JPH03120254A - 薬学的活性を有する置換カルボキシテトラヒドロイソキノリンおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一連の脂肪族アミノ酸が英国特許２，１０４，０７８号
に開示されている。これには中枢神経系の疾患の治療に
有用な２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（ＡＰ）り
が包含されている。英国特許２、１５６．８１８号は癲
痴、ＧＨまたはＬＨの分泌に関わる疾患、分裂症、奮病
、ＣＮＳ退行性疾患および脳低酸素症の治療のための類
似化合物の使用を開示している。

ＮＭＤＡに感受性の刺激性アミノ酸受容体の拮抗物質で
ある一連の不飽和アミノ厳が欧州特許出願０２３３１５
４号に開示されている。

特定の刺激性アミノ酸神経伝達物質受容体の拮抗剤を介
した抗痙筆削、鎮痛剤および認識増強剤としての活性を
有する関連の化合物が、米国特許４，６５７．８９９号
に開示されている。

ａｍの治療に用いられ、また、刺激性アミノ酸系のＮＭ
ＤＡの抑制により示される抗痙牽作用を有する一連の化
合物が英国特許出願２，１９８，１３４号に開示されて
いる。

哺乳類のＮＭＤＡ遮断に関わる疾患の治療に有用な２−
ピペリジンまたは２−テトラヒドロピリジンカルボキシ
レートのヘテロアルキルホスホン酸誘導体およびこれら
のエステルの一連の化合物が米国特許４，７４６．６５
３号に開示されている。

上記の何れも本発明に含まれる特定の化合物を開示して
いない。

本発明は薬剤として有用な新しいｌ−カルボキシまたは
３−カルボキシ置換１．２．３．４−テトラヒドロイソ
キノリンおよびその誘導体、それらの調製方法、これら
の化合物と薬学的に許容される担体を含有する薬学的組
成物、および薬学的治療方法に関する。特に、本発明の
新しい化合物は哺乳類におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート（ＮＭＤＡ）刺激性アミノ酸受容体を選択的に
ブロックする。即ち、本発明の化合物は、刺激性アミノ
酸受容体の遮断に関わる疾患の治療に有用である。従っ
て本発明の化合物は血栓塞栓性または出血性の卒中、脳
血管痙牽、低血糖症、心停止、癲廓重積状態および脳障
害のようなある範囲の症状の結果としてもたらされる脳
虚血、または脳梗塞のような脳血管障害の治療に有用で
ある。さらに、本発明の化合物は分裂症、癲藺、神経退
行性疾患、アルツハイマー症、またはハンチントン症の
治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は特に脳
血管損傷の危険性が限定されているような外科的処置に
おける麻酔剤として有用である。

本発明はつぎの式： （式中Ｒ’１Ｒ”、Ｒ３、Ｒ８，Ｒ＠、　Ｒ７、Ｘ、　
ＢオヨＣｆＡは後述する〕の化合物または薬学的に許容
されるその酸付加塩または塩基塩を包含する。

本発明はまた、薬学的に許容される担体とともに式Ｉの
化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物も包含する
。

本発明はまた、単位投与形態の上記薬学的組成物を治療
の必要な患者に投与することを包含する脳血管障害の治
療方法も包含する。

本発明はまた、上記組成物の治療有効量を投与すること
を包含する患者のグルタミン酸またはアスパルテートの
受容体の遮断に関わる疾患の治療方法を包含する。

本発明はまた上記組成物の治療有効量を治療の必要な患
者に投与することを包含する、脳虚血、脳梗塞、脳血管
痙撃、低血糖症、心停止、癩病重積状態、脳傷害、分裂
症、癲藺、神経退行性障害、アルツハイマー症、または
ハンチントン症の治療方法を包含する。

本発明はまた、上記組成物の治療有効量を治療の必要な
患者に投与することを包含する治療の必要な患者の卒中
を治療する方法を包含する。

本発明はまた、脳血管損傷の危険性が存在するような外
科的処置における上記薬学的組成物の麻酔剤としての使
用も包含する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の調製方法を包含する。

更にまた本発明は、その方法に用いることのできる新し
い中間体も包含する。

本発明は、つぎの式： 〔式中、Ｒ１は水素または薬理学的に不安定な保護基で
あり、 Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、アルキル、アリー
ル、アルキルアリールまたはＣ０ＯＲ’ただしＲ４は水
素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはア
リールアルキル、または薬理学的に不安定な保護基であ
るが、ただし、ＲｇおよびＲ３の一方はＣ０ＯＲ’であ
り、他方は水素、アルキル、アリールまたはアルキルア
リールであり　　； Ｒ６は　Ｒ３がＧＯＯＲ’の場合は水素またはヒドロキ
シであり、そしてＲ２がＣ０ＯＲ’の場合はＲ５は水素
、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり： Ｒ６およびＲ７は個々に独立して水素、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ア
リールアルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
であるか、またはフェニルである場合はそれらが結合し
ている環炭素と一緒になって炭素環を形成し； Ｂはフェニルまたはチオフェン、２ランまたはピリジン
のようなヘテロアリール環であり：Ｂがチオフェンまた
は７ランのような５員環である場合は環置換は使用可能
な環炭素原子の数によりＭ＠され、従ってこの場合は１
置換のみ可能であり、その場合Ｒ＠はＨ１アルキル、Ｏ
Ｈまｌ；はＯＲであり； Ｘは−（ＣＨｚ）ｎ−１−Ｃ＝Ｃ−１−０ＣＨ，−１−
０ＣＨＩＣＩ！−１ＳＣＨ２−１−５ＯＣＨ，、−５Ｏ
２ＣＨｚ−１−ＮＨＣＨ，−１−（ＣＲＲ）ｎｌ（ＣＨ
２）ｎＣＨＲ−１−ＣＨｚＣＲＲＣＨｚ−−ＣＨＲ（Ｃ
Ｈｚ）ｎ−１−ＣＲＲ（ＣＨ，）ｎ−１−（ＣＨｚ）ｎ
ＣＲＲ−１−ＣＨ，ＣＲＲＣ）１１、ＣＨＲＣＨＲＣＨ
ｚ−１−Ｃ１，ＣＨＲＣＨＲ，−ＣＨＲＣＨ，ＣＨＲ−
であり、ｎはＯ〜２の整数であり、Ｒは水素、ヒドロキ
シまたはアルキルであり、そして炭素原子上の唯一のＲ
はヒドロキシであり、モしてＲとＲは環を形成してもよ
く； Ａ　バー０ＰＯｓＲ’Ｒ”　　−ＰＯｓＲ”Ｒ’　　−
ＰＯｚＲ’Ｒ’−ＢＯ，Ｒ’Ｒ’、−Ｃ（ｈＲ’まｆ：
、　バーＳｏ、Ｒ’−ｉｃ’あるか、マタはテトラゾー
ルであり、ここでＲ１およびＲ１は個個に独立して水素
、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル
まＩ；は薬学的に許容される不安定な基である〕の化合
物または薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩
を提供する。

本発明の式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉにおいて、 Ｒ１およびＲ３は個々に独立して水素、アルキルまたは
Ｃ０ＯＲ’ただしＲ４は水素、低級アルキル、低級アル
ケニルであるが、ただしＲ２およびＲ３の一方がＧＯＯ
Ｒ’であり他方が水素または低級アルキルであり； Ｒ６およびＲ７は個々に独立して水素、ヒドロキシ、低
級アルキル、アリールであるか、またはフェニルの場合
はそれらが結合している環炭素と一緒になって〜ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；Ｘは−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＲ
Ｒ（ＣＨｉ）ｎ−１−（ｃｎｚ）ｎｃＲｐ−１−ＣＨｚ
ＣＲＲＣＨｚ−−（ＣＨａ）ｎ−であり、ここでｎは０
〜２の整数であり； Ａは−ＰＯ３Ｒ’Ｒう、−ＰＯ，ＲδＲ’１Ｃｏｏｌ？
”またはテトラゾールであり、ここでＲ８およびＲ１は
個々に独立して水素、低級アルキルまたは薬学的に許容
される不安定な基であり；そして、 Ｂはフェニル、チオフェンまたは７ランである化合物で
ある。

本発明のより好ましい化合物は、 Ｒ２およびＨｓは個々に独立して水素、低級アルキルま
たはＣ０ＯＲ’であり、ここでＲ４は水素または低級ア
ルキルであるが、ただし前記ン同様の条件があり； ＲＳは、Ｒ３がＣ０ＯＲ’の場合は水素またはヒドロキ
シであり、Ｒ１がＣ０ＯＲ’の場合はＲ″は水素または
アルキルであり； Ｒ・およびＲｆは個々に独立して水素、ヒドロキシ、低
級アルキルであるかまたはそれらが結合している環と一
緒になって−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し； ＡはＰＯ，Ｒ・Ｒ”、　ＧＯＯＲ″またはテトラゾール
であり；そして、 Ｂはフェニルまたはチオフェンであるような式■の化合
物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｒ１が水素であり； Ｒ１および２ｍは個々に独立して水素またはＣＯＯＨで
あるがただしＲ２およびＲ３の一方はＣ０ＯＲ’であり
他方は水素であり； Ｒ５は水素であり； Ｒ１およびＲ′は水素であるか、またはそれらが結合し
ている環炭素と一緒になって−ＣＨ−Ｃｌ−Ｃｌ・ＣＩ
−を形成し： Ｘは（ＣＨ＊）ｎであり、ここでｎはθ〜２であり；そ
して ＡはＰＯ３Ｈ”Ｒ’またはテトラゾールであり、ここで
Ｒ１およびＲ”は各々独立して水素であるかまたは薬学
的に許容される不安定な基であるような式■の化合物で
ある。

さらにより好ましい本発明の化合物を以下に示すが、こ
れらに限定されない。

１．２．３．４−テトラヒドロ−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルメチル カルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−３−イソキノリンカルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−７−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−１−イソキノリンカルボン酸、 ４、５．６．７−チトラヒドロー３−（２−ホスホノエ
チル）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン−５−カルボン酸
、 ４、５．６．７−チトラヒドロー３−（２−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）エチル〕チェノ（２．３−ｃ）
ピリジン−５−カルボン酸、 ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−ホスホノチェノ（
２．３−ｃ）ピリジン−７−カルボン酸、および４、５
．６．７−チトラヒドロー２−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チェノ（２．３−ｃ）ピリジン−７−カルボ
ン酸。

本発明の最も好ましい化合物を以下に示すがこれらに限
定されない。

１、２．３．４−テトラヒドロ−５−ホスホノ−３−イ
ンキノリンカルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−５−（ホスホノメチル
）−３−イソキノリンカルボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノメ
チル）−３−インキノリンカルボン酸、１、２．３．４
−テトラヒドロ−７−ホスホノ−ｌ−イソキノリンカル
ボン酸、 １、２．３．４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノエ
チル）ベンズ（ｇ）イソキノリン−３−カルボン酸、お
よび １、２．３．４−テトラヒドロ−５−（２−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）エチル）−３−イソキノリンカ
ルボン酸。

式Ｉの化合物の調製に用いる新しい中間体を以下に示す
。

ジメチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ
）−イソキノリンジカルボキシレート、ジメチル７−ブ
ロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート、ジメチル５−（ジェトキシホス
フィニル）３．４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキ
ノリンジカルボキシレート、 ジメチル７−（ジェトキシホスフィニル）３．４−ジヒ
ドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレー
ト、 ジメチル５−（２−（ジェトキシホスフィニル）エチニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート、 ジメチル７−（２−（ジェトキシホスフィニル）エチニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−インキノリ
ンジカルボキシレート、 ジメチル５−　（２−（ジェトキシホスフィニル）エチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート、 ジメチル７−（２−（ジェトキシホスフィニル）エチル
）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリン
ジカルボキシレート、 −１，４−ジヒドロ−５−〔（ジェトキシホスフィニル
）メチル）−２，３，３−イソキノリントリカルボキシ
レート、 −１，４−ジヒドロ−７−〔（ジェトキシホスフィニル
）メチル）　−２，３，３−インキノリントリカルボキ
シレート、 ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソ
キノリンジカルボン酸、２−エチルエステル、２−エチ
ル−１−メチル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，
２（１８）−イソキノリンジカルボキシレート、 ２−エチル−１−メチル−７−（ジェトキシホスフィニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート、 ジエチル（（３−（２−アミノエチル）フェニル〕メチ
ル〕ホスホネート、 ジエチルＣＣ４−Ｃ２−アミノエチル）フェニル〕メチ
ル〕ホスホネート、 エチル（２−（３−（ジェトキシホスフィニル）フェニ
ル〕エチル〕カーバメート、エチル（２−（４−（ジェ
トキシホスフィニル）フェニル〕エチル〕カーバメート
、６−（（ジェトキシホスフィニル）メチル〕３．４−
ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸
、２−エチルエステル、 ７−（（ジェトキシホスフィニル）メチル〕３．４−ジ
ヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸、
２−エチルエステル、 ジエチル６−（（ジェトキシホスフィニル）メチル）−
３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカ
ルボキシレート、 ２−エチル−１−メチル−７−（（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−
イソキノリンジカルボキシレート、ジエチル５−イソキ
ノリニル〕ホスホネート。

Ｎ−オキシド、 ジエチル７−イソキノリニル〕ホスホネート。

Ｎ−オキシド、 ジエチル（２−（７−イソキノリニル〕）エチル〕ホス
ホネート、Ｎ−オキシド、 ジエチル（１−シアノ−５−イソキノリニル）ホスホネ
ート、 ジエチル（１−シアノ−７−イソキノリニル）ホスホネ
ート、 ジエチル（２−（１−シアノ−７−イソキノリニル〕）
エチル〕ホスホネート、 ジエチルＣＩ−（アミノカルボニル）−５−イソキノリ
ニル〕ホスホネート、 ジエチル（１−（アミ７カルポニル’）−７−イソキノ
リニル〕〕ホスホネート、 ジエチル（２−（１−（アミノカルボニル）−７−イソ
キノリニル〕〕エチル〕ホスホネート、ジエチル〔１−
（アミノカルボニル’）−１，２，３，４−チトラヒド
ロー５−イソキノリニル〕〕ホスホネート、 ジエチル（１−（アミノカルボニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕〕ホスホネート
、 ジエチル（２−（１−（アミノカルボニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕〕エチル
〕ホスホネート、 ジエチル（（１−（２−（ジェトキシホスフィニル）エ
チニル〕−２−す７タレニル〕メチル〕〔（エトキシカ
ルボニル）アミノコプロパンジオエート、 ジエチル（（１−（２−（ジェトキシホスフィニル）エ
チル〕−２−す７タレニル〕メチル〕〔（エトキシカル
ボニル）アミノコプロパンジオエート、 イソキノリン−２−（ジェトキシホスフィニル）エチル
）−１，４−ジヒドロベンス（ｇ）イソキノリン−２，
３，３−トリカルボキシレート、ジエチル（（２−（２
−シアノエチル）フェニルコメチル）　（（エトキシカ
ルボニル）アミノコプロパンジオエート、 イソキノリン−２−シアノエチル）−１，４−ジヒドロ
−２，３，３−インキノリントリカルボキシレート、お
よび −１，４−ジヒドロ−５−、（２−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）エチル）　−２，３，３−インキノリン
トリカルボキシレート。

本発明の化合物は上記式■の化合物の全ての溶媒和物、
水和物および塩を包含する。

アルキルという用語は炭素原子１〜６個の直鎖または分
枝鎖のものであり、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、プロピル％ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を
包含するがこれらに限定されない。好ましいアルキル基
はメチルおよびエチルである。

アリールという用語は、フェニル、チエニル、ナフチル
等を含有するがこれらに限定されない。

フェニルが好ましいアリールである。アリール基は未置
換か、または低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチルまたはハロゲンから選択される置換基１〜３
個により置換されていてよい。

アリールアルキルという用語は上記したアルキルに結合
した上記したアリールを指す。これはベンジル、２−フ
ェニルエチルまたは３−７エニルプロピルが包含される
がこれらに限定されない。

アルケニルという用語は炭素原子２〜６個の直鎖または
分枝鎖の不飽和炭素鎖を示す。これは２−プロペニル、
ｌ−ブテニル、ｌ−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
メチル−３−ブテニル、ｌ−へキセニル等を含むがこれ
らに限定しない。

ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を指す。好ましいハロゲンはフッ素および塩素である。

薬学的に許容される不安定な基は、生理学的条件下で容
易に除去できるような基を指す。上記式１（７）化合物
におイテ、Ａ　Ｉｔ、−０ＰＯ３Ｒ’Ｒ”−ＰＯ，Ｒ”
Ｒ−−ＰＯ，Ｒ’ＲＩ、−ＢＯ，Ｒ”Ｒ’、−Ｃｏ、Ｒ
”、　マｆ：は一５ｏｓＲ”テトラゾールであり　Ｒ１
および２月ま薬学的に許容される不安定な基、例えばア
ミノ置換低級アルキル；モノ−またはジ低級アルキルア
ミノ置換低級アルキル；カルボキシ置換低級アルキル例
えばσ−カルボキシ置換低級アルキル；低級アルコキシ
カルボニル置換低級アルキル、例えばα−低級アルコキ
シ力ルポニル置換低級アルキル；ピルジルメチル；低級
アルカノイルオキシ置換メチル、例えば、ピバロイルオ
キシメチル：低級アルカノイルオキシまたは低級アルコ
キシ置換低級アルコキシメチル；ビシクロ（２，２，１
）へブチルオキシカルボニル置換メチル、例えば、ボル
ニルオキシカルボニルメチル；３−７タリド；低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロ置換３−７タリド：ま
たは低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、例
えば１−メトキシまたはｌ−エトキシカルボニルオキシ
エチルである。好ましくはＲ１およびＲ９は薬学的に許
容される不安定な基、例えば低級アルカノイルオキシ置
換メチル、例えばビグアロイルオキシメチル−３−フタ
リド；ジ低級アルキルアミノアルキル、例えば２−ジエ
チルアミノエチル；またはピリジルメチル、例えば３−
ピリジルメチルである。

薬学的に不安定な基は、ｒ、Ｈ，ＰｉｔｍａｎのｒＭｅ
ｄＣｈｅｍＲｅｖＪ　２　：　１８９　（１９８１）　
；　Ｊ、　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、　Ｒ。

Ｃａｒｇｉｌｌ、　Ｓ、Ｒ，Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎおよ
びＨ，ＳｃｈｗａｎのｒＪ　Ｍｅｄ　Ｃ，ｈｅｍＪ　３
１　：　３１８（１９８８）に記載されたような誘導体
を包含するがこれらに限定されない。

本発明の化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される
塩である。遊離のホスホン基またはカルボキシ基を有す
る本発明の化合物は、特にアルカリまたはアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム塩；または好都合にはアンモニアまたは
有機アミン例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンまたはベンジルトリメチルアンモニ
ウムから誘導した結晶アンモニウム塩である。一方塩基
性アミンを有する本発明の化合物は好ましくは薬学的に
許容される無機または有機の酸、例えば強無機酸、例え
ばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫
酸、リン酸または硝酸；脂肪族または芳香族のカルボン
酸またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリフール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、７マル
酸、ピルビン酸、パモイック酸、ニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ま
たはナフタレンスルホン酸の酸付加塩を形成する。

単離または精製の目的のためには、薬学的目的には用い
られない塩を得てもよい。しかしながら、治療目的のた
めには薬学的に許容される塩のみを使用し、従ってこれ
らの塩が好ましい。

本発明の化合物は不斉炭素原子を有してよい。

本発明は個々のエナンチオマー　ジアステレオマー　ま
たはこれらの混合物を包含し、これ等は知られた方法で
調製または単離してよい。

本発明は化合物は哺乳類におけるＮ−メチル−Ｄ−アス
パルテート感受性刺激性アミノ酸受容体を選択的にブロ
ックすることにより価値ある薬理特性を示す。即ち化合
物は哺乳類における刺激性アミノ酸が関与する疾患の治
療に有用である。

作用は例えばマウス、ラットまたはサルのような哺乳類
、または組織またはその酵素調製物を用いたｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ試験またはｉｎ　ｖｉｖｏ動物実験において示す
ことができる。化合物を腸内または非経腸的に、例えば
、経口、経皮、皮下、静脈内または腹腔内に投与する。

剤型はゼラチンカプセルまｔ；は水性懸濁液または溶液
を包含するがこれらｌこ限定されない。ｒｎ　　ｖｉｖ
ｏ適用時の用量は約０．０ｌ−１ＯＯｔａｙ／ｋｙ、好
ましくは約０．０５〜５０肩ｇ／ｋｇ、最も好ましくは
約０．１＝ｌＯｍｇ／＃ｇの範囲である。

本発明の化合物がＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容
体で内因性リガンドの作用と拮抗できる能力は、生物化
学的受容体調製物から（３Ｈ）−ＣＰＰを取り外すその
能力により調べられる。この調製物はＪ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ、　２３Ｌ７３９〜７４９（
１９８６）に記載されている。実施例■、■、ｖ、ｎ、
ｘ、ｎは１００？イクＣｌモル未満のＩＣ，。でこの受
容体に結合する。

本発明はまた、上記式Ｉの化合物の調製方法も包含する
。

Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｘが（ＣＯｘ）ｎであり、ｎが
２であるような式■の化合物の調製のための１つの方法
を以下のスキームＡに示す。

段階（１）つぎの式Ｘ： 〔式中Ｂはフェニルまたはへテロアリールであり、Ｌは
メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ＣＱ、　
ＢｒまたはＩのような除去される基であり、ＸＩはＢ「
、Ｉ　、　ＯＳＯ，ＣＦ、テアリ、ソシテＲ１およびＲ
１は前記のとおり定義される〕の化合物を、室温で２４
時間に渡り、メタノールまたはエタノール等の溶媒中、
ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの存
在下、ジエチルアセトアミドマロネート、ジメチルアセ
トアミドマロネート、ジエチルホルムアミドマロネート
等と反応させて、つぎの式ＸＩ： 〔式中ＲＩ！は低級アルキル、アリール、アリールアル
キルでありモしてＲ１は低級アルキルまたは（４）段階
（３）の式ＸＩＩＩの化合物を得る。

段階（２）次に式ＸＩＩの化合物を８０℃〜還流温度で
２４〜４８時間に渡り、例えば水性６Ｎ塩酸のような水
性酸条件下で処理することによりつぎの式： の化合物を得る。

段階（３）式ＸＩＩの化合物を１〜２４時間に渡り、水
性ＩＮ水酸化ナトリウムまたは水性ＩＮ水酸化カリウム
等のような溶媒中、室温で、エチルクロロホルメート、
メチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート等
で処理することにより、つぎの式ｘｍ： の化合物を得る。

段階（４）次に式Ｘｒｎの化合物をジエチルエニテル、
テトラヒドロフラン等のような溶媒中室温でジアゾメタ
ンのようなエステル化試薬で処理することにより（また
は知られた方法で）つぎの式ｘ■： Ｒ＠ 〔式中Ｒ１３は低級アルキル、アリールまたは（４）段
階（３）の式ＸＩＩＩの化合物を得る。

段階（５）次に式ＸＩＶの化合物を酢酸、硫酸、トリフ
ルオロ酢酸まＩ；はこれらの組合せ等のようす溶媒中、
パラホルムアルデヒド、　１．３．５−　）リオキサン
アセトアルデヒド、ペンズアルデヒド等のようなアルデ
ヒドで処理することによりつぎの式ｘｖニ − に′ の化合物を得る。

段階（６）次に式ＸＶＩＩの化合物を、トルエン、ジメ
チルホルムアミド等のような溶媒中、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムジクロリド等およびトリエチ
ルアミンまたはトリブチルアミン等の存在下、式（ＸＶ
Ｉ）：Ｈ，Ｃ＝ＣＨＤ　　　　　　　　　Ｘ　Ｖｌ〔式
中りはＣＮ、　Ｇｏ２Ｒ’２またはＰＯ（ＯＲ’ａ）（
ＯＲ”ｂ）でありＲ’、８よびＲｌｂは低級アルキルま
たは他の知られた保護基である〕の化合物で処理するこ
とにより、つぎの式Ｘ■： の化合物を得る。

段階（７）式Ｘ■の化合物を、水素雰囲気下、メタノー
ル、エタノール等の溶媒中、１０％Ｐａ／Ｃ等を用いて
水素化することによりつぎの式： の化合物を得る。

段階（８）次にＤがＰＯ（ＯＲ１ａ）（ＯＲ２ｂ）であ
るような式ＸＶＩＩＩの化合物を、１０〜７２時間に渡
り、還流下、水性６Ｎ塩酸、水性６Ｎ硫酸等で処理する
ことによるかまたは他の知られた方法により加水分解し
て、Ｘが（ｃｎ２）ｎであり、ｎが２であり、Ｒ３ＣＯ
ＯＨであり、そしてＡがＰＯ，Ｒ２であるような式Ｉの
化合物を得る。

段階（９）あるいは、ＤがＣＮであるような式ＸＶＩＩ
Ｉの化合物を、例えば約１２０°Ｃのような高められた
温度で、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＦ等のような溶
媒中、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムまたは
塩酸トリエチルアミン等で処理することにより、または
知られた方法で処理することにより、つぎの式ＸＩｆＮ
：Ｎ 性６Ｎ塩酸または水性６Ｎ硫酸等を用いるか、または知
られた方法により加水分解してＸが（ＣＨｚ）ｎであり
、ｎが２であり、Ｒ３がＣＯＯＨでありそしてＡがテト
ラゾールである式■の化合物を得る。

Ｋ′ の化合物を得る。

段！（１０）　　次に式ｘｒＸの化合物を、還流下、水
本発明の別の方法においては、Ｒ”＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＯＯ
Ｈ，Ｘが（ＣＩ２）ｎであり、モしてｎが０である式Ｉ
の化合物を後記するスキームＢに示す方法により調製す
る。これは下記の段階を包含する。

段階（１）　ｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　ｓａ〜５７（１
９８１）に記載の条件を用いてＸＩ置換基のパラジウム
交換においてＨＰＯ（ＯＲ’ａ）（ＯＲ”ｂ）と式ｘｖ
の化合物を反応サセてつざの式ＸＸ： ８ｇ Ｒ′ を得る。

段階（２）弐ＸＸの化合物を水性６Ｎ塩酸また１水性６
Ｎ硫酸等で処理するかまたは知られた二法により加水分
解してＸが（ｃｏｗ）ｎであり、ｎが０であり、Ｒ２が
Ｈであり、Ｒ３がＣＯＯＨでありそしてＡがＰＯ，Ｈ，
であるような式Ｉの化合物を得る。

段階（３）あるいは式ＸＶの化合物をＤＭＦ、キノリン
等のような溶媒中シアン化鋼と反応させ（またはＣｈｅ
ｗ　Ｒｅｖ　７７９〜７９４（１９８２）に記載のよう
な知られた方法により）弐ＸＸＩの化合物を得る。

あるいはＡがＣｏ、Ｒである場合は、これはＪ　Ｏｒｇ
　Ｃｈｅｔａ　　１９７４．　３３１８に記載のような
方法と類似の方法を用いてパラジウム触媒の存在下、−
酸化炭素およびメタノールのような低級アルカノールで
式ＸＶＩＩの化合物をも理することにより調製してもよ
い。

Ｒ＃ １ 段階（４）式ＸＸＩの化合物を１２０℃〜１４０℃の温
度でＮ−メチルピロリジノンまたはＤＭＦのような溶媒
中、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムまたは塩
酸トリエチルアミンで処理することによりつぎの式ＸＸ
ｆｆ　ニ ア Ｘ■ スキームＢ 段階ｌ Ｘ の化合物を得る。

段＃　（５）次に式Ｘｆｆの化合物を加水分解して、Ｘ
が（ＣＨｚ）ｎテあり、ｎが０であり、Ｒ３がＣＯＯＨ
テありそしてＡがテトラゾールであるような式Ｉの化合
物を得る。

ＸＩ ■ ＸＩ 段階５ ■ 本発明の別の方法においては、Ｘが（ＣＨｚ）ｎであり
、ｎが１〜２であり、そしてＲ３がＣｏｏ）ｌであるよ
うな式Ｉの化合物は後記のスキームＣで説明する方法に
より調製する。この方法には以下の段階が包含される。

段階（１）つぎの式ｘｘｍニ − の化合物を得る。

段階（２）エタノール等の中のナトリウムエトキシドを
Ｎ−カルボエトキシジエチルアミノマロネート等および
式ＸＸＩＶの化合物と反応させっぎの式ＸＸＶ　： 〔式中り、Ｒ’およびＲ７は前記のとおり定義され、モ
してｍはｌである〕の化合物を、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等のような溶
媒中、つぎの式： 〔式中ＲＩＤはナトリウム、カリウム等であり、そして
ＤはＰＯ（ＯＲ１ａ）（ＯＲ”ｂ）またはＣＮである〕
の化合物と反応させて、つぎの式ＸＸＩＶ：の化合物を
得る。

段階（３）あるいは、ｍが２であるような式ＸＸ■の化
合物をエタノール等の中でナトリウムエトキシド等の存
在下Ｎ−カルボエトキシジエチルアミノマロネート等で
処理することにより、つぎの式ＸＸＶＩ： Ｘ　ｘ　■　： の化合物を得る。

段階（４）次にｍが１または２であるような式ＸＸＶＩ
の化合物を・、丁ＨＦ、エーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等のような溶媒中、Ｒｌａお
よびＤは前記したものであるような式Ｒ１＠　ｏの化合
物で処理することにより式ＸＸＶの化合物を得る。

あるいは、ｍが０であるような弐ＸＸＶＩの化合物を、
トルエン、ジメチルホルムアミド等のような溶媒中、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等
およびトリエチルアミン、トリブチルアミン等の存在下
、つぎの式： ％式％ の化合物で処理することによりつぎの式の化合物を得る
。

式Ｘｘ■の化合物を、エタノール、メタノール等のよう
な溶媒中、ｌＯ％Ｐｄ／　Ｃ等を用いて水素添加し、式
ＸＸＶの化合物を得る。

段階（５）次に式ＸＸＶの化合物を１〜４８時間、室温
で、バラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズ
アルデヒド等のようなアルデヒドで処理することにより
つぎの式ｘｘ■：に＆ の化合物を得る。

段＃（６）　ＤがＰＯ（ＯＲ’１）（ＯＲ”ｂ）である
ような式ＸＸＶＩＩＩの化合物を１０〜７２時間に渡り
、還流温度で、水性６Ｎ塩酸、水性６Ｎ硫酸等で処理す
ることにより加水分解し、Ｘが（ＧＨｚ）ｎであり、ｎ
が１〜２であり　Ｒ１がＣＯＯＨでありそしてＡがＰＯ
，Ｈ！であるような式■の化合物を得る。

段階（７）あるいは、ＤがＣＮであるような式ＸＸＶＩ
ＩＩの化合物を、１００〜１８０℃の温度で、Ｎ−メチ
ルピロリジノン、ＤＭＦ等のような溶媒中、アジ化ナト
リウムおよび塩化アンモニウムまたは塩酸トリエチルア
ミン等で処理することにより、つぎの弐ＸＸｆｆ： 段階（８）次に式ｘｘＩＩの化合物を水性６Ｎ塩酸、水
性６ＮｆＥ酸等を用いて加水分解し、Ｘが（ＧＨｚ）ｎ
であり、ｎが１〜２であり、Ｒ３がＣｏｏｌであり、そ
してＡがテトラゾールであるような式Ｉの化合物を得る
。

の化合物を得る。

本発明の別の方法においては、Ｘが（Ｃ）１２）ｎであ
り、ｎが０８よび２であり、そしてＲ２がＣＯＯＨであ
るような式Ｉの化合物を後記するスキームＤに示す方法
により調製する。この方法は以下の段階を包含する。

段階（＋）つぎの式ＸＸＸ　ニ ア 段階（２）あるいは、式ｘＸｘの化合物を、８０〜１３
０℃の温度で、トルエン、キシレンまたはジメチルホル
ムアミド等のような溶媒中、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリド等およびトリエチルアミン
、トリブチルアミン等の存在下、つぎの式： ％式％） 〔式中ｘ１はＯ２０，ＣＦ、、Ｂ「、■である〕の化合
物を、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　５６〜５７（１９８１）ま
たはＪ　Ａｍｅｒ　ＣｈｅｍＳｏｃ　１０９（９）　：
　２３８１（１９８７）に記載のようにしてパラジウム
触媒の存在下、弐〇ＰＯ（ＯＲ’ａ）（ＯＲ２ｂ）の化
合物と反応させて、つぎの式ＸＸＸＩニア 〔式中ｎはＯである〕の化合物を得る。

の化合物で処理することにより、つぎの式％式％： の化合物を得る。

段階（３）式ＸＸＸ　Ｉ　ａの化合物を水素添加してｎ
が２であるような式ｘｘｘ　ｒの化合物を得る。

段階（４）式ＸＸＸ　Ｉの化合物を０℃〜室温でジクロ
ロメタン、クロロホルム等のような溶媒中、ｍ−クロロ
パーオキシ安息香酸等で処理することにより、つぎの式
ｘｘｘｎ　： Ｒフ を得る。

段階（６）次に式ｘｘｘｍの化合物を５〜３０分、９０
℃で硫酸のような酸で処理することによりつぎの式ＸＸ
ＸＩＶ： １ の化合物を得る。

段階（５）次に弐ＸＸＸＨの化合物を２４時間に渡り、
９０〜１２０℃の温度で、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン等のような溶媒中、トリメチルシリルシアニド
で処理することによりつぎの式ｘｘｘｍ： １ の化合物を得る。

段階（７）次に式ＸＸＸＩＶの化合物を水素添加してつ
ぎの式ｘｘｘｖ　： １ の化合物を得る。

段階（８）次に式ｘＸＸＶの化合物を水素添加して、Ｘ
が（ＣＨｇ）ｎでありｎが０または２であ一す、Ｒ３が
ＣＯＯＨであり、そしてＡがＰＯ３Ｈ！である化合物を
得る。

本発明の別の方法においては、Ｒ２がＣＯＯＨであり、
Ｘが（ＣＨｚ）ｎであり、モしてｎが０であるような式
Ｉの化合物は後記するスキームＥに記載の方法により調
製する。この方法には以下の段階が包含される。

段階（１）つぎの式ＸＸＸＶＩニ ア の化合物を得る。

段階（２）次に式ｘＸＸ■の化合物を、芳香族置換が存
在しない化合物に対するＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４３
゜４３９（１９８７）に記載の条件と同様の条件下で、
グリオキシル酸またはそのエステルと反応させて、つぎ
の式ＸｘＸＶＩＩＩニ ア の化合物を０℃で３０分〜２４時間に渡り、トリエチル
アミン、トリブチルアミン等のような塩基の存在下、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のような溶媒中、エチル
クロロホルメート、メチルクロロホルメート等と反応さ
せて、つぎの式： の化合物を得る。

段階（３）精製を容易にするために、Ｒ＋３がＨである
ような式ＸｘＸＶＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン
、エチルエーテル等のような溶媒中ジアゾメタンのよう
なエステル化試薬で処理することにより（または知られ
た方法により処理して）つぎの式Ｘｘｘ■： の化合物を得る。

段階（４）次に式ｘｘｘｕの化合物を５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ５６〜５７（１９１０）に記載の条件を用いてｘＩＲ
換基のパラジウム交換においてＨＰＯ（ＯＲ１ａ）（Ｏ
Ｒ″のにより処理してつぎの式ＸＬニ − の化合物を得る。

段階（５）式ＸＬの化合物を加水分解してＲ２がＣＯＯ
Ｈであり、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０でありそし
てＡがＰＯ，Ｈ，であるような式Ｉの化合物を得る。

段階（６）あるいは式ＸｘｘＩＩの化合物をＤＭＦ。

キノリン等のような溶媒中シアン化鋼と反応させて（ま
たはＣｈｅ＋＋＋　Ｒｅｖ　７７９”７９４（１９８７
）に記載のような知られた方法により処理して）っぎの
式ＸＬＩ： Ｒ・ の化合物を得る。

段階（７）次に弐ＸＬＩの化合物を１２０−１５０℃の
温度でＤＭＦ等のような溶媒中、アジ化ナトリウムおよ
び塩化アンモニウム、塩酸トリエチルアミン等と反応さ
せて、または知られた方法により、つぎの式ＸＬｕニ ア の化合物を得る。

段階（８）次に式ＸＬＸＩＩの化合物を加水分解してＲ
２がＣＯＯＨであり　Ｒ３がＨであり、そしてＡがテト
ラゾールであるような式Ｉの化合物を得る。

本発明の別の方法においては、Ｒ１がＣＯＯＨであアン
モニア中、亜鉛で処理して（または知られり、Ｘが（Ｃ
Ｈｚ）ｎであり、ｎが１であり、そしてＡがＰＯ３Ｈ２
であるような式Ｉの化合物を後記のスキームＦに記載す
る方法により調製する。この方法には以下の段階が包含
される。

段Ｆｆｆ（１）　ツぎの式ｘｘｖｒ： の化合物を、アセトン、ジオキサン、水またはこれらの
組合せのような溶媒中シアン化ナトリウムまたはシアン
化カリウムと反応させて、つぎの式ＸＬ■： た還元方法により処理して）つぎの式ＸＬＩＶＸＩＶの
化合物得る。

段階（３）式ＸＬＩＶの化合物をＯ′Ｃで３０分〜２４
時間に渡り、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の
ような塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホル
ム等のような溶媒中、エチルクロロホルメート、メチル
クロロホルメート等と反応させて、つぎの式ＸＬＶ の化合物を得る。

段階（２）次に式ＸＬｍの化合物をメタノール性〔式中
Ｒ目は前記したものである〕の化合物を得る。

により、Ｘが（ＣＨｚ）ｎであり、ｎが１であり、Ｒ３
段階（４）式ＸＬＶの化合物を酢酸、硫酸、トリがＣＯ
ＯＨであり、モしてＡがＰＯ，Ｈ，であるようなフルオ
ロ酢酸またはこれらの組合せのような溶成Ｉの化合物を
得る。

媒中、グリオキシル酸またはそのエステルと反応させる
ことにより、つぎの式ＸＬＶＩ：の化合物を得る。

段階（５）精製を容易にするため、Ｒ１１がＨであるよ
うな式ＸＬＶＩの化合物をＴＨＦ、エチルエーテル等の
ような溶媒中ジアゾメタンのようなエステル化剤で魁理
することにより、Ｒ′１が低級アルキルであるような式
ＸＬ■の化合物を得る。

段階（６）次に式ＸＬＶＩの化合物を還流下、６Ｎ塩酸
または６Ｎ硫酸を用いて加水分解すること５５− 以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限する
意図はない。調製例■〜ＸＸＸＩＶは前駆体であり、実
施例ｒ−ｘｍは最終生成物である。

調製例　Ｉ ジエチル（アセチルアミノＸ（２−ブロモフェニル）メ
チル〕プロパンジオエート ナトリウム（９，４２９，０，４０モル）をエタノール
８００ｍｆｆに溶解した。得られた溶液をジエチルアセ
トアミドマロネート（８７，２ｇ、０．４０モル）で処
理し、−夜室温で撹拌した。エタノール１００＋ｍｆｆ
中の２−プロモペンジルブロミＦ　（１００９，０，４
０モル：　Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して添加し、反応液
を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存
物を酢酸エチル（２００ｍ（２）ｊ；よび水（２００Ｉ
ＩＱ）テ処理した。水層を酢酸エチル（３Ｘ　２００ｍ
ｆｆ１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ
ａ）、濃縮し、残存物を熱ｌ：１　ジイソプロピルエー
テル／ヘプタン（９００ｍ（２）から再結晶させた。白
色固体を得た（１１４．１９．７４％）。

調製例　Ｉａ ジエチル（アセチルアミノ）（（４−ブロモ７エ二ル）
メチル）プロパンジオエート 式ＸＩＩの相当する化合物を調製例Ｉと類似の方法で４
−ブロモベンジルプロミドから調製した。

調製例　Ｉｂ ジエチル（（１−ブロモ−２−ナフタレニル）メチル）
（（エトキシカルボニル）アミノコフロパンジオエート 式ＸＸＶＩＩの相当する化合物を、調製例Ｉと類似の方
法により２−ブロモメチル−１−ブロモナフタレンおよ
びＮ−カルボエトキシジエチルアミノマロネートから調
製した。

調製例　■ ２−ブロモフェニルアラニン 水性６Ｎ塩酸１００ｍ１２中のジエチル（アセトアミノ
）（（２−ブロモフェニル）メチル〕プロパンジオエー
ト（１１０，２ｇ、０．２８５モル）の懸濁液を１８時
間還流下に加熱した。得られた固体を吸引濾過で回収し
、真空下に乾燥した。白色固体を得た（塩酸塩、７１．
５ｇ、８９％）。

調製例　１１ａ ４−ブロモフェニルアラニン 式ＸＩＩの相当する化合物を調製例■と類似の方法によ
りジエチル（アセトアミノ）〔（４−ブロモフェニル）
メチル〕プロパンジオエートから調製した。

調製例　■ ２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラ
ニン 水性ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１９０＋ｘ（２中の２−
ブロモフェニルアラニン（３５，０ｇ、０．１２５モル
）の溶液を、滴下により、メチルクロロホルメ−）　（
１８ｍＱ、　０．２３２モル）で処理した。更にｐＨ１
０を維持するのに必要な量の水性ｌＮ水酸化ナトリウム
を添加した。得られた溶液をエーテル（２Ｘ　２０（ｈ
ｆｆ）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝２）
　Ｌ、ジクロロメタン（３Ｘ　３００！１１２）で抽出
した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
濃縮した。白色固体が得られた（２６．２ｇ、７１％）
。

調製例　１１［ａ ４−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラ
ニン 式Ｘ■の相当する化合物を調製例■と類似の方法により
４−ブロモフェニルアラニンかうｍ製した。

調製例　■ メチル２−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニ
ルアラニン テトラヒドロ７ラン１００ｍｆｆ中の２−ブロモ−Ｎ−
（メトキシカルボニル）フェニルアラニン（２６，６ｇ
、８８．０ミリモル）の溶液を、黄色の発色が持続する
までジアゾメタンのエーテル性溶液で処理した。得られ
た溶液を濃縮した。油状物が得られた（２６゜６ｇ、９
６％）。

調製例　ＩＶａ メチル４−ブロモーＮ−（メトキシカルボニル）フェニ
ルアラニネート 弐ＸＩＶの相当する化合物を、調製例■と類似の方法に
より４−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニル
アラニンから調製した。

調製例　Ｖ ジメチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ
）−イソキノリンカルボキシレート ３：ｌ　酢酸／硫１１！（６０１（２）中ｆ）エチル２
−ブロモ−Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニ
ンー）　Ｃ１４，７ｙ、４６．５ミリモル）の溶液をバ
ラホルムアルデヒド（１，４７９，４９，０ミリモル）
で処理し、得られた溶液を２４時間室温で撹拌した。

反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル（４Ｘ５０ｍＱ
）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）し、そして濃
縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：
１へブタン／酢酸エチル）で精製した。油状物を得た（
５．１５９．３３％）。

調製例　Ｖａ ジメチル７−ブロモー３．４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ
）−イソキノリンジカルボキシレート 式ｘｖの相当する化合物を調製例Ｖと類似の方法により
メチル４−ブロモーＮ−（メトキシカルボニル）クエニ
ルアラニネートから調製した。

調製例　■ ジメチル５−（ジェトキシホスフィニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレ
ート トルエン（２０ｍｆｆ）およびトリエチルアミン（１−
１５１１Ｑ）中のジメチル５−ブロモ−３，４−ジヒド
ロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレート
（２，３９９，７，２８ミリモル）、ジエチルホスファ
イト（１，１ｈ、８．０１ミリモル）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７０ＩＩｇ
、０．２３ミリモル）の溶液を、４８時間、窒素下、還
流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮し
た。残存物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。油状物を得た（１．５４ｇ、５５％）。

調製例　Ｖｌａ ジメチル７−（ジェトキシホスフィニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２，３（Ｉｆ（）−インキノリンジカルボキシ
レート 式ＸＸの相当する化合物を調製例■と類似の方法でジメ
チル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−
イソキノリンジカルボキシレートから調製した。

調製例　■ ジメチル５−（２−（ジェトキシホスフィニル）エチニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｂ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート ジメチルホルムアミド（３５ｍＱ）およびトリエチルア
ミン（７ｔａ）中のジメチル５−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，３（ＩＮ）−イソキノリンジカルポキシレー
）　（４，５０ｇ、１３．７ミリモル）、ジエチルビニ
ルホスホネート（２，５４９，１５，５ミリモル）およ
（／ｌ’ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリド（Ｏ，３８５９，０，５５ミリモル）の溶液を２
４時間９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し残存物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル
）。茶色の油状物が得られた（２．２６ｇ、４０％）。

調製例　■ａ ジメチル７−Ｃ２−Ｃジェトキシホスフィニル）エチニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリ
ンジカルボキシレート 式Ｘ■の相当する化合物を、調製例■に類似の方法によ
りジメチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（Ｉ
Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレートから調製した。

調製例　■ ジメチル５−［２−（ジェトキシホスフィニル）エチル
）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イソキノリン
ジカルボキシレート メタノール１００ｍｆｆ中のジメチル７−（２−（ジェ
トキシホスフィニル）エチニル）−３，４−ジヒドロ−
２，３（ＩＨ）−イソキノリンジカルポキシレ−）　（
２，２６９，５，４９ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／
Ｃ上で５２ｐｓ　ｉで水素添加した。反応混合物を濾過
し濃縮した。残存物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製した。油状物が得られた（
１．４４９．６３％）。

調製例　■ａ 式ＸＶＩＩＩの相当する化合物を、調製例■と類似の方
法により、ジメチル７−　（２−（ジェトキシホスフィ
ニル）エチニル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）
−イソキノリンジカルボキシレートから調製した。

調製例　■ ジエチル（（２−（ブロモメチル）フェニル〕メチル〕
ホスホネート ナトリウム（２，８９ｇ、０．１２６モル）をジエチル
ホスファイト（１７，４ｇ、０．１２６モル）およびテ
トラヒドロフラン（１５０ｓ＋ｆｆ）の溶液中に溶解し
た。得られた溶液をテトラヒドロフラン（５００ｍＱ）
中の０−ジブロモキシレン（１００９，０，３７９モル
）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で
４８時間撹拌した。反応混合物を水（２５０＋ｍｆｆ）
で処理し、層を分離した。有機層を酢酸エチルで抽出し
た（　３　Ｘ　２００ｍｆｆ）。合わせた有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ＊）　シ、濃縮した。残存物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘプタン、次いで酢酸エチル）で精
製した。黄色の油状物が得られた（Ｉｌ、０６ｇ、２７
％）。

調製例　ｆｆａ ジエチル（（３−（ブロモメチル）フェニル〕メチル〕
ホスホネート 式ＸＸＩＶの相当する化合物を調製例■と類似の方法に
よりｍ〜ジブロモキシレンから調製しＩこ　。

調製例　ｆｆｂ ジエチル（（４−（ブロモメチル）フェニル〕メチル〕
ホスホネート 式ＸＸＩＶの相当する化合物を調製例■と類似の方法に
よりｐ−ジブロモキシレンから調製しｊこ。

調製例　Ｘ ジエチル（（２−（（ジェトキシホスフィニル）メチル
〕フェニル〕メチル〔（エトキシカルボニル）アアミノ
〕プロパンジオエート ナトリウム（Ｏ，４４９，１９，１ミリモル）をエタノ
ール５０Ｉ１１２に溶解した。得られた溶液を一回でＮ
−カルポエトキシジエチルアミノマロネート（４，６２
ｇ、１８．７ミリモル）で処理し、１時間室温で撹拌し
た。エタノール（５ｔＱ）中のジエチル（（４−（ブロ
モメチル）フェニル〕メチル〕ホスホネート（６，００
９，１８，７ミリモル）の溶液を滴下して添加し、得ら
れた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残存物を酢酸エチル（１００ＩＩＱ）および水（１
００ｍ４）中に溶解した。

有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍ１
２）で抽出した合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、濃縮した。残存物をンリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）により精製した。油状物が得られた（
６．９１９．７６％）。

調製例　Ｘａ ジエチル（（４−（（ジェトキシホスフィニル）メチル
〕フェニル〕メチル）（（エトキシカルボニル）アミノ
コプロパンジオエート 弐ＸＸＶの相当する化合物を調製例Ｘと類似の方法によ
りジエチル（（４−（ブロモメチル）フェニル〕メチル
〕ホスホネートから調製した。

調製例　ｘｂ ジエチル（（２−（２−ブロモエチル）フェニルコメチ
ル）（（エトキシカルボニル）アミノ〕グロバンジオエ
ート 式ＸＸＶＩの相当する化合物を調製例Ｘと類似の方法に
より２−（２−ブロモエチル）ベンジルプロミド（Ｊ、
Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、１９５０．１０３７）から調製し
　ｔこ　。

調製例　■ ジエチル（（２−（２−シアノエチル）フェニルコメチ
ル）（（エトキシカルボニル ンジオエート ジメチルスルホキシド１００ｍ１２中のジエチル〔〔２
−（２−ブロモエチル）フェニルコメチル）（（エトキ
シカルボニル）アミノコプロパンジオエート（２１．７
９、４８．８ミリモル）およびシアン化ナトリウム（１
５．０９、０．３０５モル）の溶液を窒素雰囲気下８５
℃に加熱した。反応混合物を氷水５００ｍｆｆｉに注ぎ
込み、エーテル（３Ｘ　１５０ｍ１２）で抽出した。合
わせた有機抽出液を食塩水（２Ｘ　７４ｍＱ）で洗浄し
、乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色の油状物が得られた
（１７．９９、９７％）。

調製例　■ ジエチル（（１−（２−（ジェトキシホスフィニル）エ
チニル）−２−す７タレニル〕メチル）（（エトキシカ
ルボニル）アミノコプロパンジオエート５：ｌ　ジメチ
ルホルムアミド／トリエチルアミン（１００ｍｆｆｉ）
中、ジエチル（（１−ブロモ−２−ナフタレニル）メチ
ル）（（エトキシカルボニル）アミノコプロパンジオエ
ートＣ７−６６ｇ、１６．０ミリモル）およびジエチル
ビニルホスホネート（２．５４１１Ｑ％１６．４ミリモ
ル）およヒ（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリド（Ｏ．５８ｇ、０．８２ミリモル）の溶液を２４
時間９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し残存物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１：１へブタン／酢酸エ
チル）により精製した。油状物を得た（３−１７ｇ、３
５％）。

調製例　ｘ■ ジエチル（（１−（２−（ジェトキシホスフィニル）エ
チル）−２−ナフタレニルコメチル）（（エトキシカル
ボニル）アミノコプロパンジオエート エタノール１００ｍｌＸ中のジエチル（（１−（２−（
ジェトキシホスフィニル）エチニル）−２−ナフタレニ
ルコメチル）（（エトキシカルボニル）アミノコプロパ
ンジオエート＜３．０５ｇ、５．４３ミリモル）の溶液
を５％Ｐｄ／ｃ　（Ｏ．６ｇ）上で５２ｐｓ　ｉで水素
化した。反応混合物を濃縮した。油状物を得た（２．６
１ｇ、８５％）。

調製例　ＸＩＶ −１，４−ジヒドロ−５−（（ジェトキシホスフィニル
）メチル）　−　２．３．３−イソキノリントリカルボ
キシレート ３：１酢酸／硫酸４０ｖａｎ中のジエチル（（２−（（
ジェトキシホスフィニル）メチル〕フェニル〕メチル）
（（エトキシカルボニル）アミノコプロパンジオニー）
　（４．４３ｇ、９．０９ミリモル）の溶液をパラホル
ムアルデヒド（Ｏ．３５９、１１．７ミリモル）で地理
した。得られた溶液を２４時間室温で撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタン（４Ｘ　１００ｍ
（＋）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム（水性）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し
た。油状物を得た（３．９７ｇ、８７％）。

調製例　ＸＩＶａ トリエチル１，４−ジヒドロ−７−〔（ジェトキシホス
フィニル）メチル）　−２，３，，３−インキノリント
リカルボキシレート 式ＸＸＶＩＩＩの相当する化合物を調製例ＸＩＶに類似
の方法によりジエチル（（４−（（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル〕フェニル〕メチル）（（エトキシカルボ
ニル）アミノコプロパンジオエートから調製した。

調製例　ＸｒＶｂ イソキノリン−２−（ジェトキシホスフィニル）エチル
）−１，４−ジヒドロベンス（ｇ）イソキノリン−２，
３，３−トリカルボキシレート式ＸＸＶＩＩＩの相当す
る化合物を、調製例ＸＩＶの類似の方法によりジエチル
（（１−（２−（ジェトキシホスフィニル）エチル）−
２−ナフタレニルコメチル）（（エトキシカルボニル）
アミノコプロパンジオエートから調製した。

調製例　ＸＮｃ イソキノリン−２−シアノエチル）−１，４−ジヒドロ
−２，３，３−インキノリントリカルボキシレート 式ＸＸＶＩＩＩの相当する化合物を調製例ＸＩＶと類似
の方法によりジエチル（（２−（２−シアノエチル）フ
ェニルコメチル）　（（エトキシカルボニル）アミノコ
プロパンジオエートから調製した。

調製例　ＸＶＩＩ トリエチル（１４−ジヒドロ−５−（２−（ｌ　Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル）　−２，３，３−イン
キノリントリカルボキシレート Ｎ−メチルピロリジノン中のイソキノリン−２−シアノ
エチル）−１，４−ジヒドロ−２，３，３−インキノリ
ントリカルボキシレートの０．１５Ｍ溶液をアジ化ナト
リウム（４当量）および塩酸トリエチルアミン（２当量
）で処理した。反応混合物を１４５℃に加熱した。反応
混合物を水に注ぎ込み酢酸中に抽出し、乾燥し濃縮して
生成物を得ｔこ。

調製例　ＸＶＩ ７−（Ｏリフルオロメチル）スルホニル〕オキシイソキ
ノリン メタノール（１５０ｍ１２）中の７−ヒドロキシイソキ
ノリン（９，７５ｇ、６７．２ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン（１１，５ｍｌの溶液を０°Ｃに
冷却し、ピストリフルオロメタンスルホニルアニリン（
３０，０ｇ、８４ミリモル）を添加した。得られた溶液
を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（３：２へブタン／酢酸エチ
ル）により精製した。

無色の油状物を得た（１４．４ｇ、７７％）。

調製例　Ｘ■ ジエチル５−イソキノリニル〕ホスホネートトルエン２
５ｍ１２中の５−ブロモイソキノリン（５，０９，２４
ミリモル）、ジエチルホスファイト（３，４ａＱ、　２
６ミリモル）、トリエチルアミン（３，７ｙｘ（１，２
６ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（１，４９，１，２ミリモル）を３時間窒素
雰囲気下５０℃で加熱した。温度を更に１５時間９０℃
に上昇させた。反応を室温まで冷却し、更にトルエンを
添加した。得られた混合物を濾過し、炉液を濃縮した。

残存物をシリカゲルりロマトグラフィー（酢酸エチル）
で精製した。黄色の油状物が得られた（５．０４ｇ、７
９％）。

元素分析値ＣＣｌ５Ｈ１ａＮＰＯｓとして）理論値：　
Ｃ５８，８７Ｈ６，０８Ｎ　５．２８実測値：　Ｃ５８
，９５Ｈ６，１１Ｎ　５．１５調製例　Ｘ　Ｖ！　ａ ジエチル７−イソキノリニル〕ホスホネート弐ＸＸＸ　
Ｉの相当する化合物を調製例Ｘ■と類似の方法により７
−（（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシイソキ
ノリンから調製した。

調製例　ＸＶＩＩＩ ジエチル（２−（７−イソキノリニル）エチニル〕ホス
ホネート ジメチルホルムアミド（１００ｍｆｆ）中の７−〔（ト
リフルオロメチル）スルホニル〕オキシイソキノリン（
１４，４９，５１，９ミリモル）、ビニルジエチルホス
７フイト（１１，５ｍＬ　７４．８ミリモル）、トリエ
チルアミン（２９，０ｍ４．０．２０８モル）、および
ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１
，１ｇ、１．５７ミリモル）を窒素雰囲気下９０℃に加
熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（９：ｌ　酢酸エチル／エタノール）で
精製した。赤色油状物を得た（１９．９９）。この物質
は更に精製することなく調製例ＸＩＩに直接使用した。

調製例　Ｘｆｆ ジエチル（２−（７−イソキノリニル〕）エチル〕ホス
ホネート エタノール１００ｍ（２中のジエチル（２−（７−イン
キ／リニル）エチニル〕ホスホネート（１８，Ｏｇ、６
１．９ミリモル）の溶液を７１時間５％Ｐｄ／Ｃ（２，
０ｇ）上で５２ｐｓ　ｉで水素添加した。反応混合物を
濾過し、濃縮し、そして得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（９：ｌ　　酢酸エチル／エタノール
）により精製した。得られた物質はジエチル（２−（７
−イソキノリニル〕）エチニル〕ホスホネートおよびジ
エチル（２−（７−イソキノリニル）エチル〕ホスホネ
ートの混合物であり、これをエタノール１００ｍ１２に
溶解し、５．６時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（３，０９）上で
５３ｐｓ　ｉで水素添加した。

反応混合物を濾過し、濃縮した。黄色の油状物を得た（
１１．５９．６３％）。

調製例　ｘｘ ジエチル５−イソキノリニル〕ホスホネート、Ｎ−オキ
シド ジクロロメタン１０（１＋ａ中のジエチル５−イソキノ
リニル〕ホスホネート（４，３０９，１６，３ミリモル
）の溶液をｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ
）（３，０９，１７，４ミリモル）で九理した。３０分
後、更にＭＣＰＢＡ（１，６ｇ、９．２７ミリモル）を
添加した。

反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２０％
に２ＧＯ！（１００ｆｆ１２）でクエンチングし、有機
層を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シ、濃縮した。金
色の油状物を得た（４．５７９．１００％）。

調製例　ＸＸａ ジエチル７−イソキノリニル〕ホスホネート、Ｎ−オキ
シド 式ｘｘｘｍの相当する化合物を調製例ｘｘに類似の方法
によりジエチル７−イソキノリニル〕ホスホネートから
調製した。

調製例　ＸＸｂ ジエチル（２−（７−イソキノリニル〕）エチル〕ホス
ホネート、Ｎ−オキシド 式ｘｘｘｎの相当する化合物を調製例ｘｘに類似の方法
でジエチル（２−（７−イソキノリニル）エチル〕ホス
ホネートから調製した。

調製例　ＸＸＩ ジエチル（１−シアノ−５−イソキノリニル）ホスホネ
ート トリエチルアミン（５，６ｔｃ、４０．２ミリモル）お
よびトリメチルシリルシアニド（１２，ＯｔＱ、　８９
．９ミリモル）中のジエチル５−イソキノリニル〕ホス
ホネート、Ｎ−オキシド（４，５７ｇ、１６．２ミリモ
ル）の懸濁液を２時間９０℃に加熱した。暗色の混合物
を飽和炭酸水素ナトリウムの冷水溶液に注ぎ込んだ。得
られた混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタン中に抽出
した。有機抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯａ）　Ｌ／　、濃
縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製した。

オレンジ色の固体を得た（２．７７９．５９％）。

元素分析値（Ｃ＋　４Ｈ＋　５ＮｚｏｚＰとして）理論
値：　Ｃ５７，９Ｈ５，２１Ｎ　９．６５実測値：　Ｃ
５７，５３Ｈ４，りＯＨ２，４０調製例　ＸＸＩａ ジエチル（１−シアノ−７−イソキノリニル〕）ホスホ
ネート 式ｘｘｘｍの相当する化合物を調製例ＸＸＩと類似の方
法によりジエチル７−イソキノリニル〕ホスホネート、
Ｎ−オキシドから調製した。

調製例　ｘｘｉｂ ジエチル（２−（１−シアノ−７−イソキノリニル〕）
エチル〕ホスホネート 式ｘｘｘｍの相当する化合物を調製例ＸＸＩと類似の方
法によりジエチル（２−（７−イソキノリニル〕）エチ
ル〕ホスホネート、Ｎ−オキシドから調製した。

調製例　ＸＸ■ ジエチル（１−（アミノカルボニル）−５−イソキノリ
ニル〕ホスホネート 濃硫酸（１５ｍ４）中のジエチル（ｌ−シアノ−５−イ
ソキノリニル〕）ホスホネート（２，４９，８，５３ミ
リモル）の懸濁液を１０分間９０℃に加熱した。

得られた溶液を０℃に冷却し、０℃の水（２００ｍ（２
）中の炭酸ナトリウム（３０９）の溶液中に注ぎ込んだ
。得られた混合物を固体炭酸ナトリウムを添加して塩基
性とし、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を乾燥（
Ｎａ＊ｓｏ＊）Ｌ、濾過し、濃縮した。褐色固体を得た
（１．３２ｇ、５０％）。融点１２８〜１２９℃ 元素分析値（Ｃ１４ＨｌアＮ２０ｔＰとして）理論値：
　Ｃ５４，５５Ｈ５，５６Ｎ　９．０９実測値：　Ｃ５
４，４６Ｈ５，５７Ｎ　８．９６調製例　ＸＸＩ［ａ ジエチル（１−（アミノカルボニル）−７−イソキノリ
ニル〕〕ホスホネート 式ＸＸＸＩＶの相当する化合物を調製例ＸＸＩ［と類似
の方法によりジエチル（ｌ−シアノ−７−イソキノリニ
ル〕）ホスホネートから調製しＩこ　。

調製例　ｘｘｎｂ ジエチル（２−［１−（アミノカルボニル）７−イソキ
ノリニル〕〕エチル〕ホスホネート式ｘｘｘｒｖの相当
する化合物を調製例ＸＸＩ［と類似の方法によりジエチ
ル（２−（１−シアノ−７−イソキノリニル〕）エチル
〕ホスホネートから調製した。

調製例　ｘｘ■ ジエチル（１−（アミノカルボニル −テトラヒドロ−５−イソキノリニル〕ホスホネート メタノール１００ｍＱ中のジエチル〔ｌ−（アミノカル
ボニル）−５−イソキノリニル〕〕ホスホネート（１．
１５ｇ、　３．７３ミリモル）の溶液を４．８時間、ｌ
Ｏ％ｐａ／Ｃ（　１．０ｇ）上で５３ｐｓ　ｉで水素添
加した。反応混合物を濃縮し、残存物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。油状物を得
た（Ｏ．９１９、７８％）。

調製例　ＸＸＩＩ［ａ ジエチル〔Ｉ−（アミノカルボニル）−　１．２．３．
４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕〕ホスホネー
ト 式ｘＸＸＶの相当する化合物から調製例ｘｘｍに類似の
方法によりジエチル〔１−（アミノカルボニル）−７−
イソキノリニル〕〕ホスホネートから調製しＩ；。

調製例　ｘｘｍｂ ジエチル（２−　（１−　（アミノカルボニル）１、２
．３．４−テトラヒドロ−７−イツキノリニル〕エチル
〕ホスホネート 式ｘＸＸＶの相当する化合物を、調製例ＸＸ■の類似の
方法によりジエチルＣ２−　（１（アミノカルボニル）
−７−イツキノリニル〕エチル〕ホスホネートから調製
した。

調製例　ＸＸＩＶ エチル（２−（４−ブロモフェニル）エチルフカ−バメ
ート ジクロロメタン（２００＋＋Ｑ）中の４−ブロモ７エネ
チルアミン（１０，Ｏｇ、５０ミリモル）の溶液を０℃
で、エチルクロロホルメ−）　（５，６９ｇ、５２．５
ミリモル）で処理した。得られた溶液を１時間０°Ｃで
撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０＊ｆｆ）
　テ洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、濃縮
した。油状物を得た（１２．３ｇ、９０％）。

調製例　ｘｘｖ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソ
キノリニルジカルボン酸、２−エチルエステル３：ｌ酢
酸／硫酸（８０ｔＱ）中のエチル（２−（４−プロモフ
エニル）エチルフカ−バメート（１０，８９，３９，８
ミリモル）の溶液を、グリコール酸ｌ水利物（４，０７
ｇ、４４．２ミリモル）で処理し、得られた溶液を２４
時間室温で撹拌した。反応混合物を氷（５０９）上に注
ぎ込み、形成した水層をジクロロメタン（５Ｘ　５０＋
ＩＩＱ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ、Ｓ
ｏ、）　Ｌ、濃縮した。白色固体を得　Ｉこ　（１１，
４ｇ、　　８７％　）　　。

調製例　ＸＸＶＩ ２−エチル−１−メチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ
−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレート テトラヒドロフラン（１００ｍＭ）中の７−ブロモ−３
，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカル
ボン酸、２−エチルエステル（８，３５９，２５，４ミ
リモル）の溶液を、黄色の発色が継続するまでジアゾメ
タンのエーテル性溶液で処理した。反応混合物を濃縮し
た。得られた固体を５：１　へブタン／ジイソプロピル
エーテル溶液に懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。白
色固体を得た（４．０９９．４７％）。濾過を濃縮して
純度のより低い両分を得たＣ４．０８ｙ、４６％）。

調製例　ｘｘ■ ｌ−エチル−１−メチル７−（ジェトキシホスフィニル
）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリン
ジカルボキシレート トルエン（５０ｍＱ）中の２−エチル−１−メチル７−
ブロモー３．４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノ
リンジカルボキシレートＣ４，００ｇ、１１．７ミリモ
ル）、ジエチルホスファイト（１，６９ｇ、１２．３ミ
リモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ，６８ｇ、ｏ、ａミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，６９９，１６，５ミリモル）の溶液を２
４時間還流下に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し
、水（２０ｍ１２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２
Ｘ　３０ｍｆｆ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥
（ＭｇＳ０４）シ、そして濃縮した。残存物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。黄色
油状物を得た（２４９ｇ、５８％）。

調製例　ＸＸＶＩＩＩ ジエチル（（４−（シアノメチル）フェニル〕メチル〕
ホスホネート アセトン（５０＋ｆｆ）および水（１５＋ｍ１２）中の
ジエチル（（４−（７’ロモメチル）フェニル〕メチル
〕ホスホネート（１５，０９，４７ミリモル）、シアン
化カリウム（４，６ｇ、　７０ミリモル）、およびヨウ
化ナトリウム（Ｏ，５９，３，３ミリモル）の混合物を
、５０℃で、４８時間激しく撹拌した。混合物を水で希
釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ＊５Ｏａ）Ｌ、濃縮した。金色の液体を得
た（１３．０ｇ、定量的）。

調製例　Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　ａ ジエチル（（３−（シアノメチルフェニルコメチル）ホ
スホネート 式ＸＬＩｕの相当する化合物を調製例Ｘｘ■と類似の方
法によりジエチル（（３−（プロモメチル）フェニル〕
メチル〕ホスホネートから調製した。

調製例　ＸｘＩ！ ジエチル（［３−（２−アミノエチル）フェニル〕メチ
ル〕ホスホネート テトラヒドロ７ラン（２（ｈｆｆ）中のナトリウムポロ
ハイドライド（１，６２ｇ、４２．８ミリモル）の懸濁
液をテトラヒドロ７ラン（５＋１ＩＱ）中のトリフルオ
ロ酢酸（３，２ｍ１２．４１．５ミリモル）で処理した
。

得られた溶液をテトラヒドロフラン（２０ｍｆｆ）中の
ジエチルＩ：（３−（シアノメチル）フェニル〕メチル
〕ホスホネー）　（１１，２ｇ、４１．９ミリモル）で
処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水（１５＋
ｎ１２）で処理し、−夜撹拌した。反応混合物を濃縮し
、残存物をジクロロメタンに溶解回収し、水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）　Ｌ、濃縮した。黄色油状物を得
た（８．９３ｇ、７７％）。

調製例　ＸＸＸ ジエチル（（４−（２−アミノエチル）フェニル〕メチ
ル〕ホスホネート メタノールアンモニア溶液中のジエチル〔〔４−（シア
ノメチル）フェニル〕メチル〕ホスホネート（３，４ｇ
、１２．７ミリモル）の溶液をラニニッケル上で水素添
加した。得られた溶液を濾過し濃縮した。淡緑色油状物
を得た（３．２６ｇ、９５％）。

調製例　ＸＸＸ　１ エチル（２−（３−（ジェトキシホスフィニル）フェニ
ル〕エチル〕カーバメート ジクロロメタン（１０＋＊（２）中のジエチル〔〔３−
（２−アミノエチル）フェニル〕メチル〕ホスホネート
（１，４ｇ、５．２９ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（Ｏ，８２ｍ４．５．８２ミリモル）の溶液を０００
に冷却し、ジクロロメタン（１０１０＜１）中のエチル
クロロホルメート（Ｏ，５６ｍ（２，５，８２ミリモル
）で処理した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。

反応混合物をジクロロメタン（５０ｍ１２）で希釈し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＱ）で洗浄し、
乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）　Ｌ、濃縮した。残存物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。油
状物を得た（１．３７ｇ、７５％）。

調製例　ＸＸＸＩａ エチル［２−（４−（ジェトキシホスフィニル〕フェニ
ル〕エチル〕カーバメート 式ＸＬＶの相当する化合物を調製例ｘｘｘ　ｒと類似の
方法によりジエチル（（４−（２−アミノエチル）フェ
ニル〕メチル〕ホスホネートから調製した。

調製例　ｘｘｘｎ ６−〔ジェトキシホスフィニル）メチル）−３，４−ジ
ヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸、
２−エチルエステル ３：１　酢酸／硫酸（４１１Ｑ）中のエチル〔２−（３
−（ジェトキシホスフィニル）フェニル〕エチルカーバ
メート（Ｏ，６９ｇ、２．０１ミリモル）およびグリコ
ール酸ｌ水和物（Ｏ，１７ｇ、１．８４ミリモル）の溶
液を４４時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍ
Ｑ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ　５０＋ｎｆｆ）中
に抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ
、濃縮した。茶色油状物を得た（Ｏ．６４ｇ、８０％）
。

調製例　ＸＸＸＩＩａ ７−〔（ジェトキシホスフィニル）メチル〕３．４−ジ
ヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン酸、
２−エチルエステル 式ＸＬＶＩの相当する化合物を調製例ｘｘｘｎと類似の
方法によりエチル（２−（４−（ジェトキシホスフィニ
ル）フェニル〕エチル〕カーバメートから調製した。

調製例　ｘｘｘｍ エタノール（９，５＋Ｑ）および濃硫酸（Ｏ，５＋Ｑ）
中の６−〔（ジェトキシホスフィニル）メチル〕３．４
−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソキノリンジカルボン
酸、２−エチルエステル（Ｏ，５９ｇ、１．４８ミリモ
ル）の溶液を２４時間還流下に加熱した。反応混合物を
水（５０ｍｇ）に注ぎ込み、ジクロロメタン（４Ｘ　５
０ｍｇ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎ
ａｚＳＯａ）　シ、濃縮した。残存物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。油状物を得
た（Ｏ．２Ｂ、４４％）。

調製例　ＸＸＸＩＶ ２−エチル−１−メチル７−（ジェトキシホスフィニル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イン
キノリンジカルボキシレート テトラヒドロフラン中の７−（ジェトキシホスフィニル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イソ
キノリンジカルボン酸、２−エチルエステル（５，４ｇ
、１３．５ミリモル）の溶液を黄色の発色が継続するま
でエーテル中ジアゾメタンの溶液で処理した。酢酸で反
応をクエンチングし、濃縮した。残存物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（濃度勾配溶離、ヘプタン中５０〜１
００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。油状物を得た（３
．８５９．６９％）。

実施例　１ １．２．３．４−テトラヒドロ−５−ホスホノ−３−イ
ンキノリンカルボン酸 ６Ｎ塩酸３０＊ｆｆｉ中のジメチル５−（ジェトキシホ
スフィニル）−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）−イ
ソキノリンジカルボキシレート（１，５６９，４，０５
ミリモル）の溶液を２４時間還流下に加熱した。得られ
た溶液を濃縮し、残存物を真空下に乾燥した。残存物を
水中に懸濁し、固体を回収し、１００℃で乾燥した（ｐ
ｇｏｓ）。白色固体を得た（Ｏ．５９９．５６％）。融
点２９２〜２９５℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１＠ＨＩＩＮＯＩＰ　・０．０７ＨＣｆ
ｆｉとして）理論値：０４６．２４　　Ｈ４，６９Ｎ　
５．３９　　Ｃ（ｔ　Ｏ，９６実測値：Ｃ４５，８６Ｈ
４，５３Ｎ　５．２０　０（１０，８６実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−７−ホスホノ−３−イ
ソキノリンカルボン酸 ６Ｎ塩酸２ｏＩＩＱ中のジメチル７−（ジェトキシホス
フィニル）−３，４−ジヒドロ−２，３（１１）−イソ
キノリンジカルボキシレート（２，０１ｇ、５．２１ミ
リモル）の溶液を４８時間還流下に加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、エーテルで抽出した。

水層をチャコールで脱色し、濾過し、濃縮した。

残存物を水２０＊Ｑに溶解し凍結乾燥した。白色固体を
得た（Ｏ．９２ｇ、６Ｉ％）。

元素分析値（Ｃ＋Ｊ＋！Ｎ０ｓＰ　・０．９ＨＣＱとし
て）理論値：　Ｃ４１，４２Ｈ４，４８Ｈ４，８３Ｃｆ
ｆ１１．００実施例：Ｃ４１，１６Ｈ４，４６Ｈ４，５
２ＣＱ１０．９４実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノエ
チル）−３−インキノリンカルボン酸 ６Ｎ塩酸（２０＊ｆｆ）中のジメチル５−〔２−（ジェ
トキシホスフィニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２
，３（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレー）　（１
，２６９，３，０５ミリモル）の溶液を２４時間還流下
に加熱した。反応混合物を濃縮し残存物を水（２５ｍＭ
）に溶解し、凍結乾燥した。残存物を２ＭＮＨ，ＯＨ溶
液を溶離剤とするイオン交換クロマトグラフ４−　（Ｄ
ｏｗｅｘ　ｓｏｘ　４−４００イオン交換樹脂）により
精製した。溶出液を凍結乾燥し、残存物を真空下１００
℃で乾燥した（　Ｐｓｉｓ）。褐色固体を得た（Ｏ．４
３９ｇ、４４．５％）。融点２１５〜２４０℃（ガス発
生を伴って分解）。

元素分析値ＣＣＩｘＨ１ｍＮＯｓＰ・１．４６ＮＨｓ−
０−８８ＨｔＯとして） 理論値：　Ｃ４４，７１Ｈ６，８０Ｎ　１０．６９実施
例：　Ｃ４４，７２Ｈ６，３０Ｎ　１０．６８実施例　
■ １．２．３．４−テトラヒドロ−７−（２−ホスホノエ
チル）−３−インキノリンカルボン酸 式Ｉの相当する化合物を実施例Ｉと類似の方法によりジ
メチル７−（２−（ジエトキシホスフィニル）エチル）
−３，４−ジヒドロ−２，３（ＩＨ）イソキノリンジカ
ルボキシレートから調製しｔこ　。

元素分析値（Ｃ＋２Ｈ＋５ＮＯｓＰ”０．１３５ＨｃＱ
として）理論値：　Ｃ４９，６７Ｈ５，６１Ｎ４．８３
　　Ｃｌ１１．６５実測値：　Ｃ５０，２７Ｊ（５，４
１Ｎ４．６１　　ＣＱｌ、６５実施例　Ｖ １．２，３．４−テトラヒドロ−５−（ホスホノメチル
）−３−インキノリンカルボン酸 水性６Ｎ塩ｍｃ５０ｍＱ）中の−１，４−ジヒドＣ１−
５−（（ジェトキシホスフィニル）メチル）　−２，３
，３−インキノリントリカルボキシレート（２，００ｇ
、４．０２ミリモル）の混合物を４８時間還流下に加熱
した。反応混合物を濃縮し残存物を水２０ｍｆｆに溶解
し、凍結乾燥した。残存物を１００℃真空下に乾燥した
。白色固体を得た（Ｉ　ＪＯｇ、８４％）。融点１６０
〜１７０°Ｃ（発泡）。

元素分析値（Ｃｒ　＋Ｈ＋　ａＮＯ６Ｐ・１　、　ＩＨ
ｃ（２・０．２ＨｚＯとして）理論値：　Ｃ４１，９６
Ｈ４，９６Ｎ４．４５　　Ｃｆｆ１２．３８実測値：　
Ｃ４２，０７Ｈ４，９１Ｎ４．３０　　（４１２，１７
実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−７−（ホスホノメチル
）−３−イソキノリンカルボン酸 式Ｉの相当する化合物を実施例Ｖと類似の方法により−
１，４−ジヒドロ−７−〔（ジェトキシホスフィニル）
メチル）−２，３，３−インキノリンカルボキシレート
から調製した。

元素分析値（Ｃｒ　＋Ｈ＋　ａＮＯｓＰ−０，７５ＨＣ
Ｑ・０．３５Ｈ＊Ｏとして） 理論値：　Ｃ４３，３４Ｈ５，１１Ｎ４．６０　　ＣＯ
２，７２実測値：　Ｃ４３，３２Ｈ４，６９Ｎ４．２８
　　ＣＯ２，８７実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−５−ホスホノ−１−イ
ンキノリンカルボン酸 ６Ｎ！［酸（５０ｍｆｆ）中のジエチル〔ｌ−（アミノ
カルボニル’）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
イソキノリニル〕ホスホネート（Ｏ，９１ｇ、２．９ミ
リモル）の溶液を１８時間還流下に加熱した。反応混合
物を濃縮した。残存物を２回エタノールに溶解し、濃縮
乾固させｔ；。得られた白色固体を真空下に乾燥した。

白色固体を得た（Ｏ．７ｈ、６７％）。

元素分析値（Ｃ，。Ｈ，、ＮＯ，Ｐ　−ＮＨ４Ｃ（１・
ＨＣ（１−０，８ＥｔＯｆ（として） 理論値：　Ｃ３６，２８Ｈ５，７２Ｈ７，３０Ｃ０１８
，４７実測値：　Ｃ３６，３６Ｈ５，８３Ｈ７，６６＋
４１７．３１実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−７−（２−ホスホノエ
チル）−１−インキノリンカルボン酸 式■の相当する化合物を実施例Ｉと類似の方法によりジ
エチル（２−（１−（アミノカルボニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕〕エチル〕
ホスホネートから調製しＩ；。

元素分析値（Ｃｒ２Ｈ＋５ＮＯｓＰ・Ｏ，１５ＨＣＱ・
０．５０Ｈ，Ｏとして） 理論値：　Ｃ４８，０９Ｈ５，７７Ｎ４．７６　　Ｃｆ
ｆ１１．７８実測値：　Ｃ４８，ＯＯＨ６，３１Ｎ４．
６５　　ＣＱｌ、８６実施例　■ １．２．３．４−テトラヒドロ−７−ホスホノ−１−イ
ンキノリンカルボン酸 水性６Ｎ塩酸中の２−エチル−１−メチル７−（ジェト
キシホスフィニル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＬＨ
）−インキノリンジカルボキシレート（２，６３ｇ、６
．５６ミリモル）の懸濁液を４６時間還流下に加熱した
。反応混合物を活性チャコールで脱色し、濾過し、濃縮
した。残存物を２４時間真空下に置いた。残存する泡状
物を水（１５ｍＱ）に溶解し、凍結乾燥した。白色固体
を得た（Ｏ．９３ｇ、５５％）。融点１６０〜１８５°
Ｃ（ガス発生）。

元素分析値（Ｃ，ｏＨ，Ｎ０５Ｐ−ＨＣｆｆｉとして）
理論値：　Ｃ４０，９０Ｈ４，４６Ｎ４．７７　　ＣＱ
ｌ２．０７実測値：　Ｃ４０，５５Ｈ４，５３Ｎ４．４
３　　ＣＧ１１．６０実施例　Ｘ １．２，３．４−テトラヒドロ−６−（ホスホノメチル
）−１−インキノリンカルボン酸 ６Ｎ塩酸（１０ｍ１２）中のジエチル６−〔（ジェトキ
シホスフィニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，２
（ＩＨ）−イソキノリンジカルボキシレート（Ｏ，１６
ｇ、０．３７ミリモル）の溶液を、２４時間還流下に加
熱した。反応混合物を濃縮し、残存物を水に溶解し、凍
結乾燥した。固体を得た（Ｏ．１０９．９９％）。

元素分析値（Ｃ１ｌＨ１４ＮＯ８Ｐ−１，３０Ｈｃｉ　
１．３Ｏｎｔｏとして） 理論値：　Ｃ３８，６３Ｈ５」２８　　Ｎ４．ｌＯＣα
１３．４７実測値：　Ｃ３８，７３Ｈ４，５５Ｎ４．１
５　　Ｃｆｆ１３．３５実施例　■ １．２，３．４−テトラヒドロ−７−（ホスホノメチル
）−１−インキノリンカルボン酸 式ｌの相当する化合物を、実施例Ｉと類似の方法により
２−エチル−１−メチル７−〔（ジェトキシホスフィニ
ル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，２（ＩＨ）−イ
ンキノリンジカルボキシレートから調製した。

元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０ＩＰ−ＨＣＬ！−Ｌ　テ
’）理論値：　Ｃ４２，９４Ｈ４，９１Ｎ　４．５５実
測値：　Ｃ４２，８６Ｈ５，１６Ｎ　４．０５実施例　
■ １．２．３．４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノエ
チル）ベンズ〔ｇ〕インキノリン−３−カルボン酸 式Ｉの相当する化合物を、実施例Ｉと類似の方法により
トリエチル５−　（２−（ジェトキシホスフィニル）エ
チル）−１，４−ジヒドロベンズ（ｇ）イソキノリン−
２，３，３−）リカルボキシレートから調製した。

実施例　Ｘ１１ 式Ｉの相当する化合物を実施ｆｌｌＩと類似の方法によ
り、−１，４−ジヒドロ−５−〔２−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）エチル〕−２，３，３−インキノリン
トリカルボキシレートから調製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素または保護基であり、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は各々独立して水素、アルキル、アリール、ア
   ルキルアリールまたはＣＯＯＲ＾４ただしＲ＾４は水素
   、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはアリ
   ールアルキル、または薬理学的に不安定な保護基である
   が、ただし、Ｒ＾２および＾３の一方はＣＯＯＲ＾４で
   あり、他方は水素、アルキル、アリールまたはアルキル
   アリールであり； Ｒ＾５は、Ｒ＾３がＣＯＯＲ＾４の場合は水素またはヒ
   ドロキシであり、そしてＲ＾２がＣＯＯＲ＾４の場合は
   Ｒ＾５は水素、アルキル、アリールまたはアリールアル
   キルであり； Ｒ＾６およびＲ＾７は個々に独立して水素、ヒドロキシ
   、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル
   、アリールアルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
   チルであるか、またはＢがフェニルである場合はそれら
   が結合している環炭素と一緒になって炭素環を形成し； Ｂはフェニルまたは５−または６員のヘテロアリール環
   であり； Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＯＣＨ＿２
   −、−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−、ＳＣＨ＿２−、−ＳＯＣ
   Ｈ＿２、−ＳＯ＿２ＣＨ＿２−、−ＮＨＣＨ＿２−、−
   （ＣＲＲ）＿ｎ、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨＲ−、−ＣＨ
   ＿２ＣＨＲＣＨ＿２−、−ＣＨＲ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、
   −ＣＲＲ（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＲ
   Ｒ−、−ＣＨ＿２ＣＲＲＣＨ＿２−、−ＣＨＲＣＨＲＣ
   Ｈ＿２−、　−ＣＨ＿２ＣＨＲＣＨＲ、−ＣＨＲＣＨ＿
   ２ＣＨＲ−であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒは水素
   、ヒドロキシまたはアルキルであり、そして炭素原子上
   の唯一のＲはヒドロキシであり、そしてＲとＲは環を形
   成してもよく； Ａは−ＯＰＯ＿３Ｒ＾８Ｒ＾９、−ＰＯ＿３Ｒ＾８Ｒ＾
   ９、−ＰＯ＿２Ｒ＾８Ｒ＾９、−ＢＯ＿２Ｒ＾８Ｒ＾９
   、−ＣＯ＿２Ｒ＾８または−ＳＯ＿３Ｒ＾８であるか、
   またはテトラゾールであり、ここでＲ＾８およびＲ＾９
   は個々に独立して水素、アルキル、アルケニル、アリー
   ル、アリールアルキルまたは薬学的に許容される不安定
   な基である〕 の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩または
   塩基塩。 ２）Ｒ＾２およびＲ＾３は個々に独立して水素、アルキ
   ルまたはＣＯＯＲ＾４、ここでＲ＾４は水素または低級
   アルキル、または薬理学的に不安定な保護 基であるが、ただし、Ｒ＾２およびＲ＾３の一方はＣＯ
   ＯＲ＾４であり他方は水素またはアルキルであり； Ｒ＾６およびＲ＾７は個々に独立して水素であるか、ま
   たはそれらが結合している環炭素と一緒になって−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを形成し；Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   であり、ここでｎは０〜３であり；そして Ａは−ＰＯ＿３Ｒ＾８Ｒ＾９、ＣＯ＿２Ｒ＾８またはテ
   トラゾールであり、ここでＲ＾８およびＲ＾９は個々に
   独立して水素、低級アルキルまたは薬学的に許容される
   不安定な基であるような、 請求項１に記載の化合物。 ３）Ｒ＾１は水素であり； Ｒ＾２およびＲ＾３は個々に独立して水素またはＣＯＯ
   Ｈであり； Ｒ＾５は水素であり；そして、 Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｎであり、ここでｎは０、１または
   ２であるような、 請求項２記載の化合物。 ４）１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ホスホノ−３
   −イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−５−（ホスホノメチル
   ）−３−イソキノリンカルボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノエ
   チル）−３−イソキノリンカルボン酸、１，２，３，４
   −テトラヒドロ−７−ホスホノ−１−イソキノリンカル
   ボン酸、 １，２，３，４−テトラヒドロ−５−（２−ホスホノエ
   チル）−ベンズ〔ｇ〕イソキノリン−３−カルボン酸、
   および、 １，２，３，４−テトラヒドロ−５−〔２−（１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル）エチル〕−３−イソキノリンカ
   ルボン酸 よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ５）薬学的に許容される担体と共に請求項１記載の化合
   物の治療有効量を含有する薬学的組成物。 ６）単位投与形態の請求項５記載の薬学的組成物を治療
   を必要とする患者に投与することを包含する脳血管障害
   の治療方法。 ７）脳血管損傷の危険性が限定されているような外科的
   処置における請求項５記載の組成物の麻酔剤としての使
   用方法。 ８）（１）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 〔式中Ｌは除去される基であり、Ｘ＾１はＢｒ、Ｉ、Ｏ
   ＳＯ＿２ＣＦ＿３であり、そしてＲ＾６およびＲ＾７は
   前記したように定義される〕の化合物を、室温で２４時
   間に渡り、溶媒中、ナトリウムメトキシドまたはナトリ
   ウムエトキシドの存在下、ジエチルアセトアミドマロネ
   ート、ジメチルアセトアミドマロネート、またはジエチ
   ルホル ムアミドマロネートと反応させて、つぎの 式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔式中Ｒ＾１＾２は低級アルキル、アリール、アリール
   アルキルでありＲ＾１＾３は低級アルキルまたはアリー
   ルアルキルである〕の化合物を得ること； （２）段階（１）の式Ｘ I の化合物を、８０℃〜還流
   温度で２４〜４８時間に渡り、水性酸条件下に処理する
   ことによりつぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII の化合物を得ること； （３）段階（２）の式ＸIIの化合物を１〜２４時間に渡
   り、溶媒中、室温で、エチルクロロホルメート、メチル
   クロロホルメート、ベンジルクロロホルメートで処理す
   ることにより、つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII の化合物を得ること； （４）段階（３）の式ＸIIIの化合物を溶媒中、室温で
   、エステル化試薬で処理することによりつぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV 〔式中Ｒ＾１＾３は低級アルキル、アリールまたはアリ
   ールアルキルである〕の化合物を得ること； （５）段階（４）の式ＸIVの化合物を、溶媒中、アルデ
   ヒドで処理することにより、つぎの 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ の化合物を得ること； （６）段階（５）の式ＸＶの化合物を、溶媒中、パラジ
   ウムII試薬およびトリアルキルアミンの存在下、つぎの
   式（ＸVI）： Ｈ＿２Ｃ＝ＣＨＤＸVI 〔式中ＤはＣＮ、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾２またはＰＯ（ＯＲ
   ＾１＿ａ）（ＯＲ＾２＿ｂ）であり、Ｒ＾１＿ａおよび
   Ｒ＾２＿ｂは低級アルキルである〕の化合物と反応させ
   てつぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII の化合物を得ること； （７）段階（６）の式ＸVIIの化合物を、溶媒中、水素
   化してつぎの式ＸVIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII の化合物を得ること； （８）段階（７）の式ＸVIIIの化合物を１０〜７２時間
   に渡り保護基を除去して式 I の化合物を得ること、 を包含する、Ｒ＾３がＣＯＯＨでありＸが（ＣＨ＿２）
   ＿ｎでありｎが２である請求項１記載の化合物の調製方
   法。 ９）（１）式ＸＶの化合物を溶媒中パラジウム（Ｏ）試
   薬およびトリアルキルアミンの存在下、 ＨＰＯ（ＯＲ＾１＿ａ）（ＯＲ＾２＿ｂ）と反応させて
   つぎの式：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ の化合物を得ること； （２）段階（１）の式ＸＸの化合物の保護基を除去して
   式 I の化合物を得ること、 を包含する、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾３がＣＯＯＨで
   あり、Ｘが（ＣＨ＿２）＿ｎでありｎが０であるような
   請求項１記載の化合物の調製方法。 １０）（１）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII 〔式中Ｌは除去される基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７は
   前記したものであり、そしてｍは１であ る〕の化合物を、溶媒中、つぎの式： Ｒ＾１＾０Ｄ 〔式中Ｒ＾１＾０はナトリウムまたはカリウムであり、
   ＤはＰＯ（ＯＲ＾１＿ａ）（ＯＲ＾２＿ｂ）またはＣＮ
   である〕の化合物と反応させて、つぎの式ＸＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIV の化合物を得ること；および （２）エタノール中ナトリウムエトキシドをＮ−カルボ
   エトキシジエチルアミノマロネートおよび式ＸＸIVの化
   合物と反応させて、つぎの式ＸＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＶ の化合物を得ること； を包含する、Ｒ＾３がＣＯＯＨでありＸが（ＣＨ＿２）
   ＿ｎでありｎが１または２である請求項１記載の化合物
   の調製方法。 １１）（１）ｍが２である式ＸＸIIIの化合物を、エタ
   ノール中ナトリウムエトキシドの存在下、Ｎ−カルボエ
   トキシジエチルアミノマロネートで処理して、つぎのＸ
   ＸVI： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVI の化合物を得ること； （２）ｍが１または２であるような段階（１）の式ＸＸ
   VIの化合物を溶媒中、式Ｒ＾１＾０Ｄ〔式中Ｒ＾１＾０
   およびＤは前記したもの〕の化合物で処理することによ
   り式ＸＸＶの化合物を得ること； （３）式ＸＸＶの化合物を１〜４８時間室温で溶媒中ア
   ルデヒドで処理することによりつぎの式ＸＸVIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVIII の化合物を得ること； （４）段階（３）の式ＸＸVIIIの化合物の保護基を１０
   〜７２時間かけて除去することにより式 I の化合物を
   得ること、 を包含する請求項１記載の化合物を調製する方法。 １２）（１）つぎの式ＸＸVI： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVI の化合物を、溶媒中パラジウム触媒およびトリアルキル
   アミンの存在下、つぎの式： Ｈ＿２Ｃ＝ＣＨＤＸVI の化合物で処理することにより、つぎの式 ＸＸVII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVII の化合物を得ること、および、生成物を水素化してつぎ
   の式ＸＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＶ の化合物を生成すること、 を包含する、Ｒ＾３がＣＯＯＨで、Ｘが（ＣＨ＿２）＿
   ｎで、ｎが２である請求項１記載の化合物の調製方法。 １３）つぎの式ＸＸVII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVII の化合物を溶媒中グリオキシル酸またはそのエステルと
   反応させることを包含するつぎの式ＸＸVIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸVIII 〔式中Ｘ＾１はクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は前記した
   ものである〕の化合物の調製方法。 １４）ジメチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３
   （１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレート、 ジメチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ
   ）−イソキノリンジカルボキシレート、 ジメチル５（ジエトキシホスフィニル）−３，４−ジヒ
   ドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレー
   ト、 ジメチル７−（ジエトキシホスフィニル）−３，４−ジ
   ヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレ
   ート、 ジメチル５−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エテニ
   ル〕−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリ
   ンジカルボキシレート、 ジメチル７−〔２−（ジエトキシホスフィ ニル）エテニル〕−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）
   −イソキノリンジカルボキシレート、 ジメチル５−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エチル
   〕−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリン
   ジカルボキシレート、 ジメチル７−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エチル
   〕−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリン
   ジカルボキシレート、 トリエチル１，４−ジヒドロ−５−〔（ジエトキシホス
   フィニル）メチル〕−２，３，３−イソキノリントリカ
   ルボキシレート、 トリエチル１，４−ジヒドロ−７−〔（ジエトキシホス
   フィニル）メチル〕−２，３，３−イソキノリントリカ
   ルボキシレート、 ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソ
   キノリンジカルボン酸、２−エチルエステル、 ２−エチル−１−メチル−７−ブロモ−３，４−ジヒド
   ロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボキシレート
   、 ２−エチル−１−メチル−７−（ジエトキシホスフィニ
   ル）−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリ
   ンジカルボキシレート、 ジエチル〔〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕メチ
   ル〕ホスホネート、 ジエチル〔〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕メチ
   ル〕ホスホネート、 エチル〔２−〔３−（ジエトキシホスフィニル）フェニ
   ル〕エチル〕カーバメート、 エチル〔２−〔４−（ジエトキシホスフィニル）フェニ
   ル〕エチル〕カーバメート、 ６−〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕−３，４−
   ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸
   、２−エチルエステル、 ７−〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕−３，４−
   ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸
   、２−エチルエステル、 ジエチル６−〔（ジエトキシホスフィニル）メチル〕−
   ３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカ
   ルボキシレート、 ２−エチル−１−メチル−７−〔（ジエトキシホスフィ
   ニル）メチル〕−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−
   イソキノリンジカルボキシレート、 ジエチル５−イソキノリニルホスホネート、Ｎ−オキシ
   ド、 ジエチル７−イソキノリニルホスホネート、Ｎ−オキシ
   ド、 ジエチル〔２−（７−イソキノリニル）エチル〕ホスホ
   ネート、Ｎ−オキシド、 ジエチル（１−シアノ−５−イソキノリニル）ホスホネ
   ート、 ジエチル（１−シアノ−７−イソキノリニル）ホスホネ
   ート、 ジエチル〔２−（１−シアノ−７−イソキノリニル）エ
   チル〕ホスホネート、 ジエチル〔１−（アミノカルボニル）−５−イソキノリ
   ニル〕ホスホネート、 ジエチル〔１−（アミノカルボニル）−７−イソキノリ
   ニル〕ホスホネート、 ジエチル〔２−〔１−（アミノカルボニル）−７−イソ
   キノリニル〕エチル〕ホスホネート、 ジエチル〔１−（アミノカルボニル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−５−イソキノリニル〕ホスホネート、 ジエチル〔１−（アミノカルボニル）−１，２，３，４
   −テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕ホスホネート、 ジエチル〔２−〔１−（アミノカルボニル）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕エチル〕
   ホスホネート、 ジエチル〔〔１−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エ
   テニル〕−Ｚ−ナフタレニル〕メチル〕〔（エトキシカ
   ルボニル）アミノ〕プロパンジオエート、 ジエチル〔〔１−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エ
   チル〕−Ｚ−ナフタレニル〕メチル〕〔（エトキシカル
   ボニル）アミノ〕プロパンジオエート、 トリエチル５−〔２−（ジエトキシホスフィニル）エチ
   ル〕−１，４−ジヒドロベンズ〔ｇ〕イソキノリン−２
   ，３，３−トリカルボキシレート、 ジエチル〔〔２−（２−シアノエチル）フェニル〕メチ
   ル〕〔（エトキシカルボニル）アミノ〕プロパンジオエ
   ート、 トリエチル５−（２−シアノエチル）−１，４−ジヒド
   ロ−２，３，３−イソキノリントリカルボキシレート、
   および トリエチル１，４−ジヒドロ−５−〔２−（１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル）エチル〕−２，３，３−イソキノ
   リントリカルボキシレート よりなる群から選択される化合物。