JPH0312070B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0312070B2 JPH0312070B2 JP57160945A JP16094582A JPH0312070B2 JP H0312070 B2 JPH0312070 B2 JP H0312070B2 JP 57160945 A JP57160945 A JP 57160945A JP 16094582 A JP16094582 A JP 16094582A JP H0312070 B2 JPH0312070 B2 JP H0312070B2
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- nitrocamptothecin
- mmol
- camptothecin
- chloroform
- dmso
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なカンプトテシン誘導体に関す
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 〔式中Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、アル
カノイルアミノ基、ヒドロキシル基、−OR基、
（Ｒはアルカノイル基、又は低級アルキル基（た
だしメチル基を除く）を示す）又はハロゲン原
子〕で表わされる新規なカンプトテシン誘導体に
関するものである。 カンプトテシン落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速且つ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。 そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。 しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。 本発明者らは、先に10−ニトロ−又は11−ニト
ロ−カンプトテシンを得ることに成功し、これら
のニトロ体より種々の10位置換または11位置換の
カンプトテシン誘導体を合成した。 さらにまた、本発明者らは、カンプトテシンの
９位置換誘導体の活性の興味から９位の化学的修
飾について実験研究したところ、カンプトテシン
を硫酸中、硝酸で注意深くニトロ化を行うと定量
的にニトロ化が進行し、得られるモノニトロ化体
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると60〜70％の既知の12−ニトロカンプトテ
シンと共に新規な９−ニトロカンプトテシンが30
〜40％の良好な収率で得られることを見出した。
そして、この９−ニトロカンプトテシンを出発原
料にして種々の新規な９位置換カンプトテシン誘
導体の合成に成功した。本発明はかかる知見に基
いてなされたものである。 以下に、本発明を詳細に説明する。まず、本発
明に係る新規物質の９−置換カンプトテシンを製
造するための出発物質である９−ニトロカンプト
テシンは以下の方法によつて製造することができ
る。 カンプトテシンを濃硫酸に溶解し、氷冷下、こ
れにカンプトテシンに対して数倍当量の濃硝酸を
ゆつくりと加え、その後、室温で撹拌すると、24
〜72時間で反応が終了する。反応液を数倍量の水
にあけ、クロロホルムで数回抽出する。このクロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧乾固し、残留物を約100倍量のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）
で分離精製すると、60〜70％の12−ニトロカンプ
トテシンと共に30〜40％の収率で９−ニトロカン
プトテシンが得られる。 この９−ニトロカンプトテシンを出発原料にし
て以下の如き方法により、本発明に係る新規な９
−置換カンプトテシンを製造することができる。 ９−ニトロカンプトテシンは塩酸中で鉄、又は
錫等の金属による還元又は接触還元を行うことに
よりそのニトロ基はアミノ基に変換され、定量的
に対応する９−アミノ体を得ることができる。こ
れらの９−アミノ体はそのアミノ基をアルカノイ
ル化あるいはアルキル化することにより９−アル
カノイルアミノ体又は９−アルキルアミノ体へ導
くことができる。この９−アミノ体はまたジアゾ
ニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の
他の官能基に変換することができる。例えば、こ
の９−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次
いで加温することにより９−ヒドロキシ置換体
に、また、そのヒドロキシル基をアルカノイル化
またはアルキル化することにより９−アルカノイ
ルオキシ体又は９−アルコキシ体に変換すること
ができる。また、上記のジアゾニウム塩をメタノ
ールで処理することにより９−メトキシ置換体を
得ることができる。また、上記の９−アミノ体を
塩酸中又は臭化水素酸中でジアゾ化し、次いで塩
化第一銅又は臭化第一銅で処理することにより９
−クロロカンプトテシン又は９−ブロモカンプト
テシンを得ることができる。 以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。 出発物質９−ニトロカンプトテシンの製造例 カンプトテシン（3.00g、8.62mmol）を濃硫酸
（150ml）に溶かし、氷冷下、61％硝酸（ｄ：
1.38）（3.23ml、43.10mmol）を撹拌しながら、ゆ
つくり滴下する。滴下終了後、室温で４日間撹拌
する。反応液を氷水（1500ml）で希釈し、クロロ
ホルムで抽出（1500ml×３）する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CHCl3）にて製精すると12−ニトロカンプ
トテシン（2.230mg、65.7％）とともに９−ニト
ロカンプトテシン（1.062mg、31.3％）が得られ
る。 m.p.190〜192℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e393〔M+〕（C20H15N3O6＝393） IRνKBr naxcm-1：3400，1740，1655，1600，1525，
1460，1382，1340，1230，1150，1050 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.34（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.39（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
8.02（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、8.47〜8.59
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
9.15（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 １ ９−アミノカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）をエタノール（30ml）、ジオキサン
（20ml）の混合溶媒に溶解し、酸化白金（20mg）
を加え、１時間、常温、常圧で接触還元する。触
媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記化合物が
定量的に得られる。 MS：ｍ／e363〔M+〕（C20H17N3O4＝363） IRνKBr naxcm-1：3490，3390，1745，1650，1605，
1690，1685，1160，810 NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.23
（2H，ｓ）、5.38（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、6.75
〜8.22（5H，ｍ）、7.33（1H，ｓ）、8.81（1H，
ｓ）。 実施例 ２ ９−アセトアミノカンプトテシンの製造 実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をクロロホルム（20ml）に
懸濁させ、これにピリジン（0.5ml）と無水酢酸
（0.1ml）を加え、室温で１時間撹拌する。その
後、溶媒を減圧乾固すると、標記化合物（９mg、
79.4％）が得られる。 MSm／ｅ；405〔M+〕（C22H19N3O5＝405） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.11
（3H，ｓ）、5.22および5.41（two 2H′s，ｓ）、
6.43（1H，ｓ）、7.22（1H，ｓ）、7.30〜7.80
（3H，ｍ）、8.85（1H，ｓ）、10.52（1H，ｓ）。 実施例 ３ ９−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム（30mg）とヨウ化
メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物（８mg、72.9％）が得られる。 MS ｍ／ｅ；391〔M+〕（C22H21N3O4＝391。） 実施例 ４ ９−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元し得られる９−アミノカ
ンプトテシンを10％硫酸に溶かし、氷塩浴下、撹
拌しながら亜硝酸ナトリウム（19mg、
0.280mmol）の水溶液をゆつくり加え、その後、
15分間撹拌し、次に、反応液を熱水（100ml）中
に注ぎ、30分間煮沸還流する。反応液を氷水
（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml）加え
振とうする。析出した沈殿を取し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると、標記
化合物（32mg、34.5％）が得られる。 m.p.＞300℃（Pyridine−CH3OHより） MSm／ｅ；364〔M+〕（C20H16N2O5＝364。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.92（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.25お
よび5.40（two 2H′s，ｓ）、7.10〜7.75（3H，
ｍ）、7.36（1H，ｓ）、8.84（1H，ｓ）。 実施例 ５ ９−アセトキシカンプトテシンの製造 実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（10mg、0.027mmol）をクロロホルム
（20ml）に懸濁し、これにピリジン（１ml）と無
水酢酸（0.2ml）を加え室温で２時間撹拌する。
その後、溶媒を減圧乾固すると標記化合物（９
mg、8.21％）が得られる。 m.p.205〜207℃（CHCl3−ｎ−hexane） MSm／ｅ；406〔M+〕（C22H18N2O6＝406。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.12
（3H，ｓ）、5.27（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
6.41（1H，ｓ）、7.40（1H，ｓ）、7.40〜8.23
（3H，ｍ）、8.71（1H，ｓ）。 実施例 ６ ９−エトキシカンプトテシンの製造 実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に
溶解し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化
エチル（２ml）を加え室温で５時間撹拌する。そ
の後、過により不溶物を除き、液を減圧乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製すると、標記化合物（35mg、65.2
％）が得られる。 m.p.218〜221℃（CH2Cl2より） MSm／ｅ；392〔M+〕（C22H20N2O5＝392。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.38（3H，ｔ，7.5Hz）、1.87（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、
5.27および5.40（two 2H′s，ｓ）、6.45（1H，
ｓ）、7.33（1H，ｓ）、7.09〜7.78（3H，ｍ）、
8.82（1H，ｓ）。 実施例 ７ ９−ｎ−ブトキシカンプトテシンの製造 実施例４で得られた９−ヒドロキシカンプトテ
シン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に溶解
し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化ｎ−
ブチル（２ml）とを加え、室温で５時間撹拌す
る。その後、過により不溶物を除き、液を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると標記化合物（42mg、
73.0％）が得られる。 m.p.236〜238℃（CH2Cl2−CH3OHより） ms ｍ／ｅ；420〔M+〕（C24H24N2O5＝420） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.02（3H，ｔ，7.5Hz）、1.10〜1.18
（4H，ｍ）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.70
（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、5.26および5.39（two
2H′s，ｓ）、6.42（1H，ｓ）、7.31（1H，ｓ）、
7.00〜7.80（3H，ｍ）、8.75（1H，ｓ）。 実施例 ８ ９−クロロカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを14％塩酸（８ml）に溶かし、氷
塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（19
mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えていく。
滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジアゾニ
ウム塩水溶液を60〜70℃に加温した塩化第一銅
（125mg、1.270mmol）の18％塩酸水溶液（10ml）
中に、徐々に滴下していく。滴下終了後、１時間
撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で希釈し、
クロロホルムで抽出（150ml×３）する。このク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧留去すると、標記化合物（37.5mg、38.5
％yield）が得られる。 m.p.257〜260℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e382〔M+〕、384〔Ｍ＋２〕
（C20H15N2O4Cl＝382） IRνKBr naxcm-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1230，1150，1045 NMR（DMSO−d6中）δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝０Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.32（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.51（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.83〜7.89（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−
12−Ｈ）、8.12〜8.24（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
8.93（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 ９ ９−ブロモカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを15％臭化水素水（８ml）に溶か
し、氷塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
（19mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えてい
く。滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジア
ゾニウム塩水溶液を60〜70℃に加温した臭化第一
銅（182mg、1.270mmol）の24％臭化水素水溶液
（10ml）中に、徐々に滴下していく、滴下終了後、
１時間撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で
希釈し、クロロホルムで抽出（150ml×３）する。
このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去すると、標記化合物（63mg、
58.0％収率）が得られる。 m.p.260〜262℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e426〔M+〕、482〔Ｍ＋２〕
（C20H15N2O4Br＝426） IRνKBr naxcm-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1235，1160，1045 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.33（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.78（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，Ｃ−11−Ｈ）、8.03
〜8.87（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−
Ｈ）、8.88（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 参考例 ９−メトキシカンプトテシンの製造 ９−ヒドロキシカンプトテシン（20mg、
0.055mmol）をメタノールに懸濁させ、これに
0.6％ジアゾメタンエーテル溶液（10ml）を加え、
室温で３時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾固
すると標記化合物（21mg、100％）が得られる。 m.p.226〜228℃（分解）（CH2Cl2−CH3OHより） MS：ｍ／e378〔M+〕（C21H18N2O5＝378） IRνKBr naxcm-1：3400，1750，1655，1610，1590，
1365，1265，1230，1195，1155，1140，
1105，810 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
−ＣＨ 2CH3）、4.04（3H，ｓ，Ｃ−９−OCＨ
３）、5.25（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H，
ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.49（1H，ｓ，Ｃ−20−
OH）、7.10〜7.19（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
7.32（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.73〜7.76
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
8.83（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）
る。更に詳しく言えば、本発明は、一般式 〔式中Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、アル
カノイルアミノ基、ヒドロキシル基、−OR基、
（Ｒはアルカノイル基、又は低級アルキル基（た
だしメチル基を除く）を示す）又はハロゲン原
子〕で表わされる新規なカンプトテシン誘導体に
関するものである。 カンプトテシン落葉喬木喜樹
（Camptothecaacuminata Nyssaceae）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成
阻害作用を有し、その作用は迅速且つ可逆性を示
すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さ
ないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質で
あり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められているが、毒性作用を
有するために、医薬品としての有用性がおのずか
ら、制限されている現状にある。 そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。 しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その化学構造中に有するヘテロ環に由来して親電
子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。 本発明者らは、先に10−ニトロ−又は11−ニト
ロ−カンプトテシンを得ることに成功し、これら
のニトロ体より種々の10位置換または11位置換の
カンプトテシン誘導体を合成した。 さらにまた、本発明者らは、カンプトテシンの
９位置換誘導体の活性の興味から９位の化学的修
飾について実験研究したところ、カンプトテシン
を硫酸中、硝酸で注意深くニトロ化を行うと定量
的にニトロ化が進行し、得られるモノニトロ化体
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると60〜70％の既知の12−ニトロカンプトテ
シンと共に新規な９−ニトロカンプトテシンが30
〜40％の良好な収率で得られることを見出した。
そして、この９−ニトロカンプトテシンを出発原
料にして種々の新規な９位置換カンプトテシン誘
導体の合成に成功した。本発明はかかる知見に基
いてなされたものである。 以下に、本発明を詳細に説明する。まず、本発
明に係る新規物質の９−置換カンプトテシンを製
造するための出発物質である９−ニトロカンプト
テシンは以下の方法によつて製造することができ
る。 カンプトテシンを濃硫酸に溶解し、氷冷下、こ
れにカンプトテシンに対して数倍当量の濃硝酸を
ゆつくりと加え、その後、室温で撹拌すると、24
〜72時間で反応が終了する。反応液を数倍量の水
にあけ、クロロホルムで数回抽出する。このクロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧乾固し、残留物を約100倍量のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）
で分離精製すると、60〜70％の12−ニトロカンプ
トテシンと共に30〜40％の収率で９−ニトロカン
プトテシンが得られる。 この９−ニトロカンプトテシンを出発原料にし
て以下の如き方法により、本発明に係る新規な９
−置換カンプトテシンを製造することができる。 ９−ニトロカンプトテシンは塩酸中で鉄、又は
錫等の金属による還元又は接触還元を行うことに
よりそのニトロ基はアミノ基に変換され、定量的
に対応する９−アミノ体を得ることができる。こ
れらの９−アミノ体はそのアミノ基をアルカノイ
ル化あるいはアルキル化することにより９−アル
カノイルアミノ体又は９−アルキルアミノ体へ導
くことができる。この９−アミノ体はまたジアゾ
ニウム塩に導くことによりそのアミノ基を種々の
他の官能基に変換することができる。例えば、こ
の９−アミノ体を硫酸水溶液中でジアゾ化し、次
いで加温することにより９−ヒドロキシ置換体
に、また、そのヒドロキシル基をアルカノイル化
またはアルキル化することにより９−アルカノイ
ルオキシ体又は９−アルコキシ体に変換すること
ができる。また、上記のジアゾニウム塩をメタノ
ールで処理することにより９−メトキシ置換体を
得ることができる。また、上記の９−アミノ体を
塩酸中又は臭化水素酸中でジアゾ化し、次いで塩
化第一銅又は臭化第一銅で処理することにより９
−クロロカンプトテシン又は９−ブロモカンプト
テシンを得ることができる。 以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。 出発物質９−ニトロカンプトテシンの製造例 カンプトテシン（3.00g、8.62mmol）を濃硫酸
（150ml）に溶かし、氷冷下、61％硝酸（ｄ：
1.38）（3.23ml、43.10mmol）を撹拌しながら、ゆ
つくり滴下する。滴下終了後、室温で４日間撹拌
する。反応液を氷水（1500ml）で希釈し、クロロ
ホルムで抽出（1500ml×３）する。このクロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（CHCl3）にて製精すると12−ニトロカンプ
トテシン（2.230mg、65.7％）とともに９−ニト
ロカンプトテシン（1.062mg、31.3％）が得られ
る。 m.p.190〜192℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e393〔M+〕（C20H15N3O6＝393） IRνKBr naxcm-1：3400，1740，1655，1600，1525，
1460，1382，1340，1230，1150，1050 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.34（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.39（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
8.02（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、8.47〜8.59
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
9.15（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 １ ９−アミノカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）をエタノール（30ml）、ジオキサン
（20ml）の混合溶媒に溶解し、酸化白金（20mg）
を加え、１時間、常温、常圧で接触還元する。触
媒を去し、溶媒を減圧乾固すると標記化合物が
定量的に得られる。 MS：ｍ／e363〔M+〕（C20H17N3O4＝363） IRνKBr naxcm-1：3490，3390，1745，1650，1605，
1690，1685，1160，810 NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.86（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.23
（2H，ｓ）、5.38（2H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz）、6.75
〜8.22（5H，ｍ）、7.33（1H，ｓ）、8.81（1H，
ｓ）。 実施例 ２ ９−アセトアミノカンプトテシンの製造 実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をクロロホルム（20ml）に
懸濁させ、これにピリジン（0.5ml）と無水酢酸
（0.1ml）を加え、室温で１時間撹拌する。その
後、溶媒を減圧乾固すると、標記化合物（９mg、
79.4％）が得られる。 MSm／ｅ；405〔M+〕（C22H19N3O5＝405） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.11
（3H，ｓ）、5.22および5.41（two 2H′s，ｓ）、
6.43（1H，ｓ）、7.22（1H，ｓ）、7.30〜7.80
（3H，ｍ）、8.85（1H，ｓ）、10.52（1H，ｓ）。 実施例 ３ ９−ジメチルアミノカンプトテシンの製造 実施例１で得られた９−アミノカンプトテシン
（10mg、0.028mmol）をアセトン（10ml）に懸濁
させ、これに無水炭酸カリウム（30mg）とヨウ化
メチル（１ml）とを加え室温で30分撹拌する。そ
の後、不溶物を過により除き、液を乾固する
と標記化合物（８mg、72.9％）が得られる。 MS ｍ／ｅ；391〔M+〕（C22H21N3O4＝391。） 実施例 ４ ９−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元し得られる９−アミノカ
ンプトテシンを10％硫酸に溶かし、氷塩浴下、撹
拌しながら亜硝酸ナトリウム（19mg、
0.280mmol）の水溶液をゆつくり加え、その後、
15分間撹拌し、次に、反応液を熱水（100ml）中
に注ぎ、30分間煮沸還流する。反応液を氷水
（100ml）で希釈し、クロロホルム（100ml）加え
振とうする。析出した沈殿を取し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製すると、標記
化合物（32mg、34.5％）が得られる。 m.p.＞300℃（Pyridine−CH3OHより） MSm／ｅ；364〔M+〕（C20H16N2O5＝364。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.92（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.25お
よび5.40（two 2H′s，ｓ）、7.10〜7.75（3H，
ｍ）、7.36（1H，ｓ）、8.84（1H，ｓ）。 実施例 ５ ９−アセトキシカンプトテシンの製造 実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（10mg、0.027mmol）をクロロホルム
（20ml）に懸濁し、これにピリジン（１ml）と無
水酢酸（0.2ml）を加え室温で２時間撹拌する。
その後、溶媒を減圧乾固すると標記化合物（９
mg、8.21％）が得られる。 m.p.205〜207℃（CHCl3−ｎ−hexane） MSm／ｅ；406〔M+〕（C22H18N2O6＝406。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.90（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.12
（3H，ｓ）、5.27（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
6.41（1H，ｓ）、7.40（1H，ｓ）、7.40〜8.23
（3H，ｍ）、8.71（1H，ｓ）。 実施例 ６ ９−エトキシカンプトテシンの製造 実施例４により得られた９−ヒドロキシカンプ
トテシン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に
溶解し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化
エチル（２ml）を加え室温で５時間撹拌する。そ
の後、過により不溶物を除き、液を減圧乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製すると、標記化合物（35mg、65.2
％）が得られる。 m.p.218〜221℃（CH2Cl2より） MSm／ｅ；392〔M+〕（C22H20N2O5＝392。） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.89（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.38（3H，ｔ，7.5Hz）、1.87（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.88（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、
5.27および5.40（two 2H′s，ｓ）、6.45（1H，
ｓ）、7.33（1H，ｓ）、7.09〜7.78（3H，ｍ）、
8.82（1H，ｓ）。 実施例 ７ ９−ｎ−ブトキシカンプトテシンの製造 実施例４で得られた９−ヒドロキシカンプトテ
シン（50mg、0.137mmol）をDMF（10ml）に溶解
し、これに無水炭酸カリウム（50mg）と臭化ｎ−
ブチル（２ml）とを加え、室温で５時間撹拌す
る。その後、過により不溶物を除き、液を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると標記化合物（42mg、
73.0％）が得られる。 m.p.236〜238℃（CH2Cl2−CH3OHより） ms ｍ／ｅ；420〔M+〕（C24H24N2O5＝420） NMR（DMSO−d6中）δppm；0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、1.02（3H，ｔ，7.5Hz）、1.10〜1.18
（4H，ｍ）、1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、3.70
（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、5.26および5.39（two
2H′s，ｓ）、6.42（1H，ｓ）、7.31（1H，ｓ）、
7.00〜7.80（3H，ｍ）、8.75（1H，ｓ）。 実施例 ８ ９−クロロカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを14％塩酸（８ml）に溶かし、氷
塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（19
mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えていく。
滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジアゾニ
ウム塩水溶液を60〜70℃に加温した塩化第一銅
（125mg、1.270mmol）の18％塩酸水溶液（10ml）
中に、徐々に滴下していく。滴下終了後、１時間
撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で希釈し、
クロロホルムで抽出（150ml×３）する。このク
ロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧留去すると、標記化合物（37.5mg、38.5
％yield）が得られる。 m.p.257〜260℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e382〔M+〕、384〔Ｍ＋２〕
（C20H15N2O4Cl＝382） IRνKBr naxcm-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1230，1150，1045 NMR（DMSO−d6中）δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝０Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.32（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.51（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.83〜7.89（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−
12−Ｈ）、8.12〜8.24（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
8.93（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 実施例 ９ ９−ブロモカンプトテシンの製造 ９−ニトロカンプトテシン（100mg、
0.254mmol）を接触還元して得られる９−アミノ
カンプトテシンを15％臭化水素水（８ml）に溶か
し、氷塩浴下、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
（19mg、0.280mmol）の水溶液を徐々に加えてい
く。滴下終了後、15分間撹拌したのち、このジア
ゾニウム塩水溶液を60〜70℃に加温した臭化第一
銅（182mg、1.270mmol）の24％臭化水素水溶液
（10ml）中に、徐々に滴下していく、滴下終了後、
１時間撹拌を続ける。反応液を氷水（200ml）で
希釈し、クロロホルムで抽出（150ml×３）する。
このクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧留去すると、標記化合物（63mg、
58.0％収率）が得られる。 m.p.260〜262℃（分解）（AcOEtより） MS：ｍ／e426〔M+〕、482〔Ｍ＋２〕
（C20H15N2O4Br＝426） IRνKBr naxcm-1：3430，1735，1655，1605，1585，
1235，1160，1045 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，−CH2CH3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，
−ＣＨ 2CH3）、5.33（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、
5.43（2H，ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.52（1H，ｓ，
Ｃ−20−OH）、7.37（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、
7.78（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，Ｃ−11−Ｈ）、8.03
〜8.87（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−
Ｈ）、8.88（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ） 参考例 ９−メトキシカンプトテシンの製造 ９−ヒドロキシカンプトテシン（20mg、
0.055mmol）をメタノールに懸濁させ、これに
0.6％ジアゾメタンエーテル溶液（10ml）を加え、
室温で３時間撹拌する。その後、溶媒を減圧乾固
すると標記化合物（21mg、100％）が得られる。 m.p.226〜228℃（分解）（CH2Cl2−CH3OHより） MS：ｍ／e378〔M+〕（C21H18N2O5＝378） IRνKBr naxcm-1：3400，1750，1655，1610，1590，
1365，1265，1230，1195，1155，1140，
1105，810 NMR（DMSO−d6中）δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，−CH2CＨ 3）、1.87（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
−ＣＨ 2CH3）、4.04（3H，ｓ，Ｃ−９−OCＨ
３）、5.25（2H，ｓ，Ｃ−５−Ｈ）、5.42（2H，
ｓ，Ｃ−17−Ｈ）、6.49（1H，ｓ，Ｃ−20−
OH）、7.10〜7.19（1H，ｍ，Ｃ−11−Ｈ）、
7.32（1H，ｓ，Ｃ−14−Ｈ）、7.73〜7.76
（2H，ｍ，Ｃ−10−ＨおよびＣ−12−Ｈ）、
8.83（1H，ｓ，Ｃ−７−Ｈ）
１ 一般式
〔C6H9NO6Na〕+〔OH〕-nH2O
（式中のｎは２〜８である）
で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物。 ２ 芳香族炭化水素を含む溶媒中でイソソルビド
に濃硝酸を反応させ、次いで得られたニトロ化混
合物を中和後、副生したイソソルビド−２，５−
ジニトレートを分離したのち、水酸化ナトリウム
水性溶液を作用させることを特徴とする一般式 〔C6H9NO6Na〕+〔OH〕-nH2O （式中のｎは２〜８である） で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物の製造方法。 ３ 芳香族炭化水素がベンゼンである特許請求の
範囲第２項記載の方法。 ４ ニトロ化反応における温度が30〜40℃である
特許請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。 ５ 濃硝酸が発煙硝酸である特許請求の範囲第２
項、第３項又は第４項記載の方法。
リウム水和物。 ２ 芳香族炭化水素を含む溶媒中でイソソルビド
に濃硝酸を反応させ、次いで得られたニトロ化混
合物を中和後、副生したイソソルビド−２，５−
ジニトレートを分離したのち、水酸化ナトリウム
水性溶液を作用させることを特徴とする一般式 〔C6H9NO6Na〕+〔OH〕-nH2O （式中のｎは２〜８である） で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物の製造方法。 ３ 芳香族炭化水素がベンゼンである特許請求の
範囲第２項記載の方法。 ４ ニトロ化反応における温度が30〜40℃である
特許請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。 ５ 濃硝酸が発煙硝酸である特許請求の範囲第２
項、第３項又は第４項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16094582A JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16094582A JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951289A JPS5951289A (ja) | 1984-03-24 |
| JPH0312070B2 true JPH0312070B2 (ja) | 1991-02-19 |
Family
ID=15725609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16094582A Granted JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951289A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104668016A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 哈尔滨恒誉名翔科技有限公司 | 一种卧式胚芽米精磨机 |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5883255A (en) * | 1990-10-31 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5646159A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-08 | Research Triangle Institute | Water-soluble esters of camptothecin compounds |
| US5614529A (en) * | 1994-09-22 | 1997-03-25 | Research Triangle Institute | Inhibition of plasmodia parasites by camptothecin compounds |
| AU7732996A (en) * | 1995-11-22 | 1997-06-11 | Research Triangle Institute | Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties |
| JP4094710B2 (ja) | 1997-11-06 | 2008-06-04 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| CA2401191C (en) | 2000-02-28 | 2006-05-02 | Aventis Pharma S.A. | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| CN1312155C (zh) * | 2005-01-21 | 2007-04-25 | 华东理工大学 | 一种分离纯化9－硝基喜树碱的方法 |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP16094582A patent/JPS5951289A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| CHEMICAL ABSTRACTS * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104668016A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 哈尔滨恒誉名翔科技有限公司 | 一种卧式胚芽米精磨机 |
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|---|---|
| JPS5951289A (ja) | 1984-03-24 |
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