JPH03115275A - ３―ケトＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症のような心臓血管虚
血疾患の主要な病因要素の１つであることが知られてい
る。胆汁酸吸収剤はこの症状を治療するために用いられ
、やや有効のようであるが大量即ち一時は数グラムを消
費せねばならず、快適なものではない。

現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲ”　（ロバスタチン
）はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素である酵素を阻害すること
によりコレステロール生合成を制限することで機能する
非常に有効な抗高コレステロール血症剤として知られて
いる薬剤である。天然発酵産物であるメバスタチンやロ
バスタチンに加えて、微生物、酵素及合成技術によって
製造されるそれらの種々の類縁体がある。

天然化合物及びその類縁体は次の一般構造式を有する。

［式中： Ｒ１は水素、 Ｃ，、アルキル又はフェニル、 ジ メチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の置換基で
置換されたＣ、−Ｓアルキルであり； Ｒ町よ （ＱはＲ’−Ｃ−又はＲ３−ＣＨ（Ｒ’はＨ又ＯＨ３ はＯＨである）であるか又はＱは−ＣＨＣＨ，ＯＨであ
り； Ｍは−ＣＨＲ’　（Ｒ’は水素又はヒドロキシであル）
テあり；ｘはＣＲ’　Ｒ’、０、Ｓ又はＮＨ（Ｒ’及び
Ｒ６はＨ，ＯＨ又は ＯＲ’であり、Ｒ７はホスホリル又はアシル部分を表わ
す）であり； Ｒ２は水素又はメチルであり、ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結
合を表わすかａ、ｂ、ｃ又はｄは二重結合を表わすかａ
とＣの両方又はｂとｄの両方は二重結合を表わすかであ
り、但しａが二重結合であるときＱはＣＨ，Ｈ あるときＭは＝Ｃ及びＨであり、但し Ｒ５又はＲ６がＯＨ又はＯＨ７であるか又はＸが０、Ｓ
又はＮＨであるときａ、ｂ及びＣは単結合である。）で
ある。コ 米国特許第４，５１７，３７３号は上記一般式のＲＩＬ
が ＣＨｌ 及び 式によって表わされるヒドロキシ含有化合物を開示して
いる。

米国特許第４，５３７，８５９号及び同第４．４４８，
９７９号は上記一般式のＲ＊が式によって表わされるヒ
ドロキシ含有化合物も開示している。

これらの化合物は、対応する非ヒドロキシ化基質に基づ
いである種微生物の作用により製造される。米国特許第
４，５３７，８５９号に記載されるこのような微生物に
はノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属がある。

英国特許第２，０７５，０１３号は上記一般式のＲ東が Ｈ （ＲＬはＨ又はＭｅであり、Ｒ２はＨ又はアシルである
）である式によって表わされるヒドロキシ含有化合物を
開示している。

１９８８年１０月６日に出願された米国特許出願第２５
４．５．２５号は上記一般式のＲ１１はＣＮ　Ｒ＠Ｒ”
であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ”及びＲ９は広く定義さ
れる有機部分である）である６−置換化合物を開示して
いる。

米国特許第４，６０４，４７２号及び同第４．７３３，
００３号は上記式（７）Ｒ＊が（Ｘは水素原子又は２−
メチルブチリル基を表わし、Ｙは水素原子又はメチル基
を表わし、ＲＬとＲ２は同一か又は異なり、各々酸素原
子又は式二Ｎ−ＯＲ３基（Ｒ３は水素又はアルキル部分
である）を表わす）である化合物を開示している。

本発明は構造式（Ｉ）及び（ｎ） で表わされるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造に有
用な中間体及び方法に関する。

［式中。

Ｒ１は（１）Ｃ，、、。アルキル； （２）ｉ換Ｃｌ＋ｌｌ＋アルキル（１個以上の置換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒトワキシ、 （Ｃ）Ｃｔ、。アルコキシ、 （ｄ）ｃｔ−ｓアルコキシカルボニル、（ｅ）Ｃ工、ア
シルオキシ、 （ｆ）Ｃ，＠シクロアルキル。

（ｇ）フェニル。

（ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）、 （ｉ）　ｃｌ−１゜アルキル５（０）、、（ｎは０〜２
である）、 （ｊ）ｃｉ−ｓシクロアルキル５（Ｏ）。、（ｋ）フェ
ニル５（０）１．、 （Ｑ）置換フェニルＳ（○）９（置換基はＸ及びＹであ
る）及び （ｍ）オキソから選択される） （ａ）Ｃｔ−０゜アルコキシ； （４）　Ｃ２−１゜アルケニル； （Ｓ）ＣＺ−＊シクロアルキル； （６）置換Ｃ３＋９シクロアルキル（１個の置換基は （ａ）　Ｃ１−１゜アルキル、 （ｂ）置換Ｃ１−１゜アルキル（置換基は（ｉ）ハロゲ
ン、 （■）ヒドロキシ、 （ｉｌｌ）　Ｃ１−１゜アルコキシ、 （ｔｖ）Ｃ１−ｓアルコキシカルボニル、（ｖ）ｃｔ−
ｓアシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （煽）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）、 （ｖｉ）　ｃｌ−１゜アルギル５（０）＋＋。

（汰）Ｃ１，シクロアルキル５（Ｏ）ガ。

（ｘ）フェニル５（Ｏ）＋＋、 （ｘｉ　）置換フェニル５（０）ｎ（置換基はＸ及びＹ
である）及び （社）オキソから選択される）、 （ｃ）Ｃニー１゜アルキル５（０）？＋、（ｄ）Ｃ，、
シクロアルキル５（０）ｆｉ。

（７） （８） （９） （１０） （１１） （１２） （１３） フェニル５（Ｏ）＋＋、 置換フェニル５（０）ｆｉ（置換基 はＸ及びＹである）、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 Ｃ１−０゜アルコキシ。

Ｃ，、アルコキシカルボニル、 Ｃ２−５アシルオキシ、 フェニル及び 置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）から選択される） フェニル　； 置換フェニル（置換基はＸ及びＹ である）； アミノ； ＣＬ４アルキルアミノ； ジ（Ｃ８４アルキル）アミノ； フェニルアミノ； 置換フェニルアミノ（置換基はＸ 及びＹである）； （ｅ） （ｆ） （ｇ） （ｈ） （ｉ） （、ｊ） （ｋ） （１Ｑ） （ｍ） （１４）フェニルＣ１−０゜アルキルアミノ；（１５）
置換フェニルＣｔ＋ｉ。アルキルアミノ（置換基はＸ及
びＹである）； （１６）（ａ）ピペリジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル。

（ｄ）モルホリニル及び （８）チオモルホリニルから選択さ れる基、及び （１７）　Ｒ，Ｓ　（Ｒ□は （ａ）ｃｉ−ｔ。アルキル、 （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及 びＹである）から選択される） から選択される。

Ｒ２はＨ，ＣＨ３又はＣＨ２０Ｈであるが、Ｒ１がＣ１
−１゜アルキルであるときａは 二重結合であり、Ｚがヒドロキシプロピル以外で存在す
るときＲ２はＨまたは ＣＨ２０Ｈであり； Ｘ及びＹは （ａ）ＯＨ１ （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）ｃｌ−３アルコキシ、 （ｅ）ｃｔ−３アルキルカルボニルオキシ、（ｆ）フェ
ニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ１−３アルコキシカルボニル、（ｈ）フェニル
オキシカルボニル、 （ｉ）水素、 （ｊ）ｃｉ−ｓアルキルから独立して選択され； Ｚは（１）水素。

（２）ｃ、−、アルキル、 （３）置換Ｃ１４アルキル（置換基は （ａ）フェニル、 （ｂ）ジメチルアミノ及び （Ｃ）アセチルアミノから選択される）（４）２．３ヒ
ドロキシプロピルから選択され； ハロゲンはＣＱ又はＦであり； ａは単結合又は二重結合であり； 及び２が水素である化合物（ＩＩ）の医薬的に使用し得
る塩。］ ″アルキル”アルケニル”アシル″、 “アリールオキシ″及び“アルコキシ″なる用語はこれ
に反して詳細に定義される場合を除いてこの用語の直鎖
及び分枝鎖両基を含む。

本発明の１実施態様は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の Ｒ□が（１）Ｃニー１゜アルキル； （２）置換Ｃ１−８゜アルキル 置換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）　Ｃ□−１゜アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−５アルコキシカルボニル、（ｅ）ｃｔ−ｓ
アシルオキシ。

（ｆ）ｃ、−、シクロアルキル。

（１個以上の （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）及び （１）オキソから選択される） （３）Ｃ３−１ｌシクロアルキル： （４）！Ｉ￥換Ｃ３−６シクロアルキル（１個の置換基
は （ａ）Ｃ，、、アルキル、 （ｂ）置換Ｃ，，，１，アルキル（置換基は（ｉ）ハロ
ゲン。

（ｎ）ヒドロキシ、 （市）Ｃ，１，アルコキシ、 （ｉｖ）　Ｃ１−５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ□４アルコキシカルボニル、 （ｖｉ）フェニル。

（ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）及
び （蝋）オキソから選択される） （ｃ）ハロゲン。

（ｄ）ヒドロキシ、 Ｃｅ）ｃｘ−ｘ。アルコキシ、 （ｆ）ｃｘ−ｓアルコキシカルボニル、（ｇ）ｃｚ−ｓ
アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）から選択される） （５）フェニルアミノ、 （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである） （７）フェニルＣニー１゜アルキルアミノ及び （８）置換フェニルＣ０−□。アルキルアミノ（置換基
はＸ及びＹである）か ら選択され。

Ｘ及びＹが （ａ） （ｂ） （ｃ） （ｄ） （ｅ） ＯＨ。

Ｆ。

トリフルオロメチル、 Ｃ１−３アルコキシ、 水素。

（ｆ）ａｘ−ｓアルキルから独立して選択される化合物
である。

下位化合物としては式（Ｉ）及び（ｎ）のＲ□が０１−
１゜アルキルである化合物である。

この下位化合物には式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＲ工が２−
ブチル又は２−メチル−２−ブチルであり、 Ｒ３がＨ又はＣＨ，である化合物が例示される。

この下位化合物の具体例は次の化合物である。

（１）　　　６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−
メチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　。

６−シメチルー３−オキソ−１，２，３゜７．８，８ａ
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（５）］エチル］　
−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 （２）　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６−シメチルー３−オキソ−１，２，，３゜７．８．８
ａ　　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（５）コニチ
ル］　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 （３）　　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メ
チルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　−メチル−３−オ
キソ−１，２，３，７゜８．８ａ（Ｒ）−へキサヒドロ
ナフチル−１（Ｓ＞　］エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン、 （４）　　　６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−１，２，３，７゜８．８ａ（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン、 （５）　　　６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ−１゜２．３，５，６
，７，８，８ａ　（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１（
Ｓ）　］エチルコー４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５
．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 （６）　　　６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）メチル−３−
オキソ−１，２，３，５゜６．７，８，８ａ　（Ｒ）−
オクタヒドロナフチル−１（５）］エチル］　−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランー２−オン、 （７）　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ−１゜２．３，５，６
．’７，８，８ａ　（Ｒ）−オクタヒドロナフチル−１
（５）コニチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン。

（８）　　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−３−オキソ
−１，２，３，５，６゜７．８，８ａ　（Ｒ）−オクタ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エチル］　−４（Ｒ）　
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビランー２−オン、 式（Ｉ）及び（ｎ）のＲ２がメチルであり。

ａが二重結合である化合物は、ロバスタチン又はシムバ
スタチン又は６−メチル基を有するその類縁体から以下
の微生物学的方法によって製造することができる。

（ａ）　　基質をノカルジアオートトロフィ力（ａｕｔ
ｏｔｒｏｐｈｉｑａ）の増殖培養物に温置時間加え、次
に分離し、所望により誘導体にするか、 （ｂ）　　生物転換微生物の培養物を集め、この集めた
細胞を基質と接触させるか又は（ｃ）　　生物転換微生
物の細胞から細胞を含まない酵素含有抽出液を調製し、
この抽出液を基質と接触させる。

ノカルジア属の生物転換微生物の培養は、このような微
生物による用途によく知られている栄養素を含む通常の
培地で常法により行なうことができる。従ってよく知ら
れていることであるがこのような培地は同化可能な炭素
源と同化可能な窒素源及びしばしば無機塩を含む。同化
可能な炭素源の具体例としてはグルコース、スクロース
、デンプン、グリセリン、ミレットゼリー、糖密及び大
豆油がある。同化可能な窒素源の具体例としては大豆固
形分（大豆ミールと大豆フラワーを含む）、小麦胚芽、
肉エキス、ペプトン、コーン浸漬液、乾燥酵母及び硫酸
アンモニウムのようなアンモニウム塩がある。必要があ
れば無機塩例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸
カルシウム又はリン酸カルシウムも含むことができる。

また所望により、ヒドロキシル化酵素の生産を促進する
ことができる他の添加物を適当に組合わせて使用するこ
とができる０個々の培養方法は本発明の方法に決定的な
ものではなく、微生物の培養に通常使用されるいかなる
方法も本発明で同様に使用することができる。勿論一般
には使用される方法は工業効率に関して選択される。従
って液体培養が一般に好ましく、工業的観点からは深部
培養法が最も便利である。

培養は通常好気条件下２０〜３７℃、好ましくは２６〜
２８℃の範囲の温度で行なわれる。

方法（ａ）は培養過程で基質を培地に加えることによっ
て行なわれる。培養中出発化合、物を加える正確な点は
培養器具、培地の組成、培地の温度及び他の要因により
異なるが、微生物のヒドロキシル化能が増加し始める時
が好ましく、これは通常微生物の培養開始後１又は２日
である。添加される基質量は培地の０．０１〜５．０重
量％、好適には０．０５〜０．５重量％例えば０．０５
〜０．１　重量％である。基質を加えた後、培養は好気
的に通常上で提案した範囲内の温度で続けられる。培養
は基質添加後１〜２日間続けられる。

方法（ｂ）では微生物の培養はまず最大ヒドロキシル化
能を得るような条件下で行なわれ、この能力は通常培養
開始後４〜５日間で最大に達するがこの期間は培地の性
質や温度、微生物の種類及び他の要因により変化し得る
。培養物のヒドロキシル化能は適当な間隔で培養試料を
採取し、これを基質と標準条件下で接触させ、得られた
生産物の量を定量して試料のヒドロキシル化能を求め、
この能力を時間に対してグラフとしてプロットすること
により監視することができる。ヒドロキシル化能が最大
点に達したとき、培養を停止し、微生物細胞を集める。

これは培養物を遠心分離、を濾過又は類似の既知分離方
法にかけることにより得ることができる。こうして集め
た培養微生物の全細胞は好適には次に適当な洗液例えば
生理食塩水又は適当な緩衝液で洗浄する。

ノカルジア属の微生物の集菌細胞の基質との接触は一般
に水性培地例えばリン酸緩衝液中でｐＨ５〜９で行なわ
れる。反応温度は２０〜４５℃が好ましく、２５〜３０
℃が更に好ましい。反応培地中の基質濃度は０．０１〜
５．０重量％の範囲内が好ましい。反応させる時間は１
〜５日間が好ましいが、これは反応混合液中の基質濃度
、反応温度、微生物のヒドロキシル化能（これは勿論種
類で異なり、また上で説明したように培養時間にもよる
）及び他の要因により異なる。

方法（ｃ）で使用される細胞を含まない酵素含有抽出液
は方法（ｂ）に関して記載した通り得た微生物の全細胞
を物理的又は化学的手段で例えば崩壊細胞物質を提供す
るために粉砕又は超音波処理するか又は細胞溝−液を生
成するために界面活性剤又は酵素で処理して破壊するこ
とによって得ることができる。得られた細胞を含まない
抽出液は次に基質と方法（ｂ）に関して上述した同じ条
件下で接触させる。

本発明の新規な方法で有用な微生物と してはノカルジア属がある。米国特許筒４．８６４，０
３８号及び同第４，８７６．３６６号。

Ｒ２がＣＨ２０Ｈである出発物質（１）は１９８８年１
月７日に公告された同時係属中の欧州特許第０．２５１
．６２５号の方法に従って製造することができる。ヒド
ロキシ基は適当なアルコール保護基で塩化トリアルキル
シリル又は塩化アルキルジアリールシリル又はジヒドロ
ピランを使用して保護することができる。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は図式１の合成方法に従
って製造することもできる。

＝１態式 】 微生物ノカルジア　オートトロフィカの亜種力・ンベリ
カ　（ｃａｎｂｅｒｒｉｃａ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ３５２０
３、メルク　アンド　カンパニー社う−ウエイ、ニュー
シャーシーのカルチュアコレクションの培養株ＭＡ−６
１８１及び！ｌ＋ｉ種アメチスチナ（ａｍａｔｈｙｓｔ
ｉｎａ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ３５２０４、培養株ＭＡ−６１
８０の既知菌株が特に重要である。ＡＴＣＣ３５２０３
及びＡＴＣＣ３５２０４を指定された培養株試料は１２
３０１パークラウンドライブ、ロックビル、ＭＤ２０８
５２のアメリカンタイプ力ルチュアコレクションのパー
マネント力ルチュアコレクションで入手し得る。

上記方法のいずれかによる転換反応が完了した後、この
所望化合物は直接常法により単離、分離又は精製するこ
とができる。例えば分離、精製は反応混合液をも濾過し
、得られたミ戸液を水不混和性有機溶媒（例えば酢酸エ
チル）で抽出し、この溶媒を抽出液から蒸留し、得られ
た粗化合物をカラムクロマトグラフィー（例えばシリカ
ゲル又はアルミナによる）にかけ、この方ラムを適当な
溶出液で特にＨＰＬＣ装置で溶離して行なうことができ
る。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）のアシル部分が２−メチルブチリ
ル又は２，２−ジメチルブチリル以外である場合、ロバ
スタチンのアシル部分を加水分解し、ヒドロキシル基を
米国特許筒４．４４４，７８４号の方法に従って適当な
アルカノイルハロゲン化物で再エステル化することがで
きる６アルカノイルハロゲン化物は、入手し得る出発材
料のＣ−Ｈ酸性部位にアルキルハロゲン化物又は他の適
当な親電子基で置き換えるといった標準転換によって生
成することができる。例えば米国特許筒４．７６６．１
４５壮及び許容される係属中の出願参照。

（５） （６） Ｔ□及びＴ２はトリアルキルシリルのようなヒドロキシ
保護基である。

Ｒ１□＝Ｈ，ＣＨ，又はＣＨ，ＯＴ、Ｗ＝Ｃ１ｌＩ又は
Ｂｒ 出発物質（１）はラクトン４位のアルコール基を保護す
るのに適当な試薬で処理される。適当な試薬の具体例は
、塩化トリアルキルシリル、塩化アルキルジアリールシ
リル及びジヒドロピランである。

ジエン（２）は、塩化又は臭化フェニルセレニル、又は
塩化フェニルスルフィニル好ましくは塩化フェニルセレ
ニルのようなハロゲン化剤と適当な等モル比で不活性溶
媒巾約−８０℃で約２０分間処理される。このような不
活性溶媒の例示は塩化メチレン、エーテル等である。標
準処理した後、生成物残留物をエーテル性溶媒に溶解し
、約０℃に冷却し、３０％過酸化水素又はパーオキシ安
息香酸のような過酸といった試薬で酸化してハロヒドリ
ン類似体を生成させる。

中間体（３）はハロゲン化物還元剤例えば水素化トリア
ルキルスズ又は水素化トリアリールスズ好ましくは水素
化トリーｎ−ブチルスズ及びラジカル開始剤例えばアゾ
ビスイソブチロニトリル（Ａ　Ｉ　Ｂ　Ｎ）とベンゼン
のような不活性溶媒中７０〜１００℃の温度好ましくは
約９０℃で　０．５〜５時間好ましくは２時間処理して
化合物（４）を生成させる。

化合物（４）はピリジニウムクロロクロメート（ＦＣＣ
）／酸化アルミニウムとトルエン中で処理してエノン（
５）を生成させる。

化合物（５）はトリアルキルシリル又はアルキルジアリ
ールシリルトリフルオロメタンスルホネート例えばトリ
メチルシリルトリプルオロメタンスルホネートとアミン
と接触させてトリアルキルシリルエーテルジエン（６）
を生成させる。化合物（６）はアニオンが酢酸アセチル
アセシン酸、臭素、塩素、ヨウ素、硝酸又は硫酸から選
択されるパラジウム（ｎ）塩で処理して化合物（７）を
生成させる。ヒドロキシル保護基はシリル基分解試薬例
えばテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニ
ウムと酢酸又はアセトニトリル中水性フッ化水素酸で処
理することにより除去して生成物（Ｉ）を生成させる。

フッ化物又は酸分解以外のシリルエーテル分解試薬は個
々のシリルエーテル保護剤に依存して使用することがで
き、このような分解試薬はテキスト有機合成に於ける保
護基、Ｔ、Ｗ、グリーネ、ジョン　ウイリーアンドサン
ズ（１９８１年）に列挙される。

エノン（５）は酢酸中フッ化テトラブチルアンモニウム
で処理して式（Ｉ）のａが単結合である化合物に転換す
ることができる。

また、式（Ｉ）の化合物は図式２の合成経路に従って製
造することができる。

図式 （１２） （） ジエン出発物質（１）はｍ−クロロパーオキシ安息香酸
と約Ｏ℃で処理してエポキシド（８）と（９）に転換さ
れる。このエポキシドの混合物を次にトリス（ジベンジ
リデンアセトン）−シバラジウム（０）とトリイソプロ
ポキシホスフィンと接触させてヒドロキシジエン（１０
）及び（１１）の混合物を生成させる。この混合物を次
に３，５ジメチルピラゾールで減弱したＰＣＣで酸化し
て５−オン化合物（１２）と生成物（Ｉ）を生成させる
。

図式１のエノン（５）は以下に示される通りヒドロキシ
ル保護エポキシド（９）又はエポキシド（８）と（９）
の混合物から生成することもできる。

（９） （５） 化合物（５）は次に図式１を使用して生成物（１）を生
成することができる。

また式（１）の化合物は以下の図式３に示される通り変
更した図式１の順序で製造することができる。

図式 （２） （４） Ｔ＝ヒドロキシル保護基例えばトリアルキルシリル Ｒ１２＝Ｈ，ＣＨ，又はＣＨ，ＯＴ、Ｗ＝ＣＱ又はＢｒ ハロヒドリン（３）はトルエン中ＦＣＣ／ＡＱ、Ｏ，で
処理してエノン（１３）を生成させる。化合物（１３）
はＴ、Ｗ、グリーネ、有機合成に於ける保護基、Ｊ、ウ
ィリー（１９８１年）によるテキストに記載されるよう
なシリルエーテル加水分解試薬を用いて脱保護して化合
物（１４）を生成させる。好適な加水分解試薬はＨＦ／
ＣＨ３ＣＮ又は（ｎ−Ｂｕ）４Ｎ”Ｆ−である。化合物
（１４）は （ａ）低沸点ケトン例えば２−ブタノン又はアセトン又
は２−ペンタノン又は３− ペンタノン好ましくは２−ブタノン中 ＮａＩ又は （ｂ）ＤＭＦ中ＬｉＢ　ｒ−Ｌｉ２Ｇｏ３約２Ｇｏ℃で
約１０時間又は （ｃ）コリジン約１７０℃で約４時間 を用いてデヒドロハロゲン化する。

好適なデヒドロハロゲン化剤はＮａＩ／２−ブタノンで
ある。

上述した化学転換の反応条件が８−アシルオキシ部分の
置換基に有害である場合アセトキシ基は保護基として保
護することができ、分子内の他を生成させた後、加水分
解で除去して８−ヒドロキシ誘導体を得ることができ、
次いで米国特許節４，６６１，４８３号に記載される一
般操作に従ってアシル化することができる。。

上述した合成経路で生成した生成物がその化合物の望ま
しい形でない場合には、その生成物を加水分解、脱シリ
ル化、塩化、エステル化、アシル化、アンモノリシス又
はラクトン化といった１種以上の反応に常法により委ね
ることができる。

好適な金属塩はアルカリ金属例えばナトリウム又はカリ
ウムとの塩、アルカリ土類金属例えばカルシウム又はマ
グネシウムとの塩又は他の金属例えばアルミニウム、鉄
、亜鉛。

銅、ニッケル又はコバルトとの塩であり、アルカリ金属
、アルカリ土類金属及びアルミニウム塩が好ましく、ナ
トリウム、カルシウム及びアルミニウム塩が最も好適で
ある。

アミノ酸塩を生成するために好適なアミノ酸は塩基性ア
ミノ酸例えばアルギニン、リシン、α、β−ジアミノ酪
酸又はオルニチンである。

アミノ酸塩を生成するために好適なアミノ酸はジベンジ
ルアミン、エチレンジアミン、モルホリン及びトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタンがある。またアンモニ
ウム塩を生成するためにはアンモニアが好適である。

エステルはアルキルエステル例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチ
ルエステルが好適であり、メチルエステルが特に好適で
ある。

しかしながら、他のエステル例えばフェニルＣ１，アル
キル、ジメチルアミノ−Ｃ１−５フルキル又はアセチル
アミノ−Ｃ，−ｓアルキルが所望により使用することが
できる。

式（■）のカルボン酸の金属塩はヒドロオキシド又はカ
ーボネートを式（［Ｉ）のカルボン酸と接触させること
により得ることができる。使用される水性溶媒は水が好
ましいが、水と有機溶媒、好適にはアルコール（例えば
メタノール又はエタノール）、ケトン（例えばアセトン
）、脂肪族炭化水素（例えばヘキサン）又はエステル（
例えば酢酸エチル）との混合液であってよい。水と親水
性有機溶媒の混合液を使用することが好ましい。

このような反応は通常室温で行なわれるが所望により加
熱又は冷却しながら行なうこともできる。

式（ｎ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中アミンを
式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得るこ
とができる。適当な水性溶媒には水及び水とアルコール
（例えばメタノール又はエタノール）、エーテル（例え
ばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン）、ニトリ
ル（例えばアセトニトリル）又はケトン（例えばアセト
ン）との混合液があり、この反応の溶媒としては水性ア
セトンを使用することが好ましい。この反応は好適には
、室温以下の温度で更に好適には５〜１０℃の温度で行
なわれる。この反応は直ちに完結に達する。また式（Ｉ
Ｉ）のカルボン酸の金属塩（上述した通り得ることがで
きる）を水性溶媒に溶解した後、所望アミンの鉱酸塩（
例えば塩酸塩）をアミン自体を式（ｎ）のカルボン酸と
反応させるときと同じ反応条件を用いて加え、次に複分
解により所望の生成物が得られる。

式（１１）のカルボン酸のアミノ酸は水溶液中のアミン
酸を式（ｎ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。適当な水性溶媒には水及び水とアルコー
ル（例えばメタノール又はエタノール）又はエーテル（
例えばテトラヒドロフラン）との混合液がある。

式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル好適にはアルキルエ
ステルは式（ｎ）のカルボン酸を適当なアルコールと好
適には酸触媒具体的には鉱酸（例えば塩酸又は硫酸）、
ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）又は酸性イオン交換
樹脂の存在下で接触させることにより得ることができる
。この反応に用いられる溶媒は決定的なものではないが
、但し反応に不利に影響するものではない。適当な溶媒
にはアルコールそのもの、ベンゼン、クロロホルム、エ
ーテル等がある。また所望の生成物は式（ＩＩ）のカル
ボン酸をアルカン部分が置換されているか又は置換され
ていないジアゾアルカンと接触させることにより得るこ
とができる。この反応は通常酸をジアゾアルカンのエー
テル溶液と接触させることにより行なわれる。また他方
、エステルは式（ｎ）のカルボン酸の金属塩をハロゲン
化物好適にはアルキルハロゲン化物と適当な溶媒中で接
触させることにより得ることができ、好適な溶媒にはジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド及びアセトンがある。最後にエステルは式（
１）のラクトンから適当なアルコキシドと無水アルカノ
ール中で反応させることにより得ることができる。

エステルを製造する反応は全てほぼ室温で行なうのが好
ましいが、反応系の種類によって必要があれば、この反
応を加熱又は冷却しながら行なうことができる。

式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは式（ｎ）のカルボン
酸を当業者に既知の通常の条件下でラクトン化すること
により得ることができる。

特許を請求した化合物の固有ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還元
酵素阻害活性はＪ、Ｍａｄ、Ｃｈａｍ、第２８巻、３４
７〜３５８頁（１９８５年）に発表された試験管内プロ
トコールで測定される。

特許を請求した化合物の代表的な固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害活性は６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２
，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６−シメ
チルー３−オキソ−１，２，３，７，８，８ａ　（Ｒ）
−へキサヒドロナフチル−１（５）］エエチル−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピランー２−オンの相対力価であり、シムバスタチン
に対するＩ　Ｃｓ。

値４　、２　ｎ　ｇ　／　ｍ　Ｑに比較したとき　ＩＣ
，、値２ｎｇ／ｍＱを示した。化合物６　（Ｒ）−［２
−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−
２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチル−３−オキソーｉｔ　２
ｔ　：ｌＬ　５，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタヒド
ロ−ナフチル−１（５）］エチル］　−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オンはＩ　Ｃ５６２０ｎ　ｇ　／　ｍ　Ｑを示し
た。

本発明の化合物はヒトに於ける動脈硬化症、高脂血症、
家族性高コレステロール血症及び類似の病気の治療に杭
高コレステロール血症剤として有用である。これらはカ
プセル、錠剤、注射用製剤等の形で経口的に又は非経口
的に投与することができる。通常経口経路を使用するこ
とが望ましい。投与量は年齢、重篤度、体重及びヒト患
者の他の症状によって異なるが、成人に対する日用量は
約２〜２００ｍｇ（好適には１０〜１００ｍｇ）の範囲
内であり、２〜４回に分けて投与することができる。必
要に応じてもっと多量の投与量を使用してもよい。

本発明の化合物は胃腸管で再吸収されない形で胆汁酸を
結合することができる医薬的に使用し得る無毒性のカチ
オン重合体と併用投与することもできる。このような重
合体の具体例としては、コレスチラミン、コレスチラミ
ン及びポリ［メチル−（３−トリメチルアミノプロピル
）イミノ−トリメチレンシバライド］がある。本発明の
化合物とこれらの重合体の相対量は１：１００〜１　：
１５，０００である。

式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の無毒性の治療上有効な
量又はその医薬組成物を治療を必要としている患者に投
与することを特徴とする動脈硬化症、家族性高コレステ
ロール血症又は高脂血症の治療方法は本発明の範囲内に
含まれる。

以下の実施例は構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製
造及び薬剤組成物へのそれらの組み込みについて示した
ものであり、特許請求の範囲に記載する発明を何ら限定
するものではない。

実ｆｆ１ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）、６−シメチルー３−オキソ
−１，２，３，７，８゜８ａ　（Ｒ）−へキサヒドロナ
フチル−１（５）］エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−
オンの １月７日、１９８８年に発行されたＥＰＯ公開第２５１
，６２５号に記載の７−［１，２゜６＋　７＋　８．８
ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（５）、６　（Ｒ）−
ジメチル−８（Ｓ）−（２゜２−ジメチルブチリルオキ
シ）　−１（Ｓ）　−ナフチル］　−３（Ｒ）　、　５
　（Ｒ）−ジヒドロキシへブタン酸のナトリウム塩を生
物学的変換する一般的方法により、上記標題化合物を副
次的生成物として単離した。

次の培地を以下に記載の生物学的変換反応に利用した。

酵素エキス 麦芽エキス 普通ブイヨン デキストロース ｐＨ７，４ 培地を２０分、１２１℃で滅菌 ４．０ １０．０ ４．０ ４．０ のクフム気 デキストロース　　　　　　　１０．０ポリペプトン　
　　　　　　　　２．０肉エキス　　　　　　　　　　
　１．０コーンステイープリカー　　　　３．０ｐＨ７
，０ 培地を２０分、１２１℃で滅菌 ■、　　　条　　び生　　的変換 ノカルデイアオートトロフィカ（ＮｏｃａｒｄｉａＡｕ
ｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）亜種、キャンベリ力（Ｃａｎｂ
ｅｒ−ｒｉｃａ）ＡＴＣＣ３５２０４（ＭＡ−６１８０
）の凍結乾燥菌を１８Ｘ１７５の寒天斜面（培地Ａ）に
植Ｗし、２７℃で７日間培養した。

斜面培養菌を滅菌培地Ｂ　　５ｍｆｌで洗浄し、滅菌培
地８　５０ｍＡの入った２５０ｍＬフラスコへ移植し、 この第一段階のシード培養を２７℃、２２０ｒｐｍのシ
ェーカーを用いて、２４時間行なった後、滅菌培地Ｂの
入った別のフラスコへ２ｍｊｉ移植した。

上記条件で発育させ、第二段階シード菌を用いて生物学
的変換をスタートさせた。シード菌培養の２０ｍＱを滅
菌培地Ｂ　　４００ｍＱの入った２Ｌフラスコへ植菌し
た。発育培養を２４時間行なった後、７−　［１，２，
６゜７．８，８ａ　（Ｒ）　−へキサヒドロ−２（５）
。

６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチル−
ブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］　−３（Ｒ）
　、　５　（Ｒ）−ジヒドロキシ−へブタン酸のナトリ
ウム塩８０ｍｇを各フラスコ中へ加えた。培養は２８時
間、あるいはＨＰＬＣにより　７−　［１，２，６，７
゜８．８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）　。

６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］　−３（Ｒ）　
、　５　（Ｒ）−ジヒドロキシへブタン酸が検出されな
くなるまで続けた。

ブイヨン全体を遠心にかけ不純物を除去し。

さらにワットマンＮｏ、２ｐ紙を用いたミ濾過を行なっ
た。

ｎ、　　ＨＰＬＣ法 ブイヨン全体から一部を取りＨＰＬＣにより７−　［１
，２，６，７，８，８ａ−（Ｒ）−へキサヒドロ−２（
Ｓ）、（６Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チル−ブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（
Ｒ）。

５（Ｒ）−ジヒドロキシ−へブタン酸誘導体を分析した
。濾過後のブイヨンは直接（１０から２０μＱ）あるい
はメタノールで稀釈した後、注入した。化合物は３５か
ら４５％の水性アセトニトリル勾配を用いた流速１から
３　ｍ　Ｑ　／　ｍ　ｉ　ｎの逆相カラムにより分離し
た。

遊離酸の分離には氷酢酸あるいはＨ３Ｐ０４（０、１ｍ
　Ｑ　／　Ｌ移動相）の添加が必要である。

７　　［１，２，ｔ　６ｔ　７．８＋　８　ａ　（Ｒ）
　　”ｓキサヒドロ−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメ
チル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチル−ブチリルオキシ
）−１（Ｓ）−ナフチル］−５−（Ｒ）。

５（Ｒ）−ジヒドロキシ−へブタン酸誘導体は吸光度２
３８ｎｍにおいて追跡され同時に吸光度比率２３８ｎｍ
／２２８ｎｍも測定し。

検出される。期待通りの生成物、６　（Ｒ）　−［２−
［８（Ｓ）−（２−アルキルアシルオキシ）−２（Ｓ）
、６−シメチルー３−オキソ−１，２，３，７，８，８
ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　］エエ
チル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、は吸光度２９３ｎｍ
における追跡で検出した。

ｍ、　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜２−ジ
メチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　。

６−シメチルー３−オキソ−１，２，３，７゜８．８ａ
　　（Ｒ）−へキサヒドロ−ナフチル−１（Ｓ）　］−
エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン 上記記載の一般的方法による？−［１，２゜６　ｇ　７
　＊　８．８　ａ　（Ｒ）　−へキサヒドロ−２（５）
、６　（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２゜２−ジメチ
ル−ブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］　−３（
Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のナトリウ
ム塩（１２，７００リツター）２０ｋｇの生物学的変換
からのブイヨン全体のｐＨを２Ｎ硫酸を用いて４．０に
調整し、酢酸エチルＣ２Ｘ４５００Ｑ）で抽出した。ブ
イヨン全体の抽出は、酢酸エチル溶液の抽出液をＩＮ炭
酸水素ナトリウム（２０％体積）に加え水性抽出物を酢
酸エチルで洗浄して行なった。水性抽出物にメチルイソ
ブチルケトン（ＭＩＢＫ、５７０Ω）を加え。

７．２Ｎ硫酸で水相のｐＨを３．１に調整した。酸性水
相のＭＩＢＫ抽出物が、２回目のＭＩＢＫ　（５７０Ｑ
）による抽出によって水相より分離された。ＭＩＢＫ抽
出物を合せ。

珪藻土で濾過した後、共沸蒸留により乾燥させ減圧下で
濃縮して８７０リツターにした。

ＭＩＢＫ溶液を９５℃で加熱し、ＭＩＢＫ（２３Ｑ）に
トリフルオロ酢酸（０，９Ｍ）を加えて処理した。約１
５分後、混合物を２５℃に冷却し、ＩＮ炭酸水素ナトリ
ウム（０，５容量）及び水（２ｘ０．５容量）で順次洗
浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニト
リルで溶解後、０．０２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７による３
０％アセトニトリルで稀釈した。この一部分（”／３）
、６　（Ｒ）　−［２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−６−ヒドロキシメチル化２（Ｓ）
−メチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）−へキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン
ー２−オンを約７００ｇｍ含んでいる溶液を５Ｐ−２０
７（３００Ω、スチレンとジビニルベンゼンの臭素化共
重合体、ミツビシ社）カラムのクロマトグラフィーにか
けた。アセトニトリル／緩衝液（３０％、３７％、４７
％、５７％）及びアセトニトリル／水（６７％）による
溶出で上記標題生成物と６−ヒドロキシメチル化合物の
混合物が得られた０期待通りの生成物を得るにはさらに
精製して大部分の６−ヒドロキシメチル化合物を除去す
る。混合物を酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）あるいはメ
チル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解し、非極
性溶媒（ｎ−へブタン、シクロヘキサン、あるいは石油
エーテル）に加えて結晶化させた。

ｒＶ、　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　６−シメ
チルー３−オキソ−１，２，３，７゜８．８ａ　　（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１（５）コニチル］　−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オンの単 ステップ■における母液からの結晶物質を濃縮して油状
物質とした後、トルエン：メタノール：アセトニトリル
（８：１：１．ｖ：ｖ：ｖ）に溶解し、最終容量を１０
０ｍＱとした。この溶液をヘキサン：トルエン：メタノ
ール（３：１：１．ｖ：ｖ：ｖ）で平衡化した、セファ
デックスＬＨ−２０（ファルマシア製）の１０リツター
カラムにかけた。同一溶媒を用いて、流速１００　ｍ　
Ｑ　／　ｍ　ｉ　ｎで溶出した。

期待の化合物は１１から１４カラム容量のなかに溶出し
てきた。この溶出分画部分を濃縮して固形物としたにの
生成物をＣ１，カラム（２１，４ｍｍ　　ＩＤＸ３０ｃ
ｍ）のＴＡ製用逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。溶出は
濃度勾配により流速１０ｍｍ／ｍｉｎで行なった。

注入後、最初の１０分は２５％アセトニトリルを含む水
でそれから４０分かけて７５％アセトニトリルを含む水
とする。

期待通りの生成物を含む両分（２９分目で溶出）を合せ
、濃縮して期待の生成物的４００　ｍ　ｇが結晶泡状物
質として生じた。

”ＣＮＭＲデータ（ｃｏ２ｃ　ｍ　、　、　　δｃ＝５
３．８ｐｐｍ）」バー　　　　　−圧し　　　　　−巳
１−９．４　　　　　　３６，５　　　　　　６７．０
１０．６　　　　　　３６．８　　　　　　７６．０２
４．１　　　　　　　　　　３７．７　　　　　　　　
　　１２３．１２４．３　　　　　　　　　　３９．０
　　　　　　　　　　１２４．５２４．４　　　　　　
　　３９．６　　　　　　　　１４４．３２４．９　　
　　　　　　４２．７　　　　　　　　１５４．９３２
．９　　　　　　　　４３，３　　　　　　　　１７０
，２３３．４　　　　　　　　６３．１　　　　　　　
　１７？、６２０３．４ ＭＳ解析はｍ／ｚ４３２において弱Ｍ＋イオン、ｍ／ｚ
３１’６及び１７３（ベース）でフラグメントイオンの
存在を示した。

ｕｖスペクトルはλｍａｘ＝２９０ｎｍ、ε＝２１．９
００を示した。

同様にノカルデイアオートトロフィカ亜種、キャンベリ
力ＡＴＣＣ３５２０３（ＭＡ６１８１）が７−　［１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へキサヒドロ−２（Ｓ）
　、　６　（Ｒ）　−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−５
（Ｒ）、５　（Ｒ）−ジヒドロキシへブタン酸のナトリ
ウム塩との生物学的変換反応に利用され、期待生成物を
与えた。

さらに、７−　［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−へ
キサヒドロ−２（Ｓ）　、　６　（Ｒ）　−ジメチル−
８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）　−１（Ｓ）
−ナフチル］　−３（Ｒ）。

５（Ｒ）−ジヒドロキシへブタン酸のナトリウム塩、開
環ロバスタチイン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）のナトリウ
ム塩、がＮ、オートトロフィカ亜種アメチスティナ（ａ
＋ｍｅｔｈｙｓｔｉｎａ）　Ａ　Ｔ　ＣＣ３５２０４（
ＭＡ６１８０）及びＮ、オートトロフィカ亜種キャンベ
リカＡＴＣＣ３５２０３（ＭＡ６１８１）の両方を利用
した類似の生物学的変換反応に用いられ６（Ｒ）−［２
−［８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ
）、６−シメチルー３−オキソ−１，２，３，７，８，
８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）　］−
エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンを与えた。

犬ｉ＜え ６　（Ｒ）−［２−［８（ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）、６−シメチルー３−オキソ
−１，２，３，５，６゜７．８．８ａ　（Ｒ）オクタヒ
ドロナフチル−１（５）コーエチル］　−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー２−オンの 実施例１のジエンオン生成物（Ｒよ＝２メチルー２−ブ
チル、に二重結合）３０ｍｇが溶けている酢酸エチル３
　ｍ　Ｑを１０％ノ（ラジウム−炭素６ｍｇを用いて接
触水素化（１ａｔＩＩＩＨ２、室温）した。チ過により
触媒を除去して溶媒を蒸発して標記化合物を得た。

ＩＲ（フィルム）：　１７１８ｃｍ−１，１６６５ｃｍ
−１Ｍ５（ＥＩ）　　　：ｍ／ｚ４３４（Ｍ”）。

ス１ｍユ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）、６−シメチルー３−オキソ
−１，２，３，７，８゜８ａ　（Ｒ）−へキサヒドロナ
フチル−１（５）］−エエチル−４（Ｒ，）−ヒドロキ
シ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オンの （ａ）　　６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）　。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８ａ　（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−１（５）］−エエチル−４
（Ｒ）−（互−ブチルジメチルシリルオキシ）−３゜４
．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン　２
′ 塩化ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル（８ｇ。

５２ｍｍｏｌ）を６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２
，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６　（Ｒ
）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８ａ　（Ｒ）−へ
キサヒドロナフチル−１（５）］エチル］　−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン（２０ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びイミダ
ゾール（６，８ｇ、０．１ｍｏｌ）を含むＤ　Ｍ　Ｆ　
（１５０ｍ　Ｌ　）に０℃で撹拌しながら加えた。０℃
で５分間攪拌した後、室温まで暖めて、５時間攪拌した
。一部を取ってＴＬＣにかけて反応の完了を確認した。

反応混合物を冷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を希塩酸、水及び５％炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄する。Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥後、有機抽出物をも濾過し、を戸液を減圧下で濃
縮して期待生成物を無色粘 性油状物質として与えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）６０．８４　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝　　７Ｈｚ
）、０．９０　（９Ｈ，ｓ）、１．０９　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１１　（３Ｈ，ｓＬｌ、１２　（３
Ｈ，ｓ）、４．３０　（Ｈ，ｍ）。

４．６０　（Ｈ，ｍ）、５．３３　（Ｈ，ｍ）。

５．５１　（Ｈ，ｍ）　、　５．７７　（Ｈ，ｄのｄ。

Ｊ＝　　１０．６Ｈｚ）、５．９８　（Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）。

（ｂ）　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−クロロ−４
ａ　（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｓ　（Ｓ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメチ
ル−１，２，４ａ。

５．６，７＋　８，８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（５）］エエチル−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン　３′） 塩化フェニルセレニル（Ｌｏｇ、５２ ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をドラ
イアイス／ニープロパツール浴（−７８℃）で冷却しで
ある化合物２’　（２５，２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を含む
塩化メチレン（３５０ｍＬ）溶液へ撹拌しながら滴下し
て加えた。

−７８℃で２０分間、撹拌した後、冷水中（３００ｍＬ
）へ注ぎ込み、エーテルで２回（４００ｍＬ、１５０ｍ
Ｌ）抽出した。抽出物を合せて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ｙ−過及び濃縮して油状残留物を得た。これをテトラヒ
ドロフラン（３００ｍＬ）に溶解して水浴（０℃）で急
冷した後、３０％の過酸化水素水（１５ｍ　Ｌ　）を加
えた。０℃で５分間撹拌し、室温に暖めた後、さらに１
時間撹拌を続けた。この反応混合物を冷水中へ注ぎ込み
クロロホルムで３回（４００ｍＬ、２Ｘ１００ｍＬ）抽
出した。抽出物を合せて、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過及
び濃縮して得た残留物をシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。

ヘキサン：酢酸エチル（５：ｌ／ｖ：ｖ）の溶離で不純
物を除去した。さらにヘキサン：酢酸エチル（４：　１
／ｖ　：　ｖ）の溶離により標記化合物が薄い黄色ゴム
状物質として得られ、静置しておくと固形化してくるａ
ｍｐ１１７−８℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６０．０７５
（３Ｈ，ｓＬ　ｏ、ｏｓ　（３Ｈ，ｓ）、０．８５（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）。

０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ
，ｓ）、１．１６　（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８（２Ｈ，ｑ−Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．３９（Ｈ，ｓ）、４．０５（Ｈ。

ｂｓ）、４．３０（Ｈ，ｍ）、４．６０　（Ｈ，ｍ）＝
５．３２　　（Ｈ，ｍ）、５．５９　　（Ｈ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）、　５．７９　（Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ＝１１゜
６Ｈｚ）。

分析二計算値（Ｃ，１Ｈｓ３Ｃ１０，Ｓ　ｉとして：Ｃ
，６３，６１；Ｈ，９，１３゜ 実測値：　Ｃ，６３，８０；Ｈ，９，０４゜（ｃ）　　
６　（Ｒ）　　　［２［４ａ　（Ｓ）−ヒドロキシ−８
（Ｓ）　−（２，２−ジメチル−ブチリルオキシ）　−
２（Ｓ）、　６　（Ｒ）−ジメチル−１，２，４ａ、５
，６，７゜８．８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−
１（５）］エチル］　−４（Ｒ）−（を−ブチルジメチ
ル−シリルオキシ）−３゜４．５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン４ｒ 水素化トリブチルスズ（７，０６ｍＡ、２６．２５ｍｍ
ｏｌ）及びアゾビスイソブチロ：ト’Ｊ／Ｌｚ　（ＡＩ
ＢＮ）（０，８２ｇ、５．Ｏｍｍｏｌ）をクロロヒドリ
ン３’　　（８，７８ｇ。

１５ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（ｌｏｏｍＱ）溶液へ磁
気撹拌しながら加えた。２時間還流した後、冷却し減圧
下で濃縮して粘性黄色油状物質を得、これを石油エーテ
ル（２００ｍ　Ｑ　）を用いて一１５℃（氷／アセトン
浴）で撹拌して、化合物４′を綿毛状無色固形物（６，
９ｇ、　ｍｐ　９７−９℃）として得た。チ液はＣＨ，
ＣＮ　（４Ｘ　５０ｗＭ　）で抽出されて、石油エーテ
ル中に含まれているすべての生成物を取り出した。ＣＨ
３ＣＮ抽出物を合せ。

濃縮して無色油状物質とした後、シリカゲルカラムによ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３／ｖ：ｖ）による溶出で得た、無
色固形物（１，０ｇ）を石油エーテル（２５ｍＮ）中で
。

０”Ｃにおいて撹拌することにより若干のスズ残留物を
除去した。混合物を濾過して、生成物４′が無色固形物
として得られた。Ｍ、Ｐ。

１０３−４℃、ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ０．０７（３
Ｈ，ｓ）、０．０８　（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９８，
ｓＬ　１．１５　（３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）
、１．２０　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．７８（Ｈ，ｓ）、４．２８（Ｈ，ｍ）、４．５８（
Ｈ，ｍ）、５．３°Ｏ（Ｈ，ｍ）、５．５８　　（Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６７　　（Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１
０．５Ｈｚ）。

分析：計算値（Ｃｚ　ｚ　Ｈｓ４０　ｓ　Ｓ　ｌとして
：Ｃ，６７，５９；　Ｈ，９，８８。

７実測値：　　Ｃ，６７，２０；Ｈ，９，９９゜（ｃｌ
）　　６Ｒ−［２−［３−オキソ−８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、　６　（Ｒ）
−ジメチル−１，２゜３．５，６，７，８，８ａ−オク
タヒドロ−ナフチル−１（Ｓ）　］−エチルコー４　（
Ｒ）　−（互−プチルジメチル−シリルオキシ）　−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン
　５′ 化合物（４’　）７．２ｇ　（１２ｍｍｏｌ）をトルエ
ン６０ｍΩ及びクロロクロム酸ピリジニウム／酸化アル
ミニウム４２ｇと化合させた。混合物を撹拌しスチーム
浴で２０分間加熱後ＴＬＣにより反応の完了を確認した
。混合物を冷却し、チ過後、暖トルエン（４ｘ５０ｍり
で固形物を洗浄した。溶媒を蒸発させてコハク色ゴム状
物質を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６０．０７３　（３Ｈ，ｓ）。

０．０７９（３Ｈ，ｓ）、０．８０４（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８１　（９Ｈ，ｓ）、１．０２６
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０３６　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１０　（６Ｈ，広いｓＬ２．５
５−２．６６　（３Ｈ，ｍ）、４．２７６（Ｈ，ｍ）、
４．５８８　（Ｈ，ｍ）、５．４２（Ｈ，ｍＬ　５．９
１０　（Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

（ａ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−５−（トリメチルシリルオキシ）
−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ）−へキサヒドロ−１
（５）ゴエチル］　−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチル
シリル−オキシ）、３，４，５．６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランー２−オン　　６′ ステップ３ｄのコハダ色ゴム状生成物を塩化メチレンに
溶解し、アルゴン気流下Ｏ℃に冷却した。この溶液をト
リエチル−アミン（７，２ｍｌ＋、５０ｍｍｏｌ）で処
理し、さらにトリメチルシリルトリフルオロ−メタンス
ルフ）？ネート（５，４ｍＱ、２８ｍｇｍｏｌ）をゆっ
くりと、温度は３℃以下に保ちながら加えて行った。０
℃で１５分間撹拌した後（ＴＬＣは５分間で反応が完了
する事を示した）、薄黒い溶液を塩化メチレン（１００
ｍＱ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ，（１００ｍＱ）で洗
浄後、乾燥及び溶媒蒸発を行なった。

（ｆ）　　６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２゜２
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６−シメチルー３−オキソ−１，２，３゜７．８，８ａ
　（Ｒ）−へキサヒドロ−ナフチル−１（５）］エチル
］　−４（Ｒ）−（ｔ　−ブチルジメチル−シリルオキ
シ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー
２−オン　７′ ステップ（３ｅ）の薄黒いコハク色残留物をアセトニト
リル／テトラヒドロフランで溶解した。酢酸パラジウム
（ＩＩ）（３，０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えて、室
温で２２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が確認
された。混合物をシリカゲルの３ｃｍパッドを用いて濾
過した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を
蒸発させた。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６０．０７６　（
３Ｈ，ｓ）。

０．０８２　（３Ｈ，ｓ）、０．７５２　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８３　（９Ｈ，ｓ）。

１．０３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５９（３
Ｈ，ｓ）、１．０６５　（３Ｈ，ｓ）、１．８０４（３
Ｍ、ｓ）、４．２９５（Ｈ，ｍ）、４．６０６（Ｈ，ｍ
）、５，４０８　（Ｈ，ｍ）、５．７８１（Ｈ，広いｓ
）、６．１３６　（Ｈ，広いｓ）。

（ｇ）　　６（Ｒ）−［２［８（Ｓ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）。

６−シメチルー３−オキソ−１，２，３゜７．８，８ａ
　（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ）−エチル］
　−４（Ｒ）　−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−フランーオン　ニ ステップ（３ｆ）の薄黒い褐色のゴム状物質をテトラヒ
ドロフランで溶解し、ここにテトラ−ｎ−プチルアモニ
ウムフルオライド（３０ｍｇ）と酢酸（５、６ｍ　１２
　）の混合液を加えた。化合混合物を５０℃で４時間撹
拌した後、冷却し、エチルエーテル（４００ｍＱ）で稀
釈、水洗浄（５ｘｌＯＯｍＱ）後、乾燥及び溶媒蒸発を
行なった。残留物を固形化して褐色物質とした。褐色物
質を５０ｍｍＬＰカラムのクロマトグラフにかけた。最
初の１０フラクシ目ン分（２５ｍｇ画分）はヘキサン−
酢酸エチル１：１、次に１：２で１１フラクシヨン、最
後は１：４を使用した。

標記生成物はフラクション２５〜５３の中に見出された
。ｍ、Ｐ、１６Ｑ〜１７４℃、このクロマトグラフィー
による生成物をさらに酢酸エチル（３０ｍＱ）−ヘキサ
ン（３０ｍΩ）により再結晶化した。真空下６０℃で２
時間乾燥した後。

標記生成物がｍ、ｐ、１７９−１８０℃として得られた
。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ０．７５８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ）、１．０３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ
）１．０６３　（３Ｈ，ｓ）、　　１．０６９　（３８
，ｓ）。

１．８６７　（３Ｈ，ｓ）、２．６３　（Ｈ，ｄｄｄ、
Ｊ＝１．４７，３．６４，１２．６Ｈｚ）、２．７４９
　（Ｈ。

ｄｄ、４．９４，１２．６Ｈｚ）、４．３９８　（Ｈ，
ｍ）。

４．６４５（Ｈ，ｍ）、５．４２４　（Ｈ，ｍ）、５．
７８１（Ｈ，ｂｒｓ）、６．１３８　（Ｈ，ｂｒｓ）。

分析：計算値（Ｃ，、Ｈ３，Ｑ、として：Ｃ，６９，４
２雪Ｈ，８，３９ 実測値：　Ｃ，６９，７３；Ｈ，８，５４末速」−先 ６　（Ｒ）−［２−［３−オキソ−３（Ｓ）−（２，２
−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６　（Ｒ）−
ジメチル−１，２，３，５゜６．７，８，８ａ−オクタ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）　］−エチル］　−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−２，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オンの ステップ３の化合物（５’　）（５００ｍｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）を含む酢酸（４２ｍＱ）と水（１５ｍｆｌ）の
溶液を７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を
水で希釈し、エーテルで抽出した。エタノール抽出物を
水で５回洗浄し１次に、水性炭酸水素ナトリウム及び塩
水で洗浄した。乾燥及びζ濾過後、勺戸液を蒸発して得
た残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した。カラムからの溶出は３０％アセトン
を含む塩化メチレンを用いて行ない標記化合物を固形物
として得た。ｍｐ１１７−８℃：　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）
δ０．８０　（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．０２　（３Ｈ，ｄ　
ｙ　Ｊ　＝　７ＨｚＬＬ、０４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．１０　（６Ｈ。

ｓ）、２．６４　（Ｈ，ｍ　ｏｆ　ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
。

２．７２　（Ｈ，ｄのｄ、Ｊ−１８，４Ｈｚ）、４．３
Ｈ（Ｔ（＋　ｍ）＋　４．６５　（Ｈ，ｍＬ　５．４４
　（Ｈｅ　ｍＬ５．９２　　（Ｈ，ｂ　ｓ）。

分析：計算値（Ｃ，、Ｈ，、○、として）：Ｃ，６９，
０９；Ｈ，８，８１ 実測値：　Ｃ，６８，８５；Ｈ，８，６５実施例５ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）、６−シメチルー３−オキソ
−１，２，３，７，８゜８ａ（Ｒ）−へキサヒドロナフ
チル−１（５）−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン
の製 （ａ）　　６　（Ｒ）　　　［２−［８（Ｓ）　−２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）。

６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７゜８．８ａ　（Ｒ
）−へキサヒドロナフチル−４（５）］−エチル］　−
４（Ｒ）　−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン
　２′ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８ｇ、５２ｍｍ
ｏｌ）を６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６　（Ｒ）−ジメ
チル−１，２，６，７゜８．８ａ　（Ｒ）−へキサヒド
ロナフチル−１（５）］］エチルコー４Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オン（２０ｇ、４８　ｍ　ｍｏｌ）及びイミダゾール
（６，８ｇ、０．１ｍｏ　ｌ）を含むＤＭＦ（１５０ｍ
Ｌ）溶液に０℃で撹拌しながら加えた。０℃で５分間撹
拌した後、室温まで暖めて５時間撹拌した。一部を取り
出してＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。

反応混合物を冷水中へ注ぎ込み、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を希塩酸、水、及び５％炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄後、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、有機抽出物
を濾過して、チ液を減圧下で濃縮して期待の生成物を無
色、粘性油状物質として得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）
δ０．８４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８９（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）。

１．０９　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．Ｌｌ。

（３Ｈ，ｓ）、１．１２　　（３Ｈ，ｓ）、４．３０（
Ｈ，ｍ）、４．６０　　（Ｈ，ｍ）、５．３３　　（Ｈ
。

ｍ）、５．５１　　（Ｈ，ｍ）、５．７７　　（Ｈ，ｄ
のｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．９８　（Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）。

（ｂ）　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−クロロ−４
ａ　　（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｓ　（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）、６（Ｒ）−ジメ
チル−１，２，４ａ。

５＋　６ｓ　７＊　８ｙ　８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）　］−エエチル−４（Ｒ）　−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（３′） 塩化フェニルセレニル（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を含む
塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をドライアイス／ミープ
ロパツール浴（−７８℃）で冷却されている化合物２’
　（２５，２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（
３５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら滴下した。−７８℃で
２０分間撹拌した後、冷水（３００ｍＬ）中へ注ぎ込み
エーテルで２回（４００ｍＬ、１５０ｍＬ）抽出した。

抽出物を合せて、乾燥（ＭｇＳＯ，）、’Ｊ’過、濃縮
をすることによって得た油状残留物をテトラヒドロフラ
ン（３００ｍＬ）で溶解した。この溶液を水浴中（０”
Ｃ）で急冷し、３０％過酸化水素水（１５ｍＬ）を加え
、０℃で５分間撹拌した。室温まで暖めてさらに１時間
撹拌を続けた０反応混合物を冷水中へ注ぎ込みクロロホ
ルムで３回（４００ｍＬ、２Ｘ１００ｍＬ）抽出を行な
った。抽出物を合せて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、及
び濃縮によって得られた残留物をシリカゲルカラムのフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン：酢
酸エチル（５：１／ｖ：ｖ）による溶出で不純物が除去
され、ヘキサン：酢酸エチル（４：１／ｖ：ｖ）でさら
に溶出することにより標記化合物が薄い黄色ゴム状物質
として得られ静置しておくと、いずれ固形化してくる。

ｍｐＨ７−８℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）５０．０７５　
（３Ｈ，ｓ）、０．０８　（３Ｈ，ｓ）、０．８５　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８　（９Ｈ，ｓ）。

０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ
，ｓ）、１．１６　（３Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３９　（Ｈ，ｓ）、４．０５（Ｈｌ
ｂ　ｒ　−ｓＬ　４−３０　（Ｈｔ　ｒｎ）、　４．６
０（Ｈ，ｍ）、５．３２　（Ｈ，ｍ）、５．５９（Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．７９　（Ｈ，ｄのｄ。

Ｊ＝１１．６Ｈｚ）。

分析：計算値（Ｃ３１ＨｓａＣ１０ｓＳｉとして）：Ｃ
，６３，６１；　　Ｈ，９，１３゜ 実測値：Ｃ，６３，８０；　　Ｈ，９，０４゜（ｃ）　
　６　（Ｒ）　−［２−［５（Ｓ）−クロロ−８（Ｓ）
−（２，２−ジメチルブチリルオキソ）　−２（Ｓ）　
、　６　（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，
５，６゜７．８，８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル
−１（５）エチル］　−４（Ｒ）　−（１−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３゜４．５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン　１３′ 化合物（３’　）１．５ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）をトル
エン２０ｍＱ及びクロロクロム酸ピリジウム／酸化アル
ミニウム８ｇと化合させ。

１１０℃で約８１７２時間加熱撹拌した。混合物を冷却
し濾過した後、固形物を暖トルエン（４Ｘ５０ｍＱ）で
洗浄した。チ液を合せ蒸発によって明るい褐色ゴム状物
質を得た。

ＮＭＲ：　　（ＣＤＣｌ２）、６０．０６９　（３Ｈ。

ｓ）、０．０７６　（３Ｈ，ｓ）、０．８０４　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、０．８７９　（９Ｈ，８）１１．
０４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０９４（３Ｈ，
ｓ）、１．０９９　（３Ｈ，ｓ）、１．１３５（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５６−２．６０（Ｈ，ｍ）、２
．７０　（Ｈ，ｍ）、２．９２（Ｈ。

ｍ）、４．２８８　（Ｈ，ｍ）、４．５０５（Ｈ。

広いｓ）、４．５８４　（Ｈ，ｍ）、５．４３（Ｈ。

ｍ）、６．０６　　（Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）。

（ｄ）　　６　（Ｒ）−［２−［５（Ｓ）−クロロ−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（
Ｓ）　、　６　（Ｒ）−ジメチル−３−オキソ−１，２
，３，５，６゜７．８，８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナ
フチル−２（５）］−エチル］　−４（Ｒ）−（ヒドロ
キシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オン １４′ 明るい褐色ゴム状物質（１３’）をアルゴン気流下でア
セトニトリル（１５ｍρ）に溶解し５℃に冷却した。水
性塩酸（４５％）（７５０μＭ）を加えて、２０℃で１
１７２時間撹拌した（ＴＬＣは反応が約１時間後に完了
している事を示した）０次にこの混合物をエチルエーテ
ル（１５０ｍＡ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣ○、（３
Ｘ２５ｍ１２）で洗浄し、乾燥及び溶媒の蒸発を行なっ
た。

（ｅ）　　６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ−２（５）、６−シメチルー３−
オキソ−１，２，３゜７．８，８ａ　　（Ｒ）−へキサ
ヒドロナフチル−１（５）］−エエチル］４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー２−オン ステップ５（ｄ）の化合物（１４’）の溶けている２−
ブタノン（２０ｍ＋２）にアルゴン気流下でＮａＩ　（
７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え撹拌しながら９６時間
還流した。その後、混合物を冷却し、ＥｔｏＡｃ　（ｌ
ｏｏｍＱ）による希釈、希Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　２０３（１
００ｍ　Ａ　）、Ｈｘ　Ｏ（２Ｘ　Ｉ　ＯＯｍ　Ｍ　）
による洗浄、及び乾燥、蒸発を行なった。残留物を４０
ｍｍＬＰカラムのクロマトグラフにかけた。ヘキサン／
ＥｔｏＡｃ　（２５ｍｆｆｉフラクショフラクション０
まで１＝１、次の１０〜３６まで１＝２．そしてｌ：４
で使用。期待の生成物はフラクション５５〜７４の中に
見出され、ヘキサン：ＥｔｏＡｃ　（１：１）により再
結晶化されて小さな無色針状物質として得られた。ｍｐ
１７４−１７６℃、ＮＭＲ：（ＣＤＣＬ）δ０．７５８
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｗｌ、０３５　　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．０６３　（３Ｈ，ｓ）、　１．０６９　（３Ｈ，ｓ
）。

１．８６７　（３Ｈ，ｓ）、２．６３　（Ｈ，ｄｄｄ。

Ｊ＝１．４７，３．６４，１２．６Ｈｚ）。

２．７４９　　（Ｈ，ｄｄ、４．９４，１２．６Ｈｚ）
、４．３９８　（Ｈ，ｍ）、４．６４５（Ｈ，ｍＬ　５
．４２４　（Ｈ，ｍ）、５．７８１（Ｈ！　ｂ　ｒ　Ｔ
　８　Ｌ　６−１３８　（Ｈ＠　ｂｒ、　ｓ　Ｌ分析：
計算値（ＣｚｓＨｉａＯｓとＩ、て’）：Ｃ，６９，４
２；Ｈ，８，３９ 実測値：Ｃ，６９，７３；Ｈ，８，５４失遼１−に１以 実施例３及び５の方法に従い、またステップ（ａ）にお
けるシムバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）の代わ
りに等量の反応物（Ａ）を用いて、生成物（Ｂ）を生成
した。

Ｒよ＝２−ブチル、Ｒ，＝ＣＨ，： Ｒ８＝２−ブチル、Ｒ，＝Ｈ； Ｒ１；２−メチル−２−ブチル、Ｒ２＝Ｈ； Ｒ工：２−メチル−２−ブチル、Ｒ２＝ＣＨ，Ｏ）Ｉ　
； １０　　Ｒよ＝２−ブチル、　Ｒ，＝　ＣＲ２０Ｈ。

実施例１からのラクトン（１，０ｍｍｏ　ｌ）を室温で
撹拌しながらＯ，ｌＮ　ＮａＯＨ（１，１ｍ　ｍ　ｏ　
１　）で溶解する。この溶液を冷却し、ＩＮ　ＨＣΩを
滴下して酸性とする。その後。

ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄後、乾
燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）させる。チ過でＭｇＳＯ４を除
去し、チ液をアンモニア（ガス）で飽和し、ゴム状とし
て固形化することによリアモニウム塩とする。

ス】１汁二り圀 化合物■のアルカリ及びアルカリ土類塩の造 実施例１からのラクトン４２ｍｇを含むエタノール溶液
２ｍＩ２に水性Ｎａ０Ｈ（１当量）１ｒｎＱを加える。

室温に１時装置いた後、混合液を減圧下で乾燥させ期待
のナトリウム塩を得る。

同様にして、カリウム塩は１当量の水酸化カリウムより
調製され、またカルシウム塩は１当量のＣａＯより調製
される。

実施例１１からのアモニウム塩０．５０ｇを含むメタノ
ール溶液１０ｍＡにエチレンジアミン０．７５ｍｆｆを
加える。メタノールを減圧下で除去して期待のエチレン
ジアミン塩を得る。

ス」１」二り先 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製 実施例１１からのアモニウム塩２０２　ｍ　ｇを含むメ
タノール溶液５ｍＱにトリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン６０．５ｍｇを含むメタノール溶液５ｍＱを加
える。減圧下で溶媒を除去して期待のトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩が与えられる。

Ｌ−リジンＯ，ＯＯ１ｍｏｌｅと実施例１０からのアモ
ニウム塩０．ＯＯ１１ｍｏｌｅを含む８５％エタノール
溶液１５ｍｆｆ１を減圧下で濃縮乾固して期待のし一リ
ジン塩を与える。

類似の方法でＬ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、及びＮ
−メチルグルクアミン塩が調製される。

スｍ灸 化合物■のテトラメチルアモニウム塩の製造 実施例１１からのアモニウム塩６８　ｍ　ｇを含む塩化
メチレン２　ｍ　Ｑと２４％の水酸化テトラメチルアモ
ニウムのメタノール溶液０．０８ｍΩとの混合物をエー
テルで希釈して期待のテトラメチルアモニウム塩を生成
する。

実施例１２からのラクトン４００ｍｇを含む無水メタノ
ール溶液１００ｍＭに０．１Ｍナトリウムメトキシドを
含む無水メタノール１０ｍｕを加える。室温に１時間、
静置した後、水で希釈して酢酸エチルで２回抽出をする
。有機相を分離して、乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　０４）、
チ過及び減圧下での蒸発によって期待のメチルエステル
を生成する。

同様に、当量容のプロパツール、ブタノール、イソブタ
ノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミ
ルアルコール、２−ジメチル−アミノエタノール、ベン
ジルアルコール、２−アセトアミドエタノールなどを用
いて、それぞれ対応するエステルが得られる。

実施例１１からの化合物■のナトリウム塩をエタノール
−水（１：１；ｖ：ｖ）２ｍＭに溶かし、ＩＮの塩酸１
０ｍｆｉに加える。この溶液からジヒドロキシ酸が酢酸
エチルにより抽出される。有機抽出物を水で１回洗浄し
た後、乾燥（Ｎａ、５ｏ４）　し、３０℃を越えない湯
浴温度で減圧下において蒸発を行なう、ジヒドロキシ酸
誘導体は静置しておくと。

徐々に対応するもとの親ラクトン物質へ転換するが、ｐ
Ｈ７以上では安定である。

ス＠＠３−９− 本発明の化合物の特異的な実施態様の１つとして、実施
例１からのラクトン２０ｍｇを充分に微細に分割したラ
クトースと伴に処方して、サイズＯの硬カプセルに総量
５８０から５９０ｍｇになるように充填しカプセル剤と
して供給する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物。 ［式中： Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル； （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上置換
   基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及び Ｙである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である）、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、（
   ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）及び （ｍ）オキソから選択される｝； （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ； （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル； （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は（ｉ
   ）ハロゲン。 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹ
   である）及び （ｘｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、（置換基はＸ及びＹ
   である）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝； （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）； （９）アミノ； （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ； （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ； （１２）フェニルアミノ； （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである
   ）； （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ； （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
   ノ（置換基はＸ及びＹである）；（１６）（ａ）ピペリ
   ジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルホリニル及び （ｅ）チオモルホリニルから選択される基；及び （１７）Ｒ＿３Ｓ｛Ｒ＿３は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝から選択され； Ｒ’＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＴ＿３であり；
   Ｔ＿１、Ｔ＿２及びＴ＿３は各々Ｈ、トリメチルシリル
   、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
   、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジ
   メチルシリル、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル
   、メチルジイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、
   トリ−ｐ−キシリルシリル、トリイソプロピルシリル又
   はテトラヒドロピラニルから独立して選択され、但しＴ
   ＿２がＨである場合ａ及びｃは二重結合であり、 Ｔ＿２がシリル又はピラニル基である場合 ｂ及びｄは二重結合であり； Ｘ及びＹは （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）フェニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル、 （ｈ）フェニルオキシカルボニル、 （ｉ）水素、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから選択され；ハロゲン
   はＣｌ又はＦであり； ａとｃ又はｂとｄは二重結合である。］ ２、Ｒ＿１が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル； （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
   換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）及び （ｉ）オキソから選択される｝； （３）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （４）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は（ｉ
   ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝； （５）フェニルアミノ、 （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである）
   ； （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ；及
   び （８）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
   （置換基はＸ及びＹである）であり； Ｘ及びＹは （ａ）ＯＨ、 （ｂ）Ｆ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）水素、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから独立して選択される 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルである請求項
   ２記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が２−ブチル又は２−メチル− ２−ブチルであり、Ｒ′＿２がＨ又はＣＨ＿３であり、
   Ｔ＿１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はＨである
   請求項３記載の化合物。 ５、ａ、Ｒ＿１が２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ″
   ＿２はＣＨ＿３であり、Ｔ＿２はトリメチルシリルであ
   り、ｂとｄ は二重結合であり； ｂ、Ｒ＿１が２−メチル−２−ブチルで あり、Ｒ″＿２はＣＨ＿３であり、Ｔ＿２はＨであり、
   ａとｃは二重結合である 群から選択される請求項４記載の化合物。 ６、化合物（７）； ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中 Ｒ″＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＴであり；Ｔは
   トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
   ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフエニルシリル
   、トリイソプロピルシリル又はテトラヒドロピラニルで
   ある。） をシリルエーテル分解試薬で処理することを特徴とする
   式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；（２）置
   換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である）、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）及び （ｍ）オキソから選択される｝； （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ； （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル； （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹ
   である）及び （ｘｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝； （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）； （９）アミノ； （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ； （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ； （１２）フェニルアミノ； （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである
   ）； （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ； （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
   ノ（置換基はＸ及びＹである）；（１６）（ａ）ピペリ
   ジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルホリニル及び （ｅ）チオモルホリニルから選択される基及び （１７）Ｒ＿３Ｓ｛Ｒ＿３は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される） から選択され； Ｒ＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＨであり；Ｘ及び
   Ｙは （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）フェニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル、 （ｈ）フェニルオキシカルボニル、 （ｉ）水素、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから選択され；ハロゲン
   はＣｌ又はＦであり； ａは単結合であるか又は二重結合である。］の生成方法
   。 ７、シリルエーテル分解試薬が （ａ）フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び酢酸
   、 （ｂ）アセトニトリル中水性フッ化水素酸から選択され
   る請求項６記載の方法。 ８、式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、 Ｔ及びＴ＿１は各々トリメチルシリル、トリエチルシリ
   ル、トリイソプロピルシリル、 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルフ
   ェニルシリル、又はテトラヒド ロピラニルから独立して選択される。） をパラジウム（II）塩（塩のアニオンは酢酸、アセチル
   アセトン酸、臭素、塩素、ヨウ素、硝酸又は硫酸から選
   択される）で処理して化合物（７）（ａは二重結合であ
   る）を生成する請求項７記載の方法。 ９、化合物（１１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） をピリジニウムクロロクロメートで処理して化合物（
   I ）を生成することを特徴とする化合物（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；（２）置
   換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である）、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）及び （ｍ）オキソから選択される｝； （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ； （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル； （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹ
   である）及び （ｘｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝ （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）； （９）アミノ； （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ； （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ； （１２）フェニルアミノ； （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである
   ）； （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ； （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
   ノ（置換基はＸ及びＹである）；（１６）（ａ）ピペリ
   ジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルホリニル及び （ｅ）チオモルホリニルから選択される基；及び （１７）Ｒ＿３Ｓ｛Ｒ＿３は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝ から選択され； Ｒ＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＨであり；Ｘ及び
   Ｙは （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）フェニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル、 （ｈ）フェニルオキシカルボニル、 （ｉ）水素、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから選択され；ハロゲン
   はＣｌ又はＦである］ の生成方法。 １０、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物。 ［式中： Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル； （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
   換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である）、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）及び （ｍ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ； （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル； （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹ
   である）及び （ｘｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸ及びＹで
   ある）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニル及び （ｍ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝ （７）フェニル； （８）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）； （９）アミノ； （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ； （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ； （１２）フェニルアミノ； （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである
   ）； （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ； （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
   ノ（置換基はＸ及びＹである）；（１６）（ａ）ピペリ
   ジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルホリニル及び （ｅ）チオモルホリニルから選択される基及び （１７）Ｒ＿３Ｓ｛Ｒ＿３は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニル及び （ｃ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝ から選択され； Ｒ′＿２はＨ、ＣＨ＿３又はＣＨ＿２ＯＴであり；Ｔ＿
   １はＨ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒ
   ｔ−ブチルジメチルシリル、 ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ト リイソプロピルシリル又はテトラヒドロ ピラニルから選択され； ＷはＣｌ又はＢｒであり； Ｘ及びＹは （ａ）ＯＨ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルキルカルボニルオキシ、 （ｆ）フェニルカルボニルオキシ、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル、 （ｈ）フェニルオキシカルボニル、 （ｉ）水素、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから選択される。 ハロゲンＣｌ又はＦである。］ １１、Ｒ＾１が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル； （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
   換基は （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）及び （ｉ）オキソから選択される｝； （３）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル； （４）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）、 （ｖｉｉｉ）オキソから選択される）、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換フェニル（置換基はＸ及びＹである）から選
   択される｝ （５）フェニルアミノ； （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸ及びＹである）
   ； （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ；及
   び （８）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
   （置換基はＸ及びＹである）から選択され、 Ｘ及びＹが （ａ）ＯＨ、 （ｂ）Ｆ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ、 （ｅ）水素、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルから独立して選択される 請求項１０記載の化合物。 １２、Ｒ＿１がＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルである請求
   項１１記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が２−ブチル又は２−メチル−２−ブチル
   であり、Ｒ′＿２がＨ又はＣＨ＿３であり、Ｔ＿１がｔ
   ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はＨである請求項１２
   記載の化合物。 １４、ａ、Ｒ＿１は２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ
   ′＿２はＣＨ＿３であり、Ｔ＿１はＨであり、ＷはＣｌ
   である ｂ、Ｒ＿１は２−メチル−２−ブチルであり、Ｒ′＿２
   はＣＨ＿３であり、Ｔ＿１はｔｅｒｔ−ブチルジメチル
   シリルであり、ＷはＣｌである 群から選択される請求項１３記載の化合物。