JPH0312067B2

JPH0312067B2 -

Info

Publication number: JPH0312067B2
Application number: JP20466386A
Authority: JP
Inventors: Yoshihisa Yamada; Juzo Matsuoka; Mamoru Matsumoto
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1991-02-19
Also published as: CA1300623C; ATA215987A; ES2004991A6; JPS6360987A; AT394721B

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は医薬化合物として有用な新規キナゾリ
ノン誘導体もしくはその塩の製法に関する。（従来技術）糖尿病合併症には、例えば糖尿病性神経症、糖
尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、
糖尿病性循環器障害などが知られている。これら
合併症は生体内のアルドース・リダクターゼによ
つてヘキソースがソルビトールの如きポリオール
に変換し、これが蓄積することに起因するとされ
ている（ザ．ニユー・イングランド・ジヤーナ
ル・オブ・メデイシン・，第288巻、831−836頁
（1973年））。従つて、従来から生体内組織でのポ
リオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症を予防・
治療するためのアルドース・リダクターゼ阻害剤
として、例えばクロマン骨格を有する化合物（特
開昭53−53653号、同57−45185号、米国特許第
4117230号）、チアゾリジン骨格を有する化合物
（特開昭56−104876号）及びフタラジン骨格を有
する化合物（特開昭54−95582号）などが報告さ
れている。一方、ヘミ−・ベリヒテ（Chem・Ber）．，第
103巻、2394頁（1970年）には３，1′−ジメチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−ト
リオンが、又ヘミー・ベリヒテ．，第110巻、3849
頁（1977年）には、３，1′，3′−トリメチル−ス
ピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオ
ンが記載されている。しかしながら、これらキナ
ゾリノン誘導体の薬理効果については今日迄なに
も知られていない。（発明の目的）本発明の目的は優れたアルドース・リダクタ−
ゼ阻害作用を有する新規キナゾリノン誘導体もし
くはその塩の製法を提供するものである。（発明の構成及び効果）本発明は次の一般式で示される新規キナゾリノ
ン誘導体もしくはその塩の製法に関する。（但し、R¹は低級アルキル基、置換もしくは
非置換フエニル基又はアラルキル基を表し、R²、
R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なつて水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アル
コキシカルボニル）低級アルケニル基を表すか、
或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２
つが互いに末端で結合してメチレンジオキシ基を
形成し、他が水素原子であることを表す。）本発明に係わる目的化合物（）はその分子内
に不斉炭素原子を有するため、２種の光学異性体
が存在しうるが、本発明に係わる目的化合物はこ
れら光学異性体及びこれらの混合物のいずれをも
含むものである。目的化合物（）の例としては、一般式（）
において、R¹が低級アルキル基（例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基）、フエニル基、低級アルキルフエニル基
（例えば、メチルフエニル基、エチルフエニル基、
プロピルフエニル基、ブチルフエニル基、ペンチ
ルフエニル基）、ハロゲノフエニル基（例えば、
クロロフエニル基、フルオロフエニル基、ブロモ
フエニル基）又はアラルキル基（例えば、ベンジ
ル基、フエネチル基）であり、R²、R³、R⁴及び
R⁵は同一又は異なつて水素原子、ハロゲン原子
（例えば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子）、低
級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ベンチル基）、低級アルコ
キシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基）、低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカ
ルボニル基）又は（低級アルコキシカルボニル）
低級アルケニル基（例えば、メトキシカルボニル
ビニル基、エトキシカルボニルビニル基、プロポ
キシカルボニルビニル基、ブトキシカルボニルビ
ニル基、ペントキシカルボニルビニル基）である
か、或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接するいずれ
か２つが互いに末端で結合してメチレンジオキシ
基を形成しており、他が水素原子である化合物が
挙げられる。本発明によれば、上記目的化合物（）は、 (i) 一般式（但し、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同一意
味を有し、R⁶は低級アルキル基を表す。）で示される化合物と一般式 R¹NH₂ （）（但し、R¹は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその塩とを反応させるか、 (ii) 一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示される化合物を分子内閉環反応に付すか、又
は、 (iii) 一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有し、Ｚは硫黄原子又はイミノ基を表
す。）で示される化合物を加水分解することによつて製
することができる。化合物（）と化合物（）又はその塩との反
応は適当な溶媒中で実施することができる。化合
物（）としては、例えば、基R⁶がメチル、エ
チル、プロピル、ブチルの如き低級アルキル基で
ある化合物を好適に用いることができる。化合物
（）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩の如
き鉱酸塩を使用することができる。適当な溶媒と
しては、例えば、ジクロロベンゼン、トリエン、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
あるいはこれらの混合物等をあげることができ
る。本反応は常圧乃至加圧下で実施できる。反応
温度は室温〜200℃、とりわけ50〜160℃で好適に
進行する。本反応を比較的緩和な反応条件下で行
えば、一旦、中間生成物が結晶として得られる場
合もあるが、該中間生成物は、更に化合物（）
と反応させることにより目的化合物（）に導く
ことができる。化合物（）の分子内閉環反応は適当な溶媒中
で実施することができる。本反応はアルカリ試薬
および／または酸化剤の存在下に実施するのが好
ましい。アルカリ試薬としては例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ
金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等を
使用することができる。また酸化剤としては、例
えば、過酸化水素、メタクロロパーオキシベンゾ
イツクアシツド、オゾン、ニツケルパーオキサイ
ド等を好適に使用できる。溶媒としては、水、メ
タノール、エタノール、アセトン、酢酸あるいは
これらの混合物等を挙げることができる。本反応
は０〜80℃で好適に進行する。化合物（）の加水分解は適当な溶媒中で実施
することができる。一般式（）において基Ｚが
硫黄原子である化合物（以下、化合物（−ａ）
と称する）の加水分解はアルカリ試薬及び酸化剤
の存在下に実施するのが好ましく、一方基Ｚがイ
ミノ基である化合物（以下、化合物（−ｂ）と
称する）の加水分解はニトロソ化試薬の存在下に
実施するのが好ましい。アルカリ試薬及び酸化剤
としては前記化合物（）の閉環反応の説明で挙
げたものをいずれも使用することができる。また
ニトロソ化試薬としては亜硝酸アルカリ金属、亜
硝酸アルキル、塩化ニトロシル、二酸化窒素等を
用いることができる。溶媒としては、水、酢酸、
硫酸等を挙げることができる。本反応は０〜80℃
で好適に進行する。かくして得られる目的化合物（）がセラミ体
である場合、同ラセミ体は常法に従つて容易に光
学分割することができる。本光学分割は、例え
ば、化合物（）のラセミ体と光学分割剤とを適
当な溶媒中反応させ、生成する２種ジアステレオ
マー塩の溶解度差を利用してその一方の難溶性ジ
アステレオマー塩を結晶として、他方の易容性ジ
アステレオマー塩を母液から分離・採取すること
により実施することができる。光学分割剤として
は、例えば、ブルシン、キニーネ、シンコニジ
ン、Ｎ−ｎ−オクチルグルカミン、デヒドロアビ
エチルアミンの如き天然物由来のもの、およびα
−メチルベンジルアミン、リジン、フエニルアラ
ニンアミド、チロシンヒドラジドの光学活性体な
どが好適に挙げられる。溶媒としては、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、水、或いはこれ
らの混合溶媒を好適に使用することができる。か
くして得られたジアステレオマー塩を、例えば酸
（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸）など
で分解すれば、化合物（）が光学活性体として
得られる。本発明に係わる目的化合物（）は上記反応
後、要すればさらに常法に従つて塩基で処理する
ことによりその塩として得ることができる。好ま
しい塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属との塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩の如きアルカリ土類金属との塩、リジ
ン塩の如き塩基性アミノ酸との塩、メチルアミン
塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩
の如き有機アミンとの塩等を挙げることができ
る。上記目的物（）もしくはその塩は優れたアル
ドース・リダクターゼ阻害作用を示し、糖尿病に
伴う種々の慢性症状、例えば糖尿病性神経症、糖
尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症な
どの細小血管障害及び糖尿病に起因する循環器障
害などの糖尿病合併症の予防・治療剤として用い
ることができる。なお、本発明の原料化合物（）、（）及び
（）は新規化合物であり、このうち、化合物
（）は、例えば一般式（但し、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同一意
味を有する。）で示される化合物又はその塩と一般式 R⁶OCOX （）（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、R⁶は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とを適当な溶媒中塩基（例え
ば、トリエチルアミンなど）の存在下、０〜80℃
で反応させた後、得られた一般式（但し、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、前記と同
一意味を有する。）で示される化合物と尿素とを適当な溶媒中50〜
120℃で反応させることにより製することができ
る。また原料化合物（）は、例えば、化合物
（）又はその塩と一般式R¹NC＝Ｏ（）（但し、
R¹は、前記と同一意味を有する。）で示される化
合物とを適当な溶媒中塩基（例えば、トリエチル
アミンなど）の存在下−20〜50℃で反応させて一
般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで該化合物（）と
チオ尿素とを適当な溶媒中塩基（例えば、トリエ
チルアミンなど）の存在下０〜100℃で反応させ
ることにより製することができる。更に、化合物（−ａ）（即ち、一般式（）
において基Ｚ＝Ｓ）は、例えば化合物（）を適
当な溶媒中で100〜180℃に加熱し、次いで生成物
を20〜100℃で酸（例えば塩酸など）処理するこ
とにより製することができる。一方化合物（−
ｂ）（即ち、一般式（）において基Ｚ＝NH）
は、例えば、化合物（）とグアニジン又はその
塩とを適当な溶媒中塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウムなど）の存在又は非存在下に20〜100℃で反
応させることにより製することができる。尚、本
反応においては、一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示される化合物が副生するが、該化合物（XI）
は更に酸（例えば塩酸など）処理することにより
化合物（−ｂ）に導くことができる。実施例１（５−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノ
フエニル）オキザリルウレア9.41g、40％メチル
アミン−メタノール溶液5.11g、トルエン200ml及
びエタノール20mlの混合物を加圧ビン中120℃で
４時間撹拌する。冷後析出晶をろ取、トルエン及
びエタノールで順次洗浄後乾燥することにより、
６−クロロ−３−メチル−スピロ〔１，２，３，
４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾ
リジン〕−２，2′，5′−トリオン2.33gを得る。 M.p.＞280℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3300，1780，1740，1718 MS（Ｍ／ｅ）：280（M⁺） NMF（DMSO−d₆）δ： 2.80（3H，ｓ）、6.92（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
7.06（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.40（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝９Hz，Ｊ＝２Hz）、9.11（1H，ｓ）、10.07
（1H，ｓ）、11.40（1H，ｓ）、ナトリウム塩： IRν^nujol _nax（cm^-1）：3300，3180，1703，1648 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.62（3H，ｓ）、6.6−6.9（2H，ｍ）、7.0−7.5
（2H，ｍ）、9.3−9.8（1H，br）実施例２（２−エトキシカルバモイルアミノフエニル）
オキザリルウレア8.37g、10％メチルアミン−エ
タノール溶液21.5g及び２，３−ジクロロベンゼ
ン200mlの混合物を加圧ビン中150℃で２時間撹拌
する。冷後1N−NaOH水溶液で抽出し、水層を
10％塩酸で中和する。析出晶をろ取し、水及びエ
タノールで順次洗浄後乾燥することにより３−メ
チル−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，
5′−トリオン2.6gを得る。 M.p.＞280℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3300，3120，3080，1781，
1735，1680，1615 MS（ｍ／ｅ）：246（M⁺） NMR（DMSO−d₆）δ： 2.80（3H，ｓ）、6.70−7.50（4H，ｍ）、9.05
（1H，ｓ）、9.91（1H，ｓ）、11.31（1H，ｓ）、実施例３（２−メトキシカルバモイルアミノフエニル）
オキザリルウレア2.65g、10％メチルアミン−エ
タノール溶液12g及びトルエン60mlの混合物を加
圧ビン中110℃で４時間撹拌する。以下、実施例
２と同様に処理することにより、３−メチル−ス
ピロ（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオ
ン0.51gを得る。本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。実施例４ (1) （２−エトキシカルボニルアミノフエニル）
オキザリルウレア27.9gを、40％メチルアミン
−エタノール溶液17g、トルエン600ml及びメ
タノール600mlの混合物に溶解し室温で１時間
撹拌する。析出晶をろ取しトルエンで洗浄後乾
燥することによりm.p.130〜133℃の結晶29gを
得る。 (2) 上記で得た結晶2.51g、20％メチルアミン−
エタノール溶液6.1g、トルエン60ml及びエタノ
ール６mlの混合物を加圧ビン中110℃で４時間
撹拌する。冷後析出晶をろ取、乾燥することに
より３−メチル−スピロ〔１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−２，2′，5′−トリオン・メチルアミン塩
1.06gを得る。 m.p.＞280℃ NMR（DMSO−d₆）δ： 2.28（3H，ｓ）、2.67（3H，ｓ）、6.4−7.3（9H，
ｍ） MS（ｍ／ｅ）：246（M⁺−31）実施例５（２−エトキシカルボニルアミノフエニル）オ
キザリルウレア139.5gを実施例４−(1)と同様に反
応させ、析出晶をろ取する。得られた結晶を40％
メチルアミン−メタノール溶液85.25g、トルエン
3.3L及びエタノール330mlの混合物に加え、約75
℃で15分間還流する。次いで40％メチルアミン−
メタノール溶液155gを滴下し更に2.5時間還流す
る。析出晶をろ取後水に溶解する。水溶液を10％
塩酸で中和後析出晶をろ取、エタノール洗浄、乾
燥することにより３−メチル−スピロ〔１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−イミ
ダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオン43gを得る。本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。実施例６ (1) １−メチルカルバモイルイサチン4.08gをテ
トラヒドロフラン50mlに溶解する。該溶液にト
リエチルアミン2.22g及びチオ尿素1.7gを加え
室温で３時間撹拌する。析出晶をろ取、水洗後
乾燥することにより、４−ヒドロキシ−４−チ
オウレイドカルボニル−３−メチル−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
3.7gを得る。 m.p.＞280℃ （ジメチルホルムアミド−エタ
ノール混液から再結晶） (2) 本品1.0gを10％水酸化ナトリウム水溶液10ml
に溶解する。混合物に30％過酸化水素水２mlを
加え室温で１時間撹拌する。反応終了後、反応
後を10％塩酸で酸性にする。析出晶をろ取、洗
浄後乾燥することにより３−メチル−スピロ
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオ
ン0.75gを得る。収率：85.4％本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。５，６−ジクロロ−１−メチルカルバモイルイ
サチン9.6gを上記実施例６−(1)と同様に処理する
ことにより、６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−４−チオウレイドカルボニル−３−メチル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン4.1gを得る。（m.p.225〜228℃）次いで本品
を実施例６−(2)と同様に処理することにより、
６，７−ジクロロ−３−メチル−スピロ〔１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４，4′−
イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリオンを得る。 IRν^nujol _nax（cm^-1）：3250，1770，1720，1615，
1597 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.78（3H，ｓ）、7.09（1H，ｓ）、7.29（1H，ｓ）、
9.12（1H，ｓ）、10.18（1H，ｓ）、11.41（1H，
ｓ）、実施例７４−ヒドロキシ−４−チオウレイドカルボニル
−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン1.0gを10％水酸化ナトリウ
ム水溶液20mlに溶解し、40〜50℃に１時間半撹拌
する。冷却後、10％塩酸で酸性にする。析出晶を
ろ取、洗浄後乾燥することにより３−メチル−ス
ピロ−〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−トリ
オン1.3gを得る。収率85.4％本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。実施例８ (1) ４−ヒドロキシ−４−チオウレイドカルボニ
ル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン2.2gをジクロロベン
ゼン30mlに溶解し200℃で２時間撹拌する。析
出晶をろ取しジメチルスルホキシド−水混液か
ら再結晶することにより３−メチル−スピロ−
〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−
４，5′−チアゾリン〕−2′−イミノ−２，4′−ジ
オン1.3gを得る。 m.p.＞280℃ (2) 本品1.3gを10％塩酸20mlに溶解し、80℃で３
時間撹拌する。析出晶をろ取しジメチルホルム
アミドー水混液から再結晶することにより３−
メチル−スピロ−〔１，２，３，４−テトラヒ
ドロキナゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕
2′，5′−ジオン−2′−チオン1.1gを得る。 m.p.＞280℃ (3) 本品1.0gを10％水酸化ナトリウム水溶液10ml
に溶解する。混合物に30％過酸化水素水２mlを
加え室温で１時間撹拌する。反応終了後、反応
液に10％塩酸を加えて酸性にする。析出晶をろ
取、洗浄後乾燥することにより３−メチル−ス
ピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−ト
リオン0.85gを得る。収率：90.8％本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。実施例９ (1) グアニジン塩酸塩0.57gをテトラヒドロフラ
ン５mlに加え、次いで10N−NaOH0.6mlを加
え室温で５分間撹拌する。混合物にテトラヒド
ロフラン15ml及び１−メチルカルバモイルイサ
チン1.02gを加え室温で４時間撹拌後溶媒を留
去する。残査に10％塩酸10mlを加え１時間還流
する。冷後析出晶をろ取し水及びエタノールで
洗浄することにより、2′−イミノ−３−メチル
−スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ゾリン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，5′−
ジオン0.86gを得る。 m.p.257〜259℃ (2) 本品0.123gを酢酸１ml及び水２mlの混液に溶
解する。該溶液に亜硝酸ナトリウム0.052gの水
１ml溶液を室温下滴下する。混合物を室温で１
時間撹拌後溶媒を留去し残査をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶媒：クロロホルム−メタノール
＝7.3）で精製することにより、３−メチル−
スピロ〔１，２，３，４−テトラヒドロキナゾ
リン−４，4′−イミダゾリジン〕−２，2′，5′−
トリオン39mgを得る。本品の物理恒数は実施例２で得た目的物のそれ
と一致した。実施例 10〜34 対応原料化合物を実施例６〜９と同様に処理す
ることにより下記第１表記載の化合物を得る。

【表】

〔原料化合物の調整〕

製造例１ (1) イサチン29.4gをテトラヒドロフラン200mlに
加え、次いでトリエチルアミン30.7mlを加え
る。混合物にエトキシカルボニルクロリド20.9
mlを撹拌下滴下し、室温で５分間撹拌する。溶
媒を留去し、残査に水を加える。析出晶をろ取
し、水、イソプロパノール及びイソプロピルエ
ーテルで洗浄後乾燥することにより、１−エト
キシカルボニルイサチン39.4gを得る。 m.p.113〜116℃（分解）本品はJournal f¨ur Praktische Chemie.
Band315，1973，P339−344記載の化合物と同一
である。 (2) 本品2.79gをテトラヒドロフラン30mlに加え、
次いで尿素1.15gを加える。混合物を15時間還
流後溶媒を留去する。残査を酢酸エチルで抽出
する。抽出液から溶媒を留去し残査をシリカゲ
ルクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール
＝９：１）に付す。目的物を含有する画分を集
め溶媒を留去し、残査にクロロホルムを加え
る。析出晶をろ取乾燥することにより、（２−
エトキシカルボニルアミノフエニル）オキザリ
ルウレア2.42gを得る。 m.p.169〜170℃ 製造例２ (1) ５−クロロイサチン18.16gを参考例１−(1)と
同様に処理することにより、５−クロロ−１−
エトキシカルボニルイサチン23.3gを得る。 m.p.169〜172℃（分解） (2) 本品15.2gを参考例１−(2)と同様に処理する
ことにより、（５−クロロ−２−エトキシカル
ボニルアミノフエニル）オキザリルウレア
16.74gを得る。 m.p.189〜190℃（分解）製造例３ (1) イサチン14.7gをテトラヒドロフラン150mlに
加え、次いでトリエチルアミン13.9mlを滴下す
る。混合物にメトキシカルボニルクロリド7.7
mlを滴下し、室温で１時間撹拌する。トリエチ
ルアミン2.78ml及びメトキシカルボニルクロリ
ド1.54mlを加え更に10分間撹拌する。酢酸エチ
ル及び水を加え混合物を撹拌する。析出晶をろ
取し、水及び酢酸エチル洗浄後乾燥することに
より、１−メトキシカルボニルイサチン16.2g
を得る。 m.p.178〜181℃（分解） (2) 本品14.36gを参考例１−(2)と同様に処理する
ことにより、（２−メトキシカルボニルアミノ
フエニル）オキザリルウレア7.79gを得る。 m.p.192℃（分解）製造例４５−フルオロイサチン9.9g、トリエチルアミン
１ml及びジメチルホルムアミド30mlの混合物を氷
冷下に撹拌し、該混合物にメチルイソシアネート
3gを同温で滴下する。混合物を室温で30分間撹
拌し、析出晶をろ取することにより、５−フルオ
ロ−１−メチルカルバモイルイサチン8.7gを得
る。 m.p.230〜232℃ 製造例５〜23 対応原料化合物を製造例４と同様に処理するこ
とにより下記第３表記載の化合物を得る。

【表】

【特許請求の範囲】

１一般式（但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
R⁴は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、環状
イミノ基又はジ置換アミノ基を表し、 R¹が水素原子であつてR⁴が水素原子又はハロ
ゲン原子のとき、R²、R³及びR⁵は少なくとも１
つがニトロ基又はアミノ基であつて他のものは水
素原子又はハロゲン原子を表し、 R¹が水素原子であつてR⁴がニトロ基のとき、
R²，R³及びR⁵は水素原子又はハロゲン原子を表
し、 R¹が水素原子であつてR⁴が環状イミノ基又は
ジ置換アミノ基のとき、R²，R³及びR⁵は少なく
とも１つがニトロ基であつて他のものは水素原子
又はハロゲン原子を表し、 R¹が低級アルキル基のとき、R²，R⁴及びR⁵は
水素原子、R³は水素原子又はハロゲン原子を表

Claims

（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の
製法。２一般式（但し、R¹は低級アルキル基、置換もしくは
非置換フエニル基又はアラルキル基を表し、R²、
R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なつて水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アル
コキシカルボニル）低級アルケニル基を表すか、
或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２
つが互いに末端で結合してメチレンジオキシ基を
形成し、他が水素原子であることを表す。）で示
される化合物を分子内閉環反応に付し、要すれば
生成物をその塩とすることを特徴とする一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の
製法。３一般式（但し、R¹は低級アルキル基、置換もしくは
非置換フエニル基又はアラルキル基を表し、R²、
R³、R⁴及びR⁵は同一又は異なつて水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アル
コキシカルボニル）低級アルケニル基を表すか、
或いはR²、R³、R⁴及びR⁵の隣接するいずれか２
つが互いに末端で結合してメチレンジオキシ基を
形成し、他が水素原子であることを表し、Ｚは硫
黄原子又はイミノ基であることを表す。）で示される化合物を加水分解し、要すれば生成物
をその塩とすることを特徴とする一般式（但し、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は、前記と同
一意味を有する。）で示されるキナゾリノン誘導体もしくはその塩の
製法。