JPH03148246A - ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質 - Google Patents

ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質

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JPH03148246A
JPH03148246A JP2235483A JP23548390A JPH03148246A JP H03148246 A JPH03148246 A JP H03148246A JP 2235483 A JP2235483 A JP 2235483A JP 23548390 A JP23548390 A JP 23548390A JP H03148246 A JPH03148246 A JP H03148246A
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JP
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alkyl
lower alkyl
amino
heterocycle
compound
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JP2235483A
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Hing L Sham
ヒン・エル・シヤム
Saul H Rosenberg
ソール・エイチ・ローゼンバーグ
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炎記生４ 本発明はレニンを阻害する新規な化合物及び組成物、か
かる化合物の製造方法、並びにこれらの方法で使用され
る合成中間体に係る。
免１へ毘Ｌ レニンは主として傍系球体細胞と指体される腎臓の特定
部分で合成され蓄積されるタンパク質分解酵素である。
異なる３つの生理学的状態、即ち、（ａ）腎臓流人血圧
の低下もしくは腎臓内部血圧の低下、（ｂ）体内血液量
の減少、または（ｅ）腎臓の遠位曲尿細管内のナトリウ
ム濃度の低下、のいずれかが生じるとレニンが循環系に
放出される。
レニンが腎臓から血液中に放出されるとレニンーアンギ
オテンシン系が活性化され、血管収縮及びナトリウム保
存が生じ、その結果として血圧が上昇する。レニンは循
環タンパク質即ちアンギオテンシノーゲンに作用し、こ
れを開裂してアンギオテンシンＩ（＾Ｉ）と指体される
フラグメントを産生する。＾■自体の薬理学的活性は極
めて弱いが、第２の酵素即ちアンギオテンシン変換酵素
（八ＣＥ）によって更に開裂され、強力な分子アンギオ
テンシン■〈＾■）を形成する。＾■の主な薬理学的作
用は、血管収縮を生起し、また副腎皮質を刺激してナト
リウム保存ホルモンたるアルドステロンを放出すること
である。ナトリウム保存は血液量の増加を生起しこれが
高血圧の原因になる。
＾■はアミノペプチダーゼによって開裂されアンギオテ
ンシン■（＾■）を産生ずる。これは＾■に比較して血
管収縮作用は弱いがアルドステロン放出を誘発する作用
はより強力である。
レニン阻害物質を高血圧調節剤及びレニン過剰を原因と
する高血圧症の診断薬として使用するための研究が進め
られている。
これまでの研究においてはレニンーアンギオテンシン系
を＾ＣＥ阻害物質によって調節または操作していた。し
かしながら、＾ＣＥはアンギオテンシンＩ（ＡＩ）以外
のいくつかの基質特にキニンに作用し、その結果として
疼痛、毛細管の「漏れ」、プロスタグランジン放出のご
とき好ましくない副作用並びに行動的及び神経的な種々
の影響が生じる。
更に、へＣＥ阻害はＡＩの蓄積を生じる。＾■の血管収
縮活性は＾■よりもはるかに弱いが、＾■合成阻害によ
る降圧効果はＡＩの存在によっである程度低下する。
また、サララシンのごとき化合物によって＾■のごとき
レニンーアンギオテンシン系を阻害することも研究され
た。この場合、＾■活性は阻害されるが＾■の昇圧作用
は阻害されずむしろ増進される。
これに対して、基質に対するレニンの作用を阻害する場
合には明らかな副作用はない。従って、有効なレニン阻
害物質を開発することが現在の研究の主流になっている
。これらの研究の対象は、レニン抗体、ペプスタチン、
リン脂質、及び、テトラペプチド及びオクタペプチドが
らトリデカペプチドまでの基質アナログである。これら
の阻害物質は、レニン産生阻害に関して十分な活性をも
たないか、レニン単独阻害に関する特異性がよくない等
の欠点を示す。しかしながらＢｏｇｅｒ等は、スタチン
含有ペプチドが有効で特異的なレニン阻害活性をもつと
報告した（Ｎａｔｕｒｅ、　Ｖｏｌ、３０３、ｐ、８１
゜１９８３）。更に、５ｚｅｌｋｅ及びその共同研究者
は、同様の有効なレニン阻害を示しまたレニンに高い特
異性をもつ非ペプチド結合を含むポリペプチド同族体を
開示した（Ｎａｔｕｒｅ、　Ｖｏｌ、２９９、ｐ、５５
５．１９８２）。
最近の諸特許は、遷移状態の同族体として等量式（ｉｓ
ｏｓｔｅｒｅ）を有する新しいジペプチドを含有する新
規な小ペプチドレニン阻害物質を開示している（Ｓｚｅ
ｌｋｅ他の米国特許系４，６０９，６４３号、Ｂｏｇｅ
ｒ他の米国特許系４，６６８，７７０号、Ｂａｒａｎ他
の米国特許系４゜６５７．９３１号、Ｍａｔｓｕｅｃｌ
ａ他の米国特許系４，５４８，９２６号、Ｌｕ１ｙ他の
米国特許系４，８４５，７５９号及び第４，６８０，２
８４号）。
４４匹監見 本発明によれば、式： 〔式中、 ＾は、 （１）水素、 〈２〉低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アリール、 （５）複素環、 （６）−ＯＲ，または−ＳＲ７ ＋Ｒ？は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉｉｉ）官能化アルキル、 （１ｖ〉アリール、 （Ｖ）複素環、 （ｖｉ）アリール−〇（Ｏ） （−１）複素環−Ｃ（Ｏ）−）、 （７）カルボキシ、 （８）アルコキシカルボニル、 もしくは （９）官能化アミノ、 （１０）官能化ヒドロキシアルキル、または、（１１）
置換カルボニルオキシもしくは置換カルボニルオキシ同
族体であり、 旧よ、 （１）−Ｃ（Ｏ） （２）　−ＣＨ（ＯＨ）−１または、 （３）　−Ｎ（Ｒ２）−＋Ｒ２は水素または低級アルキ
ル）であり、 Ｕは、 （１）−Ｃ（Ｏ）− （２）　−ＣＨ２−１または、 （３）　−ＮＣＲ２）−＋８２は水素または低級アルキ
ル）であり、但し、−が−Ｃ１（（Ｏ）Ｉ）−のときは
Ｕが−Ｃ１（２−で、阿が−Ｎ（Ｒ２）−のときはＵが
−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＋２−であり、 ■は、 （１）−ＣＨ （２）　−Ｃ（ＯＨ）−１または、 （３）−Ｃ（ハロゲン）−であり、但し、Ｕが−Ｎ（Ｒ
２）−のときＶが−Ｃ１ｌ−であり、 Ｑは−Ｃ）Ｉ−｛Ｒ１）−または−Ｃ（＝ＣＨＲ＋ａ）
−−｛Ｒ１は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルアルキル、 （３）アリールアルキル、 （４）（複素環）アルキル、 （５）１−ベンジルオキシエチル、 （６）フェノキシ、 （７）チオフェノキシ、または （８）アニリノであり、但し、Ｒ１がフェノキシ、チオ
フェノキシまたはアニリノのときはＢが＝ＣＨ２−もし
くは−ＣＨ（ＯＨ）−であるがまたは八が水素であり、
　Ｒ１ａはアリールまたは複素環であり、Ｒ５は、 （１）低級アルキル、 （２）低級アルケニル、 （３）ヒドロキシアルキル、 （４）アルコキシアルキル、 （５）（（アルコキシ）アルコキシ〉アルキル、（６）
カルボキシアルキル、 （７）（チオアルコキシ）アルキル、 （８）アジドアルキル、 （９）アミノアルキル、 （１０）（アルキル）アミノアルキル、（１１）（ジア
ルキル）アミノアルキル、（１２）（アルコキシ）（ア
ルキル）アミノアルキル、（１３）（アルコキシ）アミ
ノアルキル、（１４）ベンジル、または、 （１５）（複素環）メチルであり、 Ｒ１は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルメチル、または、（３）ベンジル
であり Ｒ５は、 （１）　−Ｃ１１（Ｏｌｌ）−１または、（２）　−Ｃ
（Ｏ）−であり、 Ｒ６は、 （１）−ＣＨ（ＯＨ）−１または、 （２）　−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｚは、 （１）低級アルキル、 （２）アリール、 （３）アリールアルキル、 （４）シクロアルキル、 （５）シクロアルキルアルキル、 （６）複素環、または、 （７）（複素環）アルキルを示す〕で示されるレニン阻
害化合物または医薬として許容されるその塩、エステル
またはプロドラッグが提供される。
式Ｉの化合物は、２つ゛以上の不斉炭素原子を含有し、
従って純粋ジアステレオ異性体−ジアステレオ異性体混
合物、ジアステレオラセミ化合物またはジアステレオラ
セミ化合物の混合物として存在し得る。本発明ははすべ
ての形態の異性体をその範囲に包含する。本文中の「Ｒ
」及び「ｓＪ立体配置なる用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４
Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒＳｅｃｔｉｏ
ｎ　Ｅ、　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｕｒｅ＾ｐｐｌ　、　Ｃｈｅｍ（
１９７６）　４５．１３−３０の定義通りに使用されて
いる。
本文中で使用される「低級アルキル」なる用語は、炭素
原子数１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し
、その非限定例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメ
チルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２
，２−ジメチルブチル、ｎ−へブチル等である。
本文中で使用される「官能化アルキルＪなる用語は、 （１）アミノアルキル、 （２）（アルキル）アミノアルキル、 （３）（ジアルキル）アミノアルキル、〈４）（アルコ
キシ）アミノアルキル、（５）（アルコキシ）（アルキ
ル）アミノアルキル、（６）アリールアルキル、及び （ア）（複素環〉アルキルを含む。
本文中で使用される「シクロアルキル」なる用語は、炭
素原子数３〜７個の脂肪環を意味し、その非限定例はシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であ
る。
本文中で使用される「シクロアルキルアルキル」なる用
語は、低級アルキル基に結合したシクロアルキル残基を
意味し、その非限定例はシクロヘキシルメチル及びシク
ロペンチルメチルである。
本文中で使用される「低級アルケニル」なる用語は、少
なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素原子数
２〜７明の直鎖または分枝鎖を意味し、その非限定例は
ビニル、プロペニル、ブテニル等である。
本文中で使用される「アリールアルキル」なる用語は、
低級アルキル基に結合したアリール基を意味し、その非
限定例はベンジル、フェネチル、■ナフチルメチル、２
−ナフチルメチル等である。
本文中で使用される「（複素環）アルキル」なる用語は
、低級アルキル基に結合した本文に定義の置換もしくは
未置換の複素環を意味し、その非限定例はイミダゾリル
メチル、チアゾリルメチル等である。
本文中で使用される「（複素環）メチル」なる用語は、
メチル基に結合した複素環基を意味する。
本文中で使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は
、低級アルキル基に結合した一ＯＨを意味する。
本文中で使用される「アルコキシアルキル」なる用語は
、低級アルキル基に結合したアルコキシ基を意味する。
本文中で使用される「チオアルコキシアルキル」なる用
語は、低級アルキル基に結合したチオアルコキシ基を意
味する。
本文中で使用される「アリールアルコキシアルキル」な
る用語は、低級アルキル基に結合したアリールアルコキ
シ基を意味し、その非限定例はフェニルメトキシメチル
、ナフチルメトキシメチル等である。
本文中で使用される「（（アルコキシ）アルコキシ）ア
ルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合したアルコ
キシ基に結合したアルコキシ基を意味し、その非限定例
はメトキシメトキシメチル等である。
本文中で使用される「（ポリアルコキシ）アルキルＪな
る用語は、低級アルキル基に結合したポリアルコキシ残
基を意味し、その非限定例はメトキシエトキシメトキシ
メチル等である。
本文中で使用される「アミノアルキル」なる用語は、低
級アルキル基に結合した一Ｎ■２を意味する。
本文中で使用される「（アルキル）アミノアルキル」な
る用語は、低級アルキル基に結合した一ＮＨＲ１２〔Ｒ
１２は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「（ジアルキル〉アミノアルキル」
なる用語は、低級アルキル基に結合したジアルキルアミ
ノ基を意味する。
本文中で使用される「アミノシクロアルキル」なる用語
は、シクロアルキル基に結合した一Ｎｌ（、を意味する
。
本文中で使用される「Ｎ−保護アミノアルキル」なる用
語は、低級アルキル基に結合した一ＮＯＲ、、（Ｒ、３
はＮ−保護基〕を意味する。
本文中で使用される「（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ
アルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合した一Ｎ
Ｒ＋　Ｊｌ　４（Ｒ１３は前記と同義、Ｒ１４は低級ア
ルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」
なる用語は、Ｒ＋５ＣＯＲ＋ｓ　　ＣＲ＋５はアルコキ
シ基、Ｒｌｇは低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「カルボキシアルキル」なる用語は
、低級アルキル基に結合したカルボン酸基（−ＣＯＯＨ
）を意味する。
本文中で使用される「シアノアルキル」なる用語は、低
級アルキル基に結合したーＣＮを意味する。
本文中で使用される「（アルコキシ〉アミノアルキル」
なる用語は、低級アルキル基に結合したアミノ基に結合
したアルコキシ基を意味する。
本文中で使用される「（アルコキシ）（アルキル）アミ
ノアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結−合した
一ＮＲｓＪｓｏ（Ｒｓ＊はアルコキシ基、Ｒ６０は低級
アルキル基）を意味する。
本文中で使用される「ハロアルキル」なる用語は、１つ
以上のハロゲンで置換された低級アルキル基を意味し、
その非限定例はフルオロメチル、２−クロロエチル、ト
リフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、等である
。
本文中で使用される「アジドアルキル」なる用語は、低
級アルキル基に結合した一Ｎ、基を意味する。
本文中で使用される「低級アルキルスルフィニルアルキ
ル」なる用語は、低級アルキル基に結合したＲ、、５（
Ｏ）−基〔Ｒ６１は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「低級アルキルスルフォニルアルキ
ル」なる用語は、低級アルキル基に結合したＲ６２Ｓ（
Ｏ）２−基〔Ｒ６２は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「アリールチオアルキル」なる用語
は、低級アルキル基に結合したＲ５３Ｓ−基〔Ｒ６３は
アリール基〕を意味する。
本文中で使用される「アリールスルフォニルアルキル」
なる用語は、低級アルキルに結合したＲ６７Ｓ（Ｏ）２
　　（Ｒｓｔはアリール基〕を意味する。
本文中で使用される「官能化ヒドロキシアルキル」なる
用語は、Ｒ，、ＣＨ＋（Ｏ１１）ＣＨ２−及びＲ４ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ （ＯＨ）　−−｛Ｒ１ｌは、 （ｉ）低級アルキル、 （ｉｉ＞シクロアルキル、 （ｉｉｉ）アリール、 （ｉｖ）アリールアルキル、 （ｖ）アリールアルコキシアルキル、 （ｖｉ）チオアルコキシアルキル、 （ｖｉｉ）低級アルキルスルフィニルアルキル、（ｖＩ
ｉｉ）低級アルキルスルフォニルアルキル、（ｉｘ）ア
リールチオアルキル、 （Ｘ）アリールスルフォニルアルキル、（ｘｉ）アミノ
アルキル、 （ｘｉｉ）アルコキシカルボニルアルキル、（ｘｉｉｉ
）カルボキシルアルキル、 （ｘｉｖ）（Ｎ−保護）アミノアルキル、（ｘｖ）（ア
ルキル）アミノアルキル、（ｘｖｉ）（Ｎ−保護）（ア
ルキル）アミノアルキル、（ｘｖｉｉ）（ジアルキル）
アミノアルキル、（ｘｖｉｉ）（複素環）アルキル、 （ｘｉｘ）複素環、 くｘ×）アミノシクロアルキルまたは （ｘｘｉ）（ポリアルコキシ〉アルキルである〕を含む
。
本文中で使用される「アミノ」なる用語は−Ｍｌ（２置
換基を意味する。
本文中で使用される「官能化アミノ」なる用語は、ＮＲ
ｓＲｑ（Ｒｓ及びＲｇは夫々個別に、（ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）アルコキシ、 （ｉｖ）低級アルキル、 （ｖ）アミノアルキル、 （ｖｉ）シアノアルキル、及び、 （ｖｉｉ）ヒドロキシアルキルから選択される〕を含む
。
本文中で使用される「アルキルアミノ」なる用語は、　
ＮＨＲ１７（Ｒ１？は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「ジアルキルアミノ」なる用語は、
　ＮＲ１５Ｒ＋＊（Ｒ＋ｓ及びＲ１１は個別に低級アル
キル基から選択される〕を意味する。
本文中で使用される「アリールアルキルアミノ」なる用
語は、アミノ基に結合したアリールアルキル基を意味し
、その非限定例はベンジルアミノ等である。
本文中で使用される「（アリールアルキル）（アルキル
〉アミノ」なる用語は、Ｒ２１Ｒ２□Ｎ　　（Ｒ２１は
アリールアルキル残基、Ｒ２２は低級アルキル残基〕を
意味する。
本文中で使用される「アミノアルキルアミノ」なる用語
は、Ｒ２ＪＨ（Ｒ２３はアミノアルキル残基〕を意味す
る。
本文中で使用される「（ジアルキルアミノアルキル）（
アルキル）アミノ」なる用語は、Ｒ２４Ｒ２ＳＮ−〔Ｒ
２，は低級アルキル基に結合したジアルキルアミノ残基
、Ｒ２％は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「（ヒドロキシアルキル）（アルキ
ル）アミノ」なる用語は、　ＮＲ２ｇＲｚｔ（ｆｈｇは
ヒドロキシアルキル残基、Ｒ２７は低級アルキル基〕を
意味する。
本文中で使用される「（ジ−ヒドロキシアルキル）（ア
ルキル）アミノｊなる用語は、別の低級アルキル基に結
合したアミノ基に結合した−ＯＨ基でジ置換された低級
アルキル基を意味する。
本文中で使用される「（ジー（ヒドロキシアルキル）ア
ミノ」なる用語は、Ｒ２，Ｒ２，Ｎ−（Ｒ２ｍ及びＲ２
９はヒドロキシアルキル残基〕を意味する。
本文中で使用される「（アルコキシアルキル）（アルキ
ル）アミノ」なる用語は、Ｒ３ｏＲ２１Ｎ　　（Ｒ３゜
はアルコキシアルキル基、Ｒ３１は低級アルキル基〕を
意味する。
本文中で使用される「ジー（アルコキシアルキル）アミ
ノ」なる用語は、Ｒ３２Ｒ３３Ｎ　　（Ｒ３２及びＲ３
３は低級アルキル残基に結合したアルコキシ基〕を意味
する。
本文中で使用される「ジー（ポリアルコキシアルキル〉
アミノＪなる用語は、Ｒｚ４ＲコｓＮ　　（Ｒ３４及び
Ｒ３Ｓは低級アルキル残基に結合したポリアルコキシ基
〕を意味する。
本文中で使用される「（（ポリアルコキシ〉アルキル）
（アルキル）アミノ」なる用語は、Ｒ５５ＲｚｙＮ−〔
Ｒ１６は低級アルキル基に結合したポリアルコキシ基で
Ｒ３１は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「（（複素環アルキル）（アルキル
）アミノ」なる用語は、Ｒ７＋Ｒ？２Ｎ　　ＣＲ？＋は
複素環アルキル基、Ｒ？２は低級アルキル基〕を意味す
る。
本文中で使用される「（（複素環）アルキル）アミノ」
なる用語は、　ＮＨＲ？３（Ｒ？３は複素環アルキル基
〕を意味する。
本文中で使用される「（複素環）（アルキル）アミノ」
３る用語は、−ＮＲｌＪｔｓ（Ｒｙ４は置換または未置
換の複素環基、Ｒ７Ｓは低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「（アルキルアミノアルキル）（ア
ルキル）アミノ」なる用語は、−ＮＲ７ａＲｔｔ（Ｒｉ
ｇはアルキルアミノアルキル基、Ｒ１１は低級アルキル
基〕を意味する。
本文中で使用される「（ジアルキルアミノアルキル）（
アルキル）アミノ」なる用語は、　ＮＲ７ｓＲ７ｇ〔Ｒ
７８はジアルキルアミノアルキル基、Ｒ７９は低級アル
キル基〕を意味する。
本文中で使用される「〈（アルコキシ）（アルキル）ア
ミノアルキル）（アルキル）アミノ」なる用語は、ＮＲ
１０Ｒｓ＋（Ｒａｏは低級アルキル基に結合したＮＲｓ
Ｊａｓ（Ｒｓ２はアルコキシ基、Ｒｏは低級アルキル基
）、Ｒｏは低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「（（アルコキシ〉アミノアルキル
）（アルキル〉アミノ」なる用語は、　ＮＲ＋ｚＲ＊ｓ
〔Ｒｏは低級アルキル基に結合した一ＮＨＲｓｓ（Ｒｓ
ｓはアルコキシ基〉、Ｌｓは低級アルキル基〕を意味す
る。
本文中で使用される「カルボキシアルコキシアルキル」
なる用語は、低級アルキル基に結合したアルコキシ基に
結合したカルボキシ基−ＣＯＯＨを意味する。
本文中で使用される「（アルコキシカルボニル）アルコ
キシアルキル」なる用語は、低級アルキル基に結合した
アルコキシ基に結合したアルコキシカルボニル基−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ１００ＣＲ２００は低級アルキル〕を意味する
。
本文中で使用される「カルボキシアルキルアミノ」なる
用語は、アルキルアミノ基のアルキル部分に結合したカ
ルボキシ基を意味する。
本文中で使用される「アルコキシカルボニルアルキルア
ミノ」なる用語は、アルキルアミノ基のアルキル部分に
結合したアルコキシカルボニル基を意味する。
本文中で使用される「（アミノ〉カルボキシアルキル」
なる用語は、アミノ基及びカルボキシ基に結合した低級
アルキル基を意味する。
本文中で使用される「（アミノ）カルボキシアルキルア
ミノ」なる用語は、アミノ基及びカルボキシ基に結合し
たアルキル部分を有するアルキルアミノ基を意味する。
本文中で使用される「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキ
シアルキル」なる用語は、Ｎ−保護アミノ基及びカルボ
キシ基に結合した低級アルキル基を意味する。
本文中で使用される「（（Ｎ−保Ｍ）アミノ）カルボキ
シアルキルアミノ」なる用語は、（（Ｎ−保護）アミノ
）カルボキシアルキル基に結合したアミノ基を意味する
。
本文中で使用される「（アルキルアミノ）カルボキシア
ルキル」なる用語は、アルキルアミノ基及びカルボキシ
基に結合した低級アルキル基を意味する。
本文中で使用される「（アルキルアミノ〉カルボキシア
ルキルアミノ」なる用語は、（アルキルアミノ）カルボ
キシアルキル基に結合したアミノ基を意味する。
本文中で使用されるｒ（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
カルボキシアルキルＪなる用語は、（Ｎ−保護）アルキ
ルアミノ基及びカルボキシ基に結合した低級アルキル基
を意味する。
本文中で使用される「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
カルボキシアルキルアミノ」なる用語は、（（Ｎ−保護
）アルキルアミノ）カルボキシアルキル基に結合したア
ミノ基を意味する。
本文中で使用される「（ジアルキルアミノ）カルボキシ
アルキル」なる用語は、ジアルキルアミン基及びカルボ
キシ基に結合した低級アルキル基を意味する。
本文中で使用される「くジアルキルアミノ）カルボキシ
アルキルアミノ」なる用語は、（ジアルキルアミノ）カ
ルボキシアルキル基に結合したアミノ基を意味する。
本文中で使用される「（アミノ）アルコキシカルボニル
アルキル」なる用語は、アミノ基及びアルコキシカルボ
ニル基に結合した低級アルキル基を意味する。
本文中で使用されるｒ（アミノ）アルコキシカルボニル
アルキルアミノ」なる用語は、（アミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキル基に結合したアミノ基を意味する。
本文中で使用される「（（ト保３Ｉ）アミノ）アルコキ
シカルボニルアルキル」なる用語は、（Ｎ−保護）アミ
ノ基及びアルコキシカルボニル基に結合した低級アルキ
ル基を意味する。
本文中で使用されるｒ（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキ
シカルボニルアルキルアミノ」なる用語は、（（Ｎ保護
）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基に結合した
アミノ基を意味する。
本文中で使用される「（アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキル」なる用語は、アルキルアミノ基及び
アルコキシカルボニル基に結合した低級アルキル基を意
味する。
本文中で使用される「（アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ」なる用語は、（アルキルアミ
ノ）アルコキシカルボニルアルキル基に結合したアミノ
基を意味する。
本文中で使用される「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）
アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は、（Ｎ保護
）アルキルアミノ基及びアルコキシカルボニル基に結合
した低級アルキル基を意味する。
本文中で使用される「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ〉
アルコキシカルボニルアルキルアミノ」なる用語は、（
（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルア
ルキル基に結合したアミノ基を意味する。
本文中で使用されるｒ（ジアルキルアミノ）アルコキシ
カルボニルアルキル」なる用語は、ジアルキルアミノ基
及びアルコキシカルボニル基に結合した低級アルキル基
を意味する。
本文中で使用される「（ジアルキルアミノ）アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ」なる用語は、（ジアルキル
アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基に結合したア
ミノ基を意味する。
本文中で使用される「低級アルキルカルボニル」なる用
語は、Ｒ＝、Ｃ（Ｑ）　　（Ｒａｔは低級アルキル基〕
を意味し、その非限定例はアセチル、１０ピオニル等で
ある。
本文中で使用される「アルコキシ」及び「チオアルコキ
シ」なる用語は夫々、Ｒ，１０−及びＲ，、Ｓ−［Ｒ３
，は低級アルキル基〕を意味する。
本文中で使用される「アルケニルオキシ」なる用語は、
ＲｚｓＯ（８３％は少なくとも１つの二重結合を含む炭
素原子数１〜７個のアルケニル基〕を意味する。
本文中で使用される「ヒドロキシアルコキシ」なる用語
は、アルコキシ基に結合した一ＯＨを意味する。
本文中で使用される「ジヒドロキシアルコキシ」なる用
語は、−ＯＨ基でジ置換されたアルコキシ基を意味する
。
本文中で使用される「アリールアルコキシ」なる用語は
、アルコキシ基に結合したアリール基を意味し、その非
限定例はベンジルオキシ等である。
本文中で使用される「カルボキシ」なる用語は−ｃｏｏ
ｎを意味する。
本文中で使用される「アルコキシカルボニル」なる用語
はＲ１゜２Ｃ（Ｏ）　　（ＲＩ０２はアルコキシ基〕を
意味する。
本文中で使用される「ポリアルコキシ」なる用語は、Ｒ
４００（Ｒ２Ｏは１〜５個のＣｎ−０−Ｃｎ’結合（ｎ
及びｎ′は個別に１〜３）を含む直鎖または分枝鎖〕を
意味する。
本文中で使用される「置換カルボニルオキシ」及び「置
換カルボニルオキシ同族体」なる用語は、Ｒ＋ｏ−ｑ−
ＢＣ式中、 Ｂは、 （ｉ）ＮＨ。
（ｉｉ＞−Ｎ（アルキル）− （ｉｉｉ）Ｓ、 （ｉｖ）０、 （ｖ）−ＣＨ，− （ｖｉ　）　−ＮＨＣＨ２−１または、（翰）−ＣＨ（
ＯＲｓｚ）　　（Ｒ５２は水素、低級アルキルまたは低
級アルキルカルボニル）を示し、 Ｑは、 （ｉ）−Ｃ（Ｏ）　− （ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）　− （ｉｉｉ　）　−５（Ｏ）２−１または、（ｉｖ　）　
　ＣＨ（ＯＲ＋ｏｏ）　　（Ｒ＋ｏｏは水素、低級アル
キル）または−Ｃ（Ｑ）Ｒ１０、（Ｒ１゜、は低級アル
キル）を示し、Ｒ１゜は、 （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）ハロアルキル、 （４）シクロアルキル、 （５〉アリール、 （６）アリールアルキル、 （７）アルコキシ、 （８）アルケニルオキシ、 （９）ヒドロキシアルコキシ、 （１０）ジヒドロキシアルコキシ、 （ｌｌ）アリールアルコキシ、 （１２〉アリールアルコキシアルキル、（１３〉チオア
ルコキシアルキル、 （１４）低級アルキルスルフィニルアルキル、（１５）
低級アルキルスルフォニルアルキル、（１６）アリール
チオアルキル、 （１７）アリールスルフォニルアルキル、（１８）アミ
ノ、 （１９）アルキルアミノ、 （２０）ジアルキルアミノ、 （２１）（ヒドロキシアルキル）（アルキル〉アミノ、
（２２）（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ
、（２３）アミノアルキル、 （２４）アルコキシカルボニルアルキル、（２５）カル
ボキシアルキル、 （２６）（Ｎ−保Ｍ）アミノアルキル、（２７）（アル
キル）アミノアルキル、（２８）（Ｎ−保護）（アルキ
ル）アミノアルキル、（２９）（ジアルキル）アミノア
ルキル、（３０）　（複素環）アルキル、 （３１）複素環、 （３２）アミノシクロアルキル、 （３３）アミノアルキルアミノ、 （３４）　（アミノアルキル）〈アルキル〉アミノ、（
３５）アリールアルキルアミノ、 （３６）（アリールアルキル）（アルキル）アミノ、（
３７）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、（
３７）　（（ポリアルコキシ）アルキル）（アルキル）
アミ八 （３８）ジー（アルコキシアルキル）アミノ、〈３９）
ジー（ヒドロキシアルキル）アミノ、（４０）ジー（（
ポリアルコキシ）アルキル）アミノ、（４１）（（複素
環）アルキル）（アルキル）アミノ、（４２）（（複素
環）アルキル）アミノ、（４３）（複素環）（アルキル
）アミノ、（４４）　（アルキルアミノアルキル）（ア
ルキル）アミノ、（４５）（ジアルキルアミノアルキル
）（アルキル）アミノ、 （４６）（（アルコキシ）くアルキル）アミノアルキル
）くアルキル〉アミノ、 （４７）（（アルコキシ）アミノアルキル）（アルキル
）アミノ、 （４８）ポリアルコキシ、 （４９）　（ポリアルコキシ）アルキル、（５０〉カル
ボキシアルコキシアルキル、（５１）（アルコキシカル
ボニル）アルコキシア！レキル、（５２〉カルボキシア
ルキルアミノ、 （５３）アルコキシカルボニルアルキルアミ八（５４）
（アミノ）カルボキシアルキル、（５５）（アミノ）カ
ルボキシアルキルアミノ、（５６）（（Ｎ−保護）アミ
ノ）カルボキシアルキル、（５７）（（Ｎ−保護）アミ
ノ）カルボキシアルキルアミノ、（５８）（アルキルア
ミノ）カルボキシアルキル、（５９）（アルキルアミノ
）カルボキシアルキルアミノ、（６０）　（（Ｎ−保護
）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、 （６１）（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシア
ルキルアミノ、 （６２＞（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（
６３）　（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミ
ノ、 （６４）（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（
６５）（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミ八 （６６）（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニル
アルキル、 （６７）　（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニ
ルアルキルアミノ、 （６８）（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル
キル、 （６９）（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル
キル、 （７０）（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアル
キルアミノ。
（７１）（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカ
ルボニルアルキル、 （７２）　（（Ｎ−保護）アルキルアミノ〉アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ、 （７３）（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルア
ルキル、または、 （７４）（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルア
ルキルアミノを示す〕を含む。
本文中で使用されるｒハロ」なる用語は、ＣＨ、Ｂｒ、
ＦまたはＩ置換基を意味する。
本文中で使用される「ハロペンシル」なる用語は、ベン
ジル基のフェニル環に結合したハロ置換基を意味する。
本文中で使用される「ハロフェニル」なる用語はフェニ
ル基に結合したハロ置換基を意味する。
本文中で使用される「アリール」なる用語は、１つ以上
の芳香環を有する単環または二環の炭素環系を意味し、
その非限定例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナ
フチル、インダニル等であるアリール基は、低級アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルホキシア換基
で置換されてもよくまたは未置換でもよい。
本文中で使用される「複素環基」または「複素環」なる
用語は、酸素、窒素及びイオウから選択されたヘテロ原
子を含む３−１４−５−または６員環、あるいは２つも
しくは３つの窒素原子を含むかまたは１つの窒素原子と
１つの酸素原子とを含むかまたは１つの窒素原子と１つ
の硫黄原子とを含む５−または６員環を意味し、５員環
は０〜２個の二重結合をもち６員環は０〜３個の二重結
合をもち、ヘテロ原子である窒素またはイオウは任意に
酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は任意に第四級
化されていてもよい、また上記複素環のいずれかがベン
ゼン環または別の上記５−または６員環と融合して任意
の二環基を形成してもよい、ヘテロ原子として窒素を含
む複素環が好ましい、好ましい複素環の例は、ピリル、
ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ；ル
、ビラミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼ
チジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インキ
サゾリル、イソキノリニル、モリフオリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリ
ル、フリル、チエニル、トリアゾリル及びベンゾチエニ
ルである。
複素環は未置換でもよくまたは、ヒドロキシ、ハロ、オ
キソ（−〇）、アルキルイミノ（Ｒ＊Ｎ＝、ここでＲ車
は低級アルキル基）、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコ
キシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキ
ルでモノ置換またはジ置換されていてもよい。
最も好ましい複素環は、イミダゾリル、ピリジル、ピペ
ラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ
−メチルアゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリア
ゾリル及び以下の複素環である。
〔式中、ｂは１または２、ＴはＮ、　ＮＨｌｏまたはＳ
、但し、ＴがＨのときに限りＴが結合箇所となる〕、〔
ＹはＮＨ，Ｎ−低級アルキル、０、Ｓまたは５Ｏ２）、
または 〔式中、記号（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は１つ以
上のへテロ原子を含み２つの二重結合を含む５員環の複
素環を示し、ｚｌはＮ、　０またはＳを示し結合箇所で
なく、Ｚ２はそこが結合箇所となっているときはＮを示
し、結合箇所でないときはＮＨ，ＯまたはＳを示す〕。
本文中で使用される「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」
なる用語は、アミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保
護する基、または合成処理中にアミノ基を不都合な反応
から保護する基、または化合物に対するエキソペプチダ
ーゼの攻撃を阻止する基、または化合物の溶解度を向上
させる基を意味し、その非限定例は、スルフォニル、ア
シル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）
、ベンゾイルまたはＬ−もしくはＤ−アミノアシル残基
であり、これらはそれ自体も卜保護されていてもよい。
本文中で使用される「〇−保護基」なる用語は、合成処
理中にヒドロキシル基を不都合な反応から保護する置換
基を意味し、その非限定例は、メトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（
トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル及びトリ
フェニルメチルのごとき置換メチルエーテル類、テトラ
ヒドロピラニルエーテル類、２，２．２−トリクロロエ
チル及びｔ−ブチルのごとき置換エチルエーテル類、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブ
チルジフェニルシリルのごときシリルエーテル類、メチ
レンアセタール、アセトニド及びベンジリデンアセター
ルのごとき環状アセタール及びケタール類、メトキシメ
チレンのごとき環状オルトエステル類、環状炭酸塩類、
環状ホウ酸塩類である。
本文中の「＾Ｉａ」、「旧Ｓ」、ｒＬｅｕ」、ｒＰｈｅ
」、ｒＴｙｒ」、ｒＣｙｓ３、ｒＧＩｙ、、ｒＬｙｓ」
、ｒｓａｒ」及びｒＰｒｏ」は、アラニン、ヒスチジン
、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、システィン
、グリシン、リジン、サルコシン及びプロリンを夫々意
味する。一般に、アミノ酸の略号はＩＵＰＡＣ−１１Ｊ
Ｂ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎＢｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｆｏｒ　
ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｅ
ｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８４、独１．９−
３１）に従う。
理解の便宜上、実施例６０の表題化合物、即ち２（Ｓ）
−アミノ−１−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ３
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドを、その立体配置を無
視することとして本願発明の一般式と対応させれば次の
とおりである。＾は置換カルボニルオキシ同族体Ｒ，，
−ＱＢ−で、ＢはＮｔｌ、ＱはＣＯ，Ｒ１０はｔ−ブト
キシであり；ＱはＣＵＲ、で、Ｒ５はベンジルであり：
―はＣｏであり；ＵはＮＲ２で、Ｒ２は水素であり；Ｖ
はＣＨであり；Ｒ１はイソブチルであり；Ｒ１はシクロ
ヘキシルメチルであり；Ｒ５及びＲ６はＣＨＯＨであり
；Ｚはイソプロピルである。
本発明の化合物は反応スキーム１及び２に従って製造さ
れ得る。反応スキーム１は鍵中間体■の製法を示す、こ
の中間体のケトン官能基を還元し塩基性加水分解下にオ
キサゾリジノン環を開裂すると重要な中間体ジフルオロ
ジオール■ａ及び■ｂが得られる。この中間体をＮ−末
端でペプチジルフラグメントに結合させるとレニン阻害
化合物が得られる。
反応スキーム２は中間体ＩＸとＸとの結合による本発明
の化合物（１）の製造を示す。この結合は標準ペプチド
結合法で行なう、結合反応では活性化形態のカルボン酸
Ｘを使用し得る。これらの活性化形態は酸ハロゲン化物
及び活性化エステルであり、その例としては、ギ酸及び
酢酸誘導無水物、イソブチルオキシカルボニルクロリド
のごときハロゲン化アルコキシカルボニル誘導無水物、
トヒドロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシアミド誘導エステル、４
−ニトロフェノール誘導エステル、２，４．５−トリク
ロロフェノール誘導エステル等がある。
反応スキーム１ ｌｌｌ　ｂ 反ヱじ（乞：ｊ仁ｔ ■ 本発明の新規な化合物の製造に有用な中間体は式： 〔式中、 Ｐｌは水素またはＮ−保護基、 Ｒ１は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルメチル、または、（３）ベンジル
であり、 Ｒ５は、 （１）−ＣＨ（Ｏ）１）−１または （２）　−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｒ６は、 （１）−ＣＨ（ＯＨ）　−１または （２）　−Ｃ（Ｏ）−であり、 ２は、 （１）低級アルキル、 （２）アリール、 （３）アリールアルキル、 （４）シクロアルキル、 （５）シクロアルキルアルキル、 （６）複素環、または、 （７）（複素環〉アルキルを示す〕で示される化合物で
ある。
本発明の新規な化合物の製造に有用な別の中間体は式： 〔式中、 ＾は、 （１水素、 （２低級アルキル、 （３官能化アルキル、 （４アリール、 （５）複素環、 （６）　−ＯＲ，または−ＳＲ。
（Ｒγは、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉｉｉ＞官能化アルキル、 （ｉｖ）アリール、 （Ｖ）複素環、 （ｖｉ）アリール−Ｃ（Ｏ）−もしくは（ｖｉｉ）複素
環−Ｃ（Ｏ）−１、 （７〉カルボキシ、 （８）アルコキシカルボニル、 （９）官能化アミノ、 （１０）官能化ヒドロキシアルキル、または、（１１）
置換カルボニルオキシもしくは置換カルボニルオキシ同
族体であり、 −は、 （１）−Ｃ（Ｏ） （２）　−ＣＨ　（ＯＨ）−１または、（３）　−Ｎ（
Ｒ２）−（Ｒ２は水素または低級アルキル）であり、 Ｕは、 （１）−Ｃ（Ｏ）　− （２）−ＣＨ２−５または、 （３）　　Ｎ（Ｒ２）　　（Ｒ２は水素または低級アル
キル）であり、但し、阿が＝ＣＨ（Ｏ）１）−のときは
りが−Ｃ１，−で、翻＜−１（Ｒｚ）−のときはＵが−
Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ！２であり、 ■は、 （１）−Ｃ）Ｉ− （２）　−Ｃ（Ｏｌり−１または、 （３）−Ｃ（ハロゲン）−であり、但し、Ｕが−Ｎ（Ｒ
２）−のときはＶが＝ＣＨ−であり、 Ｑは＝ＣＨ−｛Ｒ１）−または−Ｃ（＝ＣＨＲ１ａ）　
−（Ｒ＋は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルアルキル、 （３〉アリールアルキル、 （４）（複素環）アルキル、 （５）１−ベンジルオキシエチル、 （６）フェノキシ、 （７）チオフェノキシ、または、 （８）アニリノ）であり、Ｒ１がフェノキシ、チオフェ
ノキシまたはアニリノのときはＢが−Ｃ１２−もしくは
−Ｃｔｌ（Ｏ１（）−であるかまたは八が水素であり、
Ｒ１ａはアリールまたは複素環であり、 Ｒ２は、 （１）低級アルキル、 （２）低級アルケニル、 （３〉ヒドロキシアルキル、 〈４）アルコキシアルキル、 （５）（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、（６）
カルボキシアルキル、 （７）（チオアルコキシ）アルキル、 （８）アジドアルキル、 （９）アミノアルキル、 （１０）（アルキル）アミノアルキル、（１１）（ジア
ルキル）アミノアルキル、（１２）（アルコキシ）（ア
ルキル）アミノアルキル、（１３）（アルコキシ）アミ
ノアルキル、（１４）ベンジル、または、 （１５）（複素環）メチルである〕で示される化合物ま
たはその酸ハロゲン化物またはその活性化エステル誘導
体である。
前記中間体の酸ハロゲン化物誘導体の例は酸塩化物であ
る。前記中間体の活性化エステル誘導体は、カルボン酸
がアミンと結合してペプチド結合を形成するようにカル
ボン酸を活性化する当業界で常用の活性化エステルであ
り、その非限定例はギ酸及び酢酸誘導無水物、インブチ
ルオキシカルボニルクロリドのごときハロゲン化アルコ
キシカルボニル誘導無水物、Ｎ〜ヒドロキシスクシンイ
ミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エ
ステル、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール誘導エステ
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシアミド誘導エステル、４−ニトロフェノール誘
導エステル、２，４．５−　）リクロロフェノール誘導
エステル等である。
本発明の新規な化合物の製造を以下の実施例で詳細に説
明する。
実施例１ ステル ５ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させた１、２ｇ　
（１７ｍモル）の活性化亜鉛に、アルゴン雰囲気下で超
音波浴中で１．７　ｇ　（６，８ｍモル）のＨｏｅ　−
Ｌ−シクロヘキシルアラニナルと２．３４ｍ１　（１８
，４ｍモル）のブロモジフルオロ酢酸エチルを３０ｍ１
のテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を徐々に添加し
た。添加完了後に、溶液を更に３０分間超音波処理した
。それから、混合物を１モルのＫ　ＨＳ　Ｏ４中へ加え
、そしてジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残油は
シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサンに
溶かした１５〜３０％の酢酸エチル）により精製し、１
．２２ｇ　（７５％）の２つのジアステレオマーを得た
。
、ｔ ３（Ｒ）ジアステレオマー、　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ　１．３７　（１，３１１，Ｉ＝７．…）、　　１
．４Ｎｓ９Ｈ）、　４．３５（Ｑ、２０．Ｉ＝７．０Ｒ
１１゜融点７３〜７４．５℃。
分析値（ＣｌａＨ３１Ｎ　Ｏｓ　Ｆ　２　）　Ｃ，Ｈ，
Ｎｏ、１ ３（Ｓ）ジアステレオマー、　　ＨＮＭＲ（ＣＤ（１’
　３）δ　Ｌ、　３７　（１，３８，］ニア、　ＳＨり
、　　１．４５（１゜９Ｈ）、　４．３１（ｑ、　２Ｈ
，Ｉ＝７．５Ｈり　　；融点１１５〜１１７℃。
分析値（Ｃ，８Ｈ３，Ｎｏ５Ｆ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例
２ 実施例１から得られた３（Ｒ）異性体５０■に、ジオキ
サンに溶かした４モルのＨＣＨ！溶液を１ｍｌ添加した
。その溶液を室温で３０分撹拌した。濃縮された残渣を
ジクロロメタン中に溶解し、Ｏ，１ｍｌのトリエチルア
ミンと過剰のホスゲンのトルエン溶液（１０％溶液）で
処理した。室温で１時間撹拌後、粗生成物をシリカゲル
・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサンに溶かした１
０％酢酸エチル溶液）により精製し、３２■の所望生成
物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ　３）δ１．３ＮＨ．３Ｈ，Ｊ・
７１（ｔ）、　４．０８（ｍ、ｌＨ）、４．３８（Ｑ、
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｔ）、　　４．５８（ｄｄｄ。
１Ｂ、　１１．５．６．０．１５８！ｌ、　６．０５　
（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　、分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｎｏ、
Ｆ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例３ 実施例２に於けるのと同じ手法を用いて、又出 発物質として実施例１から得られた３（Ｓ）異性 体を用いて、所望生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３１１　（＋、　３１
（、Ｊ＝７．５１’ｌ！ｌ、　　４．２８　（ｄｄｄ、
　Ｉｎ、　Ｊ＝３．７．５．１２Ｈり、　　４．３８　
（Ｑ、　２Ｈ，Ｊニア、５Ｈ＊）、　　５．０２（ｄｄ
ｄ、ＩＨ，ｌ＝６．９．Ｉ９．５Ｈり、　　５．６３（
ｂｔ　　ｓ。
１８）。分析値（ｃ　１４）（２１Ｎ　０４　Ｆ　２　
）　Ｃ１Ｈ１Ｎ０実施例４ 実施例３の生成物２．５ｇをメタノール水溶液に溶かし
た水酸化リチウムにより加水分解して、対応するカルボ
ン酸２．３ｇが得られた。その酸を４０ｍ１のＴＨＦに
溶解し、−７８℃に冷却した。その溶液を激しく撹拌し
ながらペンタンに溶かしたイソプロピルリチウム溶液（
重量で１２．４％）を１８ｍ１加えた。３０分後、溶液
を徐々に０℃まであたため、更に３０分間撹拌した。反
応を注意深く水で停止し、酢酸エチル（３Ｘ　ＬＯＧ　
ｍｌ）で抽出し、真空で乾燥、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサンに溶
かした２０％酢酸エチル）により精製し、所望生成物１
．３６ｇが得られた。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３）δ１．２Ｇ　（＋、　６
８．　Ｉ・６．３Ｈ！ｌ、　　３．１７　（ヘプチット
のｄ、　ＩＨ，Ｉ＝１．８．６．６８り。
４、０６（ｍ、　ＩＨ）、　　４．６２（ｄｄｄ、　Ｉ
Ｈ，１：４．５．６．０．２０．４Ｈり、５、６３　（
ｂ川、ＩＨ）。分析値（ＣＨ４８２３Ｎ　Ｏ３Ｆ　２　
）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ 実施例５ 実施例４に記載されたのと同じ手法を用いて、但し、イ
ソプロピルリチウムをメチルリチウムに置換えて、所望
の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ２．４２　（ｄ、　３Ｈ
，Ｊ・３Ｈり、　　４．０７　（ｍ、　ＬＨ） ５６　（ｄｄ、ＩＨ，１＝４．５，１６Ｈり。
５、５８　（ｂｒ　ｓ、　Ｉ旧 実施例６ ゾリジノン ２０　ｍｌのメタノールに溶かした実施例４の生成物（
１１０ｇ、　　３．４ｍモル）に０℃で、１２５■の水
素化ホウ素ナトリウムを加えた。１０分後に、過剰のア
セトンを添加して反応を停止させた。溶液を濃縮し、残
油を酢酸エチル中に溶かし、食塩水で洗浄した。水層を
酢酸エチル（２Ｘ５Ｌｏｌ）で抽出した。酢酸エチル溶
液（２回の抽出液）を合せて、ＭｇＳＯ４で脱水濃縮し
て、３’　　（Ｒ）と３′（Ｓ）のジアステレオマーの
混合物を得た。
３’　　（Ｒ）異性体：　　ｌＨＮＭＲ（ＣＤ（１）：
δ　１．０４（１，６Ｈ，Ｊ＝７．５旧）、　　２．１
２（Ｉ＋＋、　ＩＨ）、　　３．８２　（ｍ’。
ＩＨ）、　　４．１０（ｅ、　ＩＨ）、　　４．６３（
ｄｄ、　ＩＨ，］＝４．５．２２゜５Ｈｓ）。
５、３８　（ｂｒ　Ｌ　１８）　＝分析値（ＣＨ４８２
５Ｎ　Ｏ３Ｆ　２　）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ ３．８０（ｍ、１［１）、　　４．１５　　（ｍ、ＩＨ
）、　　４．４０（ｄｄ、１Ｂ、Ｉ＝６゜１５、５Ｈり
、　　５．６２　（ｂｔ　　ｓ、　　ＩＨ）分析値（Ｃ
，Ｈ２５Ｎｏ３Ｆ２’）Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例７ ブタン ５０　ｍｌのジオキサンと水に溶かした０、９ｇ（３１
０ｍモル）の実施例６の３’　　（Ｒ）異性体の溶液に
１、０５−ｇ　（２，１当量）の水和水酸化バリウムを
添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温にま
で冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、粗生成物を５
０　ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１．０ｇのＮ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを
添加した。１時間後、溶液を室温で飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３で洗浄し、ジクロルメタン（３Ｘ５Ｇｍｌ）で抽出し
、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧濃縮し、淡黄魚油を得たが、それをシリカゲ
ル・カラム・クロマトグラフィー（塩化メチレンに溶か
した１０％酢酸エチル）により精製し、９００■の所望
生成物を得た。
ｌ）Ｉ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３）　６１．［１１（ｄ
、３）１．Ｊ＝５■り、　　１．０３（ｄ、３１．Ｊ＝
５Ｈｘ）、　　２．０７（ｍ、ＩＩ）、　　２．４２（
ｂｒ　ｄ。
ＩＨ）、　　３．７０〜３．９５（ｅｉＨ）、　　４．
０７（ｍ、ＩＩ）、　　５．０２（ｂｒｄ、１ｌ１１．
５．１１（ｓ、２Ｈ）、　７．３０〜？、３６（ｍ、５
Ｈ）。分析値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎｏ４Ｆ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ０
実施例８ ２（Ｓ）−ベンジルオキシ力ルポニルアミノー１−シク
ロへキシル−４，４−ジフルオロ−３ブタン 実施例６中の３’　　（Ｒ）異性体を実施例６中の３’
　　（Ｓ）異性体に置き換えた事を除き、実施例７中に
記載されたのと同じ手法を用いて所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１３）　６０．９８（ｄ、３Ｈ，Ｉ
＝６Ｈｓ）、　　　１．Ｇ３（ｄ、３Ｈ，Ｉ＝６Ｈｔ）
、　　　２．１０（ｍ、１８１．　　２．４５（ｂ＋　
　ｔａ。
ＩＨ）、　３．５０（ｂｔ　ｓ、１１）、　　３．７４
〜３．９１ｉ（ａ＋、２Ｈ）、　４．１５（ｓ、Ｈｌｌ
、　　　５．０８（ｂｒ　　　ｄ、ＩＮ）、　　　５．
１ｔｌ（ｓ、２）１）、　　　７．３０　　〜７、３８
　（ｍ、　ＳＲ）。分析値（Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４Ｆ２）
Ｃ１Ｈ，Ｎｏ 実施例９ 実施例７から得られた生成物７Ｈ■をｌ０ｍ１のメタノ
ール中に溶かした溶液を、触媒として１０％１’ｄ／Ｃ
を用いて水素雰囲気中で激しく撹拌した。３０分後に、
触媒を濾別し、溶液を濃縮して４７０■の所望生成物を
得た。質量スペクトル：　Ｍ＋＝２７９゜実施例１０ 実施例９中に記載されたのと同じ手法を用いて、但し、
出発物質としては実施ｆｐ４８から得られた生成物を用
いて所望生成物を得た。質量スペクトル二Ｍ＋＝２７９
゜ 実施例Ｉｔ ノン 実施例６中に記載されたのと同じ手法を用いて、但し、
出発物質としては実施例５から得られた生成物を用いて
、分離されていない２’　　（Ｒ）と２’　　（Ｓ）の
１：１の混合物として所望生成物を得た。質量スペクト
ル：Ｍ”＝２７７゜実施例１２ 実施例７中に記載された手法を用いて、但し、 出発物質としては実施例１１から得られた生成物を用い
て所望生成物を得た。質量スペクトル二Ｍ＋＝３８５　
。
実施例１３ （Ｓ） 一アミノー１−シクロヘキシルー４．４−ジフルオロ−
３ （Ｒ） （Ｒ。
Ｓ） ジヒド ロキシヘキサン 実施例９中に記載された手法を用いて、但し、 実施例１２から得られた生成物を用いて所望生成物を得
た。質量スペクトル：Ｍ　　＝２５１゜実施例１４ 実施例９から得られた生成物４７０■を２０　ｍｌのジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした溶液に、７３
４■の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
と　４５５■のＢｏｃ−Ｈｉｓ　−ＯＨを添加した。混
合物を一２０℃に冷却し、０．３ａ＋１のトリエチルア
ミン（Ｔ　Ｅ　Ａ）を添加し、次いで４１０■の１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−二チルーカルボジ
イミド（ＥＤＡＣ）を添加した。混合物を一２０℃で２
時間、それから室温で１６時間撹拌した。それをＮ　ａ
　ＨＣＯ３飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ５（１
ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を水と食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水濃縮した。残渣固体をシリカ
ゲル・カラム・クロマトグラフィー（塩化メチレンに溶
かした５％メタノール）により精製し、５８０■の所望
生成物を白色固体として得た。
ｌｌ（ＮＭ’Ｒ（ＣＤＣ１２）　、δ１．０２　（ｄ、
　６Ｈ）。
１．４８（ｓ、９）１）、　６．８８ｆｔ、ＩＨ）、　
７．５７（ｓ、Ｉｎ）。
実施例１５ 実施例１４中に記載された手法を用いて、但し、ＢＯＣ
−旧ｓ　−ＯＨをＲｏｅ　−（４−チアゾリル）アラニ
ンに置換えて所望生成物を得た。
実施例１６ α−エチル　α−ベンザルコハク酸エステル（米国化学
会誌！９６８年、第９０巻、　３４９５頁）（１，６ｇ
。
Ｌ８３ｍモル）を無水Ｔ　ＨＦ　（５０ｍ１　）に溶か
した溶液を一１２℃で撹拌しながら、Ｎ−メチルモルホ
リン（１■、９．０９ｍモル）とイソブチル・クロルギ
酸エステル（１，２ｍｌ、９．２５ｍモル）を順次添加
した５分後、−１２℃のモルホリンの溶液（Ｏ，８ｍｌ
　、　９．１７ｍモル）を加えた。１時間後、溶液を濾
過し、濾液を濃縮した。残油は２００　ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解し、１０％の重硫酸ソーダ、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
水溶液及び食塩水により順次洗浄した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣を溶離剤と
して塩化メチレンに溶かした２％のメタノールを用いて
シリカゲル上にクロマトグラフして９８５■（４８％）
のエチル２−　（（４−モルホリニルカルボニル）メチ
ル）−トランス−ケイ皮酸エステルを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）δ１．３５　（ｔ、　３１
１．　Ｊ・７Ｈり、　　　３．５０　（ｓ、２Ｂ）、　
　　３．５ｔ　　〜３．７２　（ｅ、５１１）、　　　
４．２７　（Ｑ。
２１、Ｉ＝？１Ｉｓ）、　　７ｊ５〜７．４０　（ｍ、
　５Ｈ）、　７．９２　ｆｔ、　ＩＨ）。
ジオキサン／Ｈ２０中に溶かしたＬｉＯＨを用いて上記
エステルを加水分解して対応する酸を９２％の収率で得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）；δ３．００　（ｓ、　２
８）。
３．５５〜３．７０（ｍ、８Ｂ）、　　７．３２〜７．
４０（ｗ、５Ｈ）、　７．９０ｉ。
ＩＩ（）。
実施例１７ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタ
ン酸 ２．２−ジメチル−３−カルボメトキシプロピオン酸（
ルモール。
フランス化学会誌、８２８頁 （１９６５年））、　　（２０ｇ、　　０．１２５モル
）、ジフェニルホスホリルアジド（３４ｉｇ、　　０．
１２５モル）及びトリエチルアミンの溶液をトルエン中
で　ｌ［１０℃で２時間加熱した。５℃まで冷却後、ト
ルエン溶液をｏ、ｓモルＨＣｊ　、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水
溶液及び食塩水で順次洗浄した。その脱水溶液を蒸発さ
せて得た残渣を６０／　４Ｇのヘキサン−エーテルを溶
離剤としてシリカゲル上にクロマトグラフした。移動相
液体としてＨｇのメチル−３−イソシアナート−３−メ
チル−ブタン酸エステルが得られた。この物質のトルエ
ン溶液（２Ｇ＋ａｌ）をベンジルアルコール（Ｎｍｌ）
で処理し、生じた混合物を４０時間還流加熱した。トル
エンを蒸発した残渣をメタノール（１２Ｓｍｌ）に溶解
し、２２ｍ１の水に溶かしたＮａ０Ｈ（６，６ｇ　、　
　０．１６５ｍモル）の溶液で処理した。５時間後、反
応混合物を一部蒸発させ、エーテルで洗浄し、６ＮＨＣ
ｊで酸性にした。塩化メチレンで抽出し、蒸発させて２
１ｇの所望生成物を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｒ、　ＣＤ　Ｃ１３）　　：　　１
．４２（ｓ、６Ｈ）。
２．７８（ｓ、２Ｈ）、　　５．０８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１８ Ｃｂｒ−（（β、β−ジーＭｅ）−β−Ａｈ）　−Ｐｈ
ｅ　−ＣＨ３ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブ
タン酸の試料４．０ｇを混合無水物手法を用いてフェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩（３，４３ｇ）に結合
させた。その粗生成物をエーテル／ヘキサン６５／　３
５を溶離剤としてフラッシュ・クロマトグラフィーによ
り精製して８６％の収率で生成物を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ！、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　　’
　　１．３２（ｓ、３Ｈ）。
１．３４（ｓ、３Ｈ）、　２．４６（ｄ、１１）、　　
２．６３（ｄ、ＩＨ）、　２．９８（ｄｄＩＨ）、　３
．０９（ｄｄ、ＩＨ）、　　３．７０（ｓ、３８）、　
４．８６（ｄｄ、ＩＨ）。
４．９７（ｄ、１８）、　５．２（ｄ、ＨＩ）、　５．
３（ｓ、ＩＨ）、　６．Ｈ（ｄ、［１）。
実施例１９ Ｃｂｒ　（（β、β−ジーＭｅ）−β−Ａｌり　−Ｐｈ
ｅＨ ＣｂＸ−（（β、β−ジーＭ　ｅ　）−β−Ａｌｔ）　
−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３（１，５ｇ　、３．６３ｍモル）を
ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶かした０℃の溶液に、水
酸化リチウム（Ｏ，１７４ｇ　、　４．１５ｍモル）を
水（７，５ｍ１）に溶かした溶液を添加した。０〜５℃
で１時間撹拌した後、反応混合物を冷水で希釈し、エー
テルで２回抽出した。水溶液部分を６Ｎ−ＨＣＨで酸性
にし、エーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄
し、蒸発させて粘性液体として８７％の収率で生成物を
得た 実施例２Ｇ 実施例１８の手法を用い、フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩をＯ−メチルチロシンメチルエステル塩酸塩
に置換えて、所望物質が得られた。
実施例２１ Ｃｂｓ−（（β、β−ジーＭｓ）−β−Ａｌｔ）　−（
Ｍｅ）丁７ｒ　　−ＯＨ 実施例２０から得られた化合物を用い、実施例１９の手
法を使って所望物質を得た。
実施例２２ チル Ｌ−フェニル酪酸メチルエステル（３，２ｇ　）にトル
エンに溶かした１２，５％のホスゲン溶液１５０ｍ１と
２５滴のジメチルホルムアミドを添加した。室温で１６
時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、さらに残渣からベン
ゼンで数回追出した。生成物を塩化メチレン（５１１ｍ
ｌ）中に溶かし、０℃に冷却し、そして３、８６　ｇ　
（Ｏ１０４４ｍモル）のモルホリンを滴下して処理した
。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、０．５Ｎ−Ｈ
ＣＪと塩化メチレンとに分配した。有機相をＮ　ａ　Ｈ
ＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、蒸発させて残渣を得た
。エーテル／ヘキサン２：１を溶離剤とするシリカゲル
上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより６５％の収
率で生成物を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｓ）　　：　　３．［１８（ｄｄ、
ＩＩＩ）、　　３．２０（ｄｄ、１ｔｌ）１ｇ（ｓ、３
Ｈ）、　　５．１９（ｄｄ、ＩＨ）。
実施例２３ 実施例１９の加水分解手法を用いて、 標題化合物 が９Ｇ％の収率で得られた。
実施例２４ オン 無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かした４−
（２−プロピル）−オキサゾリジン−２−オンの溶液を
窒素雰囲気で、−７８℃で撹拌しながら、ヘキサンに溶
かしたｎ−ブチルリチウムの溶液を５〜１０分間にわた
り滴下した。−７８℃で更に２０分撹拌後、３−フェニ
ルプロピオニルクロライド（１２，７ｍｌ　、　８５．
２ｍモル）をそのまま添加した。反応物を室温にまで温
ため、ｌ〜２時間撹拌した。
塩化アンモニウム飽和水溶液１００　ｍｌを加えて反応
を停止させ、回転蒸発器で揮発物を除去した。得られた
水溶液残渣をエーテルで３回抽出し、有機相を合わせて
食塩水で洗浄し、脱水 （Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）濾過し、減圧濃縮した。ヘキ
サン／酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物（１６
，６ｇ　、　８２％）が得られた。融点＝　８６．５〜
８７，５℃。質量スペクトル：　　（Ｍ＋ＮＨ４）　　
＝２７９、（Ｍ＋Ｈ）　＋＝２６２゜ 実施例２５ 実施例２４から得られた生成物（２，２８ｇ、　８．７
２ｍモル）を無水テトラヒドロフラン（３０ａ＋１）中
に溶かした溶液に、窒素雰囲気で一７８℃で撹拌しなか
らヘキサメチルジシリルアミドのナトリウム塩（９，６
ｍｌ、　９．５９ｍモル）をテトラヒドロフランに溶か
した溶液を添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、ｔ−
ブチルブロモ酢酸エステル（２，２１ｇ　、　１１．３
４ｍモル）を無水テトラヒドロフラン溶液で添加し、得
られた溶液を一７８℃で１時間撹拌した。塩化アンモニ
ウム飽和水溶液２０ｍ１を加えて反応を停止し、水とエ
ーテルに分配した。水層を取出し、エーテルで抽出した
。有機相を合わせてＨＣＨの１０％水溶液、ＮａＨＣＯ
３の飽和水溶液、及び食塩水で洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　
２　Ｓ　Ｏ４）濾過し、減圧濃縮した。アセトン／ヘキ
サンからの再結晶により所望の精製された生成物（２，
５９ｇ、　７９％）が得られた。融点＝１６７〜１６８
℃。質量スペクトル：（Ｍ＋　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　＋＋ＮＨ４）　　＝３９３　、（Ｍ
＋Ｈ）　　＝３７６゜実施例２６ 乾燥したベンジルアルコール（Ｏ，５５ｍ１．５．３３
ｍモル）を無水テトラヒドロフラン中に溶かした溶液に
、窒素雰囲気で、０℃に於て撹拌しなからＮ−ブチルリ
チウム（２，５８ｍ１　；　４．００ｍモル）のヘキサ
ン溶液を添加した。この溶液に実施例２５から得られた
生成物を無水テトラヒドロフラン（Ｌ（１ｍｌ）中に溶
かしたものを添加した。０℃で１時間撹拌後、過剰の塩
化アンモニウム飽和水溶液を加え反応を停止させた。揮
発物を回転蒸発器で除去し、得られた水溶液残渣をエー
テルで２回抽出した。
有機層を合わせて食塩水で洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４）濾過し、減圧濃縮して油が得られたが、それ
をＳ　五〇　２上のクロマトグラフィー（１５％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製し、無色の油として所望生
成物（Ｏ，８９ｇ、　９４％）が得られた。質量スペク
トル：　（Ｍ）　＋＝３５４゜実施例２７ 実施例２６から得られた生成物（Ｏ，５２ｇ、　１．４
７ｍモル）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの１＝
１（体積比）の溶液（６ｍｌ　）中に溶解し、室温で１
時間撹拌した。揮発物を減圧除去して標題化合物（Ｏ，
４３７ｇ　、　１００％）が油として得られたが、それ
は放置すると結晶となった。未精製のまま次工程に用い
るのに充分な純度であった。質量スベクトル： （Ｍ）　＋＝２９８゜ 実施例２８ チル 実施例２７から得られた生成物（Ｏ，４３８ｇ　、　１
．４７ｍモル）、ジフェニルホスホリルアミド（３１７
μｌ。
１．４７ｍモル）及びトリエチルアミン（２０５μｌ。
１．４７ｍモル）を乾燥ベンゼン（６ｍｌ）に溶かした
ものを３〜５時間還流してイソシアネート誘導体の溶液
が得られたが、それを０℃にまで冷却し、モルホリン（
１４！μｌ　、　１．６２＋ａｌ）で処理した。冷却浴
を取り去り、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣ
ｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を
合わせてＮ　ａ　）（ＣＯ３飽和水溶液、及び食塩水で
順次洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、減圧濃縮し
て未精製の生成物が得られた。
シリカ上のクロマトグラフィー（３％メタノール／クロ
ロホルム）にかけた後に所望生成物が濃厚な油として純
粋な形で得られたが、これは放置すると無定形固体を形
成した。質量スペクトル＝（Ｍ）　　＝３８２゜ ＮＭＲ（３００ＭＨｘ、　　ＣＤＣｌ、　ｐｐｍ　、　
７ＭＳ基準）７．１２〜７．４０（ｍ、ｌ０Ｈ）、　５
．１８（ＡＢ、　　Ｊ１２．６ＨＸ、２１）。
４、８（ｄｄ、　Ｊ＝５．７Ｈ！、　１Ｂ）、　３．５
９　（ｄｄｄ、　Ｉ＝５．４．８．４．１４．４Ｈｔ、
　ｌ旧、　　３．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．０，６．ＯＨｘ
、４Ｈ）、　　２．８〜３．１（１（鵬、３Ｈ）。
実施例２９ モルホリンの代りに無水エタノールを使った以外は、実
施例２８中に記載された手法に従った。
量スペクトル：　　（Ｍ）　　＝３４１　。
質 ＮＭＲ （３００ＭＩ！！。
ＤＣｊ ｐｐｍ ７ＭＳ基準） ７．１　〜７．４（ｍ、ｌ０Ｈ）、　　５．１７（ｓ、
２Ｈ）、　　４．９６（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ）。
４、０７（ｄｄｄ、　Ｊ＝６．６．６．６．６．６８！
、　２Ｈ）、　　３．２５〜３．５（２ｂｒＡＢＩ、２
Ｂ）、　　　１９〜３．０５（ｓ、２ｆｌ）、　　　２
．７５〜１８ｇ（ｂｔ　　（ＩＨ）、　　１．２３　（
ｄｄ、　Ｊ＝６．８．６．６旧、３Ｈ）。
実施例３０ 実施例２８から得られた生成物（ＯｊｌＳｇ、　０．８
６ｍモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）中に溶解し、１０％
Ｐｄ／Ｃ（〜０．３　、　）を充填したフラスコ中に注
入した。
得られた懸濁液に２〜４時間、１気圧の気体水素を通じ
た。触媒はセリット板を通して濾別した。
濾液を減圧濃縮して所望化合物（Ｏ，２１ｇ、　８８％
）がクリーム色の泡として得られたが、更に精製する事
なく使用した。質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）　”　＝２７１１゜ 実施例３１ 実施例２８から得られた生成物の代りに、実施例２９か
ら得られた生成物を使って、実施例３０中に記載された
手法に従った。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝２
５２゜ 実施例３２ 実施例２７の生成物とモルホリンを、 混合無水物 法による結合手法により標題化合物に変換した。
質量スペクトル：　（Ｍ）　＋＝３６７゜実施例３３ 実施例３０中に記載された手法に従って、実施例 ３２から得られた生成物を標題化合物に変換した。
質量スペクトル：　　（Ｍ）　　＝２７７゜実施例３４ 実施例２６から得られた化合物と、カーボン上につけた
同重量の１０％パラジウムをメタノール中に分散させた
ものとを水素雰囲気で１時間撹拌した。
混合物を濾過し、蒸発させて所望の生成物が得られた。
ｌＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　　、ＴＭＳ）６７、２５　（ｍ
。
５Ｈ）、　　３．０７　（ｍ、　２■）、　　２．７Ｈ
ｄｄ、１ｉｔ）、　　２．５６（ｄｄ、ＩＩＩ）。
２、３３　（ｄｄ、　ｌＨ）、　　１．４０　（ｓ、　
９Ｈ）。
実施例３５ ８ｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｄｉ　−３−ピラゾリルアラニン
メチルエステル ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶かしたｄｌ−
３−ピラゾリルアラニンメチルエステルの２塩酸塩（ｄ
Ｊは右旋性／左旋性の５０／　５０の混合物を意味する
）（２１０５ｇ、　　８．５ｍモル）に、−１０℃でＲ
ｏｅ　−Ｐｈｅ　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（２，５０ｇ、　６．９０ｍモル）とＮ−メチルモル
ホリン（２，８ｍ１．２５ｍモル）とを添加した。混合
物を一１０℃で１時間、それから２５℃で１２時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ飽和溶液に分配
し、酢酸エチルで抽出し、それを水洗し、Ｎａ２ＳＯ４
上で脱水蒸発させて所望生成物２．７５ｇ（９５％）が
得られた。
分析値ＣＨＮ０　　・０．２５）１　０に対する２１２
８４５．２ 計算値：　Ｃ，５９，９２；　Ｈ２Ｓ、８２；　Ｎ、　
１３．３１実測値：　Ｃ，５９，８２、Ｈ，６，７５，
Ｎ、　Ｈ，１３実施例３６ Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−ｄｊ　−３−ピラゾリルアラニン
ジオキサン（１５ｍｌ）と水（１１０ｍ１）中に溶かし
たＲｏｅ−Ｐｈ！−ｄｉ　−３−ピラゾリルアラニンメ
チルエステル（Ｏ，２１ｆｌ　ｇ　、　　０．５０５ｍ
モル）を１永和水酸化リチウム（Ｏ１０２７２ｇ　、　
　０．６４８ｍモル）で処理し、２５℃で３０分間撹拌
して０．３２ｍ１の２Ｍ−ＨＣＪで停止させた。混合物
をクロロホルム中へ注ぎ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で脱水蒸発させて所望生成物０．１８４ｇ　（９１％）
を得た。
分析値ＣＨＮＯ・０．２５Ｈ２０に対する２０　　２６
　　４　　　５ 計算値：　Ｃ，５９１０３、Ｈ，６，５６；　Ｎ、　Ｈ
，？？実測値：　Ｃ，５８，６６、Ｈ，６，７Ｇ、　Ｎ
、　Ｈ，６５実施例３７ α−イソシアナート−Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシン （Ｏ−メチル）チロシンメチルエステルの塩酸塩（６ｇ
）をトルエン（１２５ｍｌ）中に懸濁させたものを、１
００℃で加熱し、その間混合物中ヘホスゲンを通気した
。２時間検温合物は均質となり、そしてホスゲンを更に
！５分間通じた。混合物を冷却し、数回ベンゼンで追出
しながら蒸発させて所望生成物が得られた。
実施例３８ 水（７０ｍｌ）に溶かした１−アミノ−２，３−プロパ
ンジオール（１５，２ｇ、　　１６７ｍモル）とＮａ０
Ｈ（８，１ｇ　、　　２０４ｍモル）に、エーテル（３
０ｍｌ）に溶かしたベンジル・クロロギ酸エステル（２
１５ｍｌ。
２００ｍモル）を−１０℃で２０分かけて滴下した。０
℃で３０分間、それから室温で２時間撹拌した。混合物
を２Ｍ−ＨＣｊで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、それ
を０．５Ｍ−Ｈ３ＰＯ４と食塩水で洗浄し、Ｎ　ａ　２
　Ｓ　０４上で脱水蒸発させた。残渣をベンゼンから再
結晶させて白色粉末として所望生成物１６．５９　ｇ　
（４４％）を得た。
ＮＭＲ（３０ＱＭＨ＋、　　ＣＤ３０　Ｄ、９９ｍ　）
　　：　　３．Ｌ２（ｄｄ、ＩＨ）、　　３．２８（ｄ
ｄ、ｌＨ）、　　３．５０（ｍ、２Ｈ）、　　３．６８
（ｍ。
ＩＨ）、　　５．０８（ｓ、　２Ｈ）、　　？、３５　
（ｍ、　５１（）実施例３ｇ １−メチルアミノ−２，３−プロパンジオールテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ、　　３００ｍ１）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（７，２０ｇ、　　１８９ｍモル）を
加熱還流し、Ｔ　ＨＦ　（１５０ｍｌ　）に溶かした実
施例３８から得られた化合物（１７１０ｇ、７５．５ｍ
モル）を１０分かけて滴下した。混合物を２時間還流し
、冷却し、水（ｌ［１ｍ１）　、３Ｍ−ＮａＯＨ（４０
ｍｌ）及び水（２０１＋１１）を順次加えて停止させ、
濾過濃縮した。
残渣を水に溶かし、エーテルで洗浄し、蒸発させた。残
渣を一方のフラスコから他方のフラスコへ蒸溜する事に
よって所望生成物を油として２．０ｇ（２５％）得た。
ＮＭＲ（３（ＩＯＭＩ（ｔ、　ＣＤＣ１，ｐｐｍ　）　
　：　　２．４５（５ ３Ｈ）。
２、６８　（ａｄ １１（）、　　２．７Ｈｄｄ、１Ｈ）。
６１　（ｄ　ｄ。
ＩＨ）、　　３．７２　（ｄｄ、　ＩＨ）、　　３．７
８　（ＩＩｌ、　ＩＨＩ。
実施例４０ ルエステル ジオキサン（５ｍｌ　）に溶かした実施例３７から得ら
れた化合物（１，５３ｇ、　　６．５ｍモル）に、実施
例３９から得られた化合物（Ｏ，６８４ｇ　、　　６．
５ｍモル）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間、
それから室温で１時間撹拌し、蒸発させ、そしてクロロ
ホルムに溶かした５％メタノールを用いてシリカゲル上
にクロマトグラフして所望生成物が油として１．８５５
ｇ　（１１４％）得られた。
ＮＭＲ（３０（ＩＭＨＸ、　ＣＤＣｆ　　、　ｐｐｍ　
）　　：　　２．Ｈ２、８９（ｓ、合計３Ｈ）、　３．
０５（ｍ、２旧、　３．２６〜３．６０（ｍ５Ｈ）、　
　３．７３（ｓ、３Ｈ）、　　３．８０（＋、３Ｈ）、
　　４．７０（ｍ、ＩＨ）５．０Ｈｂｔ　ｔ、１）Ｉ）
、　６．８３（ｄｄ、ＩＨ）、　７．０２（ｄｄ、ＩＨ
）。
実施例４！ ジオキサン（４ｍｌ　）と水（２ｍｌ）に溶かした実施
例４０から得られた化合物［１１４■、　　Ｏｊ５５ｍ
モル）を１水和Ｌ　ｉ　ＯＨ（４２，Ｏｗ、　　１ｍモ
ル）で０℃で処理した。９０分後、２Ｍ−ＨＣ１’（Ｏ
，６ｍ１．　１．２ｍモル）を加え、混合物を泡になる
まで蒸発させ、それを更に精製する事なく使用した。Ｄ
Ｃ［ＭＳ　：　　（Ｍ＋Ｈ）　　＝３２７゜実施例４２ ３−３−ジメチルグルタル酸モノｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍ１）に溶かした３、
３−ジメチルグルタル酸無水物（４５５■、３．２ｍモ
ル）を昇華精製したカリウムｔ−ブトキサイド（３９５
■、　　３．５ｒｎモル）で処理した。３０分後、溶液
を濃縮し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぎ、エー
テルで洗浄した。水相を０．５Ｍ−Ｈ３ＰＯ４でｐＨ４
まで酸性にし、クロロホルムで抽出し、Ｎ　ａ　２　Ｓ
　ＯＪ上で脱水蒸発させて所望生成物が油として１７９
■（２６％）得られた。
ＮＭＲ（３００ＭＨ！、　ＣＤＣＺ　　、　ｐｐｍ　）
　：　　１．３３（１，ｔｉｎ）、　　１．４Ｈｓ、９
１１）、　　２．３３（ｓ、２＋１）、　　２．４５ｔ
ｓ、２旧。
実施例４３ ステル 実施例４２から得られた化合物とフェニルアラニンベン
ジルエステルｐ−１ルエンスルホン酸塩とから、混合物
無水物法に従って調製した。
ＮＭＲ（３１１＋ＩＩＪＨ！、　　ＣＤＣｌ　　、　ｐ
ｐｍ　）　　：　　０１９６（ｓ、３Ｈ）、　　ｌ、Ｇ
ｏ　（ｓ、　３Ｂ）、　　１．４４　（ｓ、　９旧、　
　１．９０　（ｄ、　１８１゜２、１６　（ｄ、　を旧
、　　２．２５（ｄ、ｋｌ（１，２，２！ｌ（ｄ、１１
（）、　　３．Ｑ３（ｄａＩＨ）、　　３．１Ｈｄｄ ＬＨｌ、　　４．９２（ｍ、１８）。
５、１２　（ｄ、　ＩＨ）。
５、１６　（ｄ、　ｌ１ｌ） １０〜７．４０　（ｍ、　１０１） 実施例４４ 実施例４３から得られた化合物を用い、実施例３４の手
法を使って所望生成物を油として得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｊ！　　、　９Ｈ）
　　＋　　０．９３（ｓ、３Ｈ）、　　０．９９（ｓ、
３Ｈ）、　　１．４５（ｓ、９Ｈ）、　　１．７７（ｄ
、１８）。
２．１０（ｄ、ＩＨ）、　　２．１９（ｄ、ＩＨ）、　
　２．２５（ｄ、ＩＨ）、　　３．０２（ｄｄＩＨ）、
　３．３３（ｄｄ、１！＋１．　４．７２（量、ＩＨ）
、　　７．２５（ｍ、５Ｈ）。
実施例４５ 酸 無水エタノール５０　ｍｌに金属ナトリウム２ｇを加え
た。その懸濁液を、すべてのナトリウムが溶解し水素の
発生が止むまで激しく撹拌した。このナトリウムエトキ
シドの溶液に、ｌ［１，４ｇのｌ−ナツトアルデヒドに
１１．６ｇのジエチルコハク酸エステルを溶かした溶液
を加えた。溶液を３時間加熱還流し、それから室温にま
で冷却し、濃縮した。残渣を３２０　ｍｌの水に溶解し
、１０　Ｇ　ｍｌずつのエーテルで６回抽出した。水層
を２Ｎ−ＨＣＪで酸性とし、２Ｘ３ＧＧｍｌのエーテル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸
発させて黄色のゴム状固体を得たが、それを触媒として
Ｐｄ／Ｃを用いて飽和酸になるまで水素添加した。得ら
れた飽和酸を混合無水物法を用いてモルホリンと結合さ
せ、次いで実施例３６の手法を用いてエステルを加水分
解する事により所望の酸を得た。質量スペクトル＝（Ｍ
＋Ｈ）’　＝３２８゜ 実施例４６ （（４−チオモルホリニル）カルボニル）　−Ｐｈｅメ
チルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６ｇ）を
トルエン（１２５ｍｌ）中に懸濁させたものを１００℃
に加熱し、反応混合物中に気体ホスゲンを通気した。約
　１．５時間後に混合物は均質となった。ホスゲン通気
を更に１０分間続けた。それから溶媒を蒸発させ、ざら
に残渣からベンゼンで数回追出した。残渣を〜１００　
ｍｌの塩化メチレンに溶解し、〜０℃まで冷却し、モし
て１−１当量のチオモルホリンを滴下した。１０分後、
溶液をｌＮ−ＨＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱
水した。
溶媒を蒸発させて５．５ｇの生成物を得た。質量ス＋ ベクトル：Ｍ　　＝３０８゜ 実施例４７ １００ｍ１の塩化メチレンに溶かした実施例４６から得
られた２ｇの生成物に、０℃でメタクロロ過安息香酸２
．４９ｇを加えた。３０分後に溶媒を蒸発させ、エーテ
ル中に溶解し、エーテル溶液をｌ［１％の亜硫酸ソーダ
溶液で洗浄し、さらに重炭酸ソーダの飽和溶液で数回洗
浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させ
て白色固体を得たが、それをシリカゲルｅカラム・クロ
マトグラフィー（２０％酢酸エチル７８０％塩化メチレ
ン）により精製して純粋の生成物２．１Ｈｇ　（９５％
）を得た。質量スペクトル：　Ｍ＋＝３４０　。
実施例４８ （（４−スルホニルモルホリニル）カルボニル）−Ｐｈ
ｅ　−ＯＨ 実施例４７から得られた化合物を用いて、実施例１９中
に記載された手法を使って所望の化合物を得た。
実施例４９ 塩化メチレンに溶かした実施例３７から得られた化合物
に０℃で１当量のモルホリンを加えた。１時間後溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて
シリカゲル上にクロマトグラフして所望の生成物が得ら
れた。
実施例５Ｇ モルホリノカルボニル−（Ｏ−メチル）チロシ実施例４
９から得られた化合物を用い、実施例１９の手法を使っ
て所望生成物を得た。
分析値ＣＨＮ０　　・０．２５Ｉ（２０に対するＩｓ　
　　２０　　２　　　５ 計算値：　Ｃ，５７，５９、Ｈ，Ｌ６６、　Ｎ、　８．
９５実測値：　Ｃ，５７，７９、Ｈ，６，５？、　Ｎ、
　８．９３実施例５１ フェネチルメチルアミノカルボニル−（Ｏ−メチル）チ
ロシンメチルエステル モルホリンをＮ−メチル−２−フェニルエチルアミンに
置換えて、実施例４９の手法に従って調製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１、ＴＭＳ）δ　７．２５　（ｍ５
Ｈ）、　　７．０２（ｍ、２Ｈ）、　　６．８２（＋ｅ
、２Ｈ）、　　４．７３（ｍ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３
Ｈ）、　　３．７３（ｓ、３Ｈ）、　　３．４５（ｍ、
２Ｈ）、　　３．０３（ｄ。
２８１、　２．８１（ｄ、２Ｈ）、　　２．７７　（ｓ
、　３０）実施例５２ 実施例５１から得られた化合物を用いて、実施例１９の
手法を使って所望の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　、ＴＭＳ）δ　７．２８（巾
３１）、　７．１０（ｍ、４８）、　　６．８２（ｍ、
２Ｈ）、　　４．４０（ｍ、２Ｈ）。
３．７１１（ｓｉｎ）、　　３．３８（ｍ、２Ｈ）、　
　２．７０（ｓ、３Ｈ）。
実施例５３ Ｌ−（Ｏ−メチル）チロシンメチルエステル塩酸塩（１
０ｇ）をトルエン（〜２１１０ｍ１）に懸濁させたもの
を　１００℃に加熱し、その間混合物中にホスゲンを通
気した。約２時間後に混合物は均質になった。更に１５
分間、温度を〜ｌＯＯ℃に保ちながら通気を続けた。ト
ルエンを蒸発させ、さらに残渣からベンゼンで数回追出
した。Ｌ　−（Ｍｅ）　Ｔ７ｒ　−ＯＣＨ３からイソシ
アナートを〜１００　ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、
■、１当量の３−ピロリン（純度７５％）を０℃で滴下
した。１５分後、反応混合物を０．５Ｎ−ＨＣＡ！と塩
化メチレンで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ水溶液で洗
浄し、Ｍｇ５０゜上で脱水した。溶媒を蒸発させて、３
−ピロリニルカルボニル−（Ｍｅ）　Ｔ７ｒ−メチルエ
ステルを得たが、それを次の条件の下にシス−ヒドロキ
シル化した：即ち、５０ｍ１のＴＨＦに溶かした２、５
ｇの３−ピロリニルカルボニル−（Ｍｅ）　Ｔａｒ−メ
チルエステルとｔ−ブタノールに溶かしたＯ　ｓ　Ｏ４
の２．５％溶液１ｍｌを加え、次いで１．１５ｇのＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドを加えて水酸化した
。１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を１５０ｍ１の酢酸
エチル中に溶解し、そして稀Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ３溶液
、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ１で脱
水した。溶媒を蒸発させてゴム状固体を得たが、これを
Ｓ　ｉｏ　２カラム・クロマトグラフィー（５％メタノ
ール／塩化メチレン）により精製して所望生成物を得た
（収率６５％）。質量スペクトル：　Ｍ”　　＝３３８
　。
実施例５４ 実施例５３から得た化合物を用い、エーテル抽出をクロ
ロホルム抽出に置換えて、実施例１９の手法を使って所
望生成物を得た。質量スペクトル二Ｍ”　＝３２４　。
実施例５５ ３−ビロリン（純度７５％）をベンジルクロロギ酸エス
テルと反応させ、得られた生成物を実施例５３の手法に
従ってシス−ヒドロキシル化して所望生成物を得た。
実施例５Ｇ ジイソプロピルエチルアミンの存在の下に、ＭＯＭ−Ｃ
１を、実施例５５から得られた化合物と反応させて所望
の生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｃｌ　、ＴＭＳ）　　δ　７．３？（
ｍ５Ｈ）、　　５．１６（ｄ、ｌＨ）、　　５．１３（
ｄ、ＩＨ）、　　４．７３（ｍ、４８）。
４．２１（ａ＋、２Ｈ）、　　３．６０（ｍ、４８）、
　　３．４０（ｓ、３Ｈ１，３，３８（＋３Ｈ） 実施例５７ シスー３４−ジメトキシメトキシピロリジン実施例５６
から得られた化合物を水素化分解する事によって所望の
生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、ＴＭＳ）　δ　４．７１（
ｍ。
４Ｈ）、　　４．１２　（ｅ、　２Ｈ）、　　３．３８
　（ｓ、　６Ｈ）、　　３．０９（ｒ、　２旧２．９０
　（ｍ、２旧。
実施例５８ 実施例２７と実施例５７とから得られた化合物を用い、
混合無水物法を使って所望生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　、ＴＭＳ）　　δ　７．１０
〜７゜３５（ｍ、ｌ０Ｈ）、　　５．１０（ａ＋、２Ｈ
）、　　４．７２（ｍ、４Ｈ）、　４．１８　（ａ＋。
２■）、３゜３７（ｍ、６Ｈ）、　　３．０５（ａ＋、
ＩＨＩ、　　２．８２（園、ＩＩ）。
２、６２　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．３ｆｌ　（ｉ、　
ＩＨ）。
実施例５９ 実施例５８から得られた化合物を用いて、実施例３０の
手法を使って所望生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　、　ＴＭＳ）　６１．２６（
ｍ。
５）１１．　４．７０（■、４■）、　　４．２０　（
ｍ、　２Ｈ）、　　２．７５　（ｄｄ、　ＩＨ）。
実施例６０ Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｌｅａ　−ＯＨを次に記載された
混合無水物法を使って、実施例９から得られた生成物と
結合させた：即ち、５ｍｌのＴＨＦに溶かした８２■の
Ｂｏｅ　−Ｐｈｅ　−ｔｅａ　−ＯＨに、−２０℃でｌ
当量のＮ−メチルモルホリンを加え、次いで１当量のイ
ソブチルクロロギ酸エステルを加えた。混合物を１０分
間撹拌し、実施例９から得られた生成物の溶液（５ｍｌ
のＴｔＩＦ中に５０■）を加えた。混合物を０．５時間
撹拌し、濾過濃縮した。残渣を５０ｍ１の酢酸エチルに
溶解し、そしてＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液、希塩酸、そ
れから食塩水で順次洗浄した。有機層を脱水蒸発させた
。残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ（塩化メチレン
中に溶かした２０％酢酸メチル）して８８■の生成物を
得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δＧ、　９１　（ｄ、　３Ｈ
，Ｉ・３Ｈり、　［１，９３（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝３Ｈ２
）、　　１．０４（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ＋１１．
４２ｆｓ、９Ｈ）、　　６．２８（ｂｒ　ｄ、１１（）
、　　６．８２（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。
７．２〜７．３６　（ｍ、　５Ｈ）。
分析値Ｃ３４Ｈ５５Ｎ３０６　Ｆ２に対する計算値：　
Ｃ，６３，８２；　Ｈ，８，６６；　Ｎ、　６．５７実
測値： Ｃ１ ６３，５７、Ｈ。
６１　； Ｎ。
６．３７ 実施例６１ ド 実施例６０中に記載されたのと同じ手法を使い、実施例
９から得られた化合物を実施例１ｆｔからの化合物に置
換えて、所望化合物が得られた。ＦＡＢＭＳ　：　　（
Ｍ＋Ｈ）　　＝６４０゜実施例６２ ＣＨ２Ｃｌ　２　　（７ｍｌ　） 得られた酸（Ｏ，５００ｇ、　　１ に溶かした実施例２７から ６１１ｍモル）を−１０℃でＮ メチルモルホリン （Ｏ，２０ｍ１．１．８２ｍモル）で 処理し、次いでイソブチルクロロギ酸エステル（Ｏ，２
２ｍ１　、１．６８ｍモル）で処理した。５分後、１−
トリフルオロエチルピペラジン（（１，３０ｇ、　１．
７８ｍモル）を加え、混合物を一１Ｏ℃で１５分間、そ
れから室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶かし、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液、水及
び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。残渣を
ヘキサンに溶かした２０〜３３％酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上にクロマトグラフして、０．６１ｇ　（８１
％）の油が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）δ７．ｌＯ〜７．４０（ｍ
Ｌｏｌｌ、　　５．１５（ｄ、ｌＨ）、　５．０５（ｄ
、ＩＨ）、　　３．２５〜３．７０（ａ＋５Ｈ）、　　
３．０４（ｄｄ、ＩＨ）、　　２．９７Ｆ’ｑ、２Ｈ）
、　　２．８１（ｄｄ、ＩＨ）２．７２（ｄｄ、ＩＨ）
、　　２．６０（Ｉｔｌ、４Ｈ１，２，３２（ｄｄ、［
）Ｉ）。
実施例６３ （２Ｒ）−２−ベンジル−３−（４−トリフルオロエチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル）プロピオン酸 メタノール中の実施例６２から得られた化合物（６１０
■）とカーボン上１０％パラジウムｆ３００■）とを水
素雰囲気で２時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて
、融点９６〜９８℃の固体４７０■（９６％）が得られ
た。
実施例６４ 実施例６２の手法を使って、但し１−トリフルオロエチ
ルピペラジンをｌ−メチルビペラジンに置換えて所望生
成物が油として得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３）　６７．１０〜７．４０
　（ｍ。
１０）１）、　　５．１６（ｄ、Ｉｔｌ）、　　５．０
５（ｄ、１ｔｌ）、　３．２５〜３．７０（ｍ。
５１１１、３．０３（ｄｄ、ＩＨ）、　　２．８２（ｄ
ｄ、１Ｉ（）　、２．７２（ｄｄ　ＩＨ）２．３５ｊ厘
、５１（）、　２．２８（ｓ、３Ｈ）。
実施例６５ 実施例６３の手法に従って、 実施例６４から得られ た化合物から調製した。
ＮＭＲ （ＣＤＣＨ ） δ ７．１５ 〜７ ３５［ｍ。
６■）。
２．５０ 〜２ ８Ｇ（ｍ、４８３゜ ２、４７　（ｓ、　３Ｈ）。
２、３０　（ｄｄ 実施例６６ 実施例６２の手法を使って、 但し１ ト リフルオ ロエチルピペラジンを２− （２−メチルアミノエ チル） ピリジンに置換えて、 所望生成物が油とし て得られた。
ＮＭＲ （ＣＤＣＡ！ ） δ ８、４８　（ｍ、　ＩＨ）。
７ ５７（ｆｆｉ ＩＨ）。
６．９５〜７ ４０（ＩＩｌ １２Ｈ） ５．００ 〜５ ０ （ｍ ２旧。
８７゜ ２、８２　（２ｇ 合計３８） ２．３１ ２．１８ （２ｄｄ。
合計ｔｉ１１ 実施例６７ ０ピオン酸 実施例６３の手法に従って、 実施例６６の結果とし て得られた化合物から調製した。
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３ ） δ ８．４９（論、１！１） ５１１　（Ｉ＋＋、　ＩＨ） ６．９５〜７ ３２　（１，７Ｈ）　。
８７゜ ？２（２ｓ。
合計３８） 実施例６８ 実施例１４中に記載された手法を使って、但しＨｏｅ　
−Ｈｌｒ−ＯＨをＢｏｃ−Ｌ−（４−チアゾリル）アラ
ニンに置換えて、所望生成物が得られた。
ＦＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　　＝５２３゜実
施例６９ ＣＨ２Ｃ１２（８ｍｌ）に溶かした実施例２７から得ら
れた酸（５００■、　１．６８ｍモル）を、０℃で塩化
オキサリル（（１，１６（１ｍｌ　、　１．８３ｍモル
）とジメチルホルムアミド（Ｏ１００６５ｍ１　）で処
理した。０℃で２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テル（６ｍｌ）中に溶かし、０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｎ
２のエーテル溶液で処理した。０℃で２時間後、溶媒を
蒸発させ、残渣をエーテル（６ｍｌ）に溶かし、−１０
℃まで冷却して４．［１Ｍ−ＨＣ１／ジオキサン（Ｏ，
６ｍｌ、　　２．４ｍモル）で処理した。１時間後、溶
媒を蒸発させ、 残渣をシリカゲル上にクロマトグラフ した。
実施例７０ ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かしたｔ−ブチル
メルカプタン（Ｏ，１１ｍ１）にトルエン（１，ＮＨｍ
１．０．９０ｍモル、　　［１，５Ｍ）に溶かしたカリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドを０℃で添加し、
次いでジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした実施
例６９から得られた化合物（２５９，６■、　　０．７
８５ｍモル）を添加した。室温で１６時間後、混合物を
酢酸エチルで稀釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で脱水蒸発させた。残渣をヘキサンに溶かした１０
％酢酸エチルを用いてシリカゲル上にクロマトグラフし
て無色の油２１９゜６■（７３％）が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ’　３）δ７．１０〜７．４０
（ａ＋。
１０Ｈ）、　　５．０７　（Ｉ、　２旧、　　３．２５
　（ｓ、　２Ｈ）、　　３．１８〜３．２９　（ｔｎ。
１）１１．　２．９７〜３．０７　（ｍ、　２旧、　　
２．７８（ｄｄ、ＩＨ）、　　２．７１（ｄｄ、　Ｉｎ
）、　　１．２５　（ｓ、　９Ｈ）実施例７１ ＣＨ２Ｃ１２（５ｍｌ）に溶かした実施例７０から得ら
れた化合物（１７１，９＋ｇ、　　０．４４７ｍモル）
をメタクロロ過安息香酸（２９０■、ｌｊ４ｍモル、純
度８０％）で処理した。室温で７５分後、生成物を単離
して１８４、０■（５９％）の無色の油が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）６７．０８〜７．３５（Ｉ
ｌｌｌｏｌ）、　　５．０７（ｓ、２Ｈ）、　　３．９
８（ｄ、ｌ［、３，８８（ｄ、ｌ旧３．２３〜３．３Ｎ
麿、ｌＨ）、　３．１８（ｄｄ、ＩＩ（）、　３．０３
（ｄｄ、１）ｌ）。
２．８８（ｄｄ、ｌ［、２，８２（ｄｄ、＋８）、　　
１Ｊ８（ｓ、９Ｂ）。
実施例７２ 実施例７１から得られた化合物から、実施例６３の手法
に従って調製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．１５〜７．３５（鵬。
５Ｈ）、　　３．９Ｈｄ、Ｉ旧、　　３．８８（ｄ、Ｉ
Ｈ）、　　２．９０〜３．３０　（ｍ。
３Ｈ）、　　２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、　　１
ｊ９（ｓ、９Ｈ）。
実施例７３ ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶かした実施例
６９から得られた化合物（６１０■、　１．８４ｍモル
）を、Ｎ　ａ　Ｉ　（３３■、　０．２２ｍモル）とモ
ルホリン（Ｏ，６０ｍ１　、６．８８ｍモル）とで処理
した。２時間検温合物を酢酸エチルで稀釈し、水と食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水蒸発させた。残渣を
６０％酢酸エチル／４０％ヘキサンを用いてシリカゲル
上にクロマトグラフして４６１１■（６５９６）の油が
得られた。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）　６７．０５〜７．４０（
ｍ。
１０Ｈ）、　　５．１１（ｄ、ＩＨ）、　　５．０６（
ｄ、ｌＨ）、　　３．６８（ｍ、４Ｈ）。
３．２２〜３．３２（ｍ、ＩＨ）、　　　３．１５（ｄ
、１ｆｆ）、　　　３．０８（ｄ、ＩＨ）。
３、０５（ｓ、　ＩＢ）、　　２．８７（ｄｄ、　ｌｈ
）、　　２．７７（ｄｄ、　１Ｂ）、　　２．３５〜２
、５０　（ｍ、　５１１）。
実施例７４ 実施例６３の手法に従って、実施例７３から得られた化
合物から調製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）６７．１７〜７．３５　（
ｍ。
５Ｈ）、　　３、ＧＯ〜３．７５　（ｍ、　４８）。
実施例７５ ベンジル（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（（２−イミダ
ゾール−１−イルエチル）メチルアミノカルボニル）プ
ロピオン酸エステル ＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたベンジル（２Ｒ）−２−ベンジ
ル−３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル
）−アミノカルボニルプロピオン酸エステルに、−７８
℃でＴＥＡ（ＬＯ７ｍｌ、　　０．５ｍモル）とメタン
スルホニルクロライド（Ｏ０３６ｍ１゜０．０４７ｍモ
ル）を加えた。１時間後、３当量のイミダゾールを加え
、混合物を４時間還流した。後処理してからシリカゲル
・クロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＨ　２に溶かした０、
５％メタノール）にかけて、所望生成物を６０％の収率
で得た。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ２．２７　（ｄｄ、　Ｉ
ＩＩ）。
２．５９ｉ、３Ｈ）、　　２．６［１〜２．８５　（１
，２Ｈ）、　　３．０８　（ｍ、　１８）。
３、３２　（１，ＩＨ）、　　３．５０　（ａ＋、　１
旧、　　３．６１（ｍ、ＩＨ）、　　４．０５（ａ＋。
２Ｈ）、　　５．０８　（ｓ、　ＩＨ）、　　５．１８
　（ｄ、　ｌ旧、　　６．８９１．　ＩＨ）。
７、００〜７．４０　（ｍ、　ＩＩＨ）、　　７．４２
　（ｓ、　ＩＨ）実施例７６ プロピオン酸 実施例７５から得られた化合物を用いて、実施例６３の
手法を使って、所望生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ？、　８３（Ｉ、　１１
）。
７、１５〜７．３２　（ａ、　５旧、　　７．１４（ｓ
、ＩＨ）、　　６．９３（ｓ、１１）。
３．３０（ｍ、２Ｈ）、　３．０９（ｓ、ｌＨ）、　２
．６０〜２．７８（ａ、２Ｈ）。
２、６０　（ｓ、　３Ｈ）。
実施例７７ ミド 実施例１４から得られた化合物の保護基をジオキサンに
溶かした４Ｎ−ＨＣＨを用いて除去した。
得られたアミンの塩酸塩を実施例Ｉ４の手法を使ってＨ
ｏｅ　−Ｐｈｅ −〇）１と結合させて所望の生成物が 得られた。
分析値Ｃ３４Ｈ５１Ｎ５０６　Ｆ２に対する計算値：　
Ｃ，８１，５２；　ｌ（、？、７４．　Ｎ。
実測値：　Ｃ，６１，６９、Ｈ，？、４１．　Ｎ。
実施例７８ １０．５５ １０、５７ 実施例１４中に記載された手法を使って、ＢｏｃＰｈｅ
　−Ｈｌｓ　−ＯＨを実施例１３から得られた生成物に
結合させて所望の生成物が得られた。
分析値Ｃ３２Ｈ４７Ｎ５０６Ｆ２に対する計算値：　Ｃ
，６Ｇ、４５　　、　Ｈ，７，４５，Ｎ、　１１．０２
実測値：　Ｃ，６Ｇ、２１　　、　Ｈ，７，６９；　Ｎ
、　１０．８９実施例７９ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−４，４−ジフ
ルオロ−３（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロキＣｂ
！（（β、β−ジーＭｅ）−β−＾Ｉｓ）　−ＰｈｅＯ
Ｈを、実施例１４中に記載された手法を使って、実施例
１４から得られた生成物のアミン塩酸塩に結合させて所
望の生成物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　
　＝７８２゜ 実施例８Ｇ 実施例７９の手法を使って、但しＣｂｔ（（β、βジー
Ｍ０−β−Ａ１１）　−Ｐｈｅ　−０１−１をＣｂ！（
（β、β）−ジーＭｅ）−β−Ａｌｓ）　　（ｌｉｅ）
　Ｔ７ｒ　−ＯＨに置換えて、所望の化合物が得られた
。
分析値Ｃ４３Ｈ６ＯＮ６０８　Ｆ２に対する計算値：　
Ｃ，６２，４４、Ｈ，７，３＋、　Ｎ、　１０．１６実
測値：　Ｃ，６２，Ｈ、Ｈ，７，５２；　Ｎ。
９．８０ 実施例２３から得られた生成物を、実施例１４中１こ記
載された手法を使って、実施例１４から得られた生成物
のアミン塩酸塩に結合させて、所望の生成物が得られた
。ＦＡＢ　　ＭＳ　：　（Ｍ＋）Ｉ）　＋＝７８０ 実施例８２ Ｈ目−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−４，４
−ジフルオロ−３（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロ
キシ−６−メチルヘプタンの２　（Ｒ）　−２実施例３
０から得られた生成物を、実施例１４中に記載されたカ
ルボジイミド手法を使って、実施例１４から得られた生
成物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合物が得ら
れた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　’　＝６９１　。
実施例８３ 酸アミド 実施例３３から得られた化合物を、 実施例Ｌ４中に 記載されたカルボジイミド手法を使って、実施例 １４から得られた生成物のアミ ン塩酸塩に結合させ て、所望の化合物が得られた。
分析値Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５０６Ｆ２　１．５Ｈ２る計算値
：　Ｃ，５９，８Ｇ　　、　Ｈ，７，７４，Ｎ。
実測値：　Ｃ，５９，９ｇ　　、　Ｈ，７，５Ｇ、　Ｎ
。
実施例８４ Ｏに対す ９．９６ ９．６７ 実施例３６から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例９から得ら
れた化合物に結合させて、所望の化合物が得られた。Ｆ
ＡＢ　　ＭＳ　：　　（Ｍ＋Ｈ）　＋−６６４。
実施例８５ ドロキシ−６−メチルヘプタンの（Ｎ−メチル−実施例
４１から得られた化合物を、実施例１４中に記載された
カルボジイミド手法を使って、実施例１４から得られた
生成物のアミノ塩酸塩に結合させて、所望の化合物が得
られた。
実施例８６ 実施例４５から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ　＋　Ｈ＞ ＋ ＝７２６ 実施例８７ 酸アミド 実施例１６から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＋＝６７
４゜ 実施例８８ ホリニル） カルボニル） 　Ｐｈｅ −Ｈｉｓ　アミ ド 実施例４８から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７２
５゜ 実施例８９ ド 実施例５２から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。
実施例９０ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−４，４−ジフ
ルオロ−３ （Ｒ） （Ｒ） 一ジヒドロキ 実施例５４から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：＋ （Ｍ＋）（）　　＝７２３゜ 実施例９１ 実施例５９から得られた化合物を、実施例１４中に記載
されたカルボジイミド手法を使って、実施例１４から得
られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化合
物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７８
０゜ 実施例９２ 実施例６８から得られた化合物を、ジオキサンに溶かし
た４Ｎ−ＨＣ／で脱保護し、得られたアミン塩酸塩を、
実施例１４中に記載されたカルボジイミド手法を使って
Ｈｏｅ　−Ｐｈｅ　−ＯＨに結合させて、所望の化合物
が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ：　　（Ｍ＋Ｉ（）　＋＝
６８２゜ 実施例９３ （Ｒ） （Ｒ） 一ジヒドロキシ−６−メチル ン酸アミド 実施例６５の結果として得られた化合物を、実施 例１４中に記載された手法を使って、実施例６８の結果
として得られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、 所望の化合物が得られた。
分析値Ｃ３６Ｈ５３Ｎ５°５ Ｆ２Ｓ−０，２５Ｈ２ Ｏに対 する計算値：　Ｃ，６０，８７ ；　　Ｈ，７，５９，Ｎ。
９．８６ 実測値： Ｃ１ ６Ｇ、６５　　、Ｈ。
７．５９； Ｎ。
９．７５ 実施例９４ ジン−１−イルカルボニル） プロピオン酸アミ ド 実施例６３の結果として得られた化合物を、実施例１４
中に記載されたカルボジイミド手法を使って、実施例１
４の結果として得られた化合物のアミン塩酸塩に結合さ
せて、所望の化合物が得られた。
実施例９５ 実施例６７の結果として得られた化合物を、実施 例１４中に記載されたカルボジイミ ド手法を使っ て、実施例１４の結果として得られた化合物のアミン塩
酸塩に結合させて所望の化合物が得られた。
ＦＡＢ　　ＭＳ　：　　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝７０９゜実施
例９６ Ｈ目 ２ （Ｓ） 一アミノー１ シクロへキシル ４ 一ジフルオロー３ （Ｒ） （Ｒ） ジヒ 実施例７２の結果として得られた化合物を、実施例１４
中に記載されたカルボジイミド手法を使って、実施例１
４の結果として得られた化合物のアミン塩酸塩に結合さ
せて、所望の化合物が得られた。
実施例９７ 実施例７６の結果として得られた化合物を、実施例１４
中に記載された手法を使って、実施例６８の結果として
得られた化合物のアミン塩酸塩に結合させて、所望の化
合物が得られた。
分析値ＣＨＮＯＦＳ・　０．５Ｈ２０に対３７５２６５
２ する計算値：　Ｃ，６０１０６、Ｈ，７，２２，Ｎ、　
１１．３６実測値：　Ｃ，６０１０９、Ｈ，７１０８；
　Ｎ、　１１．２０実施例９８ 実施例６０の結果として得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２
に溶かした過剰のデス−マーチンのｐｅｒｉｏｄｉ−ａ
ｇＩＩｅ　（有機化学誌、第４８巻、　４１５５〜４１
５６頁、　１９８３年）を用いて酸化し、所望のジオキ
ソ化合物が得られた。ＦＡＢ　　ＭＳ　：　　（Ｍ＋）
ｌ）　＋＝６３６　。
実施例９９ ル）　］　−３（Ｓ）−アセトキシ−２（Ｒ）−ベンひ
、ゼーバッハ（有機合成、第６３巻、１０９頁）の手法
に従って調製されたジエチル（２Ｒ，３Ｓ）＝２−ベン
ジル−３−ヒドロキシコハク酸エステル１．ｌ　ｇ　（
３，８ｍモル）を、１６ｍ１のテトラヒドロフランに溶
かした溶液を氷水浴中で冷却して、１６ｍ１の水に溶か
した４４０■（１０゜４ｍモル）の１水和水酸化リチウ
ムを加えた。浴を取去り、反応物を１８時間撹拌した。
反応混合物を濃塩酸でｐＨ４まで酸性にし、高真空下で
溶媒を除去し、白色固体を得た。その粗二酸をｌ：１の
無水酢酸／塩化アセチル８ｍｌ中に入れ、５０℃で３時
間温めた。過剰の無水酢酸／塩化アセチルを高真空で除
去した。残渣は５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、氷水浴
中で冷却し、Ｏ，Ｓ１ｇ　（３，８ｍモル）の２−（２
−メチルアミノエチル）ピリジンを加える。反応を１時
間撹拌し、溶媒を高真空で除去する。
粗製酸は更に精製 する事なく使用される。
実施例１００ 実施例１３７から得られたエステル０．１５ｇ　（Ｏ，
４５ｍモル）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした
溶液を、３ｍｌの水に溶かした２１■（Ｏ，５ｍモル）
の１永和水酸化リチウムで処理する。反応物を室温で１
８時間撹拌する。溶媒を高真空で除去して固体のリチウ
ム塩が得られるが、これは更に精製する事なく使用され
る。
実施例１１）１ （２Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−４，４−ジフ
ルオロ−３（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロキシー
６−メチルヘプタンの （２Ｒ１ ３Ｓ） 　３　一 実施例１４のカップリング法を用い、実施例９９の化合
物を実施例１５のアミン塩酸塩にカップリングすること
によって所望の生成物を得た。
実施例１Ｇ２ 実施例１４のカップリング法を用い、実施例１Ｏ０の化
合物を実施例１５の化合物のアミン塩酸塩にカップリン
グすることによって所望の化合物を得た。
実施例１０３ 実施例７５の方法を用い、ただしイミダゾールをピラゾ
ールに置き換えてシリカゲルでクロマトグラフィー（ク
ロロホルム中の０．５％メタノールを使用）を行なうと
所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）６７．５＋、　７．４０（
２ｄ。
計ＩＢ）、　　７．１８〜７．３８　（ｍ、　１０旧、
７．０８〜７．１Ｔ　（ｍ、　ＩＨ）　。
６、２１．６．　Ｈ（２ｄｄ、計ＩＨ）、　４．９９〜
５．２０　（４ｄ、計ＩＨ）２、７８．２．５２　（２
ｓ、計３１１１実施例１０４ プロピオン酸 実施例１０３から得た化合物を用いて実施例６３の方法
を行なうと所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３”）６７、６２　（ｄ、　１１
１）？、５１．７．４５（２ｄ、計１８１．７．１５〜
７．３７（ｍ、５１）。
６、１９　（２ｄｄ、計１．２．８２　２．４９　（２
ｓ、計３１１）。
実施例１Ｏ５ ２２゜ 実施例１０４から得た化合物を実施例ｔ４で述べた方法
を用い、実施例６８から得たアミン塩酸塩にカップリン
グした結果、所望の化合物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）δ１１．７ｓ、　１７３
＋２ｄ。
計ＩＨ）、　８．４１．８．２２（２ｄ、計ＩＨ）、　
７．５２〜７．４４（ｍ。
２Ｈ）、　６．９ｇ、　６．８３（２ｄ、計ＩＨ）、　
６．２５〜６．２１（Ｉｌ、　ＩＨ）。
２、８０．２．４６　（２ｓ、計３Ｈ）実施例１０１ｉ 実施例６２の方法を用いて（ただし１−トリフルオロエ
チルピペラジンをＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ′−メチルエチ
レンジアミンに置き換える）、シリカゲルでクロマトグ
ラフィー（クロロホルム中３％メタノールを使用）を行
なうと所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δＴ、　Ｎ　−７，３７（ｍ
。
１０旧、５．０２〜５．２０（場、　２Ｈ）、　　２．
９４．　２．８８　（２ｓ、計３１１）０、９１−１．
０８　（鵬、６Ｈ）。
実施例１［１７ オン酸 実施例１０６から得た化合物を用いて実施例６３の方法
を行なうと所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３’）δ７．１２〜７．３０（
恥５Ｈ）、　３．００（ｓ、３Ｈ）、　　１．１７（１
，６Ｈ）実施例１０８ アセトン（６ｍｌ）中で実施例６９から得た化合物（４
７６、８１ｇ、　１．４４ｍモル）とチオホルムアミド
（１７６■、　２．８８ｍモル）を１０８時間室温で撹
拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（Ｏ，ｆｌｉｎｔ　、
　１．４０ｍモル）を添加した。２０分後、その混合物
をエーテルで希釈、濾過し、蒸発させた後、シリカゲル
でクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルを
使用）を行なうと　３６９■（７６％）のオイルが得ら
れた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ　３）δ８．７０　（ｄ、　１＋
１１゜７．０５〜７ｊ５（ａ＋、ｌ０Ｈ）、　６．９０
（ｄ、１８）、　５．００（ｄ、ＩＨ）９５（ｄ １）１） ３．２８〜３．３５　（ｍ、　ＩＩ（）１９　（ｄｄ １Ｂ） ２．９５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、　　２．８８（ｄｄ
、ＩＨ）実施例１０９ 実施例＋０８から得た化合物（３６４■）を３０％ＨＢ
　ｒ／酢酸（５ｍｌ）中で２時間撹拌した後、溶媒を蒸
発させ、残留物をＬＭ　　ＨＣＨで溶解し、エーテルで
洗浄した。水層を固体Ｎ　ａ　ＨＣＯａでｐＨ４に調整
し、クロロホルム（Ｎａ２ｓｏ４上で無水したもの）で
抽出した後蒸発させると　１８６５■（７０％）のオイ
ルが得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ　３）δ８．７８　（ｄ、　Ｉｔ
（）。
７．１５〜？、３５（１，５Ｈ）、　６．９９（ｄ、Ｉ
Ｈ）、　　３．００〜３．３Ｇ（ｍ。
４１１１、２．８１（ｄｄ、　ｌ１ｌ）。
実施例１１０ メチルα−ベンジルアクリレート メタノール（２０ｍｌ）中α−ベンジルアクリル酸（１
１０［１ｇ、　６．１７ｍモル）をＢＦ　　−Ｅｔ２０
（２ｍｌ）で処理した後、混合物を１４時間還流加熱し
、冷やした後、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液中に注入した
。
エーテルで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水蒸発させる
と１．０３ｇ　（９５％）の流動性部が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．１７〜？、　３５　（
ｍ。
５Ｈ）、　　６．２３　（ｍ、　ＩＨＩ、　　５．４７
　ｆｍ、　１０）、　　３．７４　（ｓ、　３旧３、６
３　（ｓ、　２旧。
実施例１１１ ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の実施例＋１０の化
合物（８００■、　４．５４ｍモル）、塩酸Ｎ−メチル
−〇−メチルヒドロキシルアミン（Ｏ，５７ｇ、　　５
．４ｍモル）　、ＮａＨＣＯ３（Ｏ，４６ｇ、５．４８
ｍモル）を、１３０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸
エチルで希釈し、水、Ｎ　ａ　ＨＣＯａ飽和溶液、塩水
で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水蒸発させた。シリカ
ゲルで残留物のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル
／ヘキサンを使用）を行なうと２２６■（２１％）の流
動性部が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ７．１０〜７．３０　（
ｍ。
５）１）、　！、６０（Ｉ、　３０）、　３．４７　（
ｓ、　３■）、　２．８０〜３．１０（ｍ４１）、　２
．６Ｏ（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．５５　（１，３Ｈ）。
実施例１１２ 実施鋼目！の方法を行なう（ただし、塩酸Ｎ−メチル−
〇−エチルヒドロキシルアミンとＮ　ａ　ＨＣＯ３をピ
ラゾールに置き換える）と、所望の生成物がオイルとし
て得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３）δ７．５２　（ｄ、　Ｉ
Ｉ（ｌ。
７、ｌ［ｔ〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、　　６．１０（ｄ
ｄ、ＩＨ）、　　４．３８（ｄｄ４．２４　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　　３．５７　（ｇ、　３）１）、　　３゜３
７（ｍ、４Ｈ）、　　２（ｄｄ、１旧、　　２．８２　
（ｄｄ、　１旧。
実施例１１３ ＩＩ） ８ ジオキサン（２ｍｌ　）中の実施例１１２から得た化合
物（１００，Ｏｔ＠、　　０．４０９ｍモル）を０℃に
てＬ　ｉＯＨ−Ｈ２０（２２１０■、０．５２４ｍモル
）／水（１ｍｌ　）で処理した。０℃で１時間と室温で
３Ｇ分後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で抽出し９Ｈを
３〜４に調整した。その後、混合物をＮａ２ＳＯ４で無
水化したクロロホルムで抽出し、蒸発させると９６■（
１００％）の固体が得られた。
ｌＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）δ７．５６　（ｄ、　ＩＨ
）。
７゜１０〜７．３５（ｍ、６８）、　　６．２６（ｄｄ
、ＬＨ）、　４．３０（ｍ、２Ｈ）。
３、３４（ａ、　ＩＨ）、　　３．１２　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、　　２．７２　（ｄｄ、　Ｉｎ）。
実施例＋１４ 実施例１１１から得た化合物を用いて実施例ｔｔａの方
法を行なうと所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７、１０〜？、　３５　（
ｍ５１）、　３．５８（ｓ、３Ｈ）、　２．６２（ｓ、
３Ｈ）。
実施例１１５ メタノール（Ｈ５ｍｌ）中ナトリウム（３１０５ｇ。
１３３ｍモル）にｔ−ブチルメルカプタン（１７１０＋
ｎｌ　。
１５１ｍモル）を添加した。２０分後、メタノール（１
００ｍｌ）中メチルα−ベンジルアクリレート（１７１
０５ｇ　、　９６．８ｍモル）を添加し、室温で■時間
、さらに１７時間還流で加熱した。冷却後、混合物を２
Ｍ　　ＨＣＨ　（７０ｍｌ）で酸性化し、濃縮した後、
エーテルで抽出し、水と塩水で洗浄した。
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水蒸発させると　２３．５９ｇ　
（９２％）のオイルが得られた。
ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣＨ、）δ７，１５〜７．３５（ｍ５
Ｈ）、　　３．６３（ｓ、３Ｈ）、　　２．ｆｉＯ〜３
．０５（ｍ、５旧、　　１．２８　（ｍ９Ｈ）。
実施例１１ｆｉ メタノール（６ｍｌ　）中の実施例１１５から得た化合
物（２７０■、　１．０１ｍモル）と水（５ｍｌ）に、
ペルオキシモノ硫酸カリウム（１，８４５ｇ、６ｍモル
）を０℃で分割して添加した。０℃で１５分と室温で２
４時間後、混合物を濾過し、水で希釈した後、塩水で洗
浄したＣＨＣ１で抽出した。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４２ で脱水蒸発させると　３００■（９９％）のオイルが得
られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＨ　、　　）　　δ　　７．１５〜
７．　３５　（ｍ５Ｈ）、　　３．６８　（＋ ３Ｈ）、　　３ ４５　（ｍ、　２ｆｌ） １２　（ｄｄ ＩＨ） ２、９８　（ｍ、　２８１ １．３７（１ ９旧。
実施例１１７ ６　Ｍ　　ＨＣｌ　　（２ｍｌ　）中の実施例１１６の
化合物（２８２＋＋＋ｇ、　０．９５ｍモル）と酢酸（
Ｏ，４ｍ１）を、１６時間還流加熱した。混合物を冷却
して濾過し、生じた固体をメチルシクロヘキサン／酢酸
エチルから再結晶させ、所望の生成物！５２■（５６％
）（融点１４７〜１４８℃）を得た。
実施例１１ｇ −４−ヒドロキシ−５− ｔ−プチルオキシカルポ ニルアミノ−６−フェニルヘキサン酸アミド実施例９の
化合物と（３Ｒ，５Ｒ，１’　　５）５−（１−（ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）〜２−（フェニルエチ
ル）−３−（４−ペンテニル）ジヒドロフラン−２（３
Ｈ）−オン（Ｄ、　　Ｊ。
ＫｅｔａｐＩ、　　Ｊ、　ＯｔＨ，Ｃｈｅ＋ａ、　　１
９８６．５１．　３９２１）を用いてＥＴＩＩＩＩらの
方法（同誌、　＋９８５．５０．４６１５）を行なうと
所望の化合物が得られた。
実施例１１９ ファイド 【−ブチルメルカプタン（Ｏ，５２ｎａ１．　４１６■
。
４．６１ｍモル）をＴ　ＨＦ　ａ　ｍｌ中水酸化ナトリ
ウム（Ｉｌｌ■、　４．６２ｍモル）の懸濁液に添加し
た後、窒素中で０℃まで冷却した。生じた懸濁波を０℃
で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。生じた濃厚な
白色懸濁液（Ｏ℃まで冷却したもの）にＴＨＦＩＯｍｌ
中１−フェニル−３−トリフルオロスルフォニルオキシ
−２−ｔ−ブチルオキシアミドプロパン（１，６３ｇ、
　４．０２ｍモル）の溶液をカニユーレによって滴下し
た。混合物を撹拌し、１８時間以上かけてゆっくり室温
まで暖めた。混合物をＥ　ｔ　２０７５ｍ１と水５０　
ｍｌの間に分配した。有機層を５０　ｍｌ　Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯ３飽和溶液で抽出した後、合わせた水層をＥ　ｔ　
２０５Ｏｎ＋１で２回抽出した。すべての有機層を合わ
せた後、塩水５０　ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し
た。濾液を減圧下で濃縮し、オレンジがかった固体１．
４０ｇを得た。再結晶（ヘキサン、３回分）によって精
製し、白色結晶（ｅ、ｐ、６７〜６９℃）　１．１６ｇ
　（Ｏ％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３１（ｓ、９Ｈ）。
１．４３（３９Ｈ）、　２．５７（ｄｄ、ＩＨ）、　２
．６６（ｄｄ、ｌＨ）、　　２．８４（ｓ、２Ｈ）。
０４　（ｂａ、ＩＨ）。
４、７９　（ｂｍ、　ＩＨ）。
１６〜７ （ｍ、５Ｈ）。
実施例１２０ ホン 実施例１１９の化合物（８１ｉ３＋ａｇ、　２．６７ｍ
モル）を無水エタノール５ｍｌとＴ　ＨＦ　Ｓ　ｍｌ中
に溶解し、水２．５ｍｌとｐｏｔ　５の水性リン酸緩衝
液５ｍｌを添加した。混合物を水中で冷やし、オキソー
ン（２，４５ｇ、　８．００ｍモル　ＫＨＳＯ３）で処
理した後、撹拌し、室温まで暖めた。６０時間後、混合
物を水５０ｍ１とＣＨ２Ｃ１２５０ｍｌの間に分配した
。水層をさらにＣＨ２Ｃ１２５０ｍ１で３回抽出し、合
わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水濾
過し、濾液を減圧濃縮すると白色固体９４２■が得られ
た。ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２０（３回分）から再結晶させ
て白色結晶（ｆｆｉ、９．　１６９〜１７０．５℃）８
３９■（８８％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３”）δ　１．３８　（ｓ、　
９旧。
１、４２　（ｓ、　９Ｈ）、　　３．１　〜３．３（＋
ｅ、４１）、　　４．３０（ｂ＋ａ、ＩＨ）。
５、２６　（ｂＩ、　１旧、７．２１〜７．４２　（ｍ
、　ＳＲ）。
高分解能質量スペクトル；　Ｃ１３Ｈ３ＯＮ　Ｏ４Ｓに
対＋ して計算（Ｍ＋Ｈ）　　：３５６．１８９５゜実測：３
５６１８９４゜ 実施例１２１ 実施例Ｎｏの化合物（７４１■、　２．０９ｍモル）を
ジオキサン中４．５Ｍ塩酸２．５ｍｌによって室温で処
理した。２４時間後、揮発物を減圧下で除去し、残留物
を高真空下で一晩放置した。その結果、所望の化合物（
ｔ　ｐ、　＞　２２０℃）６１４■（１００％）を得た
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ　３）　　δ　１．３４（Ｌ　９
１）。
３．２０（ｄｄ、ＩＩ（）、　３．２６（ｄｄ、ＩＨ）
、　３．７０（ｄｄ、ＩＨ）、　３．８９ｆｄｄ、ＩＨ
）、　　４．２５（ｂｍ、ｌ１１）、　　１２５〜７゜
３５　（ｍ、　ＳＲ）　、　　８．７（ｂ　ｓ、ｉｌｌ
　＋　Ｈ２０）。
実施例１２２ ジエチル４−チアゾイルメチルマロネート金属ナトリウ
ム（４，１４ｇ、　　１８０ｍモル）を無水エタノール
１５０　ｍｌに添加し、窒素中で氷水浴で冷却した。ナ
トリウムが溶解した後、ジエチルマロネート（２８，８
３ｇ　、　　１８０ｍモル）を添加し、溶液を室温まで
暖め２時間撹拌した。混合物を氷水洛中で再冷却し、エ
タノール５ｍｌ中の４−クロロメチルチアゾール（２，
４ｇ、１８．０ｍモル）を１０分以上かけて滴下し、室
温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、水
５０ｍ１とＣＨ２Ｃ”　ｌ　２５０　ａ＋１の間に分配
し、有機層をＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。粗
生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、透明なオイル３．１ｇ　（
６７％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ　　、ＴＭＳ）　　δ　（＋、６８
）。
３．４（ｄ、２１）、　　３．９（ｔ、ｌＨ）、　　４
．１５（ｑｄ、４Ｈ）、　　７．０（ｄ。
ｌ１ｌ）、　８．７（ｄ、ＩＩＩ）　；　Ｉ　Ｒ（ＣＤ
Ｃｊ’　３）２９００．２２５０゜１７４０、１２９０
．１１０５０ａ　−’質量スペクトル：　（Ｍ十旧”＝
２５８゜ＣｔｔＨｔｓＮ　Ｏ４Ｓに対する分析。
計算：　Ｃ，５１，３４、Ｈ，５，８８；　Ｎ、　５．
４４゜実測：　Ｃ，５０，１１４、Ｈ，５，８２；　Ｎ
、　５．３９゜実施例１２３ 無水エタノール２５ｍＩ中のジエチルマロネート（実施
例１２２）　ｌ）、５ｇ　（１，９ｍモル）の溶液［氷
水、浴中で冷却し、窒素中で撹拌したもの］に無水エタ
ノール２５ｍ１中水酸化カリウム（Ｏ，１１ｇ、　　１
．９ｍモル）の溶液を添加した。添加完了後、反応物を
室温で７２時間撹拌し、濃縮した後、粗酸塩を得た。
その酸塩をＤＭＦ３０ｍＪ中に再溶解し、氷水浴中で冷
却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）（Ｏｊ８ｇ、２．８８ｍモル）、４−メチルモルホリ
ン（Ｏ，２８ｇ、　　２．８ｍモル）、ｔ−ブチル−（
２（Ｓ）　−２−アミノ−３−フェニルプロピル）スル
ホン塩酸塩（Ｏ，５５ｇ、　　１．！１ｍモル）、（１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（Ｅ　Ｄ　Ａ　Ｃ）（Ｏ，３６ｇ、　　
１．９ｍモル）を添加した。１８時間後、溶液をＮ　ａ
　ＨＣＯ３飽和水溶液５０ｍ１で希釈し、ＥｔＯＡｃ３
０ｍｌで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を０
．５Ｎ塩酸２５ｍ１で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して
濾過し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでクロマト
グラフィー（１：ＩＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、白
色固体０．７＆。
（８８％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＨ　、ＴＭＳ）　　δ　１、ｊｊ（
ｔｄ。
ｆｉｎ）、　　１．４（Ｌ　９１）、１．１　（ｓ、　
２Ｈ（水））、３゜Ｏ〜３．３　（ｍ。
４）１）、　　３．３５（ｄｄ、２０）、　　３．７４
（２ｄｄ、ＩＩＩ）、　　４．１２（■、４１１）。
４．５４（ｓ、ＩＨ）、　　ｔ、ｏ（ｄｄ、ｔｉ）、　
　７．１（ｂｄ、１１１．　７．２５（ｍ。
５１１）、　８．６５（ｄｄ、１Ｂ）　；　Ｉ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃ１３）　３４２０゜２９０Ｇ、　２２５０．１７
４０．１６７０．１５２０．１２９０．１１４０３−１
質量スペクトル；　　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝４６７゜Ｃ２２
Ｈ５ＯＮ２０５Ｓ２に対する分析。
計算：　Ｃ，Ｓｆｉ、６３　、　Ｈ，６，４８：　Ｎ、
　６、ｆｉｔ。
実測：　Ｃ，５６，７９、Ｈ，Ｌｉ２；　Ｎ、　６．０
１゜実施例！２４ 氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン８ｍｌ中のジエ
チル（２８，３Ｒ，５）−３−ベンジル−２−ヒドロキ
シサクシネート０．５５　ｇ　（１，９ｍモル）の溶成
［コ、　５ｅｅｂｓｃｈ、　Ｏｒｇ、　ｌｒｎ、　６３
＋　　ｌ［１９の方法に従って調製］に、水８　ｍｌ中
Ｌｉ０Ｈ−Ｈ２０２２０■（５，２ｍモル）を添加した
。氷水浴を取り除き、１８時間撹拌した。反応混合物を
濃塩酸でｐＨ４まで酸性化し、高真空下で溶媒を取り除
き、白色固体を得た。粗二酸をｔ：１［無水酢酸：塩化
アセチル］４ｍｌ中３時間５０℃に暖めた。過剰の無水
酢酸−塩化アセチルを高真空下で取り除いた。残留物を
ジクロロメタン中に溶解し、氷水浴中で冷却した後、モ
ルホリン２ｍｌを添加した。１時間撹拌した後、ＩＮ塩
酸で希釈し、粗生成物をクロロホルムで抽出した。合わ
せたクロロホルム抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）濾過した
後、濃縮して褐色オイルを得た。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。溶出剤は５　：　
９５：　０．０２メタノール：ジクロロメタン：酢酸で
ある。質量スペクトル：　　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝３３６゜
実施例１２５ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１０７から得た酸にカップリングした。
実施例１２６ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１０９ から得た酸にカップリ ングした。
実施例１２７ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１１３から得た酸にカップリングした。所望
のジアステレオマーをクロマトグラフィーで単離した。
実施例１２８ −３　（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−
メチアミド 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１１４から得た酸にカップリングした。所望
のジアステレオマーをクロマトグラフィーで単離した。
実施例１２９ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミ ン塩酸塩を実施例１４ の方法を用いて実施例１１７から得た酸にカップリング
した。所望のジアステレオマーをクロマトグラフィーで
単離した。
実施例ＮＯ キシアミド 無水エタノール２ｍｌ中の実施例１２３から得たエチル
エステル（Ｏ，２０ｇ、　　０．４ｍモル）と水酸化カ
リウム（Ｏ１０２’４　ｇ　、　　０．４ｍモル）とを
、窒素中で１８時間室温で撹拌し、濃縮した。生じた酸
塩と実施例６８から得た脱保護生成物を実施例１４の方
法に従ってカップリングした。所望のジアステレオマー
をクロマトグラフィーで単離した。
実施例Ｈ１ 酸アミド 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１２４から得た酸にカップリングした。所望
のジアステレオマーをクロマトグラフィーで単離した。
実施例！３２ −３　（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−
メチルヘプタンの３（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ） 酸アミド 実施例Ｈ１の化合物を用いて実施例１１３を行なうと所
望の生成物が得られた。
実施例Ｂ３ の方法 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法で（
２Ｒ）−２−ベンジル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メ
トキシエトキシメトキシエチルアミノカルボニル）プオ
ピオン酸（Ｒｏｓｔａｈｅｔｇら、Ｊ、　　Ｍａｄ。
ｈｅｔ １９９０゜ ３３゜ １９６２） にカップリング した。
実施例０４ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法で（
２Ｒ）−２−ベンジル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メ
トキシエチルアミノカルボニル）ブオピオン酸（Ｒｏｓ
ｅａｂｅＢ　ら、前出）にカップリングした。
実施例Ｈ５ Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−２（Ｓ）アミノ−ｌ
−シクロへキシル−４ ４ 一ジフルオロ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法でジ
ベンジル酢酸にカップリングした。
実施例Ｈ６ ベンズアルデヒド（８２，１０！１　、　Ｏ１０モル）
、アクリル酸メチル（１Ｇ９．ｌａ＋１．　１．２１１
モル）、１．４−ジアザビシクロＣ２，２，２］オクタ
ン（Ｈ，６ｇ、　０．１２モル）、酢酸（１，４＋＋＋
１　、　０．０２４モル）の混合物を３５℃で６０時間
撹拌した。この時点で反応は７０％進行していることが
’ＨＮＭＲにより測定された。
その後、アクリル酸メチル（２０，９＋＊１．０．２３
モル）を追加し、溶液をさらに４８時間３５℃で反応さ
せた。
混合物をジエチルエーテル（１１０１で希釈し、リン酸
緩衝液（ｐＨ７）　　２０ｆ１ｍｌずつで２回洗浄した
。
真空濃縮した後、残留混合物を減圧（１２＋ｍ＊）で蒸
留し、未反応のベンズアルデヒド６．５ｇと所望の生成
物（無色オイルとして）　　Ｎ［１，Ｏｇ　（９［１％
）を得たく沸点ＮＯ’Ｃ（１２ｍｍｌ）　；　Ｉ　Ｒ（
薄膜）　１７１８゜１４４０ａｍ−’　；　’ＨＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃ１３）δ３．６７（ｓ、３Ｈ）、　５．５２
（ｂｔ　ｓ、ｌ１ｌ）、　５．８３〜５．８５（ｍ、Ｌ
Ｈ）６．２９〜６．３１（ｓ、ＩＨ）、　　　１．２３
〜７．３９　（１，５旧　；１３ＣＮＭＲ（７５山、Ｃ
ＤＣＪ　３）δ５１．８７２．９．　１２５．８．　１
２６．５．　１２７．７．１２１１．３．　１４１．２
１４１．９　、１６６．６゜ 実施例１３７ 温度計、撹拌機、添加漏斗を取り付けた２１の三首モー トンフラスコに、実施例１３６の化合物（３０５，９ｇ
　、　　１．５８５モル）を添加した後、４８％ＨＢ　
ｒ　（５０５ｍ１．４．４６モル）を−時に添加した。
フラスコを氷水浴に浸し、濃硫酸（４６０ｍｌ　、　８
．６２モル）を９０分かけて滴下した。その際、内部温
度は添加過程中２３〜２７℃に維持した。氷水浴を除き
、混合物を一晩室温で撹拌した。その後、溶液を分別漏
斗に移し、有機層を酸層から分離した。この酸を除き、
有機層を１：１酢酸エチル／ヘキサン溶液２Ｉｌで希釈
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１１）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水濃縮して所望の生成物４００ｇ　（
９９％）を明るい黄色のオイルとして得、これは追加精
製せず次工程に使用した：沸点１８０℃（１２閣）、Ｉ
Ｒ（薄膜）　１７１８．７１２ｃｍ−”　’ＨＮＭＲ（
ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ３．…Ｓ。
３Ｈ）、　４．４０（ｓ、２Ｈ）、　７．３８〜７．４
５（■、３Ｈ）、　７．５６〜７．６０（ｍ、２８）、
　　　７．８３（ｓ、ＩＨ）　　；　　！３ＣＮＭＲ（
７５ＭＨｔ。
ＣＤＣＪ３）δ　２Ｇ、７？、　５２．４７．　…、６
３．１２１１．８？。
１２９．６１．　　Ｈ４，２０，１４２，９５，１６６
，６２゜実施例Ｈ８ 撹拌機、温度計、添加漏斗を取り付けた１２Ａ’の三首
丸底フラスコに、実施例１３７の化合物（４０Ｃｇ。
１．５７モル）とメタノール（４１）を添加した。混合
物を５０℃まで暖め、水４１に溶かした亜硫酸ナトリウ
ム（１９９ｇ　、　　１．５７モル）の溶液を７５分か
けて添加した。その間のフラスコ内部温度は５Ｇ℃に維
持した。添加完了後、透明な溶液をさらに４５分間５０
℃で撹拌した。溶液中の混合物は、さらに精製すること
なく次の段階に供したが、無定形粉末まで濃縮すること
によって化合物が単離できる。尚、これには当量の臭化
ナトリウムが混在している；Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１７
１１．１６２８．１２１５ａｍ−’；　’ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯＤ−６）６３．７１）　（ｓ、　３８）３．７７
（ｒ、、２Ｈ）、　　７．３３〜？、４１（ａ＋、３Ｈ
）、　　７．４ｇ　（ｓ、　ＩＨ）、１３ ７．８７〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、　　　ＣＮＭＲ（７
５ＭＨｚＤＭＳＯＤ−６）　　６４９．８ｇ、　　５１
．９３．　１２７．３６゜１２８ｊ３．　１２８．９１
．　１２９．８２．　　Ｈ４，７５，Ｈ９１０６゜１６
８．６０゜ 実施例１３９ 実施例１３８の化合物を含む１：１メタノ一ル／水混合
物８１にＷ−２４ラネ一ニツケル６０ｇを添加した。生
じた懸濁液を５０ｐ＠ｉの水素圧の下に、２４時間パル
シェーカー上で振盪した。ラネーニッケル触媒２０ｇを
追加してさらに５０ｐｓｉの水素下で６時間反応後、触
媒を濾別し、濃縮乾固した。乾燥白色固体に酢酸エチル
（６１）とへブタン（４１）を添加し、溶液を一晩激し
く撹拌した。白色懸濁液を濾過によって除去し、無定形
粉末として所望の生成物５３０　ｇ　（８８％）を得た
。尚、これには約ｌ当量のＮａＢｒが混在している。本
化合物は追加精製せずに次工程に使用した：ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１７４Ｇ、　　１２１５．　　Ｌｔ１５Ｇａｍ−ｌ
；　　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ−６）δ　２．４８〜２
．５４（ｍ、ＩＨ）、　２．７４〜２．８７（＋ｅ。
２Ｈ）、　　２．９１〜３．０４　（ｓ、　２Ｈ）、　
　３．４８　（ｓ、　３Ｈ）、　　７．１２〜．１３ ７．３２（ｓ、ｓＨ）　、ＣＮＭＲ（７５ＭＨ！、　Ｈ
２０／ＤＭＳＯＤ−６）６３８．１Ｂ、　４４．８０．
５２．６？。
５２．８２．　１２７．４２，１２９．Ｈ，１２９，３
４，１３８，１４，１７６，８４゜実施例１４Ｇ ３１の丸底フラスコに実施例１３９の化合物（５３０ｇ
、１．３９モル）とトルエン（５２０ａｉ）を添加した
後、Ｐ　Ｃｌ　ｓ　（３１７ｇ　−１−５２モル）を添
加した。混合物を４５分間撹拌しながら５０℃まで暖め
た後、トルエン（１１）で希釈し、セライトを通して濾
過した。
減圧濃縮した後、 所望の生成物 ７１ｇ （９６％） を 明るい褐色のオイルとして得た：ＩＲ（薄膜）；１７４
０、　　Ｈ８０，１１７［１ａｉ　−’　；　　’ＨＮ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＨ　、　）　　ｉ　６　２．９２（
ｄｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝８．１，１４゜ｏ）。
３．１７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．６．１４．０）、　
　３．４１〜３．５０（ｍ、　ＩＨ）。
３．６７（ｄｄ、ｆＨ，Ｊ＝３．３，１４ｊ）、　　３
．７２１，３Ｈ）、　　４．２Ｎｄｄ。
１■、Ｉ＝８．８，１４．３）、　　７．１５〜７．１
８（ｍ、２Ｈ）、　　７．２５〜７１５（ｍ、３Ｈ）　
；　’ＣＮＭＲ（７５ＭＨｗ、　ＣＤ　ＣＨ　　）δ３
７．２Ｇ、　　４２．８ｇ、　　５２．６５．　６４．
１１９、１２７．４９．　　＋２１１．８７゜１２８．
９２゜ Ｈ５，ｌｉｌ、　　１？１．７９゜ 実施例１４１ １１の丸底フラスコに実施例１４０の化合物（８４，５
ｇ、　　０．３０５（−ル）とジクロロメタン（３Ｇ５
ｍｌ）を添加した。混合物を氷水浴で０℃に冷却し、ジ
クロロメタン（３０５ａｉ）に溶かしたＮ−メチルピペ
ラジン（３５，５ａｉ、　３２．１ｇ　）　（７）溶液
を９０分かけて激しく撹拌しながら滴下した。添加完了
後、氷水浴を除去し、さらに４時間室温に戻した混合物
を撹拌した。溶液を５％ＮａＯＨ水溶液１１を含む分別
漏斗に注入した。層を分配し、有機層を炭酸カリウムで
脱水した。これを真空濃縮してオイルを得、シリカゲル
２００ｇで精製した（この時の溶出剤は４：１ヘキサン
／酢酸エチルである）。濃縮後、所望の生成物８４．３
．　（８１％）を黄色オイルとして得た：［Ｒ（薄膜’
）　　；　１７３５．　１１６５．９５５０’　；　’
ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　δ２−３０（ｔ、３Ｈ
）。
２、４２（１，４８，Ｊ＝４．８）、　２．８８（ｄｄ
、　ＩＩ、　Ｊ＝７．７．１４．　Ｏ）。
２、９３（ｄｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝３．７．１４．０）
、　　３．０６（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝７．０．　’
Ｈ，６）、　３．１８〜３．２７　（ｍ、　５■）、　
　３．４３　（ｄｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ・８．８２゜１３
、９）、　　３．６７　（３３Ｈ）、　　？、１４　〜
７．１７　（ｍ、　２Ｈ）、　　７．２４〜７．３４（
ｓ、３Ｈ）；　　Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｔ、ＣＤＣ＃
　　　　）δ　３７．９＋、　　４２．２Ｌ　　４５．
３６．　４５．１１３．　４９．６１．　５２．２１゜
５４、３６゜ １２７．０Ｇ。
２ｇ ６６゜ １２ｇ、９２゜ １２９．０６゜ Ｈ６，７９，１７３，３３゜ 実施例１４２ 実施例１４１のラセミエステル（ＵＳ　ｇ　、　　３９
７ｍモル）をアセトン（３００ｍｌ）と水（９００ｍｌ
）中に懸濁した。３５℃で激しく撹拌しながら、サプチ
リシンカールスバーグ（Ｓｓｂｔｉｌｉｓｉａ　Ｃ１ｔ
ｌｓｂｅＢ）の粗調製物（１Ｇ＋ｍｌ、アルカラーゼ２
．４１．Ｎｏマ０Ｌｓｂｏｒ＊１ｏｒｉｓｓ）を添加し
た。ｐＨ７，５〜８．０に維持する為に水酸化ナトリウ
ム溶液（６Ｍ）を使用した。３日後、減圧下でアセトン
を除去し、水層をＣＨＣｌ　３　（１１）で抽出して未
反応エステルを除去した。水層を３Ｍ塩酸で９１７に調
整した後、Ａｓｂｅｔｌｉｔｓ　Ｘ　Ａ　Ｄ　−１６（
２ｋｇ、水、メタノール。
水の順で前洗浄しておく）のカラムから溶出することに
よって脱塩した。溶出には水から水／メタノール傾斜系
を使用した。溶媒を蒸発させて白色固体４６ｇ　（７０
％）を得た：融点ＩＮ、５℃、ＴＬＣ（２５％酢酸エチ
ル／２５％水／２５％酢酸／２５％ｎ−ブタノール）Ｒ
，〜０．４３； 分析（ＣＨＮ　　ＯＳ・０．２ＳＨ２０）ｉｓ　　２２
　２　４ 計算：　Ｃ，５４，４４、Ｈ，６，８５；　Ｎ、　８．
４７実測：　Ｃ，５４，７？　　、　Ｈ，６，５３；　
Ｎ、　８．３９実施例１４３ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１４２ から得た酸にカップリ ングした。
実施例１４４ 実施例６２の方法を用い、ただし１−トリフルオロエチ
ルピペラジンを１−シクロプロピルピペラジンに置き換
えると所望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　、　）　６７．〜１０〜７．３
４（ＳＲ。
ｍ）、　　５．１［２Ｈ，ｄｄ）、　　３．５［２Ｂ、
−）、　　３．３１（３Ｈ，鳳）。
３．０４　（１１，４４）、　　　２．７４　（２Ｈ，
ｍ）、　　２．５２　（３Ｈ，鵬）、　　２．３５（目
、４４）、　１１．４７（２Ｈ，ｓ）、　０．４２（２
［１，ｍ）。
実施例１４５ ０ピオン酸 実施例１４４の化合物を用いて実施例６３の方法を行な
うと所望の生成物が得られた。
実施例１４６ 実施例６２の方法を用い、ただしトリフルオロエチルピ
ペラジンを４−メチルアミノピリジンに置き換えて、所
望の生成物が得られた。
’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ　３’）δ８．６（ｍ、２Ｈ）、
　７．４〜７、Ｏ（ｍ、１２Ｈ）、　　　５．１（ｑ、
２１）、　　　３．３（ｍ、ＩＨ）、　　　３．２（ｓ
。
３１１）、　３．０（ｄｄ、１１１）、　１７（ｄｄ、
ｌＨ）、　２．６（ｄｄ、ＩＨ）。
２、２５　（ｄｄ、　１８）。
実施例１４？ オン酸 実施例６３の方法に従って実施例１４６の化合物から調
製した。融点８８〜９２℃。
実施例１４Ｂ １−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチ
ジン メタノール（１０ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−４
−ヒドロキシアゼチジン（１，ｏｏｇ、　４．１１１ｍ
モル）とｌＯ％Ｐｄ／Ｃを水素中で２０時間撹拌した。
混合物を濾過し、蒸発した後、残留物を塩化メチレンに
溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（Ｏ，６
４ｍ１．４．５Ｈｍモル）とベンジルクロロホルメート
（Ｏ，５００＋１．４．２０ｍモル）を添加した後、混
合物を室温で９Ｑ分間撹拌した。この混合物を蒸発させ
、酢酸エチルで抽出し、２Ｍ塩酸、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽
和溶液、塩水で洗浄した後、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱
水蒸発させた。残留物をシリカゲル（１２０ｇ）でクロ
マトグラフィーにかけると無色のオイル０．３７６ｇ　
（４３％）が得られた。このクロマトグラフィーにはヘ
キサン中５０〜６０％酢酸チルを使用した。
ＴＬＣ（５０％酢酸エチル１５０％ヘキサン）Ｒ＝Ｄ、
１３；　ｔＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ７．２９〜７．
３９　（５ｆｌ、　ｍ）、　５．１０　（２Ｈ，ｓ）、
　４．５９〜４．７０　（ＩＩＩ。
ｍ）、　４．２６（１１（、ｄｄ）、　４．２３（ｌＬ
ｄｄ）、　３．９ＮＩＨ，ｄｄ）。
３、８８　（ＩＨ，ｄｄ）、　２．１５　（ＩＨ，ｄ）
実施例１４９ テトラヒドロフラン（２５ｍｌ、　Ｔ−ＨＦ）中のトリ
フェニルホスフィン（４，４０ｇ、　１６．８ｍモル）
に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジエチルアゾジ力ルポキシ
レー）　（２ｙ６０ｍｌ、　ｌＬｓｍモル）を−７８℃
で添加した。
７分後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のチオール酢酸（１，２
５ｍ１．１７．５ｍモル）を添加し、さらに７分後、実
施例１４Ｂの化合物（２，１８９ｇ、　Ｈ，４６ｍモル
）を添加した。混合物を一７８℃で１時間さらに室温で
２０時間撹拌した後、蒸発させ、シリカゲル（３００ｇ
　）でクロマトグラフィーを行なった。その時の溶媒は
へキサン中２０％酢酸エチルであった。その結果、白色
固体３．２５０ｇ　（！Ｉｔ％）を得た。融点９４．５
〜９５．５℃。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／８０％へキ
サン）Ｒ〜０．１７．　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　　）
δ３ ７．２８〜７．　４１　　（ＳＨ，ｍ）、　　　５．０
９　　（２１１，ｓ）、　　　４．４８　（ＩＨ，ｄ）
。
４、４４　（ＩＩＩ、　ｄ）、　４．１５〜４．２６（
１１，＋＋）、　３．９２（１１，ｄ）。
１１１９（１１１，ｄ）、　２．３４（３Ｈ，ｍｌ。
分Ｆｒ　（Ｃ１３Ｈ１５Ｎｏ３Ｓ）。
計算：　Ｃ，５ｇ、８５　　、　Ｈ，５，７０；　Ｎ、
　５．２ｇ。
実測：　Ｃ，５Ｂ、８１　、　Ｈ，５，７０；　Ｎ、　
５．２６゜実施例１５０ メチル２−ベンジル−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアゼチジン−３−イルメルカプト）プロピオネート ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｇ、　？
Ｓ＋ｍｌ　、　０．７５ｍモル、ＴＩ（Ｆ中１．０Ｍ）
で調製したメタノール（３ｍｌ）中ナトリウムメトキシ
ド溶液を、メタノール（３ｍｌ）中の実施例１０の化合
物（２０５１０■、　　０．７７３ｍモル）に添加した
。４５分後、メタノール（２ｍｌ）中メチルα−ベンジ
ルアクリレート（１５０１０＠、　　０．８５１ｍモル
）を添加した。
４５分後に反応を２Ｍ塩酸（Ｏ，３８ｍ１　、０．７６
ｍモル）で止め、蒸発させた後、シリカゲル（！ｔ１ｇ
）でクロマトグラフィーを行なった。この時の溶媒はヘ
キサン中２０％酢酸エチルであった。その結果、無色の
オイル２１１０．６■（９１％）を得た。ＴＬＣ（２０
％酢酸エチル／１１０％ヘキサン）　Ｒ，〜１１．１３
；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ　３）δ　７．　ｔｏ　〜
７．４０　（１（ＩＩ、　ｍｌ。
Ｓ、　Ｏ８（２１，ｓ）、　４．　Ｈ〜４゜３３（２１
１，■）、　３．７７〜３．９１１（！■。
ｍｌ、　　３．６６ｆ３Ｈ１０，３，５３〜３．６３（
１１，ｍ）、　３．［ｌＯ（１Ｍ。
ｄｄ） ２゜７２ 〜２．９Ｇ　（３Ｈ，ｍ）、　　２．６３　（ＩＨ，ｄ
ｄ）実施例ｔＳｔ メタノール（６ｍｌ）中実施例１５Ｇの化合物（２７６
、０ｍｇ、　　０．６９１ｍモル）と水（５ｍｌ）をオ
キソーン（１，２７ｇ、　２．０７ｍモル）で処理した
。１４時間後、混合物をメタノールで希釈し、濾過した
後、約５ｍｌまで濃縮した。固体に２ＣＯ３で中和した
後、混合物を酢酸エチル（Ｎ　ａ　ＨＣ０３飽和溶液、
水、塩水で洗浄したもの）中に抽出した。
Ｎａ２ＳＯ４で脱水蒸発させて、無色のオイル２９５．
９■（９９％）を得た。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル１５
０％ヘキサン）　Ｒ，〜０．１８；　　ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｚ　３）６７．１０〜７．４１１　（ｌｏ［Ｉ、　ｍ
）、　５．０９（２Ｈ，ｒ）、　　４．２２〜４．３５
　（２Ｈ，ｇ＋）、　　４．２５　（ｌ［Ｉ、　ｄｄ）
、　　４．１２（ｌｉｔ、ｄｄ）、　　３．８０ 〜３．９２　（ＩＨ，ｍ）　。
３、７３　（３８，ｓ）。
４ （１１１，ｄｄ）、　　３．２７ 〜３．３８　（ＩＨ，ｍ）。
３、１４　（ＩＨ，ｄｄ）。
２、９２　（ＩＨ，ｄｄ）、　　２．８７　（１１，ｄ
ｄ）。
メタノール（６ｍｌ）中実施例ｔＳｔの化合物（２７０
，８■）とｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（１５０■）をホルムアルデ
ヒド／水（Ｏ，２５ｍ１．３７％ホルマリン）で処理し
、水素中で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ
、無色のオイル１９４．３■（９９％）を得た。
ＴＬＣ（ｉｓ％ＣＨ（ＯＨ／８５％ＣＨ−ＩＣＺ　３）
Ｒ。
〜０．６０；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ　３）δ７．１２
〜７．３７（５Ｈ，ｍ）、　　３．７７（ＩＨ，ｄｄ）
、　　３．７［３Ｈ，ｓｌ、　　３．５６（ＩＨ，ｄｄ
ｌ、　　３１８〜３．５０（４Ｈ１ａ）、　　３．２６
〜３１６（ＩＨ。
−）、　　　３．１２（１１，ｄｄ）、　　　２．９６
（１Ｂ、ｄｄ）、　　　２．８８（１１，ｄｄ）。
２、３２　（３Ｈ，ｔｌ。
実施例１５３ ２Ｍ塩酸中で、実施例１５２の化合物（２，１２０ｇ　
。
６．８１ｍモル）を７５℃で２０時間撹拌した。混合物
をエーテルで洗浄し、脱水蒸発させた後、凍結乾燥して
白色泡沫２．０？５ｇ　（９１％）を得た。ＴＬＣ（２
５％酢酸エチル／２５％水／２５％酢酸／２５％ｎ−ブ
タノール）　Ｒ，〜０．５０；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　
　３０Ｄ）　　６　７．１７〜７．３５　（５Ｈ，ｓ）
、　　　３．５８〜３．６８　（２Ｂ、ｍ）、　　　２
．９５　（３Ｈ，ｓ）。
実施例１５４ ネート アセトン（４ｍｌ）中の実施例６９の化合物ｆｌｌ１２
．０■、　０．５５ｍモル）とＮ、Ｎ−ジメチルチオウ
レア（３６■、　０．８３ｍモル）を室温で４８時間撹
拌した。
混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３飽和溶液と塩水で洗浄した後、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
４で脱水蒸発させた。シリカゲル印ｇ）でクロマトグラ
フィーを行ない、オイル１９４■（９３％）を得た。こ
の時の溶媒はへキサン中２０％酢酸エチルを使用した。
ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／Ｓｏ％ヘキサン）　Ｒ，〜
０．６６；　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．１０〜７
．３０　（ｅ、　ｌ０Ｈ）、　６．０６１ＩＨ）、　５
．０１（ｄ、ＩＨ）、　４．９７（ｄ、ＩＨ）、　３．
１５〜３．３０　（ｍ。
２１（）、　３．０４（ｓ、６１）、　　２．８８〜３
．００（＠、１ｆｌ）、　２．８７（ｄｄ。
ＩＨ）　　２．７？　（ｄｄ、　ＩＦＩ）。
実施例１５５ 実施例１５４の化合物を用いて実施例１［１９の方法を
行なうと所望の生成物がオイルとして得られた。
ＴＬＣ（１０％ＣＨ３０Ｈ／９０％ＣＨＣＺ　３）Ｒ。
【 〜０．４７；　　）Ｉ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＺ　３）　　
δ　７．１５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、　　５．９５（
ｓ、ＩＨ）、　　３．２５（ｄｄ、ＩＨ）、　　３．１
２ｔｓ、　６１）、　　３．０Ｏ〜３．１５　（ｍ、　
１８）、　　２．６０〜２．９０　（ｍ、　３Ｈ）。
実施例１５６ アセトン（６ｍｌ）中の実施例６９の化合物（３５５１
０■、　１．０７ｍモル）とＮ、Ｎ’　−ジメチルチオ
ウレア（９８■、　０．９４ｍモル）を室温で１６２時
間撹拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、
ＩＭ　Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄した後、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水蒸発させた。シリカゲル（１９ｇ）でクロマ
トグラフィーを行ない、オイル３１９■（８９％）を得
た。この時の溶媒はクロロホルム中３％メタノールであ
った。ＴＬＣ（１０％ＣＨＯＨ／９０％ＣＨＣｌ　　）
Ｒ，〜０．４０；　　Ｈ３ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　　３　）　　δ　　７．１０〜７ｊ
５（鵬、…）。
５．５１（ｓ、ＩＨ）、　　５．０５（ｄ、１）Ｉ）、
　　５．００（ｄ、ＩＨ）、　　３．１２（ｓ。
３１１）、　　２．９３〜３．０８　（ｍ、　２１）、
　　２．９７　（ｓ、　３８）、　　２．７３〜２、８
８　（ｍ、　２１）、　　２．５１（ｄｄｄ、　１１）
。
実施例１５７ 実施例１５６の化合物（３１５■、　　０．８２８ｍモ
ル）を３０％ＨＢ　ｒ／酢酸（５ｍｌ）中で２時間撹拌
した。
溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル洗浄した水に溶かし
、凍結乾燥して所望の生成物３１０■（１００％）を泡
沫として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６７．２０〜？、　３５　（
＋ａ。
ＳＲ）、　　６．７２（ｓ、ＩＩ）、　３．４４ｉ、３
８）、　　３．０８（ｓ、３Ｈ）。
２．７０〜３．２０　（ｓ、　５１１）。
実施例１５８ 実施例１５６の方法を用い、ただしＮ、Ｎ’　−ジメチ
ルチオウレアを２−イミダゾリジン千オンに置き換え、
オイルとして所望の生成物が得られた。
ＴＬＣ（１０％ＣＨ３０Ｈ／９０％Ｃ）ＩＣｊ　３）Ｒ
。
〜０．３２．　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　　ＯＤ）δ　７．
１５〜７、３５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　　６．４２　（
ｓ、　ＩＨ）。
５．０６（ｄ、ｌＨ）、　　５．０１（ｄ。
１）１）、　　４．１５　〜４．３２　（ｍ、　４１）
。
２．７０〜３．２０（−，４１１）。
２、？？　（ｄｄｄ、　ｌ１１）。
実施例１５９ 実施例１５８ の化合物を用いて実施例１５７ の方法 を行なうと所望の生成物が泡沫として得られた。
ＴＬＣ（２５％酢酸エチル７２５％水／２５％酢酸／２
５％ｎ−ブタノール）Ｒ，＝ｏ、ｓｔ；　　ｔＨＮＭＲ
（ＣＤ、ＯＤ）δ　７．２ｆ）　〜７１５（ｓ、５Ｈ）
、　６．５１（ｓ。
１Ｂ）、　　４．３２１．４Ｈ）、　　３．００　〜３
．１５（ｍ、２Ｈ）、　　２．８３〜２、９５　（ｓ、
　２１）、　　２．７２　（ｄｄｄ、　１）１）。
実施例１６０ ２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１０ｍモル
）を過剰の塩酸／エタノールで処理した。
混合物を蒸発させ、残留物からエーテルで数回追い出し
た後、高真空下で乾燥させた。生じた二塩酸塩をアセト
ニトリル（１５ｍｌ）中ＳＳＯ２Ｃ１２（３０モル）で
処理した。混合物を２４時間還流加熱し、冷却した後、
濾過し、生じた固体はこれ以上精製しないで使用した。
実施例… ＣＨ２Ｃｌ、、中実流側１６ｆｔの化合物（１ｍモル）
と（Ｏ−ベンジル）スレオニンメチルエステル（１ｍモ
ル）にトリエチルアミン（２１０ｍモル）を添加した。
２時間後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに懸濁し、Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液、水、塩水で洗浄した後、　Ｎ
　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で脱水蒸発させた。
実施例１６２ 実施例１６１の化合物を用いて実施例ＩＮの方法を行な
うと所望の生成物が得られた。
実施例１６３ 一ジフルオロー３ （Ｒ） （Ｒ） 一ジヒドロキ 実施例１４の方法を用い、 ただしＢｏｃ −〇１ｓ ＯＨをＨｏｅ Ｍｅｔ −ＯＨに置き換えて、 所望の生 酸物が得られた。
実施例１６４ 実施例１６３ の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオ キサンで除去した。
生じたアミン塩酸塩を実施例 １４の方法を用いて実施例１６２ から得た酸にカップ リングした。
実施例１６５ − （４−チアゾリル） アラニン−２ （Ｓ） アミノ １−シクロへキシル−４，４ 一ジフルオロ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１４５から得た酸にカップリングした。
実施例１６５ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミ ン塩酸塩を実施例１４ の方法を用いて実施例１４７ から得た酸にカップリ ングした。
実施例１６７ 実施例６３の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。生じたアミン塩酸塩を実施例１４の方法を用
いて実施例１５３から得た酸にカップリングした。所望
のジアステレオマーをクロマトグラフィーで単離した。
実施例１６ｇ Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−２（Ｓ）アミノ−ｌ
−シクロへキシル−４，４−ジフルオロ−３ （Ｒ） （Ｒ） 一ジヒドロキシ−６−メチ オン酸アミ ド 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。
生じたアミ ン塩酸塩を実施例１４ の方法を用いて実施例１５５ から得た酸にカップリ ングした。
実施例１６９ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。
生じたアミン塩酸塩を実施例Ｉ４ の方法を用いて実施例！５７ から得た酸にカップリ ングした。
実施例１７Ｇ 実施例６８の化合物の保護基を４Ｍ塩酸／ジオキサンで
除去した。
生じたアミ ン塩酸塩を実施例１４ の方法を用いて実施例１５９ から得た酸にカップリ ングした。
本発明の化合物は無機酸または有機酸から誘導された塩
の形態で使用され得る。これらの塩の非限定例を以下に
挙げる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、硫酸水素塩１、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホ
ン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ドデシル’ｆｉＭ塩、エタンスルホン塩、グルコヘ
プトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン
酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、シュウ酸塩
、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバル酸塩、プロピオン
酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル
酸塩及びウンデカン酸塩である。また塩基性窒素含有基
を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭
化物及びヨウ化物のごときハロゲン化低級アルキル類、
ジメチル、ジエチル、１ジブチル及びシアミルの硫酸塩
のごときＶＩＬ酸ジアジアルキル類シル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物
のごとき長鎖ハライド類、ベンジル及びフェネチルの臭
化物のごときアリールアルキルハライド類で第四級化し
てもよい。これにより水溶性ないし〆油溶性の、または
これら媒体に分散し得る製品が得られる。
医薬上許容される酸付加塩を形成するために使用され得
る酸の例は、塩酸、′ｆ！Ｌ酸及びリン酸のごとき無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、こはく酸及びクエン酸のご
とき有機酸である。別の塩としては、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ
金属またはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基
との塩がある。
本発明化合物はまたエステルのごときプロドラッグの形
態で使用されてもよい。かかるエステルの例は、官能基
を封鎖した、または封鎖しないアミノ酸残基、リン酸塩
官能基またはヘミこはく酸残基でアシル化された式（１
）のヒドロキシル置換化合物である。特に重要なアミノ
酸エステルは、グリシン及びリジンであるが、その他の
アミノ酸残基の使用も可能である。その他のエステルと
しては、式（１）の化合物のカルボン酸基がメチル、エ
チルまたはベンジルエステルなどを形成するようにエス
テル化されたものがあるにれらのエステルは本発明化合
物のプロドラッグとして使用され胃腸管内でこれらの物
質の溶解度を向上させる。
プロドラッグはｉｎ　ｖｉｖｏ代謝によって式（１）の
粗化合物に変換される。プロドラッグエステルを調製す
るためには、式（１）のヒドロキシル置換化合物と活性
化アミノアシル、ホスホリルまたはへミスクシニル誘導
体とを反応させ、得られた生成物を脱保護し、所望のプ
ロドラッグエステルを得る。
式（１）の化合物を含むカルボン酸基のエステルである
プロドラッグは当業界に公知の方法で得られる。
本発明の新規な化合物は、ヒトまたはその他の哺乳類の
高血圧の治療において高度な活性及び特異性を発揮する
。本発明の新規な化合物はまた、ヒトまたはその他の哺
乳類の欝血性心不全の治療にも有用である１本発明の新
規な化合物はまた、ヒトまたはその他の哺乳類の血管病
（ｖａｓｃｕｌａｒａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ））　
、特に、糖尿病性１２！膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病
性神経障害のごとき糖尿病の合併症である毛細血管病（
ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）の治療
に有用である。更に、本発明の新規な化合物はヒトまた
はその他の哺乳類の腎臓病、特に急性及び慢性の腎不全
の治療に有用である。本発明の化合物はまた乾瘍の治療
に有用である。
本発明の化合物のヒト腎臓レニン阻害能力を１ｎｖｉｔ
ｒｏで証明するために、種々の濃度の選択された化合物
を酸タンパク質分解活性のないヒト腎臓レニン及びレニ
ン基質（ヒトアンギオテンシノーゲン）と３７℃、ｐＨ
６１０で反応させる。インキュベーション終了後、形成
されたアンギオテンシン■の量をラジオイムノアッセイ
によって測定し、【Ｃ６゜で示される５０％阻害に必要
なモル濃度を計算する。
この手順で試験した本発明の化合物のＩＣ１゜は、表１
に示すように１０４〜１０−１０Ｍの範囲である。
６０　　　　　　　０．６４ ６１　　　　　　２２ ７７　　　　　　　　１．２ ７８　　　　　　　　２．５ ７９　　　　　　　　１．１ ａｏ　　　　　　　　　ｔ　、。
８３　　　　　　　１．５ ８６　　　　　　　　１．２ ８７　　　　　　　　５．２ ９３　　　　　　　１．５ ９８　　　　　　　　０．６９ １０５　　　　　　　０．３５ 本発明の化合物の血圧降下能を以下の方法で証明し得る
。
ｈコお」Ｌ艷 実施例１０５で得られた化合物を体璽３〜５ｋｇの雄の
ジノモルゲスサル（Ｍ、　ｆａｅｉｃｕｌａｒｉｓ）に
１．Ｏｔｙ／ｋｙで投与し化合物の十二指腸内活性を測
定した。結果を表２に示す、果実を生食させる低塩食で
サルを飼育し、実験の１週前及び１日前にフロセミド（
５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）で２回処置した。この規制飼
育（ｒｅｇｉｍｅｎ）後のサルは塩欠乏状態で、正常基
底血圧を有するが血漿レニン活性が上昇している。
サルを１晩絶食させ、実験当日は麻酔（ペンタパルピト
ールナトリウム、１５Ｍｇ／ｋｇの１回注射十〇、１０
ｍｇ／１ｇ／分の維持静脈注入）下に検査した。大腿動
脈にカテーテルを挿入し血圧を直接連続測定した（Ｇｒ
ａｓｓ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　Ｍ
ｏｄｅｌ　　Ｐ２３ｄＢ　＆Ｇｒａｐｈ　Ｐｏｌｙｇｒ
ａｐｈ　Ｍｏｄｅｌ　７）。腹部切開後の十二指腸の近
位区域にカテーテルを直接挿入し、このカテーテルを介
して化合物の十二指腸内活性を測定した。各サルに対し
て化合物を１回のみ投与した。
４５　　　　　　７４　　　　　　　４４　　　　　　
８３５０　　　　　　７６　　　　　　４９　　　　　
　８２５５　　　　　　　７７　　　　　　　５４　　
　　　　　８３６０　　　　　　　７９　　　　　　　
５９　　　　　　　８６６５　　　　　　７９　　　　
　　　６４　　　　　　８３７０　　　　　　７９　　
　　　　６９　　　　　　８６７５　　　　　　８０　
　　　　　　７４　　　　　　　８７８０　　　　　　
　７９　　　　　　　７９　　　　　　　８９８５　　
　　　　　８０　　　　　　　８４　　　　　　　８７
９０　　　　　　　８０　　　　　　　８９　　　　　
　　９２９５　　　　　　　８１　　　　　　　９４　
　　　　　　８６１００　　　　　　　８２　　　　　
　　９９　　　　　　　９０１０５　　　　　　　８３
　　　　　　１０４　　　　　　　９１１０９　　　　
　　　８１　　　　　　　１０９　　　　　　　９０１
１４　　　　　　　８１　　　　　　　１１４　　　　
　　　９２１１９　　　　　　　８１　　　　　　１１
９　　　　　　　９２本平均血圧 １回投与または分割投与で患者（ｈｏｓｔ）に投与され
る１日の薬用量は例えば体重１ｋｇあたり０．００１〜
１０ｚｌＦであり、より一般的には０．０１〜１０１ｇ
である。
投与単位組成物が１日薬用量を分割した量を含有しても
よい。
単一剤形を製造するために担体材料に結合され得る活性
成分の量は治療される患者及び特定の投与形態に基づい
て調節される。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルが
種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、年令
、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与
経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療中の特定
疾患の容態、などに左右されることを理解されたい。
本発明の化合物は、医薬上許容される慣用の無毒性担体
、アジュバント及び賦形剤を所望に応じて含有する投与
単位製剤の形態で、経口的、非経口的、吸入スプレー、
直腸内、または局所的に投与できる０局所投与としては
皮膚経由投与、例えば、皮膚貼付パッチまたはイオン導
入デバイスも使用できる。ここで非経口投与なる用語は
、皮下注射、静注、筋肉的注射、胸骨的注射、または注
入法を包含する。
注射用製剤、例えば水性または油性の注射可能な滅菌懸
濁液は、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用い
公知の技術で調製され得る。注射可能な滅菌製剤はまた
、非経口薬に許容される無毒性の賦形剤または溶媒中の
注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば１．３−ブタ
ンジオール中の溶液でもよい、使用できる賦形剤及び溶
媒の例は、水、リンゲル液、等張索塩水溶液である。ま
た、滅菌不揮発油は従来から溶媒または懸濁化媒体とし
て使用されている。従って、合成モノ−またはジグリセ
リドのごとき任意の無刺激性不揮発油を使用し得る。更
に、注射剤の調製にはオレイン酸のごとき脂肪酸の使用
も可能である。
薬剤を直腸内投与するための全薬剤は、常温で固体であ
るが直腸内温度では液体になるので直腸内で溶解して薬
剤を放出する適当な無刺激性賦形剤、例えばカカオ油及
びポリエチレングリコールと薬剤とを混合することによ
って調製され得る。
経口投与に適した固体剤形は、カプセル剤、錠剤、大割
、散剤、及び顆粒剤である。かかる固体剤形においては
活性化合物をショ糖、乳糖または澱粉のごとき少なくと
も１種の賦形剤と混合する。
かかる剤形はまた、不活性賦形剤以外の付加物質、例え
ばステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤を含むのが
普通である。カプセル剤、錠剤及び九剤の場合、固体剤
形はまたＭ！衝剤も含む０錠剤及び九剤は更に腸溶コー
ティングを有するように調製できる。
経口投与される液体剤形は、水のごとく当業界で常用の
不活性賦形剤を含有した医薬上許容される乳濁液、溶液
、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤である。かかる組
成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、並びに甘味
料、風味料、香料のごときアジュバントを含有してもよ
い。
本発明はまた、新規な化合物及び新規な化合物を含有す
る医薬組成物の使用、並びに、緑内障を治療するかまた
は眼内圧を降下及び／または調節するためのレニン阻害
化合物及び医薬組成物の使用にも関連する。本発明はま
た、緑内障を治療するかまたは眼内圧を降下及び／また
は調節するためにβアドレナリン拮抗薬またはアンギオ
テンシン変換酵素阻害化合物と併用される新規なレニン
阻害化合物及び医薬組成物の使用にも関連する。
本発明はまた、ステロイド抗炎症剤の投与に関連する眼
内圧上昇を治療するための、医薬上許容される賦形剤中
にステロイド抗炎症化合物と共に新規なレニン阻害化合
物を含有する医薬組成物に係る。
本発明はまた、適当な医薬賦形剤中の新規なレニン阻害
化合物と適当な医薬賦形剤中のステロイド抗炎症化合物
及び／または適当な医薬賦形剤中のβアドレナリン拮抗
薬または適当な医薬賦形剤中のアンギオテンシン変換酵
素阻害化合物とを個々の容器に収容した単一パッケージ
の形態のキットに係る。
緑内障の治療または眼内圧の降下及び／または調節のた
めに使用される本発明の組成物は、局所性または全身性
の医薬組成物として投与され得る。
本発明組成物は、医薬上許容される賦形剤、例えば医薬
上許容される無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液、
乳濁液、軟膏及び固体挿入物に混入されて眼科用の適当
な局所性医薬組成物として投与されるのが好ましい。
医薬上許容される適当な賦形剤の例は、水、プロピレン
グリコール及びその他の医薬上許容されるアルコール、
ゴマ油、落花生油及びその他の医薬上許容される植物油
、石油ゼリー、眼科用に許容される水溶性無毒ポリマー
類、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセ
ルロース塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリアクリル酸塩のごときアクリ
レート類、エチルアクリレート類、ポリアクリルアミド
類、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント
ゴム、カラヤゴム、寒天、アラビアゴムのごとき天然産
物類、酢酸化澱粉（ｓｔａｒｃｈａｃｅｔａｔｅ）、ヒ
ドロキシエチル澱粉エーテル、ヒドロキシプロピル澱粉
のごとき澱粉誘導体類、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチ
レンオキシド、カルボポル及びキサンタンガムのごとき
その他の合成誘導体類、及びこれらのポリマーの混合物
である。かかる組成物はまた、Ｍ新剤、防腐剤、湿潤剤
、乳化剤及び分散剤のごときアジュバントを含み得る。
適当な防腐剤は、第四級アンモニウム化合物、フェニル
水銀塩類、ベンジルアルコール、フェニルエタノールの
ごとき抗生物質、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンの
ごとき酸化防止剤である９適当な緩衝剤は、ホウ酸塩、
酢酸塩、グルコン酸塩及びリン酸塩バッファである。
本発明の眼科用医薬組成物はまた、固体挿入物の形態で
もよい。薬剤担体としては水溶性または水膨潤性の固体
ポリマー、例えばデキストラン、ヒドロキシ低級アルキ
ルデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒド
ロキシ低級アルキルセルロース、低級アルキルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、デキストリン、澱粉、ポリビニルピロリドン及びポ
リアルキレングリコールを使用し得る。
緑内障治療用または眼内圧降下及び／または調節用組成
物中の活性化合物の薬用量レベルは所望の治療応答を得
るように組成物毎に調整できる。
一般には、活性化合物を０．００００１〜１．０（ｗ／
ｖ）％の濃度で含有する等張水溶液の形態で投与する。
より好ましくは、活性化合物をｏ、ｏｏｏｏｉ〜０．１
（ｗ／ｖ）％の濃度で含有する等張水溶液の形態で投与
する。
本文中で使用される「眼内圧調節」なる用語は、上昇し
た眼内圧を調節、減衰及び抑制することを意味する。こ
の用語はまた、本発明の方法及び組成物によって達成さ
れた普通なら上昇するはずの眼内圧の降下が、例えば本
発明組成物の投与間隔に相当する比較的長い期間維持さ
れることも意味する。
本発明の新規なレニン阻害化合物は、本発明の方法及び
組成物において眼内圧を調節する唯一の活性成分を構成
してもよく、またはβアドレナリン拮抗化合物のごとき
別の眼内圧調節成分と配合されてもよい。本文中で使用
される「βアドレナリン拮抗薬」なる用語は、βアドレ
ナリン血漿膜受容体と結合することによって交感神経の
活性を低下もしくは除去するかまたは外から投与された
カテコールアミンもしくはアドレナリン薬剤の効果を遮
断する化合物を意味する。βアドレナリン拮抗薬の例は
、アテノロール、メトプロボール、ナドロール、プロプ
ラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソロー
ル、カルテオロール、ジレバロール及び医薬上許容され
るその塩である。
最も好ましいβアドレナリン拮抗薬はチモロールである
。
緑内障の治療または眼内圧の降下及び／または調節のた
めのチモロールの使用は普及しているが多くの副作用が
ある。従って、βアドレナリン拮抗物質と本発明の・新
規なレニン阻害化合物との双方を含む組成物の投与によ
ってβアドレナリン拮抗薬の投与レベルを減らしβアド
レナリン拮抗薬を単独で投与した場合と同等の眼内圧降
下を達成できる。この結果、βアドレナリン拮抗薬関連
の副作用を抑制できる。
配合製剤は、新規なレニン阻害物質とβアドレナリン拮
抗薬との双方を含む単一剤形として投与される。βアド
レナリン拮抗薬は本発明組成物の約５μｇ〜約１２５μ
ｌを槽底し得る。投与単位の形態の本発明組成物中の成
分の好ましい範囲はレニン阻害物質　　　　ＩＢ〜０．
１ｚｇβアドレナリン拮抗薬　５μｌＦ〜１２５μｇで
ある。
βアドレナリン拮抗薬と新規なレニン阻害物質とを別々
の組成物として投与するときは本発明は、医薬上許容さ
れるβアドレナリン拮抗組成物と医薬上許容される新規
なレニン阻害組成物とを別々の２つの容器に収容した単
一パッケージのキットを提供する。好ましいキットは、
βアドレナリン拮抗組成物と新規な局所性レニン阻害組
成物とを含む。最も好ましいキットは、眼科用の局所性
βアドレナリン拮抗組成物と新規な眼科用の局所性レニ
ン阻害組成物とを含む。
本発明の新規なレニン阻害化合物はまた、アンギオテン
シン変換酵素（＾ＣＥ）阻害化合物と共に投与されても
よい、アンギオテンシン変換酵素阻害化合物の例は、カ
プトプリル及びエナラプリルである。前述のごとく、へ
ＣＥ阻害物質はある程度の好ましくない副作用を示す、
従って、＾ＣＥ阻害物質をレニン阻害物質と併せて投与
すると、へＣＥ阻害物質の投与レベルを減らし＾ＣＥ阻
害物質の単独投与と同等またはこれを上回る程度の眼内
圧の降下が達成される。その結果、＾ＣＥ阻害物質関連
の副作用が抑制される。
配合製剤は新規なレニン阻害物質とアンギオテンシン変
換酵素阻害物質との双方を含む単一剤形で投与される。
＾ＣＥ阻害物質は本発明組成物の５Ｂ〜約５０μｇを構
成し得る。投与単位の形態の本発明組成物中の成分の好
ましい範囲は、 レニン阻害物質　　　　１ｎｙ　〜０．１ｘｇ＾ＣＥ阻
害物質　　　　　５ｎｙ　〜５０μｙである。
＾ＣＥ阻害物質と新規なレニン阻害物質とを別々の組成
物として投与するときは本発明は、医薬上許容される＾
ＣＥ阻害組戒組酸物薬上許容されるレニン阻害組成物と
を別々の２つの容器に収容した単一パッケージのキット
を提供する。好ましいキットは、＾ＣＥ阻害組成物と新
規な局所性レニン阻害組成物とを含む、特に好ましいキ
ットは眼科用の局所性＾ＣＥ阻害組成物と眼科用の新規
な局所性レニン阻害組成物とを含む。
本発明組成物中の活性化合物の薬用量レベルは、投与経
路、病気の容態及び患者の反応に基づいて、所望の治療
応答が得られるように広い範囲で調節できる。
ステロイド抗炎症剤の局所投与、眼内投与及び全身投与
は眼内圧を上昇させることがある０本発明の新規なレニ
ン阻害化合物の投与によってこの眼内圧の上昇を抑制し
得る。ステロイド抗炎症剤の例は、ハイドロコーチシン
、コーチシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサ
メタシン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、
ベータメタシン、アルクロメタシン、フルニジリド、ベ
クロメタゾン、クロロコルトロン、ジフロラゾン、ハル
ジノニド、フルオシノニド、フルオシノロン、デシキシ
メタシン、メトリシン、パラメタシン、フルオロメトロ
ン及び医薬上許容されるそれらの塩及びエステルである
。好ましいステロイド抗炎症剤は、ハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、デキサメタシン、メトリシン、フル
オロメトロン及び医薬上許容されるそれらの塩及びエス
テルである。新規なレニン阻害物質はステロイド抗炎症
剤の使用と同時または使用後に投与され眼内圧を降下及
び／または調節する効果をもつ。
局所投与、経口投与または注射投与に適した種々の剤形
のステロイド抗炎症剤と局所投与または経口投与に適し
た剤形の新規なレニン阻害物質とを種々の組み合わせで
使用し得る。好ましくは、局所投与形態のステロイド抗
炎症剤と局所投与形態の新規なレニン阻害物質とを組み
合わせて使用する。より好ましくは、ステロイド抗炎症
剤と新規なレニン阻害物質との双方を含む眼科用の局所
性製剤の形態で使用する。
従って本発明は、ステロイド抗炎症剤と新規なレニン阻
害物質とを別々の組成物として投与するために、医薬上
許容されるステロイド抗炎症剤組成物と医薬上許容され
る新規なレニン阻害物質組成物とを別々の２つの容器に
収容した単一パッケージのキットを提供する。好ましく
は本発明のキットは、ステロイド抗炎症剤組成物と新規
な局所性レニン阻害物質組成物とを含む。本発明のキッ
トは極めて好ましくは、眼科用局所性ステロイド抗炎症
剤組成物と新規な眼科用局所性レニン阻害物質組成物と
を含む。
本発明の組み合わせ組成物は、配合形態で局所投与され
るときにも別々に局所投与されるときにも約０．０００
０１〜１．０（ｗ／ｖ）％の新規なレニン阻害物質を含
有し得る。組成物が新規なレニン阻害物質を約０．０Ｏ
ＯＯ１〜０．１（ｗ／ｖ）％含有するのがより好ましい
、眼科用局所性組成物の単位剤形に含まれる新規なレニ
ン阻害物質の量は約５Ｂ〜約０．５ｍｇ、好ましくは約
５Ｂ〜約２５０Ｂである。必要な薬用量は特定の新規な
レニン阻害物質の力価、眼内圧上昇の程度及び個々の患
者の反応に基づいて決定される。
本発明の組み合わせ組成物は、配合形態で局所投与され
るときにも別々に局所投与されるときにも約０．０５〜
１．５（ｗ／ｖ）％のステロイド抗炎症剤を含有し得る
０局所投与組成物の単位剤形中に含まれるステロイド抗
炎症剤の量は約２０μｇ〜約６００μｇである。必要な
薬用量は特定のステロイド抗炎症剤の力価、病気の容態
及び患者個人の反応に基づいて決定される。
本発明の組み合わせ療法においてステロイド抗炎症剤を
点眼以外の経路で投与するときの適当な薬用量は当業者
に明らかであろう。
本発明組成物は新規なレニン阻害物質以外の治療薬及び
眼内圧の低下及び／または調節に効果のあるその他の薬
剤を含んでいてもよい。
本発明の新規な化合物が眼内圧に与える効果をウサギを
用いて以下の方法で測定し得る。
ａ−友１Ｌ Ｔｉｎｊｕｍ、　　４１Ｍ１．＾ｃＬａ　　Ｏｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌｏｇｉｃａ、５０，６７７（１９７２）に記
載の手順で化合物がウサギの眼内圧に与える効果を測定
することによって化合物の抗緑内障活性を試験した。ｍ
のニューシーラント白子（ａｌｂｉｎｏ）ウサギを拘束
デバイスに入れ圧平眼圧測定器で眼内圧を測定した。被
検化合物を罰有する正確に０．１ｍｌの等張生理食塩水
溶液を結膜前に点滴し、５．１５．３０．６０．９０．
１２０及び１８０分後に眼内圧を測定した。
血管病、特に糖尿病の合併症である血管病に対する本発
明の化合物の治療能は、対照である糖尿病Ｗｉｓｔａｒ
ラットの尿タンパク質排泄と本発明化合物で治療した糖
尿病Ｗｉｓｔａｒラットの尿タンパク質排泄との比較に
よって証明できる。ストレプトゾシンで処置してＷｉｓ
Ｌａｒラットを糖尿病にする。
本発明の目的はまた、式Ｉの化合物を利尿薬、アドレナ
リン遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネルブロッカ
−、アンギオテンシン変換酵素（＾ＣＥ）阻害物質、カ
リウムチャネル活性化物質から個別に選択された降圧剤
及びその他の降圧剤１種以上と組み合わせて、（ヒトま
たはその他の哺乳類の）高血圧、欝血性心不全、糖尿病
合併血管病の治療または急性もしくは慢性の腎不全のご
とき腎臓疾患の治療に使用することである。
代表的な利尿薬は、ヒドロクロロサイアザイド、クロロ
サイアザイド、アセタゾールアミド、アミロライト、ビ
ューメタニド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸、フ
ロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラク
トン、トリアムテレン、クロロタリドン等または医薬と
して許容されるその塩である。
代表的なアドレナリン遮断薬は、フェントールアミン、
フェノキシベンズアミン、プラゾシン、チラシシン、ド
ラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、
プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等また
は医薬として許容されるその塩である。
代表的な血管拡張薬はヒドララジン、ミノキシジル、ジ
アゾキシド、ニトロプルシド等または医薬として許容さ
れるその塩である。
代表的なカルシウムチャネルブロッカ−は、アムリノン
、ベンジクラン、ジルチアゼム、フェンシリン、フルナ
リジン、ニカルジピン、ニモジピン、ベルヘキシレン、
ベラパミル、ギヤロバミル、ニフェジピン等または医薬
として許容されるその塩である。
代表的なへＢａｔｈ質は、カプトプリル、エナラプリル
、リシノプリル等または医薬として許容されるその塩で
ある。
代表的なカリウムチャネル活性化物質はピナシジル等ま
たは医薬として許容されるその塩である。
その他の代表的な降圧剤は、交感神経遮断薬例えばメチ
ルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レゼルビン等ま
たは医薬として許容されるその塩である。
式Ｉの化合物及び降圧剤は臨床的に適正な最大薬用量ま
たはより少ない薬用量で投与され得る。
本発明組成物中の活性化合物の投与レベルは、投与経路
、病気の容態及び患者の応答に従って所望の治療応答を
得るように調節される。組み合わせ処方では、両方の薬
剤が別々の組成物として投与されてもよくまたは両方の
薬剤を含有する単一剤層として投与されてもよい。
更に、本発明の目的は、レトロウィルスプロテアーゼの
阻害、特に旧Ｖ−１プロテアーゼ及び旧Ｖ−２プロテア
ーゼの阻害のために式Ｉの化合物を使用することである
０式Ｉの化合物は、レトロウィルスを病因とする疾患、
特に後天性免疫不全症候群または旧Ｖ感染の治療または
予防に有用である。
！１１Ｖプロテアーゼに対する本発明化合物の阻害効果
を以下の方法で決定し得る。
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、少量のアリコート
を更にＤＭＳＯで１００倍に希釈して所望の最終試験濃
度にする。６　Ｘ　５０ｍｍの試験管で総量３００μ２
で反応させる０反応バッファ中の諸成分の最終濃度は、
酢酸ナトリウム１２５ｍＭ、塩化ナトリウムＩＭ、ジチ
オトレイトール５ＩＩＭ、ウシ血清アルブミン０．５ｚ
ｇ／ｚ１、蛍光発生物質１．３μＭ、　ｐＨ４，５のジ
メチルスルホキシド２（ｖ／ｖ）％である。阻害物質の
添加後、反応混合物を蛍光測定セルのホルダに入れ、３
０℃で数分間インキュベ−１・する。低温旧Ｖプロテア
ーゼの少量アリコートを添加することによって反応を開
始させる。蛍光の強度（励起波長３４０ｎＭで発光波長
４９０ｎＭ）を経時的に測定する。最初の６〜８分間の
反応速度を決定する。践察された速度は単位時間あたり
に開裂された基質のモル数に正比例する。阻害％は１０
０Ｘ（１−阻害物質併存の際の残存率）／（阻害物質不
存在のときの残存率）で示される。
蛍光発生基質：ＤＡＢＣＹＬ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−＾３ｐ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮ
Ｓ（イ旦し、ＤＡＢＣＹＬ＝　４−＜４−ジメチルアミ
ノフェニル）アゾ安息香酸、 ＥＤＡＮＳ＝　５−（（２−アミノエチル）アミノ）−
ナフタリン１−スルホン酸〕。
本発明化合物の抗ウィルス活性を以下の方法で証明でき
る。
０．１ｚ１（４Ｘ　１０’ａｌ胞＃ｆ）ノ１１９細胞ト
０．１ｚ１（１００感染単位）のＨＩＶ−１３Ｂとの混
合物を震盪機で２時間インキュベートした。得られた培
養物を３回洗浄し２ｚｌの培地に再懸濁させ１０μｌの
本発明化合物（ジメチルスルホキシド中に５ｍＭ）で処
理した。対照培養物も同様に処理したが最終工程を省い
た。培地を交換しないで培養物を８日間インキュベート
し、上清のアリコート（Ｏ，１ｚｉ’）を取り出し、新
しいＨ９細胞と共に震盪機で２時間インキュベートした
。
得られた培養物を３回洗浄し、２ｚｌの培地に再懸濁さ
せ、インキュベートした。＾ｂｂｏｔｔ　ｔｌＴＬＶ−
１１１抗原Ｅ、！、＾、法（Ｐａｕｌ他、　Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｖｉｒｏｌｏ、、　２２．３５７（１９８７））
でウィルス感染能力を測定した。
本発明は記載の化合物に限定されないｇ当業者に自明の
変更及び変形は請求の範囲に定義された本発明の要旨及
び範囲に包含される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素、低級アルキル、官能化アルキル、ア
    リール、複素環、−ＯＲ＿７または−ＳＲ＿７｛Ｒ＿７
    は水素、低級アルキル、官能化アルキル、アリール、複
    素環、アリール−Ｃ（Ｏ）−または複素環−Ｃ（Ｏ）−
    ｝、カルボキシ、アルコキシカルボニル、官能化アミノ
    、官能化ヒドロキシアルキル、または置換カルボニルオ
    キシもしくは置換カルボニルオキシ同族体であり、 Ｗは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｎ（Ｒ＿
    ２）−｛Ｒ＿２は水素または低級アルキル）であり、 Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＿２−または−Ｎ（Ｒ＿２）
    −｛Ｒ＿２は水素または低級アルキル｝であり、但し、
    Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）−のときはＵが−ＣＨ＿２−で、Ｗ
    が−Ｎ（Ｒ＿２）−のときはＵが−Ｃ（Ｏ）−または−
    ＣＨ＿２−であり、Ｖは−ＣＨ−または−Ｃ（ＯＨ）−
    または−Ｃ（ハロゲン）−であり、但し、Ｕが−Ｎ（Ｒ
    ＿２）−のときはＶが−ＣＨ−であり、 Ｑは−ＣＨ（Ｒ＿１）−または−Ｃ（＝ＣＨＲ＿１ａ）
    −｛Ｒ＿１は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、
    アリールアルキル、（複素環）アルキル、１−ベンジル
    オキシエチル、フェノキシ、チオフェノキシまたはアニ
    リノであり、但しＲ＿１がフェノキシ、チオフェノキシ
    またはアニリノのときはＢが−ＣＨ＿２−もしくは−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）−であるかまたはＡが水素であり、Ｒ＿１ａ
    はアリールまたは複素環）であり、 Ｒ＿３は低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシア
    ルキル、アルコキシアルキル、（（アルコキシ）アルコ
    キシ）アルキル、カルボキシアルキル、（チオアルコキ
    シ）アルキル、アジドアルキル、アミノアルキル、（ア
    ルキル）アミノアルキル、（ジアルキル）アミノアルキ
    ル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、（ア
    ルコキシ）アミノアルキル、ベンジルまたは（複素環）
    メチルであり、 Ｒ＿４は低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベ
    ンジルであり、 Ｒ＿５は−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ＿６は−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｚは低級アルキル、アリール、アリールアルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環または（
    複素環）アルキルである〕で示される化合物または医薬
    として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ
    。 （２）式中のＡがアルコキシカルボニルアミノまたはＲ
    ＿１＿０−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２−｛Ｒ＿１＿０は（（複
    素環）アルキル）（アルキル）アミノまたは複素環｝で
    あり、Ｒ＿１がベンジルまたは４−メトキシベンジルで
    あり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕが−ＮＨ−であり、
    Ｖが−ＣＨ−であり、Ｒ＿３が（複素環）メチルであり
    、Ｒ＿４がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルであ
    り、Ｚが低級アルキルまたはシクロアルキルであること
    を特徴とする請求項１に記載の化合物。 （３）式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａは、 （１）水素、 （２）低級アルキル、 （３）官能化アルキル、 （４）アリール、 （５）複素環、 （６）−ＯＲ＿７または−ＳＲ＿７｛Ｒ＿７は、（ｉ）
    水素、 （ｉｉ）低級アルキル、 （ｉｉｉ）官能化アルキル、 （ｉｖ）アリール、 （ｖ）複素環、 （ｖｉ）アリール−Ｃ（Ｏ）−もしくは （ｖｉｉ）複素環−Ｃ（Ｏ）−｝、 （７）カルボキシ、 （８）アルコキシカルボニル、 （９）官能化アミノ、 （１０）官能化ヒドロキシアルキル、または、（１１）
    置換カルボニルオキシもしくは置換カルボニルオキシ同
    族体であり、 Ｗは、 （１）−Ｃ（Ｏ）−、 （２）−ＣＨ（ＯＨ）−、または、 （３）−Ｎ（Ｒ＿２）−｛Ｒ＿２は水素または低級アル
    キル｝であり、 Ｕは、 （１）−Ｃ（Ｏ）−、 （２）−ＣＨ＿２−、または、 （３）−Ｎ（Ｒ＿２）−｛Ｒ＿２は水素または低級アル
    キル｝であり、但し、Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）−のときはＵ
    が−ＣＨ＿２−で、Ｗが−Ｎ（Ｒ＿２）−のときはＵが
    −Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ＿２−であり、 Ｖは、 （１）−ＣＨ−、 （２）−Ｃ（ＯＨ）−、または、 （３）−Ｃ（ハロゲン）−であり、但し、Ｕが−Ｎ（Ｒ
    ＿２）−のときＶが−ＣＨ−であり、 Ｑは−ＣＨ（Ｒ＿１）−または−Ｃ（＝ＣＨＲ＿１ａ）
    −｛Ｒ＿１は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルアルキル、 （３）アリールアルキル、 （４）（複素環）アルキル、 （５）１−ベンジルオキシエチル、 （６）フェノキシ、 （７）チオフェノキシ、または （８）アニリノであり、但し、Ｒ＿１がフェノキシ、チ
    オフェノキシまたはアニリノのときはＢが−ＣＨ＿２−
    もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であるかまたはＡが水素であ
    り、Ｒ＿１ａはアリールまたは複素環｝であり、Ｒ＿３
    は、 （１）低級アルキル、 （２）低級アルケニル、 （３）ヒドロキシアルキル、 （４）アルコキシアルキル、 （５）（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、（６）
    カルボキシアルキル、 （７）（チオアルコキシ）アルキル、 （８）アジドアルキル、 （９）アミノアルキル、 （１０）（アルキル）アミノアルキル、 （１１）（ジアルキル）アミノアルキル、 （１２）（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、
    （１３）（アルコキシ）アミノアルキル、 （１４）ベンジル、または、 （１５）（複素環）メチルであり、 Ｒ＿４は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルメチル、または、 （３）ベンジルであり、 Ｚは、 （１）低級アルキル、 （２）アリール、 （３）アリールアルキル、 （４）シクロアルキル、 （５）シクロアルキルアルキル、 （６）複素環、または、 （７）（複素環）アルキルである〕で示される化合物ま
    たは医薬として許容されるその塩、エステルまたはプロ
    ドラッグ。 （４）式中のＡがアルコキシカルボニルアミノまたはＲ
    ＿１＿０−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２−｛Ｒ＿１＿０は（（複
    素環）アルキル）（アルキル）アミノまたは複素環｝で
    あり、Ｒ＿１がベンジルまたは４−メトキシベンジルで
    あり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕが−ＮＨ−であり、
    Ｖが−ＣＨ−であり、Ｒ＿３が（複素環）メチルであり
    、Ｒ＿４がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルであ
    り、Ｚが低級アルキルまたはシクロアルキルであること
    を特徴とする請求項３に記載の化合物。 （５）Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−２（Ｓ）−ア
    ミノ−１−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−３（
    Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの
    （２Ｒ）−２−ベンジル−３−（（２−ピラゾル−１−
    イルエチル）メチルアミノ−カルボニル）プロピオン酸
    アミド； Ｈｉｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−４，
    ４−ジフルオロ−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシ−
    ６−メチルヘプタンの２（Ｒ）−２−ベンジル−３−モ
    ルフオリノカルボニル）プロピオン酸アミド； Ｈｉｓ−２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−４，
    ４−ジフルオロ−３（Ｒ）、５（Ｒ）−ジヒドロキシ−
    ６−メチルヘプタンの（Ｅ）−２−（（４−モルフォリ
    ニルカルボニル）メチルシンナミン酸アミド； Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−２（Ｓ）−アミノ−
    １−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−３（Ｒ），
    ５（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｒ
    ）−２−ベンジル−３−（（２−イミダゾリルエチル）
    メチルアミノ−カルボニル）プロピオン酸アミド； ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−４，４−ジフ
    ルオロ−３，５−ジオキソ−６−メチルヘプタンのＢｏ
    ｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミド； Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−２（Ｓ）−アミノ−
    １−シクロヘキシル−４，４−ジフルオロ−３（Ｒ），
    ５（Ｒ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｒ
    ）−２−ベンジル−３−（４−メチルピペラジン−１−
    イルカルボニル）プロピオン酸アミド；から成るグルー
    プから選択された化合物または医薬として許容されるそ
    の塩、エステルまたはプロドラッグ。 （６）医薬担体と治療に有効な量の請求項１に記載の化
    合物とを含有するレニン阻害用医薬組成物。 （７）医薬担体及び治療に有効な量の請求項１に記載の
    化合物を単独または別の降圧剤と共に含有することを特
    徴とする高血圧または欝血性心不全治療用の医薬組成物
    。 （８）式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｐ＿１は水素またはＮ−保護基、 Ｒ＿４は、 （１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルメチル、または、 （３）ベンジルであり、 Ｒ＿５は、 （１）−ＣＨ（ＯＨ）−、または （２）−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｒ＿６は、 （１）−ＣＨ（ＯＨ）−、または （２）−Ｃ（Ｏ）−であり、 Ｚは、 （１）低級アルキル、 （２）アリール、 （３）アリールアルキル、 （４）シクロアルキル、 （５）シクロアルキルアルキル、 （６）複素環、または、 （７）（複素環）アルキルである〕で示される化合物。 （９）式； ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその活性化エステルと式； ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンとを反応させることを特徴とする請求項１に記
    載の化合物の製造方法。
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