JPH0314571A - ６―アミノ―６―デソキシフマギロールおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作用，免疫
抑制作用などを有し、各種炎症性疾患（リウマチ，乾紺
など），糖尿病性網膜症５動脈硬化癌，臓器移植時の拒
否反応などの治療および予防作用を有する新規な６−ア
ミノー６−デソキシフマギロールおよびその誘導体また
はその塩に関するものである。

［従来技術］ 血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各種炎症他疾患
（リウマチ，乾１宮なと），糖尿病性網膜症癌などの発
症あるいは進行過程に深く関わっている。したがって血
管新生を抑制することがこれら・の疾病の治療および予
防に結びつくであろうと考えられ、これまでに幾つかの
研究グループによって直管新生阻害物質の探索か行なわ
れた。たとえばティラーらによるプロタミンの応用［Ｔ
ａｙ　ｆｏｒ，３．　　ｅｔ　ａｌ．，　　ネイチ＋−
（Ｎａｔｕｒｅ），　　２　９　７，　３　０　７（＋
９８２）），フォルクマンらによるヘバリンとコーチゾ
ンの併用（Ｆｏｌｋｍａｎ，　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），　　２　２土，７　１　
９（１　９　８　３））などの研究がその例としてあげ
られ、さらにアスコルビン酸エーテルおよび関連化合物
（特開昭５８１３１９７８）や硫酸化多糖体ＤＳ４１５
２（特開昭６３−１１９５００）などが血管新生抑制作
用を示す化合物として特許出願されている。しかしそれ
らの活性はまだ必ずしも十分に満足できるものではなく
、さらに優れた活性を有する化合物の出現が望まれてい
る。

また細胞増殖は、生物が成長あるいは生命を維持してい
くうえで欠くことの出来ない機能である。

高等動物では多くの組織や臓器が各々独自の増殖機構を
有しており、それらは様々な制御機構によって調節され
ている。近年、生体内から数１０種類の細胞増殖を正に
制御する物質、即ち“細胞増殖因子゜゛が分離、精製さ
れつつあり、個体の形成、維持に重要な役割を果たして
いることが明らかにされている。一方、細胞増殖の異常
、特に制御を外れた増殖が各種の疾患と関係していると
の報告も多い。例えば、癌や動脈硬化はその與型といえ
る。

また、免疫担当細胞特にリンパ球の活性化にも種々の細
胞増殖因子が関与していることが分かってきており、自
己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の増悪因子の一つと
して、これら細胞増殖因子の過剰産生や過剰応答が考え
られている。従って、上記疾患に関与している細胞増殖
因子に対して選択的に阻害したり、応答を抑制し、免疫
抑制作用を示す薬物が開発されれば、これらの疾患に対
して有効な予防、治療手段となりうるし、臓藩移植時の
拒否反応の抑制にも有効と思われる。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作用，
免疫抑制作用などを有する新規化合物を提供することに
ある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記目的を達成すべく、種々の化合物の
探索と評価を行なった結果、従来抗菌剤及び抗原虫剤と
して知られているフマギリン（ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）
から化学的に誘導して合成した６一アミノー６−デソキ
シフマギロール並びに関連化合物に優れた血管新生抑制
作用，細胞増殖抑制作用，免疫抑制作用などがあること
を見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一一般式 Ｎ ／＼ ＲＩ　Ｒ３ 〔式中、Ｒ１は２−メチル−１−プロベニル基マたはイ
ソブチル基を、Ｒ′およびＲ３はそれぞれ水素原子，置
換基を有していてもよい炭化水素残基または置換基を有
していてもよいアシル基を示し、またＲ１とＲ３とは隣
接する窒素原子と共に環を形成していてもよい。結合記
号・ヴいＡはα結合またはβ結合を示す。〕で表わされ
る６−アミノー６一デソキシフマギロールおよびその誘
導体またはそれらの塩に関する。

上記Ｒｔ，Ｒ３で示される置換基を有していてもよい炭
化水素残基の炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残
基（直鎖状もしくは分枝状のアルキル基，アルケニル基
，アルキニル基や環式脂肪族炭化水素残基など）や芳香
族炭化水素残基（アＩＪ　一ル基など）が挙げられ、と
りわけアルキル基またはアリール基が好ましい。

Ｒｌ，Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアシル
基のアシル基としては、カルポニル基やスルホニル基を
介する各種有機もしくは無機残基（例、アルカノイル基
，アロイル基，芳香族腹素環カルボニル基，カルバモイ
ル基，ベンゼンスルホニル基，アルキルスルホニル基．
チオカルバモイル基，アルコキシカルボニル，フエノキ
シ力ルボニル基など）が挙げられる。

とりわけ、Ｒ３として水素原子，置換基を有していても
よいアルキル基またはアリール基が好ましく、Ｒ３とし
て水素原子，上記置換基を有していてもよいアシル基も
しくはアルキル基が好ましい。

上記Ｒ”およびＲ３について好ましい態様を記載すると
、Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアルカメイ
ル基としては、たとえばアミノ，低級アルキルアミノ（
例、メチルアミノ，エチルアミノ１イソプロピルアミノ
など），ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ，
ジエチルアミ７など），ニトロ，ハロゲン（例、フッ素
，塩素，臭素，ヨウ素など），ヒドロキシル，低級アル
コキシ（例、メトキ／，エトキシなど），シアノ，カル
バモイル，カルボキシル，低級アルコキシカルボニル（
例、メトキシ力ルボニル，エトキシ力ルボニルなど），
カルボキシ低級アルコキシ（例、カルボキシメトキシ，
２カルポキシエトキシなど），置換基を有していてもよ
いフエニル，芳香族複素環基（好ましくは窒素、酸素、
硫黄等のへテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素
環基、例、２−フリル，２−チェニル，４−チアゾリル
，４−イミダゾリル，４−ビリジルなど）な〈で、好ま
しくは１〜３個置換されていてもよいアルカノイル基（
好ましくは炭素数２〜２０、無置換のアルカノイル基と
しては例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，イ
ンブロピオニル，ブチリル，ペンタノイル，ヘキサノイ
ル，ヘプタノイルオクタ／イル，７ナノイル，ラウロイ
ル，ウンデカノイル，ミリストイル，バルミトイル，ス
テアロイル，アラキノイル等）などがあげられる。なか
でもアセチル，ブチリル，オクタノイル，３−カルボキ
シブロビオニル，４−カルボキシブチリルなどが好まし
い。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアロイル基と
しては、たとえばエチル，プロピルなどの炭素数２〜６
の低級アルキル，アミノ，ハロゲン（例、フッ素，塩素
，臭素など），ヒドロキシル，低級アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシなど），シアノ，カルバモイル，カル
ボキシルなどで、好ましくは１〜３個置換されていても
よいベンゾイル，１ーナフトイル，２−ナフトイルなど
があげられる。

なかでもベンゾイル，２−カルポキシベンゾイルが好ま
しい。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよい芳香族複素環
カルボニル基における置換基としては、上記の置換基を
有するアロイル基の置換基と同様のものが用いられる。

芳香族腹素環カルボニル基としては窒素，酸素，硫黄等
のへテロ原子をｌ〜４個含んだ５ないし６員環のものが
用いられ、なかでも２−フロイル，２−テノイル，ニコ
チノイル，イソニコチノイルなどが好ましい。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいカルバモイル
基はカルバモイル基，モノ置換力ルバモイル基，ジ置換
カルバモイル基を含み、その置換基としては、たとえば
低級アルキル（例、メチル，エチル，プロビル，ブチル
なと），低級アルカノイル（好ましくは炭素数ｌ〜６，
例、アセチル，プロピオニルなど），クロロアセチル，
トリクロロアセチル，低級アルコキシカルボニルメチル
（例、メトキシ力ルポニルメチル，エトキシカルボニル
メチルなど），カルボキシメチル，置換基を有していて
もよいフエニル，ナフチル，ベンゾイルおよびカルバモ
イル基の窒素原子と共に環状アミ７基（例、ピロリジノ
，ピペリジノ，モルフォリノ，ビベラジノ，４−メチル
ビベラジノ，４−フエニルピベラジノなど）を形戊する
置換基などがあげられる。なかでもクロロアセチル，フ
ェニル．ベンゾイルなどが好ましい。

Ｒ２及びＲ３で示される置換基を有していてもよいアル
キル基としては、たとえば上記の置換基を有していても
よいアルカメイル基における置換基と同様な置換基で１
〜３個置換されていてもよい炭素数ｌ〜２０の直鎖状，
分枝状のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の
位置でエボキシ化されていてもよい。なかでもメチル，
エチル１ベンジルなどが好ましい。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいベンゼンスル
ホニル基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例
、メチル，エチルなど），ハロゲン（例、フッ素，塩素
，臭素など）などがあげられ、これらの置換基はベンゼ
ン環上の任意の位置にｌ〜３個置換されていてもよい。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアルキルスル
ホニル基としては、たとえば上記の置換基を有していて
もよいアルカメイル基が有する置換基と同様な置換基を
１〜３個有していてもよい炭素数ｌ〜６の低級アルキル
スルホニル基などがあげられる。なかでもメチルスルホ
ニル，エチルスルホニルが好ましい。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいチオカルバモ
イル基はチオカルバモイル基，モノ置換チオカルバモイ
ル基，ジ置換チオカルバモイル基を含み、その置換基と
しては、たとえば上記の置換基を有していてもよいカル
バモイル基が有する置換基と同様なものなどがあげられ
る。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいアルコキシ力
ルボニル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカ／イル基が有する置換基と同様な置換基でｌ〜３個
置換されていてもよい直鎖状または分技状の低級（Ｃ　
，−．）アルコキシカルボニル基があげられる。なかで
もメトキシ力ルボニル，エトキシカルボニル，プロボキ
シ力ルボニル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカル
ボニル，１−クロロエトキシ力ルボニルなどが好ましい
。

Ｒ３で示される置換基を有していてもよいフェ／キシカ
ルボニル基の置換基としては、たとえば上記の置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基における置換基
と同様なものがあげられ、これらの置換基はフェノキシ
基の任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。

Ｒ！で示される置換基を有していてもよいアリール基と
しては、たとえば上記の置換基を有していてもよいアロ
イル基における置換基と同様な置換基で１〜３個置換さ
れていてもよいフェニル１−ナフチル，２−ナフチルな
どがあげられる。

本明細書において、置換基を有していてもよいフエニル
基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例、メチ
ル，エチル，プロビル，ブチルなど），低級アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，ブロポキシなど），ハロゲ
ン（例、フッ素，塩素，臭素など），ハロゲン化アルキ
ル（例、トリフルオロメチル，クロロメチルなど），ニ
トロなどがあげられ、これらの置換基はフェニル環上の
任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。

また本明細書において、別段のことわりのない場合、低
級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは、炭素数
１〜６個のアルコキシ基を意味する。

本発明の化合物（Ｉ）が分子内に酸性置換基（例、カル
ポキシルなど）あるいは塩基性置換基（例、アミノ，低
級アルキルアミノ，ジ低級アルキルアミノなど）を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩，有機塩基との塩，無機酸との塩，有機酸との塩
，塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。

これらの塩類を生威させうる無機塩基としてはアルカリ
金属（例、ナトリウム，カリウムなど），アルカリ土類
金属（例、カルシウム，マグネシウムなど）などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン，トリエチルア
ミン，ピリジン，ピコリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミン，
トリスヒドロキシメチルアミノメタン，ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸，臭化水素
酸，硫酸．硝酸，リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸，酢酸，トリフルオ口酢酸．シコウ酸，酒石酸，フ
マール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンス
ルホン酸．ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン，リジン，オ
ルニチン，アスパラギツ酸，グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基
との塩，有機塩基との塩，塩基性アミノ酸との塩）は化
合物（１）の置換基中のカルボキシル基と、また酸との
塩（すなわち無機酸との塩，有機酸との塩，酸性アミノ
酸との塩）は化合物（１）の置換基中のアミ７基，低級
アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基などと形成
しうる塩を意味する。

一般式（Ｉ）において、Ｒ１が２−メチル−１ブロペニ
ル基　Ｒ　ｔ及びＲ３が共に水素原子で表わされる６−
アミノー６−デソキシフマギロールは、微生物の生産す
るフマギリン（ｆｕｍａｇｉ　ｌｌｉｎ）の加水分解産
物フマギロール（ｒｕｍａｇｉｌｌｏｌ）　［：Ｔａｒ
ｂｅｌｌ，Ｄ．　Ｓ．　ｅＬ　ａｌ．，ジャーナル　オ
ブ　アメリカンケミカル　ソサイエティ（Ｊ．　Ａｍ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　）８３　．　　３　０　９　
６　（１９６１））から導びかれる化合物であり、式（
ＩＩ）及び（Ｉ）で示される様に６α−アミノ６−デソ
キシフマギロールと６β−アミノー６デソキシフマギロ
ールの２種の化合物として存在する。これら２種の化合
物は６位アミノ基の絶対構造が異なっていて、式（ＩＩ
）で示される６α一アミノー６−デソキシフマギロール
の６位アミノ基が、フマギロールの６位水酸基と同じ絶
対構造を有している。本願目的化合物（１）は式（Ｉｆ
）及び（［［）で表わされる化合物並びにそれらの関連
化合物を包含するものである。

Ｎｉｌ， また化合物（１）は、その分子内に上記の６位以外に３
位，４位，５位及び４位側鎖上のビ位，２′位などにも
不斉中心を有するが、その絶対構造は原料のフマギロー
ルに基づくものであり、フマギロールの絶対構造と一致
するものを意味する。

６α−アミノー６−デソキシフマギロール（Ｉｆ）は、
フマギロールを特開昭６２−４７６に記載された方法で
酸化して６−オキソー６−デソキシフマギロール（６−
デヒドロフマギロール）に変換シ、次いで酢酸アンモニ
ウムの存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金
属ハイドライドで還元することによって得られる。また
酢酸アンモニウムのかわりに一級アミンを使用し、反応
液のｐＨを中性から弱酸性に保って還元すると化合物（
ＩＩ）のＮ−モノ置換誘導体に直接導びくことができる
。

一方金属ハイドライドによる還元法に変えて、パラジウ
ム炭素などを触媒とする接触還元法を用いると、４位側
鎖上の二重結合も同時に還元され、化合物（ｎ）の４’
，５’〜ジヒドロ体を得ることができる。

６β−アミノー６−デソキシフマギロール（ＩＩＩ）は
、フマギロールをジエチルアゾジカルボキシレトとトリ
フエニルホスフィンおよびフタルイミドやコハク酸イミ
ドを用いる光延反応［ＭｉｔｓｕｎｏｂｕＯ．，シンテ
ーシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１　９　８　１年，１
頁］に付して６β−イミド体に変換し、次いでヒドラジ
ンやメチルヒドラジンなどを反応させた後、酸で処理す
ることによって得られる。

一般式（１）において、Ｒ’がイソブチル基，Ｒ２及び
Ｒ３が共に水素原子で表わされる化合物の製造は、フマ
ギロールを通常の条件下で接触還元（たとえばメタノー
ル溶液中５％パラジウム炭素を使用）することにより得
られる４’，５’−ジヒドロ体を上記方法と同様に反応
させることによって達戊される。

一般式（１）において、Ｒ２またはＲ３が同時に、また
は一方だけ水素原子以外の置換基で表わされる化合物は
、化合物（Ｉｔ）またはそのＮ−モノ置換体，化合物（
■），並びにそれらの４’，５’−ジヒドロ体などを原
料として、たとえば下記に示す方法によりアシル化，カ
ルバモイル化，チオカルバモイル化，アルキル化または
スルホニル化することによって、或いはそれらの反応の
中間体を単離することによって製造することができる。

またＲ！やＲ３が接触還元により変化しない基である場
合には、６−（Ｎ一置換アミノ）−６−デソキシフマギ
ロール類を接触還元することにより、６−（Ｎ一置換ア
ミノ）−４’，５’−ジヒドロ−６−デソキシフマギロ
ール類に変換することもできる。アシル化剤，カルバモ
イル化剤，チオカルバモイル化剤，アルキル化剤，スル
ホニル化剤などにアミノ，ヒドロキシル，カルボキシル
などの置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保護
されていることが好ましく、生成物の安定性に応じて適
当な保護基が選択される。好ましい保護基の例としては
、アミノの場合にはたとえば４−ニトロペンジルオキシ
カルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカルボニル
などがあげられ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４−
ニトロベンジル，ｔ−プチルジメチルシリルなどがあげ
られ、またカルボキシルの場合にはたとえば４−ニトロ
ベンジルなどがあげられる。脱保護法としては接触還元
や、フルオライドイオンを反応させる通常の方法が採用
され得る。なおカルバモイル化反応およびアルキル化反
応の場合には、カルポキシル基の保護基としてメチル基
，エチル基などの低級アルキル基を使用し、反応後緩和
なアルカリ性条件下で加水分解することにより脱保護す
ることも可能である。

ｌ）　アシル化反応 該アシル化反応は、６−アミノー６−デンキシフマギロ
ール，６−アミノー４’，５’−ジヒドロ一６−デソキ
シフマギロールまたはそれらのＮモノアルキル或いはＮ
−モノアリールｉｔ換体（以下原料アミンと略称）にた
とえば酸無水物，酸ハライド，活性アミド，活性エステ
ル，活性チオエステルなどの活性化されたカルボン酸の
反応性誘導体などを反応させることにより行なわれる。

すなわち、通常下式で示される反応により行なわれる。

Ｒ５０Ｈの反応性誘導体＋原料アミン　→化合物（１）
［Ｒ’＝Ｒｓ］ （式中、Ｒ５はＲ３の定義の置換基を有していてもよい
アルカノイル基、置換基を有していてもよいアロイル基
、または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボ
ニル基を示す。） このような反応性誘導体を具体的に述べると次のとおり
である。

１）酸ハライド： たとえば酸クロリド，酸ブロミドなどが用いられる。

２）酸無水物： たとえばモノ低級アルキル炭酸混合酸無水物などが用い
られる。

３）活性アミド： たとえばピラゾール，イミダゾール，４一置換イミダゾ
ール，ジメチルビラゾール，ペンゾトリアゾールなどと
のアミドが用いられる。

４）活性エステル： たとえばメトキシメチルエステル，ペンゾトリアゾール
エステル，４−ニトロフエニルエステル，２．４−ジニ
トロフェニルエステル，トリクロロフェニルエステル，
ペンタクロ口フェニルエステルなどのエステルのほか、
１−ヒドロキシ−ＩＨ一２−ピリドン，Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとの
エステルなどが用いられる。

５）活性チオエステル： たとえば２−ビリジルチオール，２−ペンゾチアゾリル
チオールなどの腹素環チオールなどとのチオエステルな
どが用いられる。

該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アミン１モルに対
し通常約１モルから１０倍モル量好ましくは１〜５倍モ
ル量用いられる。また該カルボン酸を遊離のまま使用す
る場合には、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。縮合剤としてはたとえばＮ，Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド　Ｎ−シクロへキシルーＮ′一モルホ
リノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシルーＮ’
−（４ージエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド，Ｎ一エチルーＮ’−（３−ジメチルアミノブロピル
）カルボジイミドなどが用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、ジイソプ口ピルエチルアミン，トリブ
チルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，　Ｎ　−メチルモル
ホリン，Ｎ−メチルビベリジン等の三級アミン，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等など炭酸水素アルカ
リ金属類、炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの炭酸ア
ルカリ金属類、水素化ナトリウム，水素化カリウムなど
の水素化アルカリ金属類、ブチルリチウム，リチウムジ
イソブロピルアミドなどの有機金属類などが用いられ、
その添加量は通常、原料アミン１モルに対して約ｌモル
から１０倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジクロロメタン，クロロホルム，１．２−ジクロ
ロエタンナトのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル，テトラヒド口フラン，ジオキサンなどのエーテル類
、酢酸メチル．酢酸エチル，酢酸イソブチル，プロピオ
ン酸メチルなどのエステル類、アセトニトリルブロビオ
ニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン，ニトロエタ
ンなどのニトロ化合物、アセトン，メチルエチルケトン
などのケトン類、ベンゼン，トルエンなどの芳香族炭化
水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜
の割合で混合して用いてもよい。また、塩基として用い
た三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒の量，種類
等によって異なるが−８０から１００°Ｃ１好ましくは
Ｏ０Ｃから室温（ここで室温とは、約２０〜３５゜Ｃ程
度を意味する。別段のことわりのない限り以下同様）で
ある。反応時間は３０分から５日間程度である。

２）　アルキル化反応 該アルキル化反応は、原料アミンに式Ｒ’Ｙ　（式中、
Ｒ８はＲ３の定義のうち置換されていてもよいアルキル
基を意味し、Ｙは脱離基（例、ハロゲン（塩素，臭素，
沃素など））を示す。〕で表わされるアルキルハライド
、ジアルキル硫酸（例、ジメチル硫酸，ジエチル硫酸な
ど）などのアルキル化剤を反応させることにより行なわ
れる。該アルキル化剤は、原料アミンｌモルに対し通常
約１モルから５倍モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属類等
が用いられ、その添加量は通常、原料アミン１モルに対
して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。

反応温度は、アル牛ル化剤、塩基、溶媒の量，種類等に
よって異なるが−８０から］ＯＯ’Ｃ，好ましくはＯ′
Ｃから室温である。反応時間は、２０分から５日間程度
である。

アルキル化剤として、ジハロゲン化アルキルを用いる場
合には、６−（サイクリックアミノ）−６デソキシフマ
ギロール類を得ることができる。

また該生成物に更にアルキルハライドを反応させてアン
モニウム型誘導体に導びくこともできる（実施例２０を
参照）。

該アルキル化反応は、６−アミノー６−デソキシフマギ
ロール或いはその４’．５’−ジヒドロ体にケトン若し
くはアルデヒド類を還元条件下に反応させることによっ
ても行われる。還元条件としては、接触還元が用いられ
得る。そのための触媒としては、パラジウム炭素，パラ
ジウムブラック，ラネーニッケルなどが好ましい。反応
はアルコール類（例、メタノール，エタノールなと）、
エーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジメトキンエタ
ンなど）、またはこれらと水との混合液中、水素ガス存
在下に、水冷下ないし約８０゜Ｃ１好ましくは室温付近
の温度で行なうのがよい。

還元条件として、金属ハイドライドによる還元を行なっ
てもよい。金属ハイドライドとしては、水素化ホウ素ナ
トリウム，水素化シアノホウ素ナトリウムが好ましい。

反応はアルコール類（例、メタノール，エタノール）、
エーテル類（例、テトラヒド口フラン，ジメト牛シエタ
ン）、ニトリル類（％Ｉ，アセトニトリル）又は、これ
らと水との混液などの溶媒中で行なうのがよいが、更に
反応液のｐＨを中性から弱酸性（ｐＨ約３〜６）に保ち
つつ行なうのがよく、液性の調節のため緩衝液または鉱
酸（例、塩酸）、有機酸（例、酢酸）、それらの水溶液
等を加えるのがよい。

金属ハイドライドの使用量は原料、用いるカルボニル化
合物の種類により異なるが、理論量のやや過剰量から約
１００倍程度、好ましくはやや過剰から約ＩＯ倍程度用
いるのがよく、反応の進行を見て適宜追加するのがよい
。

反応温度は約−２０’Ｃ〜８０’Ｃ，好ましくは約０８
Ｃ〜３０°Ｃである。

３）カルバモイル化反応 モノ置換力ルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は、通常、原料アミンにインシアナートを反応さ
せることにより行なわれる。例えば、下式で示される反
応により製造される。

Ｒ’ＮＧＯ　　＋　原料アミン　→化合物（［）［Ｒ’
＝Ｒ’ＮＨＣＯ］ （式中、Ｒ７は低級アルキル，低級アルカノイル，クロ
ロアセチル等前記したＲ３で表わされる置換基を有して
いてもよいカルバモイルの置換基を表す。

）該イソシアナートは、原料アミン１モルに対し通常約
１モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機金属類等が用いられ、その添加量は通常、原料アミ
ン１モルに対して約ｌモルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。また塩基として用いた三級ア
ミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、インシアナート、塩基、溶媒の量，種類に
よって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ましく
はＯ℃から室温である。反応時間は、１時間から５日間
程度である。

このようにして得られたモノ置換カルバモイル基を有す
る化合物のなかで、たとえばクロロアセチルカルバモイ
ル，トリクロロアセチルカルバモイルなどを有する化合
物は通常の方法（たとえば、塩基性条件下で室温ないし
加温）でクロロアセチル基やトリクロロアセチル基を除
去してカルバモイル基を有する化合物に変換することも
できる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アミンにカルバモ
イルハライドを反応させることによっても行なわれる。

該カルバモイルハライドは、原料アミン１モルに対し、
通常約１モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基と
しては、前述の三級アミン，炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料ア
ミンｌモルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、塩基として用いた三
級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルバモイルハライド、塩基、溶媒の量，
種類によって異なるが約Ｏ０Ｃの温度から反応媒質の略
還流温度の温度、好ましくは約２５℃から還流温度で行
なわれる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アミンにクロロギ
酸エステル（例、クロロギ酸フェニル，クロロギ酸エチ
ル，クロロギ酸イソブチル，クロロギ酸ｌ−クロローエ
チルなど）や１．　１’一カルポニルジイミダゾールを
反応させて、活性エステルにした後、一級又は二級アミ
ン類と反応させることによっても行なわれる。該クロロ
ギ酸エステル類やｌ，１′一カルボニルジイミダゾール
及びアミン類は原料アミン１モルに対し、通常１モルか
ら５倍モル量用いられる。

本反応において、原料アミンとクロロギ酸エステルの反
応は通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン，炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機アルカリ金属類などが用いられ、その添加量は通常
、原料アミン１モルに対して約１モルから５倍モル量で
ある。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エス
テル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって異
なるが、−　２　０　’Ｃから反応媒質の還流温度、好
ましくは０゜Ｃから５０’Ｃで行なわれる。尚中間体と
して得られる活性エステル類もまた本願の目的物である
化合物（１）に含まれる。

４）チオカルバモイル化反応 上記カルバモイル化反応において、イソシアナートのか
わりにインチオシアナートを用いて同様に反応させるこ
とにより、モノ置換チオカルバモイル基が導入された誘
導体を合戊することができる。該反応は例えば下式で示
される。

ＲＩＩＮＣＳ　　＋　原籾アミン　→化合物（１）［Ｒ
３＝Ｒ８ＮＨＣＳ］ 〔式中、Ｒ８はＲ３の定義のうち置換基を有していても
よいチオカルバモイル基の置換基を表す。〕５）スルホ
ニル化反応 スルホニル化反応は、原料アミンにたとえばスルホン酸
無水物，スルホン酸ハライド（例、スルホニルクロライ
ド，スルホニルブロマイドなど）などの活性化されたス
ルホン酸誘導体を反応させることにより行なわれる。

すなわち、下式のように反応させることにより行なわれ
る。

Ｒ”ＯＨの反応性誘導体＋　原料アミン→化合物（Ｉ［
Ｒ’＝Ｒ９ （但し、Ｒ８ばＲ３の定義のうち置換基を有していても
よいベンゼンスルホニル基，または置換基を有していて
もよいアルキルスルホニル基を示す。）該スルホン酸の
反応性誘導体は、原料アミンＩモルに対し通常約１モル
から５倍モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機金属類などが用いられ、その添加量は通常、フマギ
ロール１モルに対して約１モルから１０倍モル量である
。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、／くロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また塩基として用いた三級
アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、スルホン酸誘導体、塩基、溶媒の量，種類
によって異なるが、−８０からｌＯＯ°Ｃ１好ましくは
Ｏ′Ｃから室温である。反応時間は、１時間から５日間
程度である。

かくして製造される６−アミノー６−デソキシフマギロ
ール並びに関連化合物（ｆ）は、自体公知の分離，精製
手段（例、クロマトグラフィー，結晶化法）などにより
単離することができる。

本発明の化合物は、血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作
用，免疫抑制作用などを示し各種炎症性疾患（リウマチ
，乾磨），糖尿病性網膜症，動脈硬化，癌，臓器移植時
の拒否反応などの治療および予防剤として有用であり、
そのままもしくは自体公知の薬学的に許容される担体，
賦形剤などと混合した医薬組成物〔例、錠剤，カプセル
剤（ソフトカプセル，マイクロカプセルを含む），液剤
，注射剤，坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全
に投与することができる。投与量は投与対象，投与ルー
ト，症状などによっても異なるが、たとえば、成人には
１日あたり通常０　．　１　ｍｇ／　ｋｇ〜４　０　ｍ
ｇ／　ｋｇ体重程度，好ましくは０　．　５　ｍｇ／　
ｋｇ〜２　０　ｍｇ／　ｋｇ体重程度である。

［作用］ 実験例１ 下記の実施例で得られた目的化合物（１）につき、血管
新生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測
定して表１にまとめた。

測定方法 Ｇｉｍｂｒｏｎｅら〔ジャーナル　オブ　ナショナルキ
ャンサー　インスティチュート　Ｊ．　Ｎａｔｉｏｎａ
ｌＣａｎｃｅｒ　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　　５２：４１
３　　４１９（Ｌ９７４））の方法にほぼ準じて以下の
ように行った。スプラーグ　ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）系成熟雄性ラッ｝（１１−１６週齢）
をネンブタール麻酔し、キシロ力イン点眼液を眼球に滴
下して局所麻酔した。角膜の辺縁部から約２１！ｌｒｒ
ｌ内側の角膜中に、注射針で約２ｍＩＩ１の切開を加え
、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ，ウン脳由来精
製品，Ｒ＆Ｄ社）および検体の徐放性ペレットを、ｂＦ
ＧＦベレットが角膜の中心側になるように、二つ並べて
挿入する。

対照群のラット角膜にはｂＦＧＦベレットおよび検体を
含まないペレットを挿入した。１０日後、実体顕微鏡下
に角膜を観察し、検体投与により、ｂＦＧＦによる血管
新生が遅延あるいは弱められた場合に抑制活性ありと判
定した。

徐放性ベレットは以下の方法で作成した。エチレンービ
ニルアセテイト共重合体（武田薬品）が８％になるよう
にジクロルメタンに溶解し、その３μｇをガラス製シャ
ーレの上で風乾し、ｂＦＧＦ水溶液（２５０ｎｇ）を採
取して風乾し、３μＱの上記エチレンービニルアセテイ
ト共重合体溶液を上のせして風乾し、ｂＰＧＦのサンド
イッチ状シ一トを作った。このサンドイッチ状シートを
丸めてｂＦＧＦペレットとした。検体のベレノトは検体
を２０μｇ／２μｇになるようにエタ／−ルに溶解し、
６μｇのエチレン〜ビニルアセテイト共重合体ｉｆＪ　
ｒｌｌ　トＫｉ合した後ガラスシャーレ上で風乾し、生
じたンートを丸めて作戊した。

尚、下記の第ｌ表中、抑制率は試験ラット数に対する血
管新生抑制効果が認められたラノトｌを意味する。

表１　血管新生抑制作用 実験例２　〔ヒト屑帯静脈血管内皮細胞の細胞増殖阻害
の検定〕 ヒト血管内皮細胞はヒ｝Ｉｌｌ帯静脈より、トリブシン
酔素溶液による潅流法により得られ、ＧＩＴ培地（大五
栄養化学）に、２，５％ウシ胎児血清および２．Ｏｎｇ
／ｄのヒト組み替え線維芽細胞増殖因子（以下、ｒＦＧ
Ｆと略す。当社生物工学研究所において作製）を添加し
た培養液にて継代維持されたものを使用した。

２ＸＩＯ３個のヒト血管内皮細胞の懸濁岐、１００μＱ
を、９６穴培養皿（Ｎｕｎｃ，　ｌ−６７００８）に播
種し、ガス制御恒温槽で培養する。翌日、終濃度２ｎｇ
／ｍｌになるようなｒＦＧＦと、種々の濃度の検体を含
む培地、１００μＱを加えた。検体はジメチルスルホキ
シド（以下、ＤＭＳＯ）溶液に溶解し、ＤＭＳＯ終濃度
が０．２５％以下になるように培養液にて希釈した。５
日間培養の後、検体を含む培養液を吸引除去し、ｌ　ｍ
ｇ／　艷のＭＴＴ溶液（３−（４．５−ジメチル−２−
チアゾリル）−２．５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリ
ウムブロマイドを培養液に溶解）をｌＯＯμＱ加え、４
時間保温した。その後、１００μａのｌＯ％ＳＤＳ溶液
（ソジウムドデシルスルフェート水溶液）を加えて５−
６時間保温して、細胞およびＭＴＴ色素を可溶化し、分
光光度計にてＯＤ５ａｏ値を測定した。検体を加えない
対照群のＯＤ値を｛００％とし、５０％のＯＤ値を与え
る化合物濃度、ＩＣ，。値により各検体の、内皮細胞増
殖阻害活性を表２に示した。

表２　内皮細胞増殖抑制作用 ［実施例］ 以下、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明は、これらの実施例に限定されるものではな
い。

以下の実施例のカラムクロマトグラフィ（かっこ内は溶
出溶媒を示す。）における溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　　
Ｌａｙｅｒ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層ク
ロマトグラフィ）によ苓観察下に行なわれた。ＴＬＣ観
察においては，ＴＬＣプレートとして（Ｍｅｒｃｋ）社
製のキーゼルゲル６　０　Ｆ　，，．（７　０　〜２　
３　０メッシュ）を、展開溶媒としてはカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してＵＶ検出器、リンモリブデン酸による発色法等を採
用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキー
ゼルゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭ
ＲスペクトルはプロトンＮＭＲ（’Ｈ−ＮＭＲ）を示し
、内部または外部基準としてテトラメチルシランを用い
てバリアン（ＭＡＲＩＡＮ）？［ジエミニ２００で測定
し、δ値をｐｐｍで示した。

尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。

Ｓ：シングレット，　ｂｒ：ブロード（幅広い），ｄ：
ダブレット，　ｄｄ：ダブルダブレット，　ｄｄｄ：ダ
ブレノトダプレットダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ
；クワルテット，　ｍ：マルチブレット，　ＡＢｑ：Ａ
Ｂクワルテット，Ｊ：カップリング定数，　　Ｈｚ：ヘ
ルツ，ＣＤＣｆｆｓ：重クロロホルム，ｄ，−ＤＭＳＯ
：重ジメチルスルホキシド，％：重量％ また以下の実施例において室温とあるのは約ｌ５〜２５
゜Ｃを意味する。融点及び温度はすべてセツ氏で示した
。

実施例ｌ ６α−アミノーデソキシフマギロール（１）６−オキソ
ー６−デソキシフマギロール（４−（１２−エポキシ−
１，５−ジメチル−４−へキセニル）−５−メトキシ−
１−オキサスピｏ［２．５］オクタン−６−オン：０．
５０ｇ）と酢酸アンモニウム（１．４ｇ）をメタノール
（１５ノ昶）に溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１１ｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去したのち得られた残渣を酢酸エチル（ｆｏｏｄ）
に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルムーメタノールー濃アンモニア水＝２０：　ｌ　：０
．１）にて精製して、６α−アミノー６−デソキシフマ
ギロール（０　．　２　０　ｇ　）ヲ得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　（２３．δ値）　：　
ｌ．　０５（１Ｂ，　ｍ），　１．　２４（３Ｈ，　ｓ
），　１．　６６（３１１，　ｓ），　１．　７５（３
Ｈ，　ｓ），　１．　８０（ｉｌｌ，　ｍ），１．　９
７（１１，　ｄ，　１０１１ｚ），　２．　０８〜２．
　４７　（３Ｈ，　ｍ），　２．　５１（ＩＩＩ，　ｄ
，　４１１ｚ），　２．　５９（ＩＨ，　ｔ，　６ｔｌ
ｚ），　２．　９０（ｉｌｌ，　ｄ，　４１１ｚ），　
３．　４４（３１！，　ｓ），３．　６０（ｌ｝Ｉ，　
ｄｄ，　３１１ｚ，　１０Ｈｚ），　３．　６６（ｌｔ
ｌ，　ｍ），　５．　２１（　ｉｆｔ，　ｍ）実施例２ ６α−フエニルアミノ−６−デソ牛シフマギロール（２
） ６−オキソー６−デソキンフマギロール（０．３０ｇと
アニリン（０．ｌｌｄ）および酢酸（０．１２征）をメ
タノール（ｌｏｄ）に溶解し、モレキュラーシーブ３Ａ
（０．２０ｇ）を加えたのちシア／水素化ほう素ナトリ
ウム（６７ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去したのち得られた残渣を酢酸エチル（５０１ｎ
１）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残漬を
シリカゲル力ラムクロマトグラフイ−（展開溶媒：酢酸
エチルーヘキサン−１；９）にて精製して、６α−フェ
ニルアミノー６−デソキシフマギロール（０．２０ｇ）
を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ．．δ値）　：　１
．　２５（１８，　ｍ），　１．　３１（３Ｈ．　ｓ）
，　ｌ．．　６６（３１１，　ｓ），　１．　７５（３
ｔ｛，　ｓ），　１．　８０〜２．　４７（６Ｈ，　ｍ
），　２．　５５（ＩＩＩ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．
　６６（ＬＨ，　ｔ，　６１１ｚ），　２．　８８（ｉ
ｌｌ．　ｄ，４［１ｚ）．　３．　３４（３１１，　ｓ
），　３．　７８（ｉｌｌ，　ｄｄ，　３Ｈｚ，　ｌＯ
Ｈｚ），　４．　０２（ＬＨ，ｍ）．　５．　２１（ｌ
｝ｌ，　ｍ），　８．　７３（３１１，　ｍ），　７．
　１９（２１１，　ｍ）．実施例３ ６α一（アセチル）メチルアミノー６−デソキシフマギ
ロール（旦） ６−オキソー６−デソキシフマギロール（０．３０ｇ）
とメチルアミン（４０％メタノール溶液：Ｉ　４雌）お
よび酢酸（１．１成）をメタノール（１５一）に溶解し
、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０。ｌｌｇ）を加え
て２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去したのち得られ
た残渣をクロロホルム（５０ｒｎ１）に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
ジクロロメタン（２成〉に溶解した。ビリジン（０．２
６ＴｎＩ．）および無水酢酸（０．３０ｄ）を加えて２
０分撹拌したのち酢酸エチル（３０ｄ）を加えて希釈し
、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネ７ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残
渣を７リ力ゲル力ラムクロマトグラフイ−（展開溶媒：
酢酸エチル）にて精製して、６α（アセチル）メチルア
ミノ−６−テンキンフマキロール（０．３４ｇ）を得た
。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｆｆ３，δ値）　：　
ｌ．　２８（ｌｔｌ，　ｍ）１．　５２（３Ｈ，　ｓ）
．　１．　６５（３Ｈ，　ｓ），　１．　７３（３１１
，　ｓ）．　１．　５０〜１．　９０（３Ｈ，　ｍ），
　２．　００〜２．　８６（７ｔｌ，　ｎ＋），　２．
　９５（０．　９１１，　ｓ），　３．　０１（２．　
１ｔＬｓ），　３．　２０〜３．　３０（４｝１，　ｍ
），　４．　２０（０．　３１１，　ｍ），　４、６８
（０．　７１１，　ｍ），５．０８〜５．　３０（ＬＨ
，　ｍ）．実施例４ ６α一（Ｎ−アセチルー３−メチルチオブロピルアミノ
）−６−デソキシフマギロール（４）実施例３と同様に
して化合物工を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｃ．，δ値）　：
　１．　２８（ＩＩ，　ｍ），　１．　５０（１．　５
Ｈ，　ｓ），　１．　５１（１．　５Ｈ，　ｓ），　１
．　６５（３Ｈ，　ｓ），　１．　７３（３１１，　ｓ
），　１．　６０〜１．　９０（３Ｂ，　ｍ），　２．
　００〜２．　８６（１４Ｈ，　ｍ），　３：　２５（
３ｔＬ　ｓ），　３．　１９〜３．　６５（３Ｈ，　ｍ
），　４．　２０（０．　５１１，　ｍ），　４．　６
８（０．　５１Ｌｍ），　５．　０８〜５．　３０（ｌ
ｔｌ，　ｍ）．実施例５ ６α−アセチルアミ／−６−デンキ／フマギロール（旦
） ６−オキソー６−デソキ／フマギロール（０．３０ｇ）
と酢酸アンモニウム（０．８ｇ）をメタノール（ｌｏ７
ｎｌ．）に溶解し、シア／水素化ほう素ナトリウム（６
　７　ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を
留去したのち得られた残渣を酢酸エチル（５（ｂＪ）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトｌ／ウム水溶ｌ夜および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
得られた残渣をジクロ口メタン（２成〉に溶解した。ビ
リジン（０．２６ｄ）および無水酢酸（０．３０ｄ）を
加えて３０分撹拌したのち酢酸エチル（５０ｙ＝ｌ２）
を加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶岐、さらにもう一度飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で６し浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルムーメタノールー濃アンモニア
水＝３０　：　ｌ　：Ｏ．ｌ）にて精製して、６α−ア
セチルアミノー６−デソキンフマギロール（０．３１ｇ
）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ．．δ値）川．　２
８（３１１，　ｓ），　１３２（ｌｆｔ，爪），　１．
　６６（３１１，　ｓ）．　１．　７４（３１１，　ｓ
），　ｌ．　６０〜ｌ．９０（３ｔ｛，　ｍ），　２．
　００（３Ｈ，　ｓ），　２．　００〜２．　４７（３
１１，　ｍ），　２．　５４（ｉｌｌ，　ｄ，４１！ｚ
），　２．　６６（ＩＨ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　
８５（　ＩＨ，　ｄ，　４１１ｚ），　３．　８４　（
３１１，　ｓ），　３．　７０（１１！，　ｄａ，　４
１１ｚ，　９１１ｚ），　４．　４６（　ｌｉｔ，　ｍ
），　５．　２０（ｌｔｌ，　ｍ）５．７９（ＩＨ，但
）， 実施例６ ６α一（ｐ　−　｝ルエンスルホニルアミノ）−６デソ
キシフマギロール（旦） ６−オキソー６−デソキシフマギロール（０．２Ｏｇ）
と酢酸アンモニウム（０．６ｇ）をメタノール（１０ｙ
ｉｉ２）に溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（４
５＋ｎｇ）を加えてＹ時間撹拌した。減圧下で溶媒を留
去したのち得られた残渣をクロロホルム（２一）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｌ一）を加えた。

これにｐ−トルエンスルホニルクロリド（９３ｍｇ）を
加えて３０分撹拌したのち、水を加えて反応を停止した
。生或物をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−
ヘキサンーｌ：２）にて精製して、６α一（ｐ一トルエ
ンスルホニルアミノ）−６−デソキシフマギロール（０
．　１　９　ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｆ２３，δ値）　：　
ｌ．　１７（３１１，　ｓ）１．　１８（ＩＨ，　ｍ）
，　１．　６５（３１１，　ｓ），　１．　７５（３Ｈ
，　ｓ），　１．　６０＝１．　８０（３Ｈ，　ｍ），
　２、００〜２．　４７（３Ｈ，　ｍ），　２．　４４
（３Ｂ，　ｓ），　２．　５３（１８，　ｄ，４Ｈｚ）
，　２．　５５（ＩＨ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　８
６（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），　３．　９２（３Ｈ，　
ｓ），　３．　５０（ＬＨ，　ｄｄ，　４Ｈｚ，　１０
１｛ｚ），　３．　６２（１．Ｈ，　ｍ），　４．　８
ａ（ｌｔ｛，　ｍ）．５．　２７　（［１，　ｍ），　
７．　３３（２１１，　ｄ，　８１１ｚ），　７．　７
９（２ｔＬ　ｄ，　８１１ｚ）．実施例７ ６α−（イソブチルオキシスルボニルアミノ）＝６−デ
ソキシフマギロール（ヱ） 実施例６と同様にして化合物７を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　＆．，δ値）　：　０
，　９１（３ｉｌ，　ｓ），　０．　９５（３１！．　
ｓ），　１．　２９（３ｔｌ，　ｓ），　１．　３２（
ｌｉｔ，　ｍ），　１．　６６（３８，　ｓ），１．　
７４（３１１，　ｓ），　１．　６Ｑ〜２．　００（４
８，　ｍ），　２．　０Ｑ〜２．　４７（３８，　ｍ）
，２．　５４（ＩＩＩ，　ｄ．　４Ｈｚ），　２．　６
５（ＩＨ，　ｔ，　６１１ｚ），　２．　８４（ｉｌｌ
，　ｄ，　４ｔｌｚ），３．　４０（３１｛，　ｓ），
　３．　６８（　ｌＩＩ，　ｄｄ，　４１１ｚ，　９１
１ｚ）．　３．　８４（２ｔｌ，　ｄ，　７１１ｚ）４
．　２２（ＩＬ　ｍ），　５．　０４（ＩＩＩ，　ｍ）
，　５．　２０（ＩＩＩ，　ｍ）．実施例８ ６α−ペンゾイルアミノ−６−デソキンフマギロール（
８） 実施例６と同様にして化合物８を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ３．δ値）　：　ｌ
．３５（３１１，　ｓ），　１．　５１（ＩＨ，　ｉ）
．　１．　６６（３１１，　ｓ），　１．　７５（３Ｈ
，　ｓ），　１．　６０〜１．　８０（３１１，　ｍ）
，　２．　１０〜２．　４７（３Ｈ，　ｍ），　２．　
５７（１Ｂ，　ｄ，　４ｔｌｚ），　２．　７４（１ｔ
｛，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　８５（ＩＩＩ，　ｄ，
　４Ｈｚ），　３．　４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．　
７９（ＩＨ，　ｄｄ，　４Ｈｚ．　８Ｈｚ），　４．　
Ｌ｛（１１｛，　ｍ），　４．　８３（ＩＩＬ　ｍ），
　５．　２２（　ｉｌｌ，　ｍ）６．　４４（ＩＩＩ，
　ｍ），　７．　４５（２Ｈ，　ｄ，　８Ｈｚ），　７
．　７８（２Ｈ．　ｄ，　８Ｈｚ）．実施例９ ６α−（Ｎ′−クロロアセチルウレイド）−６−デソキ
シフマギロール（ユ） ６−オキソー６−デソキンフマギローノレ（０．５０ｇ
）と酢酸アンモニウム（１．４　ｇ）をメタノーノレ（
１５１ｎ１）に溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム
（Ｑ．　１　１　ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧
下で溶媒を留去したのち得られた残渣を酢酸エチノレ（
５０ｄ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
得られた残渣をジクロロメタン（５艷）に溶解した。Ｏ
′Ｃにてクロロアセチルイソシアネート（０．３ｄ）を
滴下した。そのままの温度で３０分撹拌したのち酢酸エ
チル（５０ｄ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナ｝　Ｉ
Ｊウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：酢酸エチルーヘ牛サン＝１：ｌ）にて
精製して、６α一（Ｎ′−クロロアセチルウレイド）６
−デソキシフマギロール（０．４２ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆｆ３，δ値）・Ｉ．　３１
（３１１，　ｓ），ｌ、３２（ｉｌｌ，　ｍ），　１．
　４５〜２．　０Ｇ（４ｉ１，　ｍ），　１．　６６（
３ｔｔ，　ｓ），　１．　７５（３１１，　ｓ），　２
．　ｌｏ〜２．　４７（２■，　ｍ），　２．　５５（
ＩＩＩ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　６８（ＩＨ，　ｔ
，　６１１ｚ），　２．　８４（ＩＨ，　ｄ，　４ｔｌ
ｚ），　３．　４３（３１１，　ｓ），　３．　６３（
ｉｌｌ，　ｄｄ，　４Ｈｚ，　８Ｈｚ），　４．　１２
（２１１，　ｓ），　４．　５７　（ＩＨ，　ｍ），　
５．　２０（ｌｉｔ，　ｍ）実施例１０ ６α−ｔＮ　’　−　（．　ｌ−ナフチル）チオウレイ
ド｝６−デソキシフマギロール（１０） 実施例９と同様にして化合物１０を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｃ．，δ値）　：　ｌ
，　２０（［１，　ｍ），　１．　４１（３１１，　ｓ
）．　１．　３８（ＩＩＩ，　ｄ，　２１１ｚ），　１
．　５５〜１．　７５（ＩＩＩ，　Ｉｌ１），１．　６
５（３Ｈ，　ｓ），　１．　７４（３１１，　ｓ）．　
１．　１１１５〜２．　５０（４１Ｌ　ｍ），　２．　
４２（ＩＩＩ，　ｄ，　５ｔｌｚ），　２．　４７（Ｉ
Ｈ，　ｄ，　５１１ｚ），　２．　８３（ＩＩＩ，　ｔ
，　６１１ｚ），　２．　９３（３４１，　ｓ），　３
．　５２（ｉｌｌ，　ｍ），　４．　７６（ｌｉｔ，　
ｍ），　５．　２０（ｉｌｌ，　ｍ），　６．　１０（
ＩＩＩ，　ｍ），　７．　４２〜７．　６５（４Ｈ，　
ｍ），　７．　８０〜８．　０５（４１１，　ｍ）．実
施例ｌ１ ６α−｛Ｎ’−（１−ナフチル）ウレイド｝−６デソキ
シフマギロール（ｌ　ｌ） 実施例つと同様にして化合物上土を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　（３＋δ値）　：　１
．　２６（３１｛，　ｓ），　ｌ．　３（１−１．　８
５（４１｛，　ｍ），　１．　６３（３１｛，　ｓ），
　１．　７３（３Ｈ，　ｓ），　２．　００〜２．　４
７（３Ｈ，　ｍ），　２．　４Ｋｌｌ｛，　ｄ，　４）
ｌｚ），　２．　６１（１｝１，　ｔ，　６Ｈｚ），２
．　７２（１ｌｌ，　ｄ，　４１｛ｚ），　３．　２１
＜３Ｈ，　ｓ），　３．　６５（ＩＨ，　ｄｄ，　４Ｈ
ｚ，　８Ｈｚ），　４．　４３（ｌｉｔ，　ｍ），　５
．　１７　（１．１１，　ｍ），　５．　３９（ｌ｝ｌ
，　ｍ），　７．　０２（ＩＨ，　ｍ）＋７．　５０（
３｝１，　ｍ），　７．　７　１　（２＋ｌ，　ｍｌ　
７．　８７　（ＩＨ，　ｍ），　８．　０４（１ｔＬ　
ｍ）．実施例ｌ２ ６α−ｔＮ’−（２−クロロエチル）ウレイド｝＝６−
デソキゾフマギロール（上ｌ） 実施例９と同様にして化合物ｌ２を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１２２，δ値）　：　
１．　２０（ＬＨ，　ｍ），　１．　２８（３１１，　
ｓ），　ｌ，　６５（３Ｈ，　ｓ），　１．　７４（３
Ｈ，　ｓ），　１．　６０〜１．　９８（３１１，　ｍ
），　２．　ｌＯ〜２．　４５（３Ｈ，　ｍ），　２．
　５３（１８，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　５４（ＩＩ
Ｉ，　ｔ，　６１１ｚ），　２．　８４（ｌｉｔ，　ｄ
，　４１１ｚ），　３．　３７（３１１，　ｓ），　３
．　４０〜３．　７０（４Ｈ，　ｍ），　３．　７２（
ｌ｝ｌ，　ｄｄ，　４Ｈｚ，　ｌＯＨｚ），　４．　３
１（ＩＩ，　ｍ），　５．　１０〜５．　４２（３Ｈ，
　ＩＩ１）． 実施例ｌ３ ６α−ウレイド−６〜デソキシフマギロール（１３） 化合物９（０．１　７　ｇ）をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ，２ｄ）に溶解し、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム（０．１１ｇ）を加えて１５分撹拌した。反
応液に酢酸エチル（３０ｄ）を加えて希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および一度飽和塩化ナ｝　ＩＪウ
ム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒：クロロホルムーメタ
ノールー濃アンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製
し、ベンゼンにて再結晶して６α−ウレイド−６−デソ
キシフマギロール（８６＋ｇ）を得た。

融点＝１２４〜１２５゜Ｃ ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　＆，．δ値）　＋　１
．　２３（Ｉｌｌ，　ｍ）１．　２８（３Ｈ，　ｓ）．
　１．　６５（３Ｈ．　ｓ），　１．　７１１１（３！
Ｌ　ｓ），　１．　６５〜１．　９６（３Ｈ．　ｉ），
　２．　ｔｏ〜２’；４５（３Ｈ，　ｍ），　２．　５
４（ｌ｝Ｉ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　５９（ＩＨ，
ｔ，　６Ｈｚ），　２．　８５（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ
），　３．　９３（３Ｈ，　ｓ），　３．　７１（１８
，　ｄｄ，４Ｈｚ，　ｌＧＨｚ），　４．　３２（ＩＨ
，　ａ＋），　４．　５８（２Ｈ，　ｍ），　５．　１
９（２Ｈ，　ｍ）．実施例ｌ４ ６α一（Ｎ′−クロロアセチルウレイド）−４’５′−
ジヒドロ−６−デソキシフマギロール（１４）化合物堡
（０。３　０　−ｇ　）をメタノール（１０成）に溶解
し、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加えて水素雰
囲気下にて１時間撹拌した。接触を炉別したのち減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルーヘ牛サン＝ｌ
２）にて精製して、６α一（Ｎ’−クロロアセチルウレ
イド）−４’，５’ジヒドロ−６−デソキシフマギロー
ル（０．１９ｇ）を得た。

ＮＭＲ　スペクトル（ＣＤＣＱ３，δ値）　：　０．　
８９（３Ｈ，　ｓ），　０．　８２（３ｆｌ，　ｓ），
　ｌ，　３０（３１１，　ｓ），　１．　２０〜１．　
７０（ｔｉｌｌ，　ｍ）．　１．　９３（２１！，　ｍ
）．　２．　５９（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　
６５（ＩＨ，　ｄｄ，　５Ｈｚ，　’Ｎ！ｚ），２．７
５（Ｈｌ，　ｄ，　４ｔｌｚ），　３．　４３（３ｔ！
，　ｓ），　３．　６３（Ｉｌｌ．　ｄｄ，　４１１ｚ
，　８Ｈｚ），　４．　１２（２Ｈｚ），　４．　５４
（ｉｌｌ，　ｍ）実施例ｌ５ ６β−フタールイミド−６−デソキシフマギロール（上
互） フマギロール（１．０ｇ）、｝リフェニルホスフィン（
１．２２ｇ）およびフタールイミド（０．５７ｍｇ）を
テトラヒド口フラン（ＴＩ｛Ｆ，３０ｄ）に溶解し、ジ
エチルアゾジカルボ牛シレート（０．８８ｇ）のＴＨＦ
（５ｒｎ１）溶ｔ＆を滴下した。３０分撹拌後、反応液
に酢酸エチル（１００ｄ）を加えて希釈し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、さらにもう一度飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しな
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧ｒで溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
−（展開溶媒酢酸エチルーヘキサンーｌ：３）にて精製
して、６β−フタールイミド−６−デソキシフマギロー
ル（０．９９ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｃ３，δ値）　：　Ｉ
．　２７（ｌｔｌ，　ｍ），　１．　３２（３１１，　
ｓ），　１．　６５〜２．　７０（７Ｈ，　ｍ），　１
．　６７（３Ｈ，　ｓ），　１．　７３（３Ｉｔ，　ｍ
），　２．　５８（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　
９９（ｌｔｌ，　ｄ，　４ｔｌｚ），　３．　３３（３
１１，　ｓ），　４．　３６（ＬＨ，　ｍ），　４．　
７１（１８，　ｔ，　ｌＯＨｚ），　５．　２３（ｌｔ
ｌ，　ｍ），　７．　７３（２Ｈ，　ＩＩ１）．　７．
　８８（２Ｈ，　ｍ）、実施例１６ ６β−アミノー６−デソキシフマギロール（１６） 化合物１　５（２．０ｇ）をメタノール（４０成）に溶
解し、ヒドラジンー水和物（１．４ｇ）を加えて２０分
撹拌した。減圧下で溶媒を留去したのちさらにエタノー
ルで共沸して過剰量のヒドラジンー水和物を除き、得ら
れた残渣を水（２０ｄ）に溶解し、酢酸（１．５ｄ）を
加えて一夜撹拌した。沈澱物を炉去し、濃アンモニア水
（４−）を加えてのち、生１１をクロロホルムにて抽出
した。抽出液を無水硫酸マグ不シウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（展開溶媒；クロロホルムーメタノール
ー濃アンモニア水＝３０　：　ｌ　：　０．０３）にて
精製して、６β−アミノー６−デソキシフマギロール（
０．９０ｇ）を得た。

ＮＭＲ　スペクトルＣＣ　Ｄ　Ｃ　ｉ２３，δ値）　：
　１．　１７（ＩＨ，　ｍ），　１．　２９（３Ｈ，　
ｓ），　ｌ，　５０〜１．　９５（４Ｈ，　ｍ），　１
．　６６（３Ｈ，　ｓ），　１．７９（３ＩＩ，　ｍ）
，　２．　２７（ＬＨ，　ｍ），　２．　３７（ＬＨ，
　ｍ），　２．　５２（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），２．
　５５（ＩＨ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　９０（ＩＨ
，　ｍ），　２．　９２（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ）．　
３．　４７（ＩＨ，　ｄｄ，　９Ｈｚ，　ｌｌｌｌｚ）
，　３．　５６（３Ｈ，　ｓ）．　５．　２２（１１｛
，　ｍ）．実施例１７ ６β−ペンジルオキシカルボニルアミノ−６デソキシフ
マギロール（１７） 化合物１６（０．５０ｇ）およびトリエチルアミン（０
．７４ｍ９）をジクロロメタン（ｌｏ１ｎｌ．）に溶解
し、Ｏ℃にてペンジルオキシカルボニルクロリド（０．
５１ｄ）を滴下した。そのままの温度で１時間撹拌した
のち、反応液に酢酸エチル（５０ｄ）を加えて希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチルーヘ牛サン＝１・２）にて精製して６β−ペン
ジルオキシカルボニルアミノ−６−デソキシフマギロー
ル（０．０６ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ，．δ値）　：　１
．　１９（ＩＨ，　ｍ）１．　２６（３１１，　ｓ），
　１．　４５〜１．　９５（３Ｈ，　ｍ），　１．　６
５（３Ｈ，　ｓ），　１．　７５（３ＩＩ，　ｍ），　
２．　１７（２Ｈ，　ｍ），　２．　３７（ｉｌｌ，　
ｍ），　２．５５（１ｔＬ　ｄ，　４１１ｚ），２．　
５７（ＩＨ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　９５（ＬＨ，
　ｄ，　４Ｈｚ），　３．　３７（３８，　ｓ），　３
．　６０〜３．　９０（２Ｈ，　ｍ），　５．　１３（
２Ｈ，　ｓ），　５．　２１（ＩＨ，　ｍ）．実施例ｌ
８ ６β−（Ｎ′−クロロアセチルウレイド）−６−デソキ
シフマギロール（１　８） 化合物１６（０．２８ｇ）をジクロロメタン（３艷）に
溶解し、Ｏ℃にてクロロアセチルイソシアネート（０．
ｌＯｄ）を滴下した。そのままの温度でｌ５分撹拌した
のち、反応液に酢酸エチル（５０ｄ）を加えて希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルーヘキ
サン＝１：ｌ）にて精製し、さらにイソブロビルエーテ
ルにて結晶化して６β−（Ｎ’−クロロアセチルウレイ
ド）−６−デソキシフマギロール（０．１８ｇ）を得た
。

融点＝１３０〜１　３　１　’Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３，δ値）　＋　１．　
２０（１ｔＬ　ｍ），　１．　２８（３ｔｌ，　ｓ），
　１．　５５〜２．　００（３Ｈ，　ｍ），　１．　６
６（３１１，　ｓ），　１．　７５（３１　ｍ），　２
．　１７（２Ｈ，　ａ＋），　２．　３７（１Ｂ，　ｍ
），　２．　５２（ＩＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），２、５８
（ＩＨ，　ｔ，　６１１ｚ），　２．　９７（ｌｔｌ，
　ｄ，　４１１ｚ），　３．　４４（３ｆｌ，　ｓ），
３．　７９（ＩＨ，　ｔ，　ＩＱＩＩｚ），　４．　０
３（ｉｌｌ，　ｍ）．　４．　１４（２１１，　ｓ）．
　５．　２１（ＩＨ，ｍ） 実施例１９ ６β−ピロリジノ−６−デソキンフマギロール（上旦） 化合物１６（０．４３ｇ）をジメチルホルムア゛ミド（
２成）に溶解し、無水炭酸カリウム（０．５２ｇ）続い
て１．４−ジブロモブタン（０．３２ｄ）を加えた。７
時間撹拌したのち反応ｉｆｆｌにエーテル（５０ｄ）を
加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さ
らに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：クロロホルムーメタノールー濃アンモニア水−３０：
１：００３）にて精製して６β−ピロリジノ−６−デソ
キシフマギロール（０．２３ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｏ　ｆｆ．，δ値）　：　
ｌ．　２７（ＩＨ，　ｍ），　１．　２９（３Ｈ，　ｓ
），　ｌ．　５（１〜２．　００（７Ｈ，　ｍ）．　１
．　５７（ｌｉｔ，　ｄ，　ＩＯｔｌｚ）１．　６６（
３Ｈ，　ｓ），　１．　７５（３Ｈ，　ｍ），　２．　
１７（ｌｔｌ，　ｍ），　２．　３７（ＩＨ，　ｍ），
２．　５３（　ｉｌｌ．　ｄ，　４１１ｚ），　２．　
５４（ＩＩＩ，　ｔ，　６１１ｚ）．　２．　７５（４
ｔ｛，　ｍ），　２．　８３（ｉｌｌ，　ｍ），　２．
　９２（ｉｌｌ　ｄ．　４Ｈｚ），　３．　５５（３１
１，　ｓ），　ａ．　７１（１８，　ｔ１０Ｈｚ），　
５．　２１（ＩＩＩ，　ｍ）．実施例２０ ６β−ビロリジノ−６−デソキシフマギロールメチルヨ
ージド（ｉ旦） 化合物１９（０．１２ｇ）をクロロホルム（ｌ一）に溶
解し、無水炭酸カリウム（４９ｍｇ）続いてヨー化メチ
ル（０．５ｄ）を加えた。３時間半撹拌後、不溶物をｉ
？　’Ａ＋Ｊ　Ｌ　８８圧下で溶媒を留去して得られた
残渣をクロロホルムーエーテルにて再沈澱して６β−ビ
ロリジノ−６−デソキシフマギロール　メチルヨージド
（０．１０ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ３，δ値）　：　ｌ
．　３５（３１１，　ｓ），　１．　３７（ＩＨ，　ｍ
），　１．　５５〜２．　４５（ＩＯＨ，　ｍ），　１
．　６８（３Ｈ，　ｓ），　１．　７６（３Ｈ，　ｍ）
，　２．　６５（ｌｔｌ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　
７２（　ＩＨ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　９９（ＩＨ
，ｄ，　４１ｉｚ），　３．　０２（３Ｈ，　ｓ），　
３．　４０〜４．　０５（５Ｈ，　ｍ），　３．　５７
（３８，　ｓ），４．　２９（ＩＨ，　ｔ，　ｌＯＨｚ
），　５．　２６（ＩＨ，　ｍ）．実施例２ｌ ６β−へキシルアミノ−６−デソキシフマギロール（え
土） 化合物上旦（３．０ｇ）、ヘキサナール（ｌ．４成）お
よび酢酸（１．５ｄ）をメタノール（６０Ｍｌ）に溶解
し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．６７ｇ）を加
えた。１時間撹拌したのち反応液に酢酸エチル（１００
ｄ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和塩化ナトリウム水溶妓で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（展開溶媒
．クロロホルムーメタノールー濃アンモニア水＝３０：
１：００３）にて精製して６β−へキシルアミノ−６デ
ソキシフマギロール（２．３５ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ．，δ値）　：　Ｑ
，　８９（３１Ｌ　ｍ），　ｌ．　ｌＯ〜２．　３５（
１２１１，　ｍ），　１．　６６（３Ｈ，　．ｓ），　
１．　７４（３１１，　ｍ），　２、５ｌ（１Ｂ．　ｄ
，　４１１ｚ），　２．　９２（ＬＨ，　ｄ，　４Ｈｚ
），　３．　５０（３Ｈ，　ｓ），　３．　６９（ＩＩ
Ｉ，ｄｄ，　９１１ｚ，　１　１Ｈｚ），　５．　２２
（１８，　ｍ）実施例２２ ６β−（Ｎ−メタンスルホニル）へキシルアミ／−６−
７’ソキンフマギローノレ（２２）化合物２１（０．５
０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３８ｄ）をジクロ
ロメタン（５成）に溶解し、Ｏ０Ｃにてメタンスルホニ
ルクロリド（０．　１　３ａｅ）を滴下した。そのまま
の温度で１５分撹拌したのち、反応液に酢酸エチル（５
０ｄ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られ
た残渣を７リカゲル力ラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒；酢酸エチルーへ牛サン−１：３）にてＲＪ？Ｊして
６β−（Ｎ−メタンスルホニルへキシルアミ／）一６−
デ′／キシフマギロール（０．１２ｇ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｃ．，δ値）　：
　０．　８５（３Ｈ，　ｍ），１．３１（１２Ｈ，ｓ冫
，１．５０〜２、００（８Ｈ，ｍ）．１．６６（３＋１
，ｓ），１．７５（３ｔｌ，　ｍ），　２．　１７（ｉ
ｔ｛，　ｍ），　２．　３７（ｋｌ｛，　ｍ），　２．
　５６（ｌｌ｛，　ｄ，　４１１ｚ），２．　６８（Ｉ
Ｈ，　ｔ，　６Ｈｚ），　２．　９３（ＬＨ，　ｄ，　
４Ｈｚ），　２．　９７（３Ｈ，　ｓ），　３．　１９
（２Ｈ，　ｍ）＋　３．　５９（３１１，　ｓ），　５
．　２１（ＩＩ｛，　ｍ）．実施例２３ ６α−フェ／キシカルボニルアミノ−６−デソ牛シフマ
ギロール（え旦） ６−オ牛ソー６−デソキンフマギロール（０．５１ｇ）
と酢酸アンモニウム（１．４３ｇ）をメタノール（１！
Ｍ）に溶解し、シア／水素化ほう素ナトリウム（０．１
２ｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し
たのち得られた残渣を酢酸エチル（７０１ｎｌ）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶岐および飽和塙化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をジクロ口メタ
ン（５−）に溶解させジメチルアミノビリジン（０．４
４ｇ）を加えた。

クロロぎ酸フエニル（０．４３ｇ）を滴下して室温で１
時間撹拌したのち酢酸エチル（７（Ｌｊ２）を加えて希
釈し、ＩＭクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶岐、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：酢酸エチルーヘキサン＝ｌ：４）にて精製して、６
α−フエノキシカルボニルアミノ−６−デソキ／フマギ
ロール（０．２１ｇ）を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１２３，δ値）　＋　
１．　３１（３１１，　ｓ），　１．　２〜１．　６（
１Ｂ，　ｍ），　１．　６６（３１１，　ｓ），　１．
　７４（３１ｆ，　ｓ），　１．　６〜ｌ　９（３１１
，　ｍ），　２．　１〜２．　４５（３Ｈ，　ｍ），　
２．　５６（ＬＨ，　ｄ，　４Ｈｚ），　２．　６９（
ｌｉｔｔ，　６Ｈｚ），　２．　８５（ｌｔｌ，　ｄ，
　４１１ｚ），　３．　４４（３１１，　ｓ），　３．
　７２（　ＩＨ，　ｄｄ，９Ｈｚ，　４１１ｚ），　４
．　３２（ｉｌｌ，　ｍ），　５．　２０（ＩＨ，　ｍ
），　５．　４５（ＩＨ，　ｂｒｄ，　４Ｈｚ），　７
．　１〜７．　２５（３ｔｌ，　ｍ），　７．　３〜７
．　４５（２Ｈ，　ｍ）．［発明の効果］ 本発明の化合物（＋）は、血管新生抑制作用，細胞増殖
抑制作用，免疫抑制作用などを有し、医薬品等として有
用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は２−メチル−１−プロペニル基または
   イソブチル基を、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原
   子、置換基を有していてもよい炭化水素残基または置換
   基を有していてもよいアシル基を示し、またＲ＾２とＲ
   ＾３とは隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよ
   い。結合記号■はα結合またはβ結合を示す。〕で表わ
   される６−アミノ−６−デソキシフマギロールおよびそ
   の誘導体またはそれらの塩。