ＋、２Ｈ
）、　７．６４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　７．
７３（ｂｓ、１Ｂ）、　７．９１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２
．６．６．９Ｈｚ）、　８．１２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）、　８．２７（ｂｄ、ＩＬＪ・８．８Ｈｚ）。

夫崖■工（ ２−ブチル−６−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ−５
−（（２’−（Ｎ−トリフェニルメチＮａＨの８０％油
分散液４＋＋ｇ（０，１２ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１ｍ
ｊ！に窒素雰囲気下で懸濁させた液に、０℃で実施例４
０で得た６−アミノキナゾリノン６９■（０，１ミリモ
ル）溶液を添加した。

明るい青色溶液となった。０．５時間後、クロロギ酸ベ
ンジルエ８．８■（０，１ミリモル）をシリンジにより
添加した。青色が急速に消えた反応混合物を、室温に昇
温させながら３時間攪拌した。この反応混合物を真空濃
縮し、残留物をＥｔＡｃ’ｌ　５　＠ｌと水５Ｉｌ１１
に溶解した。水性相をＥｔＡｃ　（５ｍｊ！。

２回）で抽出し、有機層を一緒にして水（５ｍｌ、１回
）、食塩水（５ｍｌ　１回）で洗浄して、Ｍｇ５（＋４
上で乾燥した。混合物を濾過し、真空濃縮して、残留物
を３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例２
６の化合物を５１．７■（０，６２ミリモル）、収率６
２％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３００ＰＩＨｚ）　　：　０
．８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．３２（ｍ、２）１）、　　１．６８（ａ＋、２Ｈ）
、　２．６０（３１ｉｎｅ　ｍ、　２Ｈ。

Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、　５．１９（ｓ、２Ｈ）、　５．
２９（ｂｓ、２Ｈ）、　６．９０（ｍ。

８Ｈ）、　　７．０９（ｄ、　　ＩＬＪ＝８．２ＦＩｚ
）、　　７．２−７．５２（ｍ、１８Ｈ）。

７．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　　７．９１
（ｍ、ＩＨ）、　　８．１９（ａ＋、２Ｈ）。

オニ乙 実施例４１の生成物を、実施例５１に記載する方法と同
様にして表題の化合物に転換した。生成物は、６５％Ｅ
ｔＡＣ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のＭＰＬＣに
より精製して、無色油状物質を得た。収率７２％。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　０．９１（ｔ
、３Ｈ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ）、１．１３（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　　１．７３（＋ｓ、　　２
Ｈ）、　　２．５８（３１ｉｎｅ　　ｍ、２Ｈ。

Ｊ＝７．８［（ｚ）、　３．９８　（＋＋＋、ＩＦｌ）
、　４．７９　（ｄ、　ＩＩ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

５．３０（ｂｓ、２１１）、　６．８９−７．９８（ｍ
、ｌ０Ｈ）、　７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
、　　７．２１−７．３２（＋ｗ、１２Ｈ）、　　７．
４６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　　７．９２（ｍ、２Ｈ）、
　　８．１５（２，５，８，８Ｈｚ）　　。

ＮａＨの８０％鉱油分散液２０ｑ（０，６５ミリモル）
を窒素雰囲気下Ｏ℃で乾燥ＤＭＦ２ｍ／に懸濁させた液
に、実施例４４の生成物０．４９　ｇ（０，５９ミリモ
ル）のＤＭＦ４＋＋１溶液を添加した＊　ＮａＨが消費
されるに伴ない溶液は青色となった。反応混合物を９０
分間攪拌し、この時点でヨウ化メチル０．０４　ｗｌｌ
　（０，６ミリモル）を加えた。

水浴を取り除いて、反応混合物をさらに４５分間攪拌し
た。この反応混合物に水１　ｔｅｌを加えてＤＭＦを真
空除去した。残留物をＥｔＯＡｃ　５０　ｔａｌに溶解
し、有機層を水（２０ＩＩｌｌ、２回）と食塩水（２０
ｗ、ｌ、１回）で洗浄した。混合物をＭｇ５Ｏ。

上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、橙色固体０．４４
ｇ（０，５２ミリモル）を得た。収率８９％。

Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｓ３００ＭＨｚ）　　？０．
８８（ｔ、３１（、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．３２（ｍ、２■）、　１．６９（ｍ、２Ｈ）、　２
．６５（３１ｉｎｅ　ｔａ、　２８゜Ｊ＝８．２Ｈ２）
、　３．４０（Ｓ、３Ｈ）、　５．１９（ｓ、２Ｈ）、
５．２９（ｂｓ、２Ｈ）。

６．９２（ｍ、８Ｈ）、　７．０９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ）　７．２−７．３７（ｍ、１５Ｈ）、　７．
４６（ｎ＋、２Ｈ）、　７．６２（ｄ、ＩＨ）、　７．
７２（ｍ、１）１）、　７．９１（ｄ、１８）、　８．
１２（ｄ、ＩＨ）。

ＮａＨの８０％鉱油分散液９．７ｑｒ（０，３２ミリモ
ル）を乾燥ＤＭＦ０．５＋ａｊ！に懸濁させた液に、実
施例４１の生成物０．２ｇ（０，２９ミリモル）のＤＭ
Ｆｏ、５ｗ／！溶液を０℃で添加した。橙色溶液を３０
分間攪拌した後、クロロギ酸イソブチル４０ｍｇ（０，
２９ミリモル）を加えた。１時間後、この反応混合物に
、ヘキサメチルジシラジドのＴＨＦＩＭ溶液０．３７ｍ
１を滴下した。溶液が赤色になり、この溶液にヨードメ
タン０．５８■（０，４１ミリモル）を添加した。この
反応混合物を一夜撹拌して、真空濃縮した。残留物をＥ
ｔＯＡｃ　２０　ｌｌ１１に溶解し、水（５ｔｍｌ、２
回）と食塩水（５麟ｌ、１回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上
で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮した。残留物を３
０％ＥｔＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のＭＰ
ＬＣにより精製して、無色油状物質０．１３２　ｇを得
た。収率５６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　０．８Ｂ（ｄ、
６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　０．９４（ｔ。

３）１．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　１．７３（ｓ＋、２１
１）、　　１．９１　　（ｍ、１１１）、　　２．６３
（３１ｉｎｅ　　ｔａ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
　　４．１２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ）。

５．２９（ｂｓ、２Ｈ）、　６．９０−６．９７（ｍ、
８［１）、　７．０９　（ｄ、２８．Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、　７．２２−７．３５（＋ａ、１０Ｈ）、　７．４６
（ｎ＋、２［１）、　７．６４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ）、　７．７３（ｂｍ、Ｅ）、　７．９２（ｄｄ、
　ｉｔ（。

Ｊ工２．５１ ７．０１１ｚ） 実施例４１の生成物を、実施例４７に記載した方法と同
様にして、クロロギ酸イソブチルでアシル化し、ついで
ヨードメタンでアルキル化して、表題の化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）　：　０．８６（ｄ、６
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　０．９４　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　１．２０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　１．７７　（ｍ、２Ｈ）。

１．８７（ｍ、２Ｈ）、　２．６３（３１ｉｎｅ　ｍ、
　２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８３（ｑ、２Ｂ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　３．９０（ｄ、２■、Ｊ＝６．５１１
ｚ）、　５．２９（ｂｓ。

２８）、　６．８９−６．９８　（ｎ＋、　８１）、　
７．１０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１ｔｌｚ）。

７．２２−７．３６　（ａｇ、１０Ｈ）、　７．４７　
（ｍ、２Ｈ）、　７．６４　（＋＋＋、２Ｈ）。

７．９２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．３．６．９Ｈｚ）、　
８．１２（ｄ、１１（、Ｊ＝２．３３１（ｚ）。

尖施■↓↓旦 ６−（Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチルオキシカルボニル）
アミノ−２−プロピル−３−（２’実施例４１の生成物
を、実施例４７に記載した方法と同様にして、クロロギ
酸イソブチルでアシル化し、ついでヨウ化ブチルでアル
キル化して、表題の化合物を得た。収率７１％。

１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　：＋）　：　０．８２−０．
９８（ｎ＋、１２Ｈ）、　１．３１（ｍ、２Ｈ）。

１．５３　（ｍ、　２ＦＩ）、　１．７６　（ｍ、２Ｂ
）、　１．８７（ｍ、１ｌｌ）、　２．６３（３１ｉｎ
ｅ　　ｔａ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　　３．７
６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．６１１ｚ）。

３．８９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　５．２９
（ｂｓ、２ｆｌ）、　６．８９−６．９８（ｍ、１０Ｈ
）、　７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．
２２−７．３５（ｍ、８Ｈ）。

７．４６　（＋ｍ、２Ｈ）、　７．６４　（ａ＋、２Ｈ
）、　７．９２　（ｄｄ、１■、Ｊ＝２．１゜６．７Ｈ
ｚ）、　８．１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例４０で得たアミン１００■（０，１４ミリモル）
のｔ！ｔＯＨ２ｔｓ　ｌ溶液に、ベンズアルデヒド１６
Ｑｒ（０，１５ミリモル）を添加した。反応混合物を６
０℃に１時間加熱し、０℃に冷却してＮａＣＮＢＨｉの
ＴＨＦ　　１Ｍ溶液０．２９−Ｎ（０，２９ミリモル）
を加えた。この反応混合物を一夜攪拌して、真空：ａ縮
し、残留物をＥｔＯＡｃ　２５　Ｉｌｌと水１５ｍｆに
分配した。相を分離し、有機層を食塩水（２５ｍ　ｊ！
、１回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。混合物を
濾過し、真空濃縮し、残留物を２５％Ｅ　ｔＯＡｃ　／
ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、黄色発泡体４５■（０，０６
ミリモル）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３３００ＭＨ２）　　：　０．
８Ｂ（ｔ、３ｔ１．Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．３１（ｍ、２Ｈ）、　　１．６６（ｍ、２８）、　
　２．６１　　（３１ｉｎｅ　　ｔａ、　　２Ｈ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　４．３２（ｂｓ、ＩＨ）、　４．
４３（ｂｓ、２Ｈ）、　５．２８（ｂｓ。

２Ｈ）、　　６．８８　　（ｍ、８Ｈ）、　　７．０８
　　（ｓ、３Ｈ）、　　７．２０−７．５３　　（ｍ。

１９Ｈ）、　７．９１（ｄ、ＩＨ）。

実施、ｆｌ工 ２−ブチル−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ−３−（
２’−Ｎ−）リフェニルメチルーテト実施例２９で得た
ニトロキナゾリノン１００■（０，１３８ミリモル）を
、ＥｔＡＣ１ｔａｎ　Ｉｌ！：ＭｅＯ）１１１ｗ１ｔと
に熔解させた液に、ホルマリン３００■、つづいて１０
％Ｐｄ／Ｃ２５■を添加した。この混合物を大気圧の水
素気流下で２、速に一夜撹拌した。反応混合物を濾過し
、真空濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、白色発泡体３０■（０，０４ミリモル
）を得た。収率２４％。

’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　３００Ｍ）ｌｚ）　　
：０．８８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３１１ｚ）。

１．４２軸、２）１）、　１．６９（ａｎ、２８）、　
２．６２　（３１ｉｎｅ　Ｉ、　２ｆｌ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　３．０７（ｓ、６Ｂ）、　５．３
０（ｂｓ、２Ｈ）、　６．９０−６．９９（ｍ、６Ｈ）
、　　７．０７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　　７
．２１−７．３７（ａｎ、１３Ｈ）。

７．４５（ｓ、３Ｈ）、　７．５７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８
．９１１ｚ）、　７．９２（ｗ、ＩＨ）。

ス崖班工１ ２−ブチル−６−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミ
ノ−５−（（２’ （Ｎ−トリフェニル 実施例４０で得たアミノキナゾリノン０．０６９ｇ（０
，１ミリモル）のＣＨ＊Ｃｌ１ｚ　　１　ｔａｇ溶液に
、イソプロピルイソシアナート１２．７■（０，１５ミ
リモル）を添加した０反応混合物を３日間攪拌した。

この混合物をＥｔＯ＾ｃ２０ｍｆｆｉで希釈して、水（
５Ｉ１１．２回）と食塩水（５ｍｊ！、　１回）で洗浄
して、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。混合物を濾過し、真空
濃縮し、５０％Ｅ　ｔＯＡｃ　／ヘキサンで溶離するシ
リカローバーＢカラムによるＭＰＬＣで精製して、油状
物質５９．５■（０，０７ミリモル）を得た。収率７６
％。

’ｆ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ／　ｓ　３００ＭＨｚ）　　：
　０．８６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．０７（ｄ、６）１．Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．２９
（ｍ、２Ｈ）、　１．６８（ｍ、２Ｈ）。

２．５９　（３１ｉｎｅ　ｔｓ、　２８．　Ｊ＝７．０
６Ｈｚ）、　３．９５　（ａｎ、ＩＨ）。

５゜１８（ｄ、ＩＢ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　５．２８（
ｂｓ、２Ｈ）、　７．１２（ｍ、６Ｈ）。

７．０７　（ｄ、２Ｈ）、　７．１９−７．３２　（ｍ
、１１Ｈ）、　７．４３（ａｎ、２Ｈ）。

７．５７（ｓｒ、２）ｆ）、　７．９０（ｍ、２Ｈ）、
　８．１３（ａｎ、ＩＨ）。

ＣＵｔＣｉ！ｔ　０．７５　ｍｌ中の実施例３９の生成
物２０■に対し、無水酢酸４．３μｌを添加した。６時
間後、この反応混合物にさらに無水酢酸２μ！を添加し
た。この溶液を７日間撹拌し、ＥｔＯ＾ｃｌｏｍｆで希
釈し、水（５−２，３回）と食塩水（５ｔｌｌ、、１回
）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶液を濾過し、
真空濃縮して白色固体２２■を得た。収率ｌＯＯ％、ク
ロマトグラフィー精製のためＥ　ｔＯＡｃとｃｏｚｃｚ
□に溶解させることを試みたが、不溶性のため失敗に終
った。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　　：０．６５（ｔ１３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９１　（ｓ。

９Ｈ）、　１．１２（ｍ、２Ｈ）、　１．４８（ａｎ、
２Ｈ）、　１．８７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（３１ｉｎ
ｅ　ｔａ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　　５．２１
（ｂｓ、２Ｂ）、　　６．９２−７．３９（ｓ、１０Ｈ
）、　７．６７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５．８．８Ｈｚ
）、　８．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５１１ｚ）、　Ｆ
ＡＢＭＳ　ｔａ／ｚ　５２６（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃｆ
ｏｒ　Ｃ３ＪｚｓＮｔＯ４゜ ｔ−ブチルエステルからカルボン酸を調製するための一
般的な手順は下託のとおりである。

乾燥ＣＨｔＣ１ｚ　　１　ｒａｉｌ中のエステル１ミリ
モルに対して、室温でトリフルオロ酢酸０．５ｍｊｉ！
を添加した。溶液を窒素雰囲気下で一夜攪拌し、真空濃
縮した０反応生成物をＣＨ２（Ｊオ０．５ｍｌとトルエ
ン３　ｍｌに溶解した後、再濃縮した。残留物を真空で
乾燥した。不純物はフラッシュクロマトグラフィーで除
去した。

実施例５２の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。ＮｅＯＨ／　ＣＩ（ｔｃ　ＩＩ　ｔ　／■０Ａ
ｃ（５：９５：１）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して白色固体を得た。

’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　：　０．６１（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ）、　１．１２（ｍ。

２Ｈ）、　１．４２（ｍ、２Ｈ）、　１．８６（ｓ、３
８）、　２．５２　（３１ｉｎｅ　ｔｏ。

２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ２）、　５．１８（ｂｓ、２Ｈ）、
　６．８５−７．２２　（ｍ、８Ｈ）。

７．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．４６（
ｄ、ＩＢ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　７．６９（ｄｄ、１ｆ
ｌ、Ｊ＝２．２．８．８Ｈｚ）、　８．１２（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝２．２２Ｈｚ）。

ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｚ　４７０（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ　
ｆｏｒ　Ｃｔ＠ＨｔＪｉＯａｅ実施例３９の生成物を前
記の一般的手順に従って脱保護した。ＥｔＡｃ／ヘキサ
ン／酢酸（６０：４０：１）で溶離するシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は
、濃縮した時極めて不溶性で白色固体を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　０．８？（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ）、　１．３５（ｍ。

２Ｈ）、　　１．６９（ｓ＋、２Ｈ）、　　２．７Ｈ３
１ｉｎｅ　　ｖａ、　　２１（、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

３．２−４．５（ｂｓ、４Ｈ）、　５．４１（ｂｓ、２
Ｈ）、　７．０５−７．５９（ｍ、１８）。

７．５４（ｂｓ、ＩＨ）　。

スｆｆ１ 一オン 実施例１７の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。粗生成物を、酢酸／ＭｅＯＨ／ヘキサン／塩化
メチレン（１：ｌ：３Ｂ：６０）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　９．６０−８．５０
（ｂｓ、１Ｆｌ）、　８．３０（ｍ、ＩＨ）。

７．９４　　（蒙、１１（）、　　７．７１　　（ｓ＋
、２Ｂ）、　　７．５８−７．３７　　（ｍ、３Ｈ）。

７．３２　（■、３Ｈ）、　　７．１９　（ｍ＋２Ｈ）
、５．４５（ｂｓ、２Ｈ）、　２．７５（３１ｉｎｅ　
ｍ、２Ｈ）、　１．６７（ｍ、２Ｈ）、　１．３４（＋
ｍ、２）１）、　０．８４（ｔ、３Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ
　＋ａ／ｚ　４１３（Ｍ”＋１）。

実施例２７の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。濃縮反応混合粗生成物を、ＴＬＣおよびＮＭＲ
で構造を確認した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り７０．８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ
＝７．２１）、１．４３（蒙、２８）。

１．６９（ｓ、２Ｈ）、　　２．８７（ｓ、３Ｈ）、　
３．１３（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）、　
　５．４６（ｂｓ、２Ｈ）、　　７．２１−７．３６（
＋ｓ、５Ｂ）、　　７．４３（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、　　７．５８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝
７．ｉｚ）、　　７．６９−７．８０ｍ。

２８）、　　７．９６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　
　。

実施例２４の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。濃縮反応混合粗生成物を、ＴＬＣおよびＮＭＲ
で構造を確認した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　０．９１（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ）、　１．４９（ｍ。

２８）、　　１．７５（ｍ、２Ｂ）、　　３．２０（ｂ
ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．６．　７．６Ｈｚ）。

５．５２（ｂｓ、　　２Ｂ）、　　７．２０−７．３５
（ｍ、５１１）、　　７．４２　　（ｔ、１１（、Ｊ＝
７．７Ｈｚ）、　７．５５　（ｔ、ＩＢ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、　７．６８（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．３８Ｚ）、　７
．７７（ｔ、１１（、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．９４（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．７）１ｚ）。

８．０７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２）Ｌｚ）、　８．９３
（ｓ、ＩＨ）、　１１．９９（ｂｓ、１ｆｌ）。

ＦＡＢＭＳ　　：ｔａ／ｚ　４６３（Ｍ”＋１）。

ス星■エエ ２−ブチル−５−（（２’＝（カルボキシ）ビフ実施例
２３の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保護した
。生成物を、４０％ｆ！ｔＯＡｃ／ヘキサン／１％酢酸
で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）　：　０．９１　（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．４２（ｍ。

２８）、　１．７１　（ｍ、２Ｈ）、　２．５４　（ｓ
、３Ｈ）、　３．０１　（ｄｄ、２Ｈ。

Ｊ＝７．８．７．８Ｈｚ）、　５．４４（ｂｓ、２Ｈ）
、　７．１０−７．４５（ｍ、８Ｂ）。

７．５４（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．６９（
ｓ、１）１）、　７．９３（ｄ、ＩＨ）。

Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　８．１９（ｄ、１１（、Ｊ＝８．
１Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳ　　：４２７（Ｍ”　＋　１）
。

実施例１９の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／　７５％ヘキサ
ン／１％酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。

’！１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　０．９１　（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．４Ｂｍ。

２Ｂ）、　１．８２（ｍ、２Ｈ）、　２．６１　（ｓ、
３Ｈ）、　２．７８　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３．７．
３Ｈｚ）、　５．４４　（ｂａ、２Ｈ）、　７．１５−
７．６１　（ｍ、９Ｈ）。

７．９２（ｄ、１８．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　８．１５（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

ＦＡＢＭＳ　　：　　４２７（Ｍ”＋１）。

実施例２０の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保
護した。生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／　７０％ヘキサ
ン／１％酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　０．８９（３Ｈ，
ｔ）、　１．３８（ｍ、２Ｈ）、　１．６９（ｍ、２Ｈ
）、　２．４８（ｓ、３Ｈ）、　２．８３（ｄｄ、２Ｈ
）、　５．４１（ｂｓ、２Ｈ）７．１６（ｄ、２１）、
　７．２２−７．３１（ｍ、３８）、　７．４１（ｔ、
１Ｂ）、７．５２（ｔ、ＩＨ）、　７．５９（ｓ、ＩＦ
Ｉ）、　７．６８（ｄ、ＩＨ）、　７．９１（ｄ、ＩＨ
）。

８．０８（ｓ、ＬＨ）、　ＦＡＢＭＳ　　：４２７（Ｍ
”＋１）。

次薯ＪＬＬＩ ２−ブチル−５−（２’−カルボキシ　ビフ実施例２１
の生成物を、前記の一般的手順に従って脱保護した。生
成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸（７０：３０：１
）で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。

収率８０％。

冨ｔｌ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｆ！　ｓ）　　：　０．９１（
ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，３３ｔｌｚ）、　　１．４０ｍ。

２Ｈ）、　１．７９（ｓ、２Ｈ）、　２．８４（３１ｉ
ｎｅ　ｓ、２Ｈ，Ｊ＝７．９８ｔｌｚ）。

５．４５　（ｂｓ、２８）、　７．１８−７．３２　（
ｍ、５Ｈ）、　７．４２　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ−７，７，７，７Ｈｚ）、　７．５５（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝６．４．６．４Ｈｚ）、７．７７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、　７．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
）、　８．５Ｈｄｄ。

ＩＨ，Ｊ−２，６，９，３Ｈｚ）、　９．１５（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳｔａ／ｚ　４５Ｂ
（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｔＪｚＪｓＯｓ
　ｅ実施例２５の生成物を、 前記の一般的手順に従 って脱保護した。生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン／１％酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１：ｌ）　：　０．９０　（ｔ、
３！（、Ｊ□７．３Ｈｚ）、１．４０（ａ＋。

２８）、　１．８０（ｍ、２Ｈ）、　２．４３（ｓ、３
Ｈ）、　２．５７（ｓ、２）１）、２．７７（３１ｉｎ
ｅ　ＩＩ、　２８．　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　５．４４　
（ｂｓ、２Ｈ）、　７．１７−７．４２（ｍ、７Ｈ）、
　７．５３（ｄｔ、ＩＮ、７．５．１．４Ｈ，ｚ）、７
．９０−７．９５軸、２Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ　　：　　
４４１　（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒＣｍａＨ＊
５Ｎｔ０３゜ 実施例３６Ｂで得た２−ｎ−ブチル−５−（（２’−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−ビラエン−４−イル）メチ
ル〕−６−イツプロビルキナゾリンー４（３Ｈ）−オン
（０，１９８ｇ、　０．４４ミリモル）を、塩化メチレ
ン（３ｍｌ）とアニソール（０，０５ｍｊりを含有する
無水トリフルオロ酢酸（３ｍｊ２）との混合物に溶解し
た液を、室温で４時間攪拌した。ついで溶剤を減圧下で
除去し、残留物を乾燥エーテルで摩砕して固体生成物を
得、ついでこれを濾取し、Ｍｅｏｌ（！ＺＰｚＯｓ上で
真空乾燥して、希望する生成物がモノフルオロ酢酸塩と
して得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９１（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、１．３２（ｄ。

６８、Ｊ＝６．９Ｈ２）、　１．４７（ｍ、２Ｈ）、　
１．７２（ａ、２Ｈ）、　３．１２（ｏ＋。

３１１）、　５．４８（ｓ、２Ｈ）、　７．１４−７．
９６（ｍ、１１ｆｌ）、　８．１６（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１．９Ｈｚ）、　ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　３
３９　（Ｍ＋Ｈ）。

ル）メチル　キナゾリン−４（５Ｈ）−オンの人戚 実施例３８で得た保護されたテトラゾール（０，１１６
ｇ、０．１６５ミリモル）と、ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈｔ
Ｏ（１：　１　：　１）の混合物ｌ　ｔｍ＆とを９０℃
で２時間、ついで室温で４時間攪拌した。反応混合物を
真空ｉｆｌ縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯ
Ａｃ　（４０：　５９　：　１）で溶離するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

白色粉末５３．４■を得た。収率６９％。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（／ｌ　３）　：　０．９３（ｔ、
３Ｈ）、　１．２８（ｔ、３Ｈ）、　１．４３（ｓ、２
Ｈ）、　　１．７９（ａ＋、２Ｈ）、　　２．７２（ｍ
、４Ｈ）、　　５．３８（ｂｓ、２Ｈ）。

７．１８　（ｂｓ、８８）、　７．３８　（ｄ、ＩＨ）
、　７．５５　（ｍ、４Ｈ）、　８．０４（ｓ、１Ｂ）
、　８．１２（ｄ、ＩＨ）。

実施例３７の生成物から、実施例６３と同様にして調製
した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯＡｃ　（４０：５９
：１）で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、白色粉末を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９４　（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．４２（＋ｇ。

２）１）、　　１．７９（ａ＋、２１１）、　　２．７
７（３１ｉｎｅ　ｍ、　　２１１．　　Ｊ＝７．６Ｈｚ
）。

５．３７（ｂｓ、２１１）、　　７．１７（ｓ、４Ｈ）
、　　７．４０（ｍ、２Ｈ）、　　７．５８（＋ｇ。

２１１）、　　７．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ
）、　　８．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．３゜７．４８
Ｚ）、　　８．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　
　ＦＡＢＭＳ　ｍＨｚ　４７１（Ｍ”＋１）ｃａｌｃ、
ｆｏｒ　Ｃ２６ＨＩＪ６０Ｃ１゜実施例２８の生成物か
ら、実施例６３と同様にして調製した。　ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン／ＨＯＡｃ　（４０：５９　：　１）で溶離す
るシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、白色粉末を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！　３）　：　０．９２　（ｔ
、３１１．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．２９（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ２）、　１．４２　（１１，２１１
）、　１．７６　（１１，２Ｈ）、　２．７５（３１ｉ
ｎｅ　　ｓ＋、２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）＋　　３．０３
（ｗ、ＩＨ）、　　５．３８　　（ｂｓ＋２８）、　７
．１６（ｂｓ、４Ｈ）、　７．３８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
１．６．７．１１１ｚ）。

７．５−７．７（ｎ＋、４Ｈ）、　８．０６　（ｂ＋ｓ
、２Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ　ｔａ／ｚ　４７９（Ｍ”＋１
）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０　。

スｍ 左ｌ 実施例３５の生成物を、実施例６３の方法と同様にして
脱保護した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸（
５０：４９：１）でＲＭするシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、白色粉末を得た（収
率９２％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：　０．９０（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．３９　（ｎ＋。

２１１）、　１．７３（ｍ、２Ｈ）、　２．１１（ｓ、
３Ｈ）、　２．７４　（３１ｉｎｅ　ｍ。

２８、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　５．１７　（ｓ、２Ｈ）
、　５．３５（ｂｓ、２Ｈ）、　７．０８（ｍ、４ｆｌ
）、　７．．３９　（ｄｄ、ＬＨ）、　７．４５−７．
７２　（ｍ、５８）、　７．９４（ｄｄ、１）１．Ｊ＝
６．１３．１．５Ｈｚ）、　８．１７（ｄ、１８．Ｊ＝
１．８Ｈｚ）。

ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｅ　　：　５０９（Ｍ”＋１）　ｃａ
ｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｚＪｚｓＮｈ（ｈ。

−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）オニ乙 実施例３６の生成物を実施例６３の方法と同様にして脱
保護した。生成物を、ＩＩ！ｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸
（５０：５０：１）で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して白色粉末を得た（収
率７８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　３００Ｍ！（ｚ）　　：
０．９４　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４［１ｚ）。

０．４３　（ｓ、２）１）、　１．７９　（ｍ、２ｔｌ
）、　２．１７　（２，３Ｈ）、　２．７８（３１ｉｎ
ａ　ｍ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　５．３４（ｓ、２
Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）。

７．１７（ｓ、４Ｈ）、　７．３８−７．７５（ｍ、６
Ｈ）、　８．０９（ｍ、２Ｈ）。

ＰＡＢＭＳ　　ａｌｅ　　　：　　５０９（Ｍ”＋１）
　　ｃａｌｃ、　　ｆｏｒ　　ＣｚＪｇｓＮ＊（ｈ　　
。

実施例２９の生成物を、実施例６３の方法と同様にして
脱保護した。生成物を、Ｅ　ｔＯＡｃ　／ヘキサン／酢
酸（５０：４９：１）で溶離するシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した（収率９８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’、　３００ＭＨｚ）　　：０
．９１（ｔ、３Ｈ，ＫＪ＝７．３ＦＩｚ）。

１．４２　　（ｍ、２Ｈ）、　　１．７９　　（ｍ、２
Ｈ）、　　２．７９　　（３１ｉｎｅ　ａｇ、２Ｈ。

７．８Ｈ２）、　　５．３６（ｂｓ、２Ｈ）、　　７．
１４（ｓ、４Ｈ）、　　７．３７（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１．５．　７．６Ｈｚ）、　　７．５２　　（ｍ、
２１１）、　　７．７３　　（ｄ、１１１．Ｊ＝８．９
Ｈｚ）、　　７．９７　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．０．
　７．５Ｈｚ）、　　８．４８　　（ｄｄ、１Ｍ。

Ｊ＝９．０．　２．６Ｈｚ）、　　９．０１（ｄ、ＬＨ
，Ｊ＝２．６１１ｚ）、　　ＦＡＢＭＳ　ｏ＋／ｅ：　
　４８２（Ｍ”＋１）ｃａｌｃ、ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ，３
Ｎ、０．　　。

実施例４０の生成物を、実施例６３の方法と同様にして
脱保護した。生成物を、ＣＨｃ　ｊ！　３　／　ＭｅＯ
Ｈ／ＮＬＯＨ（９５：　５　：　０．１　）で溶離する
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製
して白色固体を得た。収率６８％。

’）（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　３００ＭＨｚ）　　：　
　０．９１（ｔ、３８．Ｊ＝７．３）１ｚ）。

１．４１　（ｍ、２Ｈ）、　１．７２　（ｍ、２Ｂ）、
　２．６９　（３１ｉｎｅ　ｍ、２８゜Ｊ＝７．８Ｈｚ
）、　５．３５（ｂｓ、２Ｈ）、　７．１３（ｓ、４Ｈ
）、　７．３５−７．６１（ａ、６Ｈ）、　８．０８（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．９．１．７ｔｌｚ）、　ＦＡＢＭ
Ｓ　ａｌｅ：　　４５２（１’ｌ”＋１）　ｃａｌｃ、
　　ｆｏｒ　ＣｌＪｇＪＬ）Ｏ。

オン 実施例４９の生成物を、実施例６３に記載した方法で脱
保護した。生成物を、Ｍｅ０１１／ＣＨＣｊ！　！／Ｎ
Ｈ，０Ｈ（５：　９５　：　ｌ　）で溶離するシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、僅か
に不純な生成物を得た。この物質を、ｔ！ｔＯＡｃ／ヘ
キサン／酢酸（５０：　５０　：　ｌ）で溶離するシリ
カローバーＡカラムによるＭＰＬＣでさらに精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　３００Ｍ）１２）　　
：　０．９２　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．４１　（ｍ、２ｆｌ）、　１．７３　（ｍ、２Ｈ）
、　２．７２　（３１ｉｎｅ　＋ａ、２Ｈ。

Ｊ＝８．１ｆｌｚ）、　４．３９（ｓ、２Ｈ）、　５．
３５　（ｂｓ、２Ｈ）、　７．０９（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．７．８．８Ｈｚ）、　７．１３（ｓ、３
８）、７．２３−７．４０（＋ｗ、８Ｈ）。

７．４３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、　８．０９（ｄｄ、
ＩＨ）、　ＦＡＢＭＳ　ｏ＋／ｅ　　：５４２（Ｍ”＋
１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　Ｃ＋Ｊ＊ｔＮｗＯ＊スＩＬ
Ｌ上 一オン 実施例５０の生成物を、実施例６３に記載した方法で脱
保護した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／　ＣＩ（Ｃｌ　２
で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製した。収率９５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（／！ｓ　３００Ｍ）Ｉｚ）　　：
０．９２　（ｔ、３Ｂ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．４２　（ｍ、２Ｈ）、　１．７５　（ａ、２Ｈ）＋
　２．７１　（３１ｉｎｅ　ｍ＋２１１゜Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、　３．０３（ｓ、６Ｈ）、　５．３６（ｂｓ、２
ｔｌ）、７．１２（ｓ、４Ｈ）。

７．２１（ｄｄ、ＩＬＪ＝２．９．９．０Ｈｚ）、　７
．３１（ｄ、、ＩＨ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）７．３７　（＃
１．ＩＨ）、　７．５２　（ｍ、１ｔｌ）、　８．０７
　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．３゜７．２Ｈｚ）、　ＦＡＢ
ＭＳ　ａｌｅ　　：　　４８０（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ
、　ｆｏｒＣ２Ｊ！Ｊマ００ （−トープ−ルー５−イル）ビワエン−４−イル）−メ
チル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オン実施例４２で得た
生成物０．０７３ｇ（０，０９９ミリモル）のＭｅＯＨ
２ｔａ　Ｉｔ溶液に濃ＨＣｌ４滴を滴下した。この反応
混合物を５分間攪拌した後、濃ＮＨ，ＯＨを添加して塩
基性にした。この溶液のｐＨを、酢酸を添加して５．０
に調節した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯ
Ａｃ　２０　ｔａｌで希釈した。

この溶液を水（５ｔａｌｌ、２回）と食塩水（５ｍｌ、
１回）とで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。混合物を
濾過し、真空濃縮した。粗生成物は極めて不溶性であっ
たので、ＣＨＣｌ　３　、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで
摩砕して精製し、灰白色固体３２■を得た。

収率６５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＩＯｏ　３００ＭＨｚ）　：　０
．８３　（ｔ、　３ｎ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．３２　（ｍ、２Ｈ）、　１．６２　（２８，ｍ）、
　２．０９　（ｓ、２Ｈ）、　２．６８（３１ｉｎｅ　
１１，２Ｈ，Ｊ＝８．ＩＨ２）、　５．３７（ｂｓ、２
Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、４Ｈ）、　７．４２−
７．６１　（ｍ、５Ｈ）、　７．８９　（ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝２．４゜８．８１１２）、　８．３９（ｄ、Ｊ＝２
．５Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳ　ｓ／ｅ　：　　４９４（Ｍ
″＋ｌ）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，
。

スｌ拠工１ −ブチルー３−（（２’−（ナトーゾール−５実施例４
３の生成物を、実施例７２に記載した方法で脱保護した
。粗生成物は、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で摩砕し
て精製して、粉末を得た。収率７８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｚ　３００Ｍ１ｌｚ）　　：０
．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

０．９７（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３）１ｚ）、　１．４１
（ｍ、４Ｈ）、　１．７０（ｍ、４８）。

２．４２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　２．７５　
（３１ｉｎｅ　ｍ、２１１）、　５．４６（ｂｓ、２Ｈ
）、　７．１２　（＋ｓ、４Ｈ）、　７．５１−７．６
９（ｍ、５）１）、　７．９９（ｄｄ、１■）、　８．
４８（ｄ、ＩＩ）。

実施例４６の生成物を、実施例７２に記載した方法で脱
保護した。生成物を、ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン／酢酸（
４０：　５９　：　１）で溶離するシリカローバームカ
ラムによるＭＰＬＣで精製し、白色発泡体を得た。収率
８７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　３００ＭＨｚ）　　：０
．９１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．４０（ｍ、２Ｈ）、　１．７２（＋＋＋、２Ｈ）、
　２．７３　（３１ｉｎｅ　ｍ、　２Ｈ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　３．３７（ｓ、３Ｈ）、　５．１
７（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｂｓ、２Ｂ）。

７．１０（ｓ、４８）、　７．３１（ｓ、４Ｈ）、　７
．３７（ａ＋、ＩＨ）、７．４７−７．６１（ｎ＋、４
１０．７．６９（ｂｄ、ＩＮ）、　７．９６（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１．３．７．５Ｈ２）。

８．０３（ｄ、１Ｂ、　Ｈ＝２．５）１ｚ）、　ＦＡＢ
ＭＳ　ｍ／ｅ　：　６００　（Ｍ”＋１）ｃａｆｅ、　
ｆｏｒ　Ｃ！５ＨｓｓＮ？Ｏｚ＊実施例４４の生成物を
、実施例７２に記載した方法で脱保護した。生成物を、
ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン／酢酸（４０：５９：１）で溶
離するシリカローバームカラムによるＭＰＬＣで精製し
て、白色固体を収率５５％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　３００ＭＨｚ）　　：０．
８７　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１１．３２（＋ｍ
、２Ｈ）、　　１．６９（ｍ、２Ｈ）、　　２．６５　
　（３１ｉｎｅ　ｍ、　　２Ｈ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　５．１５（ｓ、２Ｈ）、　　５
．２９（ｂｓ、２Ｈ）、　　６．９５　ａｎｄ７．０４
（八Ｂ、４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　　７．３０−７．
４２（ｎ＋、５Ｈ）、　　７．４９７．５９（ｍ、３Ｈ
）、　　７．７２（ｂｓ、１８）、　　７．９８（ｄ、
１）１）、　　８．０６（ｓ。

ＩＨ）、　　８．１２（ｂｄ、　　１Ｂ）、　　ＦＡＢ
ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５８６　　（Ｍ”＋１）ｃａｌｃ、
　　ｆｏｒ　　Ｃ５ａＨ３ＩＮｔＯｓ。

実施例５１の生成物を、実施例７２の手順に従って脱保
護した。生成物を、Ｅ　ｔｏｘｃとヘキサンで摩砕して
精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯｏ　３００ＭＩｌｚ）　：　０
．８２　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．１０　（ｄ、６１（、Ｊ＝６．６Ｆｌｚ）、　１．
２９（ｍ、２Ｂ）、　１．４０（ｎ＋、２Ｂ）。

２．６５（３１ｉｎｅ　ｔａ、　２Ｈ，Ｊ＝７．９ｆｌ
ｚ）、　５．３２（ｂｓ、２Ｈ）、６．９９（ｂｓ、４
Ｈ）、　７．３８（ｍ、２Ｈ）、　７．４９（ｍ、３Ｈ
）、　７．７９（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．５．８．８Ｈｚ）、　８．０６（ｄ、１８．Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳ　ｔａｌｅ：５３１　（
Ｍ”＋１）　ｃａｆｅ、　ｆｏｒ　Ｃ３ｏＨ１Ｊ＊Ｏｚ
　ｍ次ＪＬＬＬＬ 実施例３０の生成物を、実施例７２に記載した方法と同
様の方法で脱保護した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ　／ヘ
キサン／酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。

収率８３％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ　３００ＭＨｚ）　　：０
．９３（ｔ、３８．Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．４３　（Ｉｌｌ、２ｆｌ）、　１．７８　（ｍ、２
Ｈ）、　２．５５　（ｓ、３Ｈ）、　２．７６（３１ｉ
ｎｅ　ｍ、　２８．　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　５．３８　
（ｂｓ、２１１）、　７．２６（ｓ、４Ｈ）、　７．３
９（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．６．７．２１１ｚ）、　７．
５０−７．６２（ｍ、４Ｅｌ）、　７．９７（ｄ、１８
．Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　８．０７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
．３゜７．５Ｈｚ）、　　ＦＡＢＭＳ　　ｍ／ｅ　　　
：　　４８３　　（Ｍ”＋１）　　ｃａｌｃ、　　ｆｏ
ｒＣｚＪｚＪａＳＯ。

５−イル）ビワエン−４−イル）メチル　キ　ゾリン−
４（３Ｈ）−オン 実施例４５の生成物を、実施例７２に記載した方法で脱
保護した。生成物をＥ　ｔＯＡｃで摩砕して精製し、白
色固体を得た。収率６２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　　：０．８８　（ｔ、　
３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　１．１１（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ）、　１．６３（ｎ＋、２Ｂ）、　２．６４
　（３１ｉｎｅ　ｍ。

２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　３．８２（＋＋＋、ＩＨ）
、　５．３４（ｂｓ、２Ｈ）、　７．０１（ｓ。

４Ｈ）、　７．３８−７．５３　（ａ＋、７Ｈ）、　７
．７９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ・２．６１８．９Ｈｚ）。

実施例４７の生成物を、実施例７２に記載した方法で脱
保護した。生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン＋
１％酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、白色固体を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　０．８８　（ｄ
、６１（、に６．６Ｈｚ）ＩＯ，９９（ｔ、３ＬＪ＝７
．３）１ｚ）、　　１．８０（０１，２Ｂ）、　　１．
９０（１１，ＩＨ）、　　２．７１（３１ｉｎｅ　ｔａ
、　　２Ｂ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　　３．３５（ｓ、３
Ｈ）、　　３．８９（ｄ。

２８、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　５．３４（ｂｓ、２１１
）、　　７．０９（ｓ、４Ｈ）、　　７．１２−７．３
９（ｍ、２■）、　　７．４６−７．６１（ｎ、３８）
、　　７．７９（ｂｄ、１１１．Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、
　７．９５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、　８
．０１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

実施例４８Ａの生成物を、実施例７２に記載した手順に
従って脱保護した。生成物は５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＋１％酢酸で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　：　０．８６（ｄ、
６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．０２　（ｔ。

３Ｈ，Ｊ−７，４Ｈｚ）、　１．１７（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　１．８２（ｍ、３Ｈ）。

２．７４（３１ｉｎｅ　ｔａ、　Ｊ＝７．７）１ｚ）、
　３．７７（ｑ、２１１．Ｊ＝７．０６Ｈｚ）。

３．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．６ｆｌｚ）、　５．３７
（ｂｓ、２８）、　７．１６（ｄ、２Ｂ。

Ｊ＝２．２８Ｚ）、　７．２２−７．３１（Ｉｌｌ、２
Ｈ）、　７．３５−７．４６（ｍ、３Ｆｌ）。

７．４９−７．６２（ｗ、３Ｈ）、　８．０３（ａ＋、
２１１）。

ス１」１Ｌ虹ジ 実施例４８Ｂの生成物を、実施例７２に記載した方法に
従って脱保護した。生成物を、ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／
酢酸（４０：６０：１）で溶離するシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得
た。収率６９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　０．８７（ｍ、９
８）、　１．００　（ｔ、３１１．Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
　１．２９（ａ＋、２Ｂ）、　１．５２（＋ｍ、２Ｈ）
、　１．７５−１．９１（ｍ、３Ｈ）。

２．７２（３１ｉｎｅ　ｌ、　２８．　Ｊ＝７．９Ｈｚ
）、　３．７２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　３．
８６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　５．３５（ｂｓ
、２Ｈ）、　７．ＩＨｓ。

４Ｂ）、　７．１８（ｎ＋、ＬＨ）、　７．２５（ｓ、
１８）、７．４０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ）、　
７．４９−７．５８（ｍ、２■）、　７．９４（ｄｄ、
１Ｂ、Ｊ＝１．４．７．５Ｈｚ）、　８．０２（ｄ、１
８．Ｊ＝１．６Ｆｌｚ）。

オキシカルボニル）アミノ−３−（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ビワエン−４−イル）メ実施例９５の生
成物を、実施例７２に記載した方法で脱保護した。生成
物を、５０％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン＋１％酢酸で溶離
するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、白色固体を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：　０．９０Ｃｍ、９
■）、　１．３９（ａ、２Ｈ）、　１．７２（ｍ＋２８
）、１．９０（ｍ、１ｆｌ）、　２．７１（３Ｎｎｅ　
ｔｓ、　２８．　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．３４（ｓ、
３Ｈ）、　３．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．６）１ｚ）、
　５．３２（ｂｓ。

２）１）、　７．０７（ｓ、４１ｆ）、　７．１２−７
．５８（ｍ、５Ｈ）、　７．６７（ｍ、ＩＨ）。

７．８９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５．７．６Ｈｚ）、　
８．００（ｄ、１）１．Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

−オン 実施例３１で得た２−ブチル−５−（４’−フルオロ−
２’−（Ｎ−トリフェニル−メチルテトラゾール−５−
イル）ビワエン−４−イル）メチル−６−イツプロビル
キナゾリノン（９４，５■、０、１２８ミリモル）のＭ
ｅＯＦ！　（４ｎｊり溶液に、９ＮＨＣ１（１０滴）を
添加した。攪拌して反応を一夜行わせた。約１５時間後
、ＭｅＯＩＩを真空除去した。

生成物を、ＥｈＯで摩砕して精製し、表題の化合物を５
４．２■（８０％）得た。

特性ピーク　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）
　ｄｏ、８６（ｔ、３Ｈ）。

１．３８（ｄ、６Ｈ）、　１．５２（ｍ、２Ｈ）、　１
．６９（ｍ、２Ｈ）、　３．０８　（ｔ。

２Ｈ）、　３．２０（ｍ、ＬＨ）、　５．６０（ｓ、２
Ｈ）、　７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２８）
、　７．７４（ｄ、ｌ１ｌ）、　８．００（ｄｄ、ＩＩ
Ｉ）、８．２５（ｄ、ＩＨ）　；ｍａｓｓ　　ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍ、　　ｃａｌｃ　　４９７　　（ｍ＋ｆｌ　　
ｃａｌｃｄ　　ｆｏｒＣｚｑＨｔｑＮｈＯＦ、　４９７
）− ビフェニルニトリルからテトラゾールへ転換する一般的
な手順は下記のとおりである。

乾燥トルエン２　ｔａｌｌにニトリル０．２８ミリモル
を溶解した液に、トリメチルスタンニルアジド０．５６
ミリモルを添加した（前章の調製注参照のこと）。反応
混合物を一夜還流し、この時点でアジド０．５６ミリモ
ルをさらに添加し、この反応混合物を再び１２時間還流
した。得られた懸濁液をｔ！ＬＯＡｃ　５０　ａｌｌ中
に懸濁させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ　（１０ｎ＋！、３回）で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。溶液を濾過し、真空
濃縮した。精製法およびスペクトルデータは下記に示す
とおりである。

実施例２２の生成物を、前記の一般的方法と同様にして
処理した。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／１
％酢酸で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、純粋なテトラゾール０．０８ミリ
モルを得た。収率３２％。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　；　０．９２（ｔ、
　３８．　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、　１．４２（ｍ、　２
１１）　。

１．７５（ｍ、２Ｈ）、　　２．４６（ｓ、３Ｈ）、　
　２．７４（３１ｉｎｅ　　ｔａ、　　２ＬＪ＝７．９
Ｈｚ、　５．３７（ｂｓ、２Ｈ）、　７．１１（ｂｓ、
４Ｂ）、　７．３９（ｓ、ＩＨ）。

７．５５（ｍ、４Ｈ）、　８．００（ｍ、ＩＨ）、　Ｐ
ＡＢＭＳ　ｍ／ｚ　４５ＤＭ”＋１）ｃａｌｃ、ｆｏｒ
　　ＣｔＪｚＪａＯｅ実施例１８の生成物を、前記の一
般的方法と同様にして処理した。残留物を、酢酸／Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（１：４０：５９）で溶離するシリカ
ゲルによるＭＰＬＣで精製した。得られた生成物〔酢酸
／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３９：６０）でのＲ。

＝０．２７）を、さらにアセトニトリル／水（７５：２
５）＋０．０１％ＴＦＡで溶離するＣ８逆相カラムによ
るＨＰＬＣで精製し、白色発泡体の生成物を得た。収率
２６％。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ）　；　１
１．５０−１０．３０（ｂｓ、　ＬＨ）　。

８．３５（ｍ、ＩＨ）、　７．９０（１１，２Ｈ）、　
７．７１（ｍ、２Ｆｌ）、　７．５３　（ｍ。

ＩＨ）、　７．４４　（ｍ、ＩＨ）、　７．３４　ＣＭ
、１ｈ）、　７．１２　（ｍ、４Ｈ）。

５．４５（ｂｓ、２Ｈ）、　３．１７（３１ｉｎｅ　ｍ
、　２Ｈ）、　１．８２（ｒ＠、２１１）。

１．５０（ｍ、２Ｈ）、　０．９５（ｔ、３１（）、　
ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｚ　４３７（Ｍ”＋１）。

裏施１−エ ６−メチル−２−プロピル−３−（（２’−（テ実施例
２６の生成物を、前記の一般的方法と同様にして処理し
た。粗テトラゾールを、前記の２−ブチルの場合と同じ
方法で精製した。収率１３％。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｊ’　り　；
　８−ＩＨａ＋、１）１）、８．０２Ｃｓ。

ＬＨ）、　７．５６（ｍ、４■）、　７．４０（ｍ、Ｌ
Ｈ）、　７．１９（ａ＋、４１り、５．４０ｂｓ、２Ｈ
）、　２．７３（３１ｉｎｅ　ｙａ、　２Ｈ）＋　２．
４７　（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、　１．０
２（ｔ、３Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ　ｃａｌｚ　４３７（Ｍ
”＋１）、ｐＫａ４．７゜ 実施例６６の生成物０．２ｇ（０，３８ミリモル）をＭ
ｅＯＨ５ｔａ　ｌに溶解し、これに、ｌＮＮａＯＨｌ１
１１（１，０ミリモル）を加えて一夜攪拌した。得られ
た溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｔａｌ、３回）で抽出した。

有機相を水（５ｍｌ、２回）と食塩水（５剛ｊ、　１回
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し
、真空濃縮し、残留物をＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン／酢酸（
８０：１９：１）で溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体０．１７
ｇ（０，３６ミリモル）を得た。

収率９３％。

富Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ）　　：０．８８（ｔ、３Ｈ
，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、　１．４Ｂｍ。

２１１）、　１．４８（ｍ、２Ｈ）、　２．７３（３１
ｉｎｅ　ｔａ、　２Ｈ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ）。

４．６０（ｓ、２Ｈ）、　　５．３８（ｂｓ、２１１）
、　　７．０８（＋ｗ、４Ｈ）、　　７．２０（ｍ。

ＩＨ）、　７．５０　（ｍ、２８）、　７．６１　（ｍ
、２ｆＤ、　７．７７　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．０．９．０）１ｚ）、　８．１７（ｓ、ＩＨ）
、　ＦＡＢＭＳ　ｔａｌｅ　：　４６７（Ｍ”　＋　１
）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　Ｃｚ？ＨｔｈＮｈＯｔ。

実施例３１の生成物０．２ｇ（２７３ミリモル）のＭｅ
ＯＨｇ　ｖｐ　１溶液に、濃Ｈｅ１２０滴を滴下した。

反応混合物を一夜攪拌し、ついでｐｔｒを６．０に調節
した。　ｙ４ｅＯＨを真空で除去し、残留物をＨｔＯＡ
ｃ　３ｔａｌで摩砕し、乾燥して白色粉末９０■（１，
９ミリモル）を得た。収率７１％。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　　：　　０．９２（
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、　　１．４０（ｍ。

２Ｈ）、　１．７２（ｍ、２Ｈ）、　２．７６（３１ｉ
ｎｅ　ｍ、　２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）。

５．１６　（ｓ、２Ｈ）、　５．４４　（ｂｓ、２Ｂ）
、　７．１３（ｗ、４Ｈ）、　７，５２７．７１（＋ａ
、６Ｈ）、　７．８６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
、　ＦＡＢＭＳ　ｍｊｅ　：４６７　（Ｍ”＋１）　ｃ
ａｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｚｔＨｔＪｉＯｔ　ａ実施例８６
の生成物１１５■（０，２５ミリモル）のＣＨｔＣＩｌ
ｔ　６　ｍｌ！溶液に、Ｍｎ０．６００＋ｗ、つづいて
３人モレキュラーシーブ２００ｑｒを添加した。

反応混合物を１２時間攪拌し、ついでセライトを通して
濾過した。セライトをＣＨｔＣＩｌｔ（２０ｍｊりで洗
浄で、濾液を一緒にして真空濃縮して、白色発泡体６５
■を得た。粗アルデヒド中間体３１■（０，０ロアミリ
モル）を、ｔ　−ＢｕＯＨＯ，４ｒａＩ！に懸濁させ、
５％ＮａＨ，ＰＯ，水溶液２６０μｆｆｉと０．５Ｎに
Ｍｎ０１溶液７８０μｌを加えた。１時間後、反応混合
物を真空濃縮し、残留物を、水３０ｓｊｌとＥｔＯＡｃ
　６０　ｃａｌに分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１０
ｔａｌｌ、２回）で抽出し、有機相を一緒にして食塩水
（ｌｏａｆ、１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した
。この有機層には生成物は検出出来なかった。

水性相を濃ＨＣ１でｐｎ　１．０に酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃ（５０■ｌ、３回）で抽出した。有機相を一緒にして
、水（１５ａ＋／、２回）と食塩水（１５ａ＋１．１回
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をＭｇ５Ｏ
，上で乾燥後、濾過し、真空濃縮して白色固体２０曙を
得た。収率５９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　　：０．８２（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　１．３１　　（ｍ。

２Ｈ）、　１．６８（ｍ、２Ｈ）、　２．７４（３１ｉ
ｎｅ　ｔａ、　Ｊ＝８．０３）、５．３８（ｂｓ、２１
（）、　７．０８（ｍ、４Ｈ）、　７．４８（ｍ、２Ｈ
）、７．５８（ｓ＋、２Ｂ）。

７．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　８．２８　
（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．９．８．７１１ｚ）、　８．
８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９）１ｚ）、　ＦＡＢＭＳ　
ｍｊｅ　：　４８１（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ
　Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、０３　。

スｍ 実施例８７の生成物５０■（０，１１ミリモル）のＣＨ
＊Ｃｊ！ｚ　３　ｍｌ溶液に、活性化したＭｎ０ｚ５０
０■と、スパチュラ先端部に一杯分の活性化した３人モ
レキュラーシーブとを添加した。この混合物をＮ、雰囲
気下で一夜激しく攪拌した。初期の実験で、得られたア
ルデヒドは極めて不溶性で、ＭｎＯ□に付着する傾向を
有することが判っていた。この結果、反応混合物を真空
濃縮し、粗混合生成物を、ｔ　−ＢｕＯＨｏ、　６　ｔ
ｓ　ｌ　、　５％ＮａＨｚＰＯａ水性液０．４２ａ＋Ｊ
および０．５Ｎ　ＫＭｎＯ４１，２５ｍｌで処理した。

溶剤を真空除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ　４０　ａ／
！と水４０ＩＩｌの混合物に懸濁させた。ついでこの混
合物を水とＥｔＯＡｃで洗浄した。得られたエマルショ
ンをＩＮ　ＮａＯＨ５ｔａｌで処理し、水性相を塩基性
にして、エマルションを破壊した。水性相をＥＬＯＡｃ
（５０ｔａ　Ｉ！　。

３回）で抽出し、ついでＩＮＨ（ｌで酸性化した。

水性相をＥＬＯＡｃ（５０ｍｌ、３回）で抽出し、酸性
化した溶液の有機抽出物と一緒にして、食塩水（５０ｍ
ｊ！、２回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。混合
物を濾過し、真空濃縮して固体３５．５　ｍｇ（０，０
７ミリモル）を得た。収率６９％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｚＯｏ　３００ＭＨｚ）　：　０．
９１　（ｔ、３ＬＪ＝７．３８ｆｌｚ）＋１．３９（ｎ
＋、２ｔｌ）、　１．７２（ｍ、２）１）、　２．７７
（７，９１１ｚ）、５．４４（ｂｓ。

２）１）、　７．１４（ＡＢ、４１１．Ｊ＝９．２Ｈｚ
）、　７．４７−７．７９（ｍ、６Ｈ）。

７．８２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　ＦＡＢＭＳ
　ｔａｌｅ　　：　４８１　（Ｍ”＋Ｉ）ｃａｌｃ、　
ｆｏｒ　ＣｔＪｔａＮｂＯｘ。

実施例８６で得た生成物６５■（０，１４ミリモル）を
Ｃ）ＩｔＣｌｚ　３　ｍｊ！に懸濁させた液に、Ｍｎ０
２６５０ｑｒと粉末活性化した３人モレキュラーシーブ
２００■を添加した。反応混合物を３時間攪拌したが、
この時点でのＴ　Ｌ　Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸
（７０：３０：１））によれば、低極性のアルデヒド中
間体に完全に転換していることが判った０反応部合物を
真空濃縮し、残留物をＭｅＯ１１３Ｉｓｌに懸濁させた
。この懸濁液に、ＮａＣＮａＣＮ３５ＩＩＩ、７ミリモ
ル）と酢酸１２■（０，２１ミリモル）を添加した０反
応部合物を一夜撹拌し、ついでセライトを通して濾過し
た。固形残渣をＭｅＯＨ２０＋／！で洗浄した。濾液を
真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ６５−ｌに再溶解した
。この溶液を水（４０ｍｆ、３回）と食塩水（４０ｍｊ
！、１回）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。混合物
を濾過し、真空濃縮して油状物質２９１１ｇを得た。生
成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸（５０：４９：１
）で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、白色発泡体１９■（０，０４ミリモ
ル）を得た。収率２７％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ　３００ＭＨｚ）　　：０
．９３　（ｔ、３８．Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

１．４３　（ｓ、２Ｈ）、　１．７９　（ｍ、２Ｈ）、
　２．７８（３１ｉｎｅ　ｔｓ、　２ＬＪ−８，０８Ｈ
ｚ）、　３．９５（ｓ、３Ｈ）、　５．３８　（ｂｓ、
　２Ｈ）、　７．１６（ｓ。

４Ｈ）、　７．４０（ｄ、ＩＨ，１，６Ｈｚ）、　７．
５３（ｍ、２Ｈ）、　７．６７（ｄ。

１Ｂ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　８．０４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ
＝７．４３．１．６ｔｌｚ）、　８．３４（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ＝８．６．　２．０Ｈｚ）、　　８．８９（ｄ、１
１１．Ｊ＝１．９Ｈｚ）。

ＦＡＢＭＳ　　ａｌｅ　　　：　　４９５　　（Ｍ”＋
１）　　ｃａＩｃ、　　ｆｏｒ　　Ｃ，＠Ｈ２，ＮｂＯ
。

実施例８７の生成物を、実施例９０に記載した方法と同
様に処理して粗エステルを得た。この生成物を、ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン／酢酸（６０：４０：ｌ）で溶離するシ
リカゲルローバームカラムによるＭＰＬＣで精製して、
白色発泡体を得た。収率３８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’＋　３００Ｍ１ｌｚ）　　：
０．９４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ）１１．４３　
（ｍ、２Ｈ）、　１．８０（ｓ＋、　２Ｈ）、　２．８
０（３１ｉｎｅ　ｍ、　２１１゜Ｊ＝８．２１（ｚ）、
　３．９６（ｓ、３Ｈ）、　５．３４（ｂｓ、　２８）
、　７．１５　（ｓ。

４Ｈ）、　７．３９（ｍ、２Ｈ）、　７．５４（ｍ、２
８）、　７．７７（Ｉｌｌ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｉ
Ｈ）、　ＦＡＢＭＳ　ｓ＋／ｅ　：４９５　（Ｍ”＋１
）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒＣｚｓＨｔＪａＯｚ。

叉施桝９２ ２−ブチル−６−（Ｎ−メチル　アミノ−３−２′−テ
トラゾール−５−イル）ビフェンオン 実施例４６で得た生成物０．２３ｇ（０，２７ミリモル
）のＭｅＯＨ５０ｓｊ！溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ５０■
の存在下で大気圧で水素化した。出発原料が消費された
時点で、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を
真空濃縮して黄色発泡体０．１９　ｇを得た。この生成
物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して２−ブ
チル−６−（Ｎ−メチル）アミノ−３−（（２’　−（
Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ヒ
フエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−
オン７１■（０，１ミリモル）を得た。このカラムをＥ
ｔＯ＾ｃ／ヘキサン／酢酸（７０：３０：１）でさらに
溶離して、粗膜トリチル化合物４３■を得た。

クロマトグラフィーからのシリカゲルを、Ｅ　ｔＯＡｃ
／ヘキサン／酢酸（７０：３０：１）でさらに洗浄し、
濾過して後、少量の生成物を得た。脱トリチル化合物を
一緒にして、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／酢酸で溶離するシ
リカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、２−ｎ−ブチル−５（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ヒフエン−４−イル）メチル）−６−（Ｎ−メ
チル）アミノキナゾリン−４（５Ｈ）−オン３９■（０
，０８ミリモル）を得た。全収率６６％。トリチル化物
質は、実施例５４と同様にして脱保護し、希望する生成
物を追加して得られた。

’８４ＭＲ（ＣＤＣｊ！ｉ　３００ＭＨｚ）　　ｊｏ、
８９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１１．３９　（ｍ
、２Ｈ）、　１．７１（ｓ、　２Ｈ）、　２．６５（３
１ｉｎｅ　ｔａ、　２Ｈ。

Ｊ＝８．３Ｆｌｚ）、　２．８９　（ｓ、３Ｈ）、　５
．３３（ｂｓ、２Ｈ）、　７．０２（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．８．８．８Ｈｚ）、　７．０８（ｓ、４
Ｈ）、　７．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、　７
．３９（ｍ、２Ｈ）、　７．５２（ｓ、２Ｈ）、　８．
０１（ｄｄ、ＩＨ）。

ＦＡＢＭＳ　ｔａｌｅ　：　４６６　（Ｍ”＋１）　ｃ
ａｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｘＪｚＪｔＯ。

オン 実施例７７で得た脱保護したキナゾリノン０．０５ｇ（
０，１１ミリモル）の酢酸３−ｊ！溶液に、室温で３０
％過酸化水素０．５＋ｓｊ！を添加した０反応混合物を
一夜撹拌した後、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／
ヘキサン／酢酸（６５：３４：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。

この生成物をトルエンに溶解し、真空濃縮し、共沸蒸留
により酢酸を除去して、白色粉末３２■（０，０６ミリ
モル）を得た。

層ｆｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３３００ＭＩＩｚ）　　：
０．９０　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．４１　（ｓ、２Ｈ）、　１．７６（ｍ、　２Ｈ）、
　２．７９　（３１ｉｎｅ　ａｍ、２Ｈ。

Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、　３．１０　（ｓ、３８）、　５
．３４　（ｂｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ。

４Ｈ）、　　７．３５−７．５９　　（ｍ、３８）、　
　７．７８　　（ｄ、１ｔ１．　　Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

７．８８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５．７．６Ｈｚ）、　
８．１８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２゜８．６ｔｌｚ）
、　８．７５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、　ＦＡ
ＢＭＳ　ｔａｌｅ　：　５１５（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ
、　ｆｏｒ　ＣｔｒＨｔｈＮｈＳＯｓ。

−４−イル　メチル　キナゾリン−４３Ｈ）オじ乙 実施例７７で得た脱保護キナゾリノン４３．７■（０，
１ミリモル）の酢酸１　ｔａｉｌ溶液に、３０％過酸化
水素水溶液１２．４■（０，１１ミリモル）を添加した
。１夜攪拌後、Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｍ
ｅＯＨ／酢酸（５０：３０：１９：１））により反応が
完結していることを確認した。さらにＨｚＯｚ水溶液１
２．４■を添加し、２時間後、より極性の生成物に完全
に転換した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ／酢酸で溶離するシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色
固体２７■（０，０５ミリモル）を得た。収率５０％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！ｚ　３００ＭＩＩｚ）　　：
０．９４　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．４２　（ｍ、２Ｈ）、　１．８１　（ｍ、　２Ｈ）
、　２．７１　（ｓ、３８）、　２．７６（３１ｉｎｅ
　ｖａ、　２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　５．３１　ａｎ
ｄ　５．５７　（ＡＢ。

２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、　７．１８　（ｍ、４Ｈ）
、　７．３９−７．６１　（ｍ、３Ｈ）。

７．８３（ｄ、１１１．Ｊ＝８．７＋１ｚ）、　７．９
６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　８．０６（ｄ、１
１１．Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　８．６２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝
１．８１１ｚ）、　ＦＡＢＭＳｔａ／ｅ　　：　　４９
９　（Ｍ”＋１）　ｃａｌｃ、　ｆｏｒ　ＣｚＪｚ＊Ｎ
ａＳＯ０スｆｌ 実施例９２の中間生成物である２−ｎ−ブチル−６−（
Ｎ−メチル−アミノ）−３−（（２’（Ｎ−トリフヱニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル
）−メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、下記の
ようにして表題の化合物に転換した。前記のメチルアミ
ン０．０８　ｇ（０，１１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ１ｍ
ｊ！溶液に、トリエチルアミン２４．８■（０，２４４
ミリモル）、つづいてクロロギ酸イソブチル３３■（０
゜２４ミリモル）を添加した。反応混合物を４８時間撹
拌し、ＥｔＯＡｃ　２５　ｍｌで希釈した。得られた溶
液を、水（１０ａ＋ｆ、１回）と食塩水（１０ｖｇｆ、
　１回）で洗浄し、ＦｊｇＳＯａ上で乾燥した。溶液を
濾過し、真空濃縮し、残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製して、
無色油状物質０．０５２　ｇを得た。収率５５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ−２００ＭＨｚ）　　：０．
８７−０．９３（ｍ、９８）、１．６８（＋ａ、２ｆ（
）、　１．７１（ｍ、２Ｈ）、　１．９２（ｍ、０１）
、　２．６７　（３１ｉｎｅｒａ、　２Ｈ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、　３．４０（ｓ、３Ｈ）、　３．９３（ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　５．３１（ｂｓ、２Ｈ）、　
６．８８−６．９９（ｍ、８Ｈ）、　７．１１（ｄ、２
ＨＪ＝６．６１１ｚ）、　７．２２−７．３６（ｎ＋、
ｌ０Ｈ）、　７．４５（ｍ、２１Ｄ、　７．６８（ｄ、
ｌｔｌ、７．７Ｈｚ）、　７．７５（ｍ、１１１）、　
７．９４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．３゜２．３Ｈｚ）、
　８．１２（ｄ、ｌｌｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

−オン 実施例６２Ｂで得たカルボン酸（０，０５ｇ、０、０８
８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（１ｔｌｌ）に溶解し、こ
の溶液に１．１’−カルボニル−ジイミダゾール（０，
０３０ｇ、０．１８ミリモル）を添加した。得られた混
合物を４時間還流させた後、室温に冷却した。ついでこ
の反応混合物にベンゼンスルホン−アミド（０，０３１
ｇ、　０．１９ミリモル）およびＤＢＵ　（０，０２９
ｇ）を加え、得られた混物を７時間還流させた。この反
応液を真空濃縮し、残留物を５％クエン酸水溶液（５ｍ
ｊりで処理し、酢酸エチル（１５ｍｌ、３回）で抽出し
た。有機層を一緒にして食塩水で洗浄して、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶剤を除去した後得られた生成
物を、塩化メチレン中２％のメタノールを用いるシリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
表題の化合物を得た。収量０．０１５ｇ（収率２５％、
非晶質固体）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　？０．９２（ｔ、３
Ｈ，、ｂ７．３５Ｈｚ）、１．３５（ｄ。

６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．４０（ａ、２Ｈ）、　
１．７１（ｍ、２Ｈ）、　２．７６（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　３．１６　（＋ｓ＋ＬＨ）
、５．４６　（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ）。

６．８６−７．８８（ｍ、１５Ｂ）、　８．２０（ｄ、
ｉｌｌ、Ｊ・１．９Ｈｚ）、　ＦＡＲ−ＭＳ：　１Ｉｌ
ｅ　５９４　（Ｍ＋Ｈ）、　６１６　（Ｍ＋Ｎａ）。

１２−ジ　　キ　ゾリン−４（ｌＨ）−オンのｍ１ ２−アミノベンゾニトリル５００■（４，２３ミリモル
）、トリエチルアミン５１４■（５，０８ミリモル）お
よびＤＭＡＰ５０■（０，４１ミリモル）のＣＨｘＣ７
！２６　ＩＩｊ！溶液に、０℃で塩化バレリル５６２■
（４，６６ミリモル）を１分間かけて滴下した。得られ
た混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。ついで
この混合物を水と食塩水で希釈し、エーテルで３回抽出
した。有機相を一緒にしてＭｇ５Ｏｉ上で乾燥し、真空
で溶剤を除去し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶離
するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで
精製して表題の化合物を得た。ヘキサン中２０％の酢酸
エチルにおけるＲ、＝Ｏ１２２゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣｆ　ｓ）　：
　８．４２（ｄ、ＩＢ）、７．６０−７．１０（ｓ、２
Ｈ）、　　６．７２　　（ｍ、ＩＨ）、　　４．４０（
ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ）、　　２．４６（ｔ。

２Ｈ）、　１．７４（■、２Ｈ）、　１．４３（ａ＋、
２Ｈ）、　０．９７（ｔ、３Ｈ）。

大隻開工主 実施例９７で得た生成物１４６■（０，７２ミリモル）
、４−ブロモメチル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビ
フェニル２５０■（０，７２ミリモル）およびＮａｌ　
　１１９＋＋ｇ　（０，７９ミリモル）のＤＭＦ４１ｍ
ｌ溶液に、室温でＮａＨ６０％油分散液４６■（１，１
５ミリモル）を添加した。４５分間後、混合物を水と食
塩水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機層を一緒
にしてＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、真空で溶剤を除去し、ヘ
キサン中２０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルによ
るＭＰＬＣで精製した。ヘキサン中２０％の酢酸エチル
におけるＲｆ−０，２０゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１５）　？　７．
７５　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２８）。

７．５８−７．２０（＋ｍ、９ｆ（）、　６．９９（ｄ
、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＦＩ）、　５．６０（ｄ。

Ｊ＝１４．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．４２　（ｄ、Ｊ＝
１４．３１（ｚ、ＬＨ）、　２．０５（ｍ。

２Ｈ）、　　１．６２（ｍ、２Ｈ）、　　１．２６（ｓ
、９Ｂ）、　　１．２５（−，２Ｈ）、０．８５（ｔ、
　３Ｈ）。

エン−４−イル）メチル〕キ　ゾリン−４（ｌＨ）−オ
ン 精製したＮ−バレロイル−Ｎ−（（２’−（を−ブトキ
シカルボニル）ヒフエン−４−イル）メチル〕−２−ア
ミノベンゾニトリル（実施例９８で得た）のメタノール
４　ｃａｌ溶液に、室温で３０％ＨｚＯｔ２４５　ｍｌ
および３．ＯＮ　Ｎａ０Ｅ１７２０　ｖａｌを添加した
。得られた混合物を１時間還流した。さらに３０％１ｈ
Ｏｚ２４５　ｍｌを加えて、混合物をさらに４５分間還
流した。この溶液を食塩水で希釈し、ついでエーテルで
３回抽出した。有機層を一緒にしてＭｇ５Ｏａ上で乾燥
し、真空で溶剤を除去し、塩化メチレン中２５％の酢酸
エチルで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、白色固体を得た。塩化メチレン
中２５％の酢酸エチルにおけるＲｒ−０，１３゜この固
体を、ｃｏ、ｃｌ、４蒙ＥとＴＦＡ４　ｍｌ中で、４時
間攪拌した。揮発分を真空で除去し、粗生成物を、酢酸
／メタノール／塩化メチレン（１：４：９５）で溶離す
るシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、白色結晶固体を得た。酢酸／メタノール／塩化
メチレン（１：４：９５）におけるＲ、＝０．１４゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ３００）　　：δ
８．３４　（＋＋＋、ＩＨ）、　？、８９７．０６（ｍ
、ＩＩＨ）、　　５．７９（ｓ、２Ｈ）、　　３．０１
（３１ｉｎｅ　　ｓ、　　２１）。

１．８１Ｃ＋＋＋、２）１）、　１．４９（ｓ、２１１
）、　０．９５（ｔ、３Ｂ）、　ＦＡＢＭＳｍＨｚ　４
１３　（Ｍ”＋１）。

下記の１．２−ジアルキル化キナゾリン−４（ｌＨ）−
オンも同様にして調製することができる。

２−ブチル−１−（（２’−（テトラゾール−５−イル
）ヒフエン−４−イル）メチルツーキナゾリン−４（ｌ
Ｈ）−オン、 ２−プロピル−１−（（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）メチルツーキナゾリン−４（
ｌＨ）−オン、 ２−ブチル−６−メチル−１−（（２’−（テトラゾー
ル−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリ
ン−４（ｌＨ）−オン、６−メチル−２−ペンチル−１
−（（２’（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−
イル）メチル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オン、２−ブ
チル−６−メチル−１−（（２’−（テトラゾール−５
−イル）ビワエン−４−イルーメチル〕キナゾリン−４
（ｌＨ）−オン、２−ブチル−５−メチル−１−（（２
’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イルー
メチル〕キナゾリン−４（ｌ）（）−オン、２−ブチル
−７−メチル−１−（（２’−（テトラゾール−５−イ
ル）ヒフエン−４−イル）−メチル〕キナゾリン−４（
ＬＨ）−オン、２−ブチル−６−ニトロ−１−（（２’
−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）−
メチル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オン、２−ブチル−
８−メチル−１−（（２’−（テトラゾール−５−イル
）ヒフエン−４−イル）−メチル〕キナゾリン−４（ｌ
Ｈ）−オン、５−ベンジル−２−ブチル−１−（（２’
（テトラゾール−５−イル）ヒフエン−４−イル）メチ
ル〕キナゾリン−４（ｌＨ）−オン。

叉施■１工立 の 人 を る ラクトース　　　　　　　　　　　　１４９ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　ｌカプセル（サイズ番号１
）　　　　　　２００■２−ブチル−６−イツプロビル
ー３−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ビワエン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（５Ｈ）−オンを
阻６０粉末に粉砕し、ついでラクトースとステアリン酸
マグネシウムをブロッティングクロス（ｂｌｏｔｔｉｎ
ｇ　ｃｌｏｔｈ）を通して前記粉末上に加えた。

成分を一緒にして約１０分間部合して、阻１硬ゼラチン
カプセルに充填することができる。

Ｂ：ｊ！Ｊ！１ 代表的な錠剤としては、２−ブチル−６−イツブロビル
ー３−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン
−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（
２５■）　、ｕｓｐゼラチン化デンプン（８２■）、微
品質セルロース（８２■）およびステアリン酸マグネシ
ウム（１■）を含有するものである。

Ｃ：複金蔓剋 代表的な複合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドのよ
うな利尿薬を含み、かつ２−ブチル−６−イツブロビル
ー３−（（２’−（テトラゾール−５−イル）ヒフエン
−４−イル）−メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（５０■）　、ｕｓｐゼラチン化デンプン（８２■）、
微品質セルロース（８２■）およびステアリン酸マグネ
シウム（１■）からなるものである。

Ｄ：坐剋 直腹投与用の代表的な坐剤処方としては、２−ブチル−
６−イツブロビルー３−（（２’　−（テトラゾール−
５−イル）ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−
４（３）１）−オン（０，０８〜１．０■）、エデト酸
ジナトリウムカルシウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　　ｃａｌ
ｃｉｕａｉ　　ｅｄｅｔａｔｅ）　　　（０，２５〜０
．５１ｇ）およびポリエチレンゲルコール（７７５〜１
　、６００■）を含有させることができる。別の坐剤処
方としては、エデト酸ジナトリウムカルシウムの代りに
ブチル化ヒドロキシトルエン（０，０４〜０．０８■）
、およびポリエチレングリコールの代りに、サボシール
Ｌ　（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ｌ）、ウイコビーＦＳ（Ｗ
ｉｃｏｂｅｅ　ＦＳ）　、ウイコビーＭ、ウイテップゾ
ール（１４ｉｔｅｐｓｏｌ）類のような水素化植物油（
６７５〜１．４００■）を使用することができる。さら
に、このような坐剤には、他の抗高血圧薬および／また
は利尿薬および／またはアンギオテンシン転換酵素およ
び／またはカルシウムチャンネルブロッカ−を、例えば
前記Ｃに記載したような医薬有効量を含有させることも
できる。

Ｅ＝皮討剋 代表的な注射剤処方としては、２−ブチル−６−イツプ
ロビルー３−（（２’　−（テトラゾール−５−イル）
ヒフエン−４−イル）メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）
−オン、無水リン酸水素ナトリウム（１１，４■）、ベ
ンジルアルコール（０，０１■ｊりおよび注射剤用水（
１，０ｍｆｆ１）を含んだものである。このような注射
剤処方には、他の抗高血圧薬および／または利尿薬およ
び／またはアンギオテンシン転換酵素抑制薬および／ま
たはカルシウムチャンネルブロッカ−のような他の活性
成分を医薬有効量含有させることもできる。

手続補正書坊式） 平ｄｔ２年ｌＯ月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ＬはＪ又はＫと結合して以下で定義される芳香族環を形
   成し、 Ｊは−Ｃ（＝Ｍ）−であるか又はＪとＬが一緒に結合し
   てＲ＾７＾ａ、Ｒ＾７＾ｂ、Ｒ＾８＾ａ及びＲ＾８＾ｂ
   で置換された炭素６個の芳香族環を形成する、但しＪと
   Ｋのうちの１つは −Ｃ（＝Ｍ）−であり、 Ｋは−Ｃ（＝Ｍ）−であるか又はＫとＬが一緒に結合し
   てＲ＾７＾ａ、Ｒ＾７＾ｂ、Ｒ＾８＾ａ、及びＲ＾８＾
   ｂで置換された炭素６個の芳香族環を形成 し、但しＪとＫのうちの１つは−Ｃ（＝Ｍ）−であり、 ＭはＯ又はＮＲ＾２＾２であり、 Ｒ＾１は（ａ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｂ）−ＳＯ＿３Ｒ＾５、 （ｃ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、 （ｅ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｒ＾９、 （ｆ）−ＣＯＮＨＯＲ＾５、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉ）以下で定義される−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリー
   ル、 （ｊ）以下で定義される−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテ
   ロアリール、 （ｋ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、（ｌ）−Ｃ
   Ｈ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、（ｍ）−ＣＯ
   ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｎ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿３Ｒ＾２＾３、（ｏ
   ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾３、（ｐ）−ＮＨ
   ＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾３、（ｑ）▲数式、化学式
   、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、 （ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼、 （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼、 （ｔ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｕ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＮ、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ＾５）（ＯＲ＾４）、 （ｙ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＲ＾４Ｒ＾２＾３であり、
   ヘテロアリールは置換されないか、モノ置換された又は
   ジ置換された５又は６員環の芳香族環であり、Ｏ、Ｎ又
   はＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を
   任意に含むことができ、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シ、−ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、−ＮＯ
   ＿２、−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル）、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル）及び−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２か
   らなる群から選択される基であり、Ｒ＾２＾ａ及びＲ＾
   ２＾ｂは各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ＿２、 （ｄ）ＮＨ＿２、 （ｅ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）アミノ、 （ｇ）ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９、 （ｈ）ＣＦ＿３、 （ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｊ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｋ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−Ｓ−、 （ｌ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル、 （ｍ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキニル、 （ｎ）以下で定義されるアリール、 （ｏ）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、 （ｐ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキルであり、 Ｒ＾３＾ａは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシアルキルであり、 Ｒ＾３＾ｂは（ａ）Ｈ、 （ｂ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｃ）ＮＯ＿２、 （ｄ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾４、 （ｉ）ヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、 （ｊ）アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、 （ｋ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルフィニル、 （ｍ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルホニル、 （ｎ）ＮＨ＿２、 （ｏ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ−、 （ｑ）フルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｒ）−ＳＯ＿２−ＮＨＲ＾９、 （ｓ）以下で定義されるアリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）ＣＦ＿３、 （ｖ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル、 （ｗ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキニルであり、アリールは
   ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ＣＯ
   ＿２Ｒ＾４、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキルチオ又はＯＨからなる群から選択される１又
   は２個の置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチ
   ルであり、 Ｒ＾４はＨ、上で定義したアリール又は上で定義したア
   リールで任意に置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキルであり、Ｒ＾４＾ａは上で定義したアリー
   ル又は上で定義したアリールで任意に置換された直鎖又
   は 分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルであり、 Ｒ＾５はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼；であ
   り、 Ｅは単結合、−ＮＲ＾１＾３（ＣＨ＿２）＿ｓ−、−Ｓ
   （Ｏ）＿ｘ（ＣＨ＿２）＿ｓ−（ｘは０〜２であり、ｓ
   は０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ−
   であり、Ｒ＾６は（ａ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、
   −Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、−ＮＯ＿２、−ＣＦ＿３、−ＳＯ＿２ＮＲ＾９
   Ｒ＾１＾０、−Ｓ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＯＨ
   、−ＮＨ＿２、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿０−アルケニルからなる群から選択される
   １又は２個の置換基で任意に置換された上で定義したア
   リール、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿５−アルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキニ
   ル｛各々、上で定義したアリール、 Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、Ｆ）、−ＯＲ＾４、ＣＦ＿３、ＣＦ＿２ＣＦ＿３、
   −ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−
   Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、−ＮＨ−ＳＯ＿
   ２Ｒ＾４、−ＣＯＯＲ＾４、−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾９から
   なる群から選択される置換基で任意に置換することがで
   きる｝又は （ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１又は２個
   の原子を含むことができる置換されないか、モノ置換さ
   れた又はジ置換された複素環の５又は６員環で置換基は
   −ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキルオキシ、 −ＣＦ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又はＮＯ＿２
   からなる群から選択される基であり、 （ｄ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｅ）パーフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｆ）Ｈであり、 Ｒ＾７＾ａ及びＲ＾７＾ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６−アルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキニ
   ル、 （ｃ）ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｄ）ＣＦ＿３であるか、又は （ｅ）Ｒ＾７＾ａとＲ＾７＾ｂが隣接の炭素原子に結合
   するときこれらは結合してフェニル環 を形成することができ、 Ｒ＾８＾ａ及びＲ＾８＾ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ、−Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ＣＯＯＲ＾４、−ＣＯＨ（
   Ｒ＾４）＿２、−Ｏ−ＣＯＲ＾４、−アリール、−ヘテ
   ロアリール、−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｒ＾２＾３、−テトラゾ
   ール−５−イル、 −ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテ
   ロアリール、−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３、−ＰＯ（
   ＯＲ＾４）＿２、−ＰＯ（ＯＲ＾４）Ｒ＾９、−ＳＯ＿
   ２ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ＾１＾０ＣＯＯＲ＾２＾３からな
   る群から選択される置換基で任意に置換されたＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキル、 （ｃ）−ＣＯ−アリール、 （ｄ）−Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｅ）−ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、 （ｆ）−ＯＨ、 （ｇ）−ＯＲ＾２＾３、 （ｈ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−パーフルオロアルキル、 （ｉ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｒ＾２＾３、 （ｊ）−ＣＯＯＲ＾４、 （ｋ）−ＳＯ＿３Ｈ、 （ｌ）−ＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、 （ｍ）−ＮＲ＾４ＣＯＲ＾２＾３、 （ｎ）−ＮＲ＾４−ＣＯＯＲ＾２＾３、 （ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、 （ｐ）−ＮＯ＿２、 （ｑ）−Ｎ（Ｒ＾４）ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｒ）−ＮＲ＾４ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、 （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｔ）上で定義したアリール又は−ヘテロアリール、 （ｕ）−ＮＨＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｖ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｗ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾２＾３、 （ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ＾４）＿２、 （ｚ）−ＰＯ（ＯＲ＾４）Ｒ＾９、 （ａａ）−テトラゾール−５−イル、 （ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、 （ｃｃ）−ＣＯＲ＾４、 （ｄｄ）−ＳＯ＿２ＮＨＣＮ、 （ｅｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｎ＝０又は１であり、 Ｒ＾９はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−アルキル、アリール又は
   アリールメチルであり、 Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ
   ＾１＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシアルキル
   又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾１＾２は−ＣＮ、−ＮＯ＿２又は−ＣＯ＿２Ｒ＾４
   であり、Ｒ＾１＾３はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   ）ＣＯ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリル、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチ
   ルであり、 Ｒ＾１＾４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８−パーフルオロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シク
   ロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ＾１＾５はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルであり、Ｒ
   ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルで
   あり、 Ｒ＾１＾７は−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＯＲ＾１＾０、
   −ＮＨＣＯＮＨ＿２、−ＮＨＣＳＮＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である。 Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は独立してＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキルであるか又は一緒に結合すると−（ＣＨ＿２）
   ＿ｑ−（ｑは２又は３である）であり、 Ｒ＾２＾０はＨ、−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＯＨ又は
   −ＯＣＨ＿３であり、 Ｒ＾２＾１はＨ、アリール又はアリール、−ＮＨ＿２、
   −ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル）＿２、−ＣＯ＿２Ｒ＾４、−ＯＨ、
   −ＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２で任意に置換された
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、 Ｒ＾２＾２は（ａ）上で定義したアリール、 （ｂ）上で定義したヘテロアリール、 （ｃ）上で定義したアリール、上で定義したヘテロアリ
   ール、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、
   −ＣＯ＿２Ｒ＾４、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−Ｃ
   Ｆ＿３からなる群から選択される置換基で任意に置換さ
   れたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、 Ｒ＾２＾３は （ａ）上で定義したアリール、 （ｂ）上で定義したヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、 （ｄ）上で定義したアリール、上で定義したヘテロアリ
   ール、−ＯＨ、−ＳＨ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｏ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル）、−Ｓ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−ＣＦ
   ＿３、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）、−ＮＯ＿２、−Ｃ
   Ｏ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｎ
   Ｈ＿２、−ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−Ｎ（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、−ＰＯ＿３Ｈ＿２、
   −ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）、−
   ＰＯ（ＯＲ＾４）Ｒ＾９からなる群から選択される置換
   基で任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、 （ｅ）パーフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
   、 Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合、 （ｂ）−ＣＯ− （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−Ｓ−、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｈ）−ＯＣＨ＿２−、 （ｉ）−ＣＨ＿２Ｏ−、 （ｊ）−ＳＣＨ＿２−、 （ｋ）−ＣＨ＿２Ｓ−、 （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）、 （ｍ）−ＮＲ＾９ＳＯ＿２、 （ｎ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾９−、 （ｏ）−Ｃ（Ｒ＾９）（Ｒ＾１＾０）ＮＨ−、 （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、 （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−、 （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、 （ｔ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、 （ｕ）−ＣＦ＿２ＣＦ＿２−、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
   化学式、表等があります▼、 （ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼、又は （ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ｒは１又は２である〕 で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ｊが−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＫとＬが一緒に結合してＲ＾７＾ａ、Ｒ＾７＾ｂ、Ｒ＾
   ８＾ａ及びＲ＾８＾ｂで置換された炭素６個の芳香族環
   を形成し、 Ｒ＾１が （ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）上で定義した−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｅ）上で定義した−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロア
   リール、 （ｆ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｇ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｉ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｊ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾３であり、Ｒ
   ＾２＾ａがＨであり、 Ｒ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル又はＣ＿２〜
   Ｃ＿４−アルキニルであり、 Ｒ＾３＾ａがＨであり、 Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４−アルキニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿６−シクロアルキル、
   −ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２
   −ＣＨ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル）＿２又は−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、 Ｅは単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ＾６は （ａ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ＿
   ３、−ＣＣｌ＿３、−Ｏ−ＣＨ＿３、−ＯＣ＿２Ｈ＿５
   、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５、フェニル又は
   Ｆからなる群から選択される置換基で任意に置換さ れたＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル、 （ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿５−アルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿５
   −アルキニル、 （ｃ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキルであり、Ｒ＾７
   ＾ａ及びＲ＾７＾ｂは各々Ｈであり、Ｒ＾８＾ａ及びＲ
   ＾８＾ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ＾４、ＯＣＯＲ＾４＾ａ、ＯＨ、アリー
   ルで任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ＿２、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、 （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉ）−ＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ＿３、 （ｌ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｏ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｐ）上で定義した−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール、 （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｒ）上で定義したアリール、 （ｓ）−ＮＲ＾４ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾２＾３であり、Ｘは
   Ｃ−Ｃ単結合であり、 ｒは１である、 請求項１記載の化合物。 ３、Ｋが−Ｃ（Ｏ）−であり、 ＪとＬが一緒に結合してＲ＾７＾ａ、Ｒ＾７＾ｂ、Ｒ＾
   ８＾ａ及びＲ＾８＾ｂで置換された炭素６個の芳香族環
   を形成し、 Ｒ＾２が （ａ）−ＣＯＯＨ、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）上で定義した−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｅ）上で定義した−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロア
   リール、 （ｆ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｇ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｉ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｊ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾３であり、Ｒ
   ＾２＾ａがＨであり、 Ｒ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４−アルキニルであり、 Ｒ＾３＾ａがＨであり、 Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４−アルキニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿６−シクロアルキル、
   −ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２
   −ＣＨ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル）＿２又は−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ＾６が （ａ）メチル、エチル、Ｃｌ、ＣＦ＿３、−ＣＣｌ＿３
   、−Ｏ−ＣＨ＿３、−ＯＣ＿２Ｈ＿５、−Ｓ−ＣＨ＿３
   、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５、フェニル又はＦからなる群から
   選択される置換基で任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿５ア
   ルキル、 （ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿５−アルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿５
   −アルキニル、 （ｃ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキルであり、Ｒ＾７
   ＾ａ及びＲ＾７＾ｂが各々Ｈであり、Ｒ＾８＾ａ及びＲ
   ＾８＾ｂが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ＾４、ＯＣＯＲ＾４＾ａ、ＯＨ、アリー
   ルで任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ＿２、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、 （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉ）−ＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、 （ｊ）−ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ＿３、 （ｌ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ （Ｏ）＿ｘ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｏ）−ＳＯ＿２ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｐ）上で定義した−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール、 （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｒ）上で定義したアリール、 （ｓ）−ＮＲ＾４−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾２＾３であり、Ｘ
   がＣ−Ｃ結合又は−ＣＯ−であり、 ｒが１である、 請求項１記載の化合物。 ４、Ｋが−Ｃ（＝ＮＲ＾２＾２）−であり、Ｊ及びＬが
   一緒に結合してＲ＾７＾ａ、Ｒ＾７＾ｂ、Ｒ＾８＾ａ及
   びＲ＾８＾ｂで置換された炭素６個の芳香族環を形成し
   、 Ｒ＾１が （ａ）ＣＯＯＨ、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＦ＿３、 （ｄ）上で定義した−ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロアリール、 （ｅ）上で定義した−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ヘテロア
   リール、 （ｆ）−ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｇ）−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｈ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｉ）−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ＾２＾３、 （ｊ）−ＮＨＳＯ＿２ＮＨＣＯ−Ｒ＾２＾３、 （ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ＿２−Ｒ＾２＾３であり、Ｒ
   ＾２＾ａがＨであり、 Ｒ＾２＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３又はＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４−アルキニルであり、 Ｒ＾３＾ａがＨであり、 Ｒ＾３＾ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿４−アルキニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿６−シクロアルキル、
   −ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＳＯ＿２
   −ＣＨ＿３、ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル）＿２又は−ＮＨ−ＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 Ｒ＾６が （ａ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ＿
   ３、−ＣＣｌ＿３、−Ｏ−ＣＨ＿３、−ＯＣ＿２Ｈ＿５
   、−Ｓ−ＣＨ＿３、−Ｓ−Ｃ＿２Ｈ＿５又はフェニル又
   はＦからなる群から選択される置換基で任意に置換 されたＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル、 （ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿５−アルケニル又はＣ＿２〜Ｃ＿５
   −アルキニル、 （ｃ）Ｃ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキルであり、Ｒ＾７
   ＾ａ及びＲ＾７＾ｂが各々Ｈであるか又はＲ＾７＾ａと
   Ｒ＾７＾ｂが隣接の炭素原子に結合するときこれ らはフェニル環を形成することができ、 Ｒ＾８＾ａ及びＲ＾８＾ｂが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＯＯＲ＾４、ＯＣＯＲ＾４＾ａ、ＯＨ、アリー
   ルで任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルケニル、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ＿２、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、 （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉ）−ＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、 （ｊ）ハロ（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）、 （ｋ）−ＣＦ＿３、 （ｌ）−ＣＯ＿２Ｒ＾４、 （ｍ）上で定義した−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｏ）−ＳＯ＿２−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、 （ｐ）上で定義した−ＳＯ＿２−ＮＨ−アリール、 （ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｒ）上で定義したアリール、 （ｓ）−ＮＲ＾４ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾２＾３、Ｘが単結合
   であり、 ｒが１である、 請求項１記載の化合物。 ５、医薬的に使用し得る担体及び請求項１記載の化合物
   の医薬的に有効な量を包含している高血圧症の治療に有
   用な医薬組成物。 ６、アミロリド、アテノロールベンドロフルメチアジド
   、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリ
   ブテナミンアセテート及びクリブテナミンタンネート、
   デセルビン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート
   、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド
   、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチクロチ
   アジド、メチルドーパ、メチルド−ペートヒドロクロリ
   ド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロリド、ポリチ
   アジド、プラゾシン、プロプラノロール、￥ラウオルフ
   ィアセルペンチナ￥、レシンナミン、レセルピン、ナト
   リウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チモロール
   マレエート、トリクロルメチアジド、トリメトファンカ
   ムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナフ
   ァン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフ
   ィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、
   メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、
   カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリ
   ル、エナラプリラット、ホシノプリルナトリウム、リシ
   ノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロクロリド、
   ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、
   ジフルシナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカル
   ジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソ
   ルジピン、ニトレンジピン並びにその混合物及び組合わ
   せからなる群から選択される薬剤である抗高血圧剤又は
   利尿剤又はアンギオテンシン変換酵素又はカルシウム経
   路遮断剤を含む請求項５記載の組成物。 ７、眼科的に使用し得る担体及び請求項１記載の化合物
   の抗眼高血圧有効量を包含している眼高血圧症を治療す
   るための眼科処方。