JPH0314584A - 医薬用化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学的化合物類及び医薬品としてのそれらの使
用に関する。

本発明の化合物類は以下の式及びそれらの塩類で示され
る ＲＩ 式中、Ｒｌは水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン原子、アξノ基、アセトアξド基、ヒドロキシ
ーＣ１−４アルキル基、カルボキシアルデヒド基、Ｃ　
Ｉ−４アルキルーカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ，
−４アルコキシーカルボニル基、Ｃ　Ｉ−４アルキル基
、０１−４アルコキシ基、Ｃ　＋−ａアルキルチオ基、
Ｃ　Ｉ−４アルキルスルホニル基若しくはＣＩ−４アル
コキシ−Ｃ　Ｉ−４アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子
若しくはハロゲン原子を示し、Ｒ３は置換されていても
よいフエニル基あるいはベンゼン、シクロヘキサン、シ
クロヘキセン、シクロペンタン若しくはシクロペンテン
から選択される置換されていてもよい環（但し、該環中
の炭素原子のうちの１個は酸素、イオウ若しくは窒素原
子に替えられてもよい）とオルト位縮合した置換されて
いてもよいフエニル基を示し、かつＲ４は水素原子、Ｃ
１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基若しくは置換
されていてもよいベンジル基を示す）。

本発明の化合物類は中枢神経系に作用を示す。

ハロゲン原子について言えば、好ましい基はフッ素、塩
素及び臭素原子、特に塩素及び臭素原子である。Ｃ　＋
−４アルキル基は直鎖若しくは分技してもよく、例とし
てメチル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基若
しくはｔｅｒｔ−プチル基がある。好ましいアルキル基
はメチル基及びエチル基である。ＣＩ−４アルキルーカ
ルボニル基、Ｃ　Ｉ−４アルコキシーカルボニル基、Ｃ
，−．アルコキシ基、Ｃ　Ｉ−４アルキルチオ基及びＣ
　Ｉ−４アルキルスルホ？ル基は、それぞれＲが上で定
義したようなＣＩ−４アルキル基を示す式ＲＣＯ−，Ｒ
ＯＣＯ−，ＲＯ−ＲＳ一及びＲＳＯ■一で表わされる。

好ましい例はアセチル基、メトキシカルボニル基、エト
キシ力ルボニル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチ
オ基及びエチルチオ基である．カルボキシアルデヒド基
は式−ＣＨＯで表わされる。ヒドロキシＣｌ−４アルキ
ル基は−ＯＨで置換されたＣＩ−４アルキル基を示し、
例えばヒドロキシメチル基及び一ＣＨ　（ＣＨ　ｚ）　
ＯＨ及び一〇（ＣＨ，）　ｉ０Ｈ等の基を含む。Ｒｌは
好ましくは水素原子、ハロゲン原子若しくはＣＩ−４ア
ルキルチオ基、特にハロゲン原子、とりわけ塩素若しく
は臭素原子を示す。Ｒ２は好ましくは水素原子を示す。

Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基を示す場合、そ
れはフエニル基若しくは例えばニトロ基、シアノ基、ア
ミノ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１
−４アルキル基（特にメチル基）、ＣＩ−４アルコキシ
基（特にメトキシ基及びエトキシ基〉、及びハロゲン原
子（特に、フッ素、塩素若しくは臭素原子）から選択さ
れる１個以上（例えば１個ないし３個）の置換基を持つ
フエニル基でもよい。好ましい置換基はＣ，−４アルキ
ル基、Ｃ　Ｉ−４アルコキシ基及びハロゲン原子である
。該フエニル環に２個以上の置換基がある場合、該置換
基類はもちろん異なっていてよい。代わって、Ｒ３が縮
合系を示す場合は、該フエニル基かつ／又は縮合環は１
個以上の先に定義した置換基、好ましくはハロゲン原子
、水酸基若しくはＣ１−４アルコキシ基で置換されてい
てもよい。Ｒ３がオルトｍ合環を示す場合、その例とし
てはナフチル基、ペンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフ
ラニル基、ペンゾチェニル基、クロマニル基、クロメニ
ル基、インドリル基、インドリニル基、インダニル基、
インデニル基、１，２，３．４−テトラヒドロナフチル
基、ジヒドロナフチル基、及びキノリニル基があり、そ
れらはそれぞれハロゲン原子、水酸基若しくはＣ　Ｉ−
４アルコキシ基で置換されていてもよく、例えばクロロ
クロマニル基、メトキシクロマニル基、ヒドロキクロマ
ニル基及びヒドロキシベンゾフラニル基が挙げられる。

好ましい例は： である。Ｒ３の最も好ましい例は置換されていてもよい
フエニル基、特に非置換型フェニル環である。

Ｒ４がＣｔ−４アルケニル基を示す場合、それは例えば
ビニル基若しくはアリル基を示してもよい。

Ｒ４は好ましくはＣ，−４アルキル基、特にメチル基を
示す．置換されていてもよいベンジル基にはベンジル基
及び該フエニル環が１個以上、好ましくは１から３個の
、例えばニトロ基、シアノ基、アξノ基、ヒドロキシル
基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルキル基（特に
メチル基）　、ＣＩ−４アルコキシ基（特にメトキシ基
及びエトキシ基）及びハロゲン原子（特にフッ素、塩素
若しくは臭素原子）から選択される置換基類で置換され
たベンジル基が含まれる。好ましい置換基類はＣ　Ｉ−
４アルキル基、Ｃ　Ｉ−４アルコキシ基及びハロゲン原
子である。該フエニル環上に２個以上の置換基がある場
合、該置換基類はもちろん異なっていてもよい。

好ましい化合物群は、式中Ｒｌがハロゲン原子を示し、
Ｒ２が水素原子を示し、Ｒ３がフェニル基若しくはペン
ゾフラニル基を示し、かつＲ４がＣ　Ｉ−４アルキル基
を示す前記の式（１）で示される群である。

遊離塩基若しくは塩の形態で製造された本発明の化合物
類の好ましい例は以下のとおりである＝１，３−ジブロ
モ−４−フエニル−５．　　６．　　７．８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ　（３．４−ｄ）アゼビン。

１，３−ジブロモ−６−メチル−４−フェニル５，６，
７．８−テトラヒドロー４Ｈ−チェノ［３，４−ｄ）ア
ゼピン。

６−メチル−４−フエニル−５．６，７．８−テトラヒ
ド口−４Ｈ−チエノ　（３．４−ｄ）アゼビン。

１−ブロモ−６−メチル−４−フエニルー５，６，７．
８−テトラヒドロー４Ｈ−チエノ　〔３．４−ｄ〕アゼ
ピン。

１−クロ口−６−メチル−４−フエニル−５．６．７．
８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔３，４−ｄ〕アゼ
ピン。

６−メチル−１−メチルチオ−４−フエニルー５，６，
７．８−テトラヒドロー４Ｈ−チエノ（３．４−ｄ）ア
ゼビン。

該新規化合物類は遊離アξン型及び塩類のいずれも有用
である。例えば該環内窒素原子は塩基性であり、さらに
該分子上に塩基性の置換基類が存在することもあるため
、該化合物類は酸付加塩類として存在することもある。

核酸付加塩類は好ましくは、例えば塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸類との塩、若しく
は例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸，．サリ
チル酸、０−アセトキシ安息香酸等の有機カルボン酸類
あるいは例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンーｐ−スル
ホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機スルホン
酸類のような有機酸類との塩等の適用な酸との医薬上許
容しうる非毒性付加塩類である。

１個以上の該置換基が酸性である化合物類、例えばカル
ボキシル基を持つ化合物頚の場合、塩基付加塩類も製造
することができる。このような塩類の例としては脂肪族
及び芳香族ア逅ン類、脂肪族ジアミン類及びヒドロキシ
アルキルアミン類から誘導される塩類と同様に水酸化ア
ンモニウム及び、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の
水酸化物類、から誘導される塩類がある。このような塩
類の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、
メチルアξン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミン及びエタノールア果ンが含まれる。

カリウム及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。

医薬上許容しうる塩類の他に、例えばビクリン酸若しく
は蓚酸との塩類等の他の塩類も本発明に含まれる；それ
らは該化合物類の精製時若しくは他の例えば医薬上許容
しうる酸付加塩類の製造時の中間体として適当と思われ
、あるいは該塩基類の同定、特徴付け若しくは精製にお
いて有用である。

式（１）の化合物類はＲ３基が結合している含窒素環上
の炭素原子にキラル中心を持つことが認められるであろ
う。それらの全立体異性体及びラセミ混合物が本発明の
範囲に含まれる。異性体はキラル酸による適当な塩類の
製造及びそれに続くエナンチオマーの遊離化のような通
常の方法によリラセξ混合物から単離することができ、
あるいはその代わりとしては純粋な異性体を得るよう考
案された方法によってそれらを製造することができる。

本発明は式（１）の化合物を製造する方法も含み、その
方法は次の（ａ）　−　（Ｃ）の工程を含む：（ａｌ　
　式（ＩＩ）の化合物を 『 ハロゲンと反応させて、Ｒ１がハロゲン原子を示し、Ｒ
２が水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が先に定義したもの
を示す化合物を得、その後Ｒをハロゲン原子以外に転化
するか、あるいはＲ４が水素原子を示す場合はアルキル
化を行なってもよい工程； （ｂｌ　　式（ＩＩＩ）の化合物 ｐ夏 （式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれハロゲン原子を示す）
を還元して、Ｒｌ及びＲ２が水素原子を示すか若しくは
Ｒ１がハロゲン原子を示しＲ！が水素原子を示し、Ｒ３
及びＲ４が先に定義したものを示す化合物を得、その後
Ｒｌがハロゲン原子を示す場合にはハロゲン原子以外に
転化するか、あるいはＲ４が水素原子を示す場合はアル
キル化を行なってもよい工程；若しくは （Ｃ）　　式（ＩＶ）の化合物 ｇｌ Ｒ４ （式中、Ｒｌ及びＲｔがそれぞれハロゲン原子を示す）
を環化して、Ｒｌ及びＲ２がそれぞれハロゲン原子を示
し、Ｒ３及びＲ４が先に定義したものを示す化合物を得
、その後Ｒｌをハロゲン原子以外に転化するか、あるい
はＲ４が水素原子を示す場合はアルキル化を行なっても
よい工程。

上記の反応（ａ）について、該反応は好ましくは例えば
酢酸等の溶媒の存在下で１０℃から５０℃の温度で行な
われる。用いるハロゲン原子は通常塩素若しくは臭素、
最も好ましくは臭素であってよく、１当量若しくは約１
当量が求める産物の収率を確実に高めるためには必要で
ある。

式（ＩＩ）の中間体化合物は上記の反応山）によって、
式（ＩＩＩ）の化合物を還元してハロゲン置換基類を除
去してこれから製造してもよい。該反応は好ましくは例
えば酢酸等の溶媒の存在下で５０℃から１２０℃の温度
で行なわれる。該還元剤は好ましくは粉末の亜鉛である
。過剰の還元剤を使用する場合は両方のハロゲン置換基
類が除去され、還元剤が少ない場合は一部単ハロゲン化
化合物が得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物類は、上記の反応（Ｃｌで述べた
ような環化により得てもよい。該環化反応は、好ましく
は３０℃から８０℃の昇温下で、トリフルオ口酢酸等の
溶媒中でメタンスルホン酸等の無機酸を使用するか、若
しくは好ましくはＯ℃から３０℃でジクロロメタンある
いは１，１．２．２−テトラクロ口エタン等の溶媒中で
塩化アルミニウム等のルイス酸を使用することにより達
威してもよい。式（■）の反応体は例えば臭素等のハロ
ゲンの式（Ｖ）で示される適当な３−Ｗ換チオフェンへ
の作用及び それに続く式（ＶＩ）で示されるオキシランとの反応に
より製造してもよい。

Ｒし！どΣ　　・・・・・・（ＶＩ） 該反応は好ましくは、５０℃から１００゜Ｃの温度で例
えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド若しくはジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒中で行なわれる。

弐（Ｖ）の化合物類は既知であり、あるいは例えば適当
なシアニドの還元及び標準法によるＮアルキル化のよう
な既知の方法により製造してもよい。式（Ｖｌ）のオキ
シラン中間体類は既知の化合物であり、あるいは例えば
、ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウム及びヨウ
化トリメチルスルホキソニウムを使用して適当なアルデ
ヒドから製造するような標準的方法により製造してもよ
い。

環化反応（ｃ）は、Ｒ４が水素原子を示すか、あるいは
アルキル基、アルケニル基若しくは置換されていてもよ
いベンジル基で適当に置換された式（ＩＶ）の化合物に
行なってもよい。例えば、該合威の始めに３−チオフェ
ン−３−エチルアミンの蟻酸との反応及びそれに続く水
素化リチウムアルミニウムによる該ホルムアミドの還元
によってメチル基を導入することが便宜的と考えられる
。

代わりの方法としては、上記の反応から容易に明らかで
あるように、水素原子以外のＲ４基を反応（ａ）、（ｂ
）及び（Ｃ）におけるような臭素化、亜鉛処理若しくは
環化の後の該合戒の最終段階として、単に該アルキル基
、アルケニル基若しくは置換されていてもよいフェニル
基を導入するための適当な試薬類を用いての該二級窒素
原子のアルキル化若しくは好ましいメチル基の場合はエ
シュバイラー・クラークのメチル化反応により導入する
ことができる。

いったんハロゲン置換基がＲｌに導入されれば、多様な
他の置換基に転化できることが認められるであろう．例
えば、該Ｒｌ位の臭素基は標準的反応条件を用いてアル
キル基、アルキルチオ基、塩素原子及びニトリル基等の
置換基に替えることができる。該Ｒｌ位のニトリル基は
アミノメチル基、カルボキシアルデヒド基及びヒドロキ
シメチル基に還元することができる。

Ｒｌが水酸基若しくはヒドロキシ一〇，−４アルキル基
等を示す場合、例えば最初にＣ　Ｉ−４アルコキシ若し
くは０１−４アルコキシー０１−４アルキル誘導体を製
造することにより、′後で容易に除去されて求める化合
物が得られるような通常の保護基で該基を保護する必要
があることが認められるであろう。

前述のように、本発明の化合物類は低毒性であり有用な
中枢神経系作用を持つ。本作用は十分確立された方法を
用いた広範な試験で証明されている。より詳しく言えば
、該化合物類はビラードら、ライフサイエンス、３５巻
、第１８８５−１８９３頁、■９８４年に述べられてい
る’Ｈ−ＳＣＨ２３３９０結合試験で活性を持つことが
示されている。例えば、以下の実施例に開゛示した本発
明の化合物類は１０μＭ以下（７）ＩＣ，．値（’Ｈ−
ＳＣＨ２３３９０の結合を５０％減少させるのに必要な
該化合物の濃度）を有する。当試験は該化合物類がドパ
ξン、すなわち中枢神経系におけるＤ１受容体と相互作
用を持つことを示しており、このことはそれらがラット
網膜ホモジネートによるサイクリフクアデノシンモノホ
スフェート産生を変化させられることにより確証付けら
れる（リグスら、ジャーナルオブメディカルケもストリ
イ、３０１ｋ、第１９１４−１９１８頁、１９８７年）
。式（１）の化合物類及びその医薬上許容しうる酸付加
塩類は、抑うつ、軽度不安状態、精神分裂症及び急性繰
病等のある種の精神異常状態及びパーキンソン症候群の
治療において有用な強力な中枢作用化合物である。

本発明はまた、保護されていない形態の式（Ｉ）の化合
物若しくはその医薬上許容しうる塩と共に医薬上許容し
うる希釈剤若しくはキャリアーを含む医薬用組底物を含
む。

該化合物類は通常医薬用￥ＩＩｉ戒物の形態を用いて、
例えば経口あるいは経直腸、例えば注射による局所ある
いは非経口、及び吸入等の種々の経路で投与してもよい
。このような組戒物類は薬学分野で既知の方法で製造さ
れ、通常最低１個の活性化合物を含む。本発明の組成物
類の製造において、該活性威分を通常キャリアーと混合
するか、あるいはキャリアーで希釈し、かつ／又は例え
ばカプセル、小分包（ｓａｃｈｅｔ）、紙若しくは他の
包装物の形態であってもよい容器に入れる。該キャリア
ーを希釈剤として用いる場合、それは該活性戒分に対し
て賦形剤、補形剤若しくは溶媒として働く固体、準固体
、若しくは液体物質であってもよい。このように、本組
成物は錠剤類、トローチ剤類、小分包剤類、カシエ剤類
、エリキシル剤類、懸濁剤類、エアゾール剤類（固型若
しくは液体溶媒入り）、例えば重量でｌＯ％までの該活
性化合物を含有する軟膏類、軟及び硬ゼラチンカプセル
剤類、坐剤類、注射用溶液類及び懸濁液類、及び無菌封
入粉末剤類の形態であってもよい。吸入投与用の特殊な
薬剤形態としてはエアゾール類、アトマイザー類及びベ
ボライザー類がある。

適当なキャリアーの例としてはラクトース、デキストロ
ース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でん
ぷん類、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナー
ト類、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチルー及ヒブロピルーヒドロキシベンゾ
エート、クルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油
がある。

本発明の組戊物類は、本技術分野で周知なように、患者
に投与した後に該活性或分の急速放出、持続性放出若し
くは遅延放出をもたらすように処方してもよい。

該組成物類が単位用量形態に処方される場合は、各単位
用量形態が５ｍｇから５００ｍｇ、例えば２５ｌｌｇか
ら２００ｍｇを含有することが好ましい。“単位用量形
態”という用語はヒト対象者及び動物に対する単位用量
として適当な物理的に不連続な単位を意味し、各単位は
望ましい医薬用キャリアーと共に求める治療効果をもた
らすように算出されたあらかじめ決められた量の活性物
質を含有する。

該活性化合物類は広い用量範囲にわたって有効であり、
例えば１日あたりの用量は通常０．　５から３　０　０
ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より一般的には５から１　０
　０ｍｇ／ｋｇの範囲である。もっとも、投与される量
は医師が治療すべき状態、投与する化合物の選択及び選
択した投与経路を含む関連する情況を考慮して決定する
ものであると考えられ、それゆえに上記の用量範囲は本
発明の範囲を限定しようとするものでは決してない． 以下の実施例は本発明を詳しく説明するものである．製
造した該化合物類の構造は核磁気共鳴、ＩＲ，及びマス
スペクトルによって確認し、該産物の純度はほとんどの
場合ＨＰＬＣによって調べた。記述した該反応類からは
ラセミ混合物が得られる。

去４０４上 （ａ）　　チオフエン−３−エチルアミンジエチルエー
テル（１００１ｍｌ）中無水塩化アルくニウム（２６．
６ｇ）の溶液を室温で窒素通気下のエーテル（１　０　
０＋＋１）中水素化リチウムアルくニウム（７．６ｇ）
の攪拌懸濁液に加えた。該攪拌混合液にエーテル中のチ
オフエン−３−アセトニトリル（２４．６ｇ）を３０分
以上かけて加え、該発熱反応により該混合液は還流した
。

１時間後水（８ｍｌ）を注意して（発熱のため）加え、
続いて５Ｍ塩酸水（４　０　０ｍＪ）を加えた。

該水層を分離し、５０％水酸化ナトリウム水（１６０ｍ
Ａ）を加えてｐＨ〜１１に塩基性化した．該水性溶液を
ジクロロメタン（２　Ｘ　２　０　０ｍβ）テ抽出し、
該抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して留
去し、淡黄色液（２５．０ｇ）を得た。

蒸留により無色の液体としてチオフェン−３−エチルア
ミンを得た、６ｎ＋Ｈｇでｂ．ｐ．　７　８　−　７　
９°（ｂ）２，５−ジブロモチオフエン−３−エチルア
ミン 酢酸（１　５　０ｍｌ及び２Ｍ水酸化ナトリウム水（１
５０＋ｊ！）中のチオフエン−３−エチルアミン（１９
．１ｇ）の攪拌溶液に臭素（６０．０ｇ）を１０−１５
°で１時間以上かけて滴下混合した。

臭化水素酸２．５−ジブロモチオフェン−３−エチルア
ミンの淡褐色固体（ＩＩ＋．ｐ．　２　１　１°）が沈
殿し、室温に１時間置いた後濾取した。該臭化水素塩を
水（２００ｍｌ）及び０．８８０アンモニア水溶液（４
　５ｍ＃）に＠濁し、ジクロ口メタン（２Ｘ　１　０　
０ｏ＋１）で抽出した．該抽出液を乾燥させ、濾過して
留去し、２．５−ジブロモチオフェン−３−エチルアミ
ンを褐色油状物質として得た。

（Ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル〉−
２，５−ジブロモチオフェン−３−エチルア壽ン アセトニトリル（１　３　５ｍｊ２）中２．５−ジプロ
モチオフェン−３−エチルアミン（３１．６ｇ）及び酸
化スチレン（１３．３ｇ）の溶液を２４時間加熱還流し
た。室温に置いた後、痕跡量の黒色タールの混入した褐
色結晶類を濾取した。炭素処理しながらアセトニトリル
（４５ｍｊｌ）から再結晶し、表題産物（ｍ．ｐ．　　
９　４゜）を黄褐色結晶として得た。

第２の産物収量が合わせた元の蒸留液類の留去、クロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１％メタノー
ル）及びアセトニトリル若しくはｎ一ヘキサンからの再
結晶から得られた。

（ｄｌ　　塩酸１．３−ジブロモ−４−フェニルー５６
，７．８−−テトラヒドロー４Ｈ−チエノ　〔３．４−
ｄ〕アゼビン 友圭土 トリフルオロ酢＃（３５ａ＋１）中Ｎ一（２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチル）−２．５−ジブロモチオフェ
ン−３−エチルアξン（７．０ｇ）及びメタンスルホン
酸（１．５７ａ／ｔ）の溶液を５時間加熱還流した。褐
色の該反応混液を留去し、残渣を氷水（７　０ｎｌ）中
に懸濁して０．　８　８　０アンモニア水溶液（７ｉｊ
２）で塩基性化し、ジクロ口メタン（２×１００１ｍｌ
）で抽出した。該抽出液を乾燥させ、濾過して留去し、
暗褐色の油状物質を得た。シリカ上でジクロロメタン中
２％メタノールで溶出するクロマトグラフィーから１．
３ージブロモ−４−フェニルー５，　　６，　　７．　
　８−テトラヒド口−４Ｈ−チエノ（３．４−ｄ）アゼ
ビンを得た。該アミンのエタノール溶液（１　５ｍｌ）
にエタノール性塩酸（１当量）を加えて結晶性塩酸塩を
製造した。該溶液を冷却して濾取し、塩酸１，３−ジブ
ロモ−４−フエニルー５，６，７．８−テトラヒドロー
４Ｈ−チェノ　（３，４−ｄ）アゼビンを黄褐色固体と
して得た。元の蒸留液をジエチルエーテルで希釈して第
２の産物収量を得た。

美ユ１２ 乾燥１．１，２．２−テトラクロ口エタン（１５ｍｌ）
中Ｎ一（２−ヒドロキシ−２−フエニルエチル）−２．
５−ジブロモチオフエン−３−エチルアミン（３．０ｇ
）の溶液を５−１０°で窒素通気下でテトラクロ口エタ
ン（１５ｍ／）中無水塩化アルξニウム（２．９５ｇ）
の攪拌懸濁液に滴下混合した。室温に４時間置いた後、
氷水（５　０ｍｌ’）を加え、該混合物液をジクロロメ
タン（２Ｘ５０ｍｆｆ）で抽出した。該抽出液を水（５
　０ｃａｌ＞、０．　８　８　０アンモニア水（５ｍ／
！）で洗浄し、乾燥、濾過して留去し、該表題産物の遊
離塩基及び異性体産物、２，３−ジブロモ−８−フェニ
ルー５，６．７．８−テトラヒドロー４Ｈ−チエノ〔２
３−ｄ〕アゼビンの混合物を含む褐色油状＃ｙＪ質を得
た。

該粗混合物をクロマトグラフィ−（シリカ、酢酸エチル
中１％メタノール）にかけ、１，３−ジプロモ−４−フ
ェニルー５，６，７．８−テトラヒドロ（３．４−ｄ）
アゼビン、ｍ．ｐ．　１　２　６　”（ＥｔＯＨ）を得
た。より後方のカラム分画からは該異性体産物を得た。

大挽置１ 塩酸１．３−ジプロモ−６−メチル−４−フエニル−５
．６，７．８−テトラヒド口−４Ｈ−チェノ　（３，４
−ｄ）アゼピン １抜上 ジメチルホルムアミド（Ｌｍｆ）中塩酸１，３一ジブロ
モ−４−フェニルー５，６．７．８−４Ｈ−チェノ　（
３．４−ｄ）アゼビン（１．６ｍ＃）、９８％蟻酸（１
．６ｏ＋１）及び４０％ホルムアルデヒド（１．６ｍＪ
）の溶液を１００’で１時間加熱した。冷却により白色
固体が折出し、濾取した。

該固体を水（４　０ｍｌ）及び０．　８　８　０アンモ
ニア水溶液（１　０ｍｊ！）に懸濁し、ジクロロメタン
（２　Ｘ　２　０ｍＩｔ）で抽出した。該抽出液を乾燥
、濾過し、留去して１，３−ジブロモ−６−メチル−４
−フエニルー５，６．７．８−テトラヒドロ４Ｈ−チエ
ノ　（３．４−ｄ）アゼピン（ｍ．ｐ．８３°）を得た
。該塩酸塩をエタノール（１０ｍＡ）中でエタノール性
塩酸を用いて製造し、該表題産物を得た、ｍ．ｐ．　２
　６　０　’左豊主 （ａ＋　　メチルチオフェン−３−エチルアξン（ｉ）
９８％蟻酸（２０．６ｇ）をトルエン（２００Ｉｌｌｌ
）中チオフエンー３−エチルア藁ン（５０．８ｇ）の溶
液に加え、該混合物をディーンアンドスターク条件下で
４時間加熱した。該溶液を留去して３−チェニルエチル
ホルムア藁ドの淡色液体を得た。

（ｉｉ）乾燥ジエチルエーテル（１　０　０ｘβ）中３
−チェニルエチルホルムアミド（６２．０ｇ）の溶液を
室温で窒素通気下ジエチルエーテル（５００ｍ１２）中
水素化リチウムアルξニウム（１９．０ｇ）の攪拌懸濁
液にｌ時間以上かけて滴下混合した。

還流温度に２時間置いた後、該混合液を冷却させ、水（
１　９ｍｊｎ　、２Ｍ水酸化ナトリウム（３　８ｍｊＨ
及び水（５　７ｍｌ）を加えた。０．　５時間激しく攪
拌した後、該懸濁液を濾過し、該濾液を留去した。

該液体残渣（５　８　ｇ）をエタノール（６０ｍβ）に
溶解し、エタノール性塩酸（〜５Ｍ，９０ｍｊｉ！）を
加えた。冷却した後、塩酸メチルチオフェンー３−エチ
ルアミンの白色結晶（ｍ．ｐ．１４９’）を濾取した。

該塩酸塩をジクロロメタン及びアンモニア水で分液して
遊離塩基に転化し、その後希釈してメチルチオフェン−
３−エチルアξン（２ｍｍＨｇでｂ．ｐ．７８”）を無
色液体として得た。

（ｈｌ　　メチル２，５−ジブロモチオフエン−３−エ
チルアミン メチルチオフェン−３−エチルアξンを実施例１（ｂ）
で述べた方法により臭素化し、該表題産物を油状物質と
して得た。

（Ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）、
Ｎ−メチル２，５−ジブロモチオフエン−３ーエチルア
くン メチル２．５−プロモチオフェン−３−エチルアもンを
実施例１（Ｃ）のように酸化スチレンと反応させ、クロ
マトグラフィーの後該表題産物を油状物賞として得た。

（ｄ）　　塩酸１．３−ジプロモ−６−メチル−４−フ
エニル−５．６，７．８−テトラヒドロ−４Ｈ一チェノ
（３．４−ｄ）アゼビン Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）、Ｎ−メ
チル２．５−ジブロモチオフェン−３−エチルアミンを
実施例１（ｄ）方法１のように環化し、該表題産物を得
た。

大嵐斑主 ６−メチル−４−フエニル−５．６．７．８テトラヒド
ロ−４Ｈ−チェノ　（３．４−ｄ）アゼビン 酢酸（２　０ｍ６）中塩酸１，３−ジブロモ−６−メチ
ル−４−フェニルー５，６，７．８−テトラヒドロー４
Ｈ−チェノ　（３，　　４−ａ）アゼビン（０．９８ｇ
）の攪拌溶液に窒素通気下で亜鉛粉末（０．７３ｇ）を
加え、該混合液を加熱還流した。

２時間後にさらに亜鉛粉末（０．７３ｇ）を加え、２０
時間加熱した。全部で２４時間加熱した後、水（３　０
ｍｆ）　、０．８　８　０アンモニア水（１０＋ｏｊ！
）を加え、ジクロロメタン（２　Ｘ　３　０ｍｌ＞で抽
出した。該抽出液を乾燥させ、濾過して留去し黄色油状
物賞を得た。シリカ上のクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中２％メタノール）により該標題化合物を無色油
状吻質として得た。

Ｈ　ＮＭＲ　　δ（ＣＤＣ　ｊ２：ｌ）　７．２４−７
．３９　（５１１，　ｍ，　ＡｒＨ）　，６．９２　（
ＩＨ，　ｄ，　　Ｊ＝３．１　Ｈｚ，旦＋）＋　　６．
２５　（１ｔ＋，　　ｄ，　　．Ｊ−３．Ｉ　　ＨＺ．
　　Ｈ３）１４．１７　　（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ−９
．７　｝１ｚ．　　ＰｈＣｌ｛），２．８０−３．０６
　　（５Ｈ，　　ｒａ，　　５−ＣＨＺ　７−ＣＨ−Ｑ
　８−ＣＨ！）．２．４５ａｌｌ−ブロモー６−メチル
−４−フェニルー５．６，７．８−テトラヒドロー４Ｈ
−チェノ（３，４−ｄ）アゼビン １豊上 臭素（０．１６ｇ＞の酢酸（８ＩｌｌＩｌ）溶液を室温
で酢酸（１　０ｍｌ）中６−メチル−４−フェニル−５
．６，７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（３．４−
ｄ）アゼビンの攪拌溶液に滴下混合した。０．５時間後
、該混合液を留去し、水（３　０ｍｊ２）及び０．８８
０アンモニア水溶液（５Ｅ０を加えた後、ジクロロメタ
ン（３　Ｘ　３　０ｍｊ！）で抽出した。該抽出液を乾
燥後、濾過して留去し、黄色油状物ｆ（０．２９ｇ）を
得た。シリカ上のクロマトグラフィ−（ジクロロメタン
中２％メタノール）及びそれに続くエタノール及びエタ
ノール性塩酸からの結晶化により該表題産物（２　１　
０　’）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｊ？　３）　１３．５８　（
ＩＨ，　ｂｒ　ｓ，　ＨＣｊ！），７．２５−７．４３
　（５｝１，　ｍ，　ＡｒＨ），　６．３０　（１｝１
，　Ｓ，　Ｈ３），５．０２　（１８，　ｄ，　Ｊ＝１
０．９　Ｈｚ，　ＰｈＣＨ），　３．２６−３．７５　
（５Ｈ，ｒａ．　５−ＣＨＩ　７−ＣＨ−Ｑ　　８−Ｃ
Ｈｚ），２．８８−３．０５　（ＩＨ．　ｍ，７−ＣＨ
−−　），　２．８９　（３Ｈ．　ｓ．　ＮＣＨ３）．
立法１ 亜鉛粉末（０．１９ｇ）を酢酸（１　０ｍｌ）中１，３
−ジプロモ−６−メチル−４−フェニルー５，６，７．
８−テトラヒド口−４Ｈ−チエノ　〔３．４−ｄ〕アゼ
ビン（０．５８ｇ）の攪拌溶液に加え、該混合液を窒素
通気下で５時間加熱還流した。該混合液を留去し、水（
２　０ｍｊｉ！）及び０．　８　８　０アンモニア水溶
液（５ｎｌ）を加え、ジクロロメタン（２　Ｘ　２　０
ｍｊ２）で抽出した。該抽出液を乾燥させ、濾過、留去
して該残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメ
タン中１％メタノール）にかけ、１−ブロモ−６−メチ
ル−４−フェニル−５，６．７．８−テトラヒド口−４
Ｈ−チエノ（３，４．−ｄ）アゼビンを油状物質として
得た。

より後方のカラム分画は６−メチル−４−フェニル５，
６．７．８−テトラヒドロー４Ｈ−チェノ（３，４−ｄ
）アゼビンを含有した。

実証斑上 ６−チメルーｌ−メチルチオ−４−フエニルー５，６．
７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（３．４−ｄ）ア
ゼピン ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（２．５Ｍ．０．３
４ｍβ）を−７０’の窒素通気下で乾燥テトラヒド口フ
ラン（２ｍｌ）中１−ブロモー６−メチル−４−フエニ
ルー５，６．７．８−テトラヒド口−４Ｈ−チェノ　（
３，４−ｄ）アゼピン（１８５ｍｇ）の攪拌溶液に滴下
混合した。５分後ジメチルジスルフィド（０．ｌＯｍＪ
）を滴下混合し、該透明溶液を室温まで暖めた。水（０
．２ｍｌ）を加え、該混合液を留去し、残渣を水に懸濁
した。ジクロ口メタンによる抽出から油状物質を得、こ
れをクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中２％メ
タノール）にかけ該表題産物を得た．該塩酸塩をエタノ
ール及びエタノール性塩酸から製造し、イソプロバノー
ルーヘキサンから再結晶して白色結晶を得た（ｏ＋．ｐ
．　１　９　５　″）。

’Ｈ　ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｊ２　３）　７．２６−７．
４５　（５Ｈ，　Ｉｔ　ＡｒＨ）．６．３４　（ＬＨ，
　Ｓ，Ｈ：ｌ）．４．９９　（１８，　ｄ，　ＰｈＣＨ
），２．９０３．８０　（６｝１，　ｍ，　５−ＣＨ２
　７−ＣＨ２　　８−Ｃｌｈ），２．８９　（３Ｈ，ｓ
，　ＮＣｆｈ　）． 大旌班工 １−クロロ−６−メチル−４−フェニル−５．６，７．
８−テトラヒド口−４Ｈ−チエノ　〔３，４−ｄ〕アゼ
ピン （ａ）　　メチル２．５−ジクロロチオフェン−３−エ
チルアξン スルファリルクロライド（７．５６ｇ）をジクロロメタ
ン（５　０ｍＪ）中塩酸メチルチオフエンー３−エチル
アミン（５．０ｇ）の攪拌混合液に窒素通気下で、加え
１　０−１　５　’に冷却した。室温に２時間置いた後
、該混合液も留去し、該白色固体残渣をイソブロパノー
ル（２　０ｎ＋ｊ！）から再結晶して塩酸メチル２，５
−ジクロロチオフェンー３ーエチルアミンの白色結晶（
５．　５　５　ｇ　，　ｍ．ｐ．１２９　’　）を得た
。該塩酸塩を水（５　０＋ａｊ２）及び２Ｍ水酸化ナト
リウム（１　０ｍＪ）に懸濁し、ジクロロメタン（２　
Ｘ　５　０ｎｌ）で抽出した。該抽出液を乾燥させ、濾
過して留去し、メチル２，５−ジクロ口チオフェン−３
−エチルアミンを無色油状物質として得た。

（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）、
Ｎ−メチル２，５−ジクロロチオフエン−３−エチルア
ξン ）チル２．５−ジクロロチオフエン−３−エチルアξン
を実施例１（ｃ）のように酸化スチレンと反応させ、ク
ロマトグラフィーの後該表題産物を油状物質として得た
。

（Ｃｌ１．３−ジクロロ−６−メチル〜４−フエニル−
５．　　６，　　７．　　８−テトラヒドロー４Ｈ−チ
ェノ（３，４−ｄ）アゼピン Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）、Ｎ−メ
チル２，５−ジクロロチオフエン−３−エチルアミンを
塩化アルξニウムを用いて実施例１（ｄ）方法２のよう
に環化し、該表題産物を得た。

（ｄ）１−クロロ−６−メチル−４−フェニル−５，６
，７．８−テトラヒド口−４Ｈ−チエノ　〔３．４−ｄ
〕アゼビン 酢酸（２ｎ／！）中１，３−ジクロロ−６−メチル−４
−フェニル−５．６，７．８−テトラヒド口−４Ｈ−チ
ェノ　（３，４−ｄ）アゼビン（７３ｍｇ）及び炭素上
１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合液を６　０ｐ．ｓ
．ｉ．で２４時間水素化した。該混合液を濾過し、該濾
液を留去して黄色油状物質を得た。シリカ上のクロマト
グラフィー（ジクロロメタン中１％メタノールーアンモ
ニア）から該表題産物を油状物質として得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　δ（ＣＤＣ　ｌ　３）　７．　１０−７
．　４０　（５８，　ｍ．　Ａｒｌｌ）　，５．９６　
（ＩＨ，　ｓ，　Ｈ３　）　４．０８　（ＩＨ，　ｄ，
　ＰｈＣＨ），　２．７−３．１０　（５Ｈ，　ｍ，　
５−Ｃ｝１２　７−ＣＨＺ　　８−ＣＨ−ａ），２．３
９（３Ｈ，　ｓ，　ＮＣＨ：ｌ），　２．３０　（ＩＨ
，　ｍ，　８−ＣＨ．．）．以下の実施例は本発明の活
性或分を含む通常の処方類の製造を詳しく説明するもの
である。

去１０糺工 硬ゼラチンカプセル剤 各カプセル剤は以下を含有する 活性成分　　　　　　　　　　　１０ｎ＋ｇ１％シリコ
ンでんぷん　　　　２５０ａ＋ｇ該活性戒分を該１％シ
リコンでんぷんに混和し、該処方をゼラチンカプセル類
に充填する。

大施斑生 錠剤 各錠剤は以下を含有する 活性或分　　　　　　　　　　　１０ｍｇ炭酸カルシウ
ム　　　　　　　３００ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　１０ｍｇでんぷん　　　　　　　　　　　３０ｍ
ｇヒドロキシブロビル　　　　　　　１０ｍｇメチルセ
ルロース 酸化鉄　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ該活性戒分を
炭酸カルシウム及びでんぷんで顆粒化する。乾燥させた
該顆粒を潤滑剤及び崩壊剤と混和し、求める用量強度の
錠剤に圧縮する。該錠剤をその後コーティングしてもよ
い。

大施斑主 注射用液 活性或分　　　　　　　　　　　１０ｍｇ水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１ｍＡ該活性戒分を水
に溶解し、適当な装置を用いてバイヤル類、アンプル類
若しくは前充填注射筒頻に分配する。該製品を滅菌する
。

手続補正！（方式） ２．発明の名称 医薬用化合物類 ３．補正をする者 事件との関係

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）が示す化合物において、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 式中、Ｒ＾１が水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基
   、ハロゲン原子、アミノ基、アセトアミド基、ヒドロキ
   シ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、カルボキシアルデヒド
   基、Ｃ＿１＿−＿４アルキル−カルボニル基、カルボキ
   シル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ基
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオ基、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キルスルホニル基若しくはＣ＿１＿−＿４アルコキシ−
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を示し、Ｒ＾２が水素原子若
   しくはハロゲン原子を示し、Ｒ＾３が置換されていても
   よいフェニル基あるいはベンゼン、シクロヘキサン、シ
   クロヘキセン、シクロペンタン若しくはシクロペンテン
   から選択される置換されていてもよい環（但し、該環中
   の炭素原子のうちの１個は酸素、イオウ若しくは窒素原
   子に替えられてもよい）とオルト位縮合した置換されて
   いてもよいフェニル基を示し、かつＲ＾４は水素原子、
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿２＿−＿４アルケニル
   基若しくは置換されていてもよいベンジル基を示す化合
   物；若しくはその塩。
2. （２）請求項（１）記載の化合物において、Ｒ＾３が置
   換されていてもよいフェニル基を示す化合物。
3. （３）請求項（２）記載の化合物において、Ｒ＾３がフ
   ェニル基を示す化合物。
4. （４）請求項（２）及び（３）のいずれかに記載の化合
   物において、Ｒ＾１が水素原子、ハロゲン原子若しくは
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオ基を示す化合物。
5. （５）請求項（２）から（４）のいずれかに記載の化合
   物において、Ｒ＾２が水素原子を示す化合物。
6. （６）請求項（２）から（５）のいずれかに記載の化合
   物において、Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿４アルキル基を示す
   化合物。
7. （７）請求項（１）記載の化合物若しくはその医薬上許
   容しうる塩と共に、それらのための医薬上許容しうる希
   釈剤若しくはキャリアーを含む医薬用組成物。
8. （８）医薬品としての使用するための、請求項（１）記
   載の化合物若しくはその医薬上許容しうる塩。
9. （９）請求項（１）記載の化合物を製造する方法におい
   て、以下の工程を含む方法； （ａ）式（II）の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） ハロゲンと反応させて、Ｒ＾１がハロゲン原子を示し、
   Ｒ＾２が水素原子を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４が先に定義
   したものを示す化合物を得、その後Ｒ＾１をハロゲン原
   子以外に転化するかあるいはＲ＾４が水素原子を示す場
   合はアルキル化を行なってもよい工程； （ｂ）式（III）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（III
   ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれハロゲン原子を示
   す）を還元して、Ｒ＾１及びＲ＾２が水素原子を示すか
   若しくはＲ＾１がハロゲン原子を示しＲ＾２が水素原子
   を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４が先に定義したものを示す化
   合物を得、その後Ｒ＾１がハロゲン原子を示す場合には
   ハロゲン原子以外に転化するか、あるいはＲ＾４が水素
   原子を示す場合はアルキル化を行なってもよい工程；若
   しくは （ｃ）式（IV）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（IV） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれハロゲン原子を示
   す）を環化して、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれハロゲン
   原子を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４が先に定義したものを示
   す化合物を得、その後 Ｒ＾１をハロゲン原子以外に転化するか、あるいはＲ＾
   ４が水素原子を示す場合はアルキル化を行なってもよい
   工程。