JPH0314826B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ベンゾチオフエン類、特に特異な２
−エナミド側鎖を有する３−ヒドロキシベンゾチ
オフエン類、たとえば に関するものである。 これらの新規なベンゾチオフエン類は、有効な
シクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナー
ゼの阻害剤であることが見い出されており、その
ため炎症ならびにその他のプロスタグランジン／
ロイコトリエンが介在する病気の治療に有用であ
る。また、これらは特に病理学的損傷を伴う眼内
圧上昇（elevated intraocular pressure）の治療
に有用であることも見い出されている。さらに、
これらは有用な細胞防御剤（cytoprotective
agents）である。 アラキドン酸の酸素添加反応により誘導される
種々の有効な生物学的媒介（mediators）のう
ち、プロスタグランジンとロイコトリエンとは各
種の病気に結びつけられてきた。注目すべきこと
に、プロスタグランジンの生合成は、炎症、関節
炎の状態（たとえば慢性関節リウマチ、変形性関
節症、痛風など）、乾癬、炎症性の腸の病気
（inflammatory bowel disease）、および痛みの
原因であることが明らかにされてきた。さらに、
ロイコトリエの生成は直接的な過敏症反応
（immediate hypersensitivity reactions）およ
び前炎症効果（pro−inflammatory effects）に
関係づけられてきた。アラキドン酸は２つの主要
な酸素的経路（enzymic pathway）によつて酸
素添加反応を受けることが明らかにされた： (1) 酸素シクロオキシゲナーゼによつて触媒され
る反応経路； (2) 酸素５−リポキシゲナーゼによつて触媒され
る反応経路。 効果的な治療法を求めて、酸素阻害作用による
これらの経路の妨害が探索されてきた。たとえ
ば、アスピリン、インドメタシン、ジフルニサー
ルなどの非ステロイド系の抗炎症薬（non−
steroidal anti−inflammatory drugs，NSAID）
は、アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼによつ
て酸素添加されてプロスタグランジンとトロンボ
キサンとになる過程を阻害するシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤であることが知られている。 最近、ある種のロイコトリンがヒトぜん息
（hnman asthma）、アレルギー性疾患、皮フ病な
どの直接的な過敏症反応と関係のある病気の原因
となりうることが見い出された。さらに、ある種
のロイコトリンおよびそれらの誘導体が、炎症を
引き起こすのに重要な役割を演じていると考えら
れている〔ビー・サムエルソン（B.
Samuelsson）、サイエンス（Science）、第220巻
568ページ（1983）；デイー＝ベイリー（D.
Bailey）ら、アンニユアル・リポーツ・オン・
メデイカル・ケミストリー（Ann.Rpts.Med.
Chem.）、第17巻203ページ（1982）〕。 通常の機能としては高すぎる眼内圧上昇を含む
状態は、視覚機能の不可逆的な喪失をもたらす可
能性がある。たとえば、緑内障は治療せずにいる
と最終的には失明に至ることもある。眼球過緊張
症（ocular hypertension）すなわち視神経頭
（optic nerve head）の損傷または緑内障特有の
視野欠損を伴わない眼内圧上昇の状態は、現在で
は多くの眼科医によつて、緑内障の最も初期の段
階を意味するものであると考えられている。 以前に緑内障を治療するために用いられた多く
の薬が完全には満足できるものではないことが判
明した。事実、ピロカルピンとフイソスチグミン
とが導入されて以来、緑内障の治療にはほとんど
進歩がなされなかつたのである。つい最近にな
り、一部の臨床家は、多くのβ−アドレナリン遮
断薬が、眼内圧の低減に効果があることに気が付
いた。これらの薬の多くは眼内圧の低減に有効で
あるが、慢性的に眼に使用するのは受容しかねる
ような他の特性、たとえば膜安定化作用
（membrane stabilizing activity）、を合わせ持
つている。 眼の中の炎症、あるいは緑内障のような病気に
関連した眼球緊張症を治療するための効果的かつ
受容しうる局処薬であるためにはその薬は眼の組
織を浸透して眼の内部の活性部位に到達しなくて
はならないだけでなく、過敏（irritation）、アレ
ルギー反応など長期間の投与を妨げるような副作
用を有していてはならない。 本発明の化合物の細胞防御作用に関して、以下
のことがわかつた。 (1) 胃の細胞防御は、胃酸の分泌の抑制を意味す
るものではない。たとえば、プロスタグランジ
ンF2Bは胃酸の分泌を抑制するのではなく、胃
の細胞防御を促進するのである〔エス＝サボー
（S.Szabo）ら、エクスペリメンチア
（Experimentia、第38巻254ページ、1982〕。 (2) 細胞防御剤の有効投与量は、胃酸抑制剤のそ
れに比べて低いことが要求される。 (3) ある化合物の細胞防御作用は、強力な刺激物
に対する胃腸の粘膜の抵抗性の増大に注目する
ことにより、動物および人の両者において見い
出すことができる。たとえば、動物実験によれ
ば、細胞防御性化合物が強酸、強塩基、エタノ
ール、高張塩溶液などの経口投与によつて引き
起こされる胃の損傷を防ぐことが示された。 本発明は式（）： の新規な化合物または製薬上許容されるそれらの
塩に関する。 式中Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、 X₁は、Ｈまたは低級アルキルオキシであり、 X₂は、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) 低級アルキルスルフイニル、または (f) フエニルまたはハロフエニル のいずれかであり、 X₄は、Ｈまたはハロであり、 R¹は、Ｈまたはフエニルであり、 R²およびR³は、独立的に、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) フエニルまたは式 の置換されたフエニル （ここで、X₅およびX₆は独立的に (1) ハロ、 (2) 低級アルキル、 (3) −OH、 (4) 低級アルキルオキシ、 (5) 低級アルキルチオ のいずれかである） (f) フエニルチオ、 (g) フリル、 (h) チエニルまたは低級アルキルチエニル、また
は、 (i) 低級アルキルオキシカルボニルのいずれかで
あり、および、 R⁴は、 (a) Ｈ、 (b) 低級アルキル、 (c) ２−R⁵−エテニル （ここで、R⁵は、フエニル、ハロフエニルま
たは低級アルキルオキシカルボニルである）のい
ずれかである。 好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は 式： なるものである（式中、X₂、Ｒ、R¹、R²、R³及
びR⁴は先に定義されている）。 より好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は
式： なるものである（式中、X₂、R¹、R²、R³及びR⁴
は先に定義されている）。 さらに好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は
式： なるものである（式中、X₂は(a) Ｈ； (b) 低級アルキル；又は (c) ハロ低級アルキル；であり、そして R²R³とは独立的に： (a) 低級アルキル； (b) フエニル又は式 の置械換されたフエニル （ここで、X₅およびX₆は独立的に (1) ハロ、 (2) 低級アルキル、 (3) −OH、 (4) 低級アルキルオキシ、 (5) 低級アルキルチオ のいずれかである）； (c) チエニル又は低級アルキルチエニル；または (d) フリル のいずれかである）。 本発明の代表的化合物は以下の表に示されるも
のである。

【表】

【表】

【表】

〔方法Ａ、(c)〕

３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（1.7
ｇ、6.5mmol）の熱トルエン（100ml）溶液に、
１−メトキシ−２−フエニル−２−（２−フリル）
−エチレン（Ｅ、Ｚ混合物）（1.6ｇ、8.7mmol）
のトルエン（10ml）溶液、水（約10滴）、および
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（150mg）を加
えた。この反応混合物を還流温度で30分間撹拌
し、冷却し、過して未反応のカルボキサミドを
除去した。液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発した。
得られた暗赤色のシロツプをシリカゲルカラム
（メルクβ7734、１：１ジクロロメタン−ヘキサ
ン中のスラリーとして充填したもの）に通した。
１：１ジクロロメタン−ヘキサンで溶離すると、
適当な分画（fraction）を蒸発した後に、Ｎ−
〔２−（２−フリル）−２−フエニルエテニル〕３
−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドの純粋な、
大部分を占める、より易動性（TCLにおいて）
の幾何異性体が黄橙色の固形物として18.4％の収
率（513mg）で得られた；融点171−173℃（分
解）。より難動性（TCLにおいて）の幾何異性体
も黄橙色の固形物として単離された；融点156−
158℃（分解）。 実施例 ３ ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−メトキシフエ
ニル）−２−フエニルエテニル〕−５−トリフル
オロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボキサミド 〔方法Ａ、(b)〕 ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（300
mg、1.15mmol）の熱トルエン（30ml）溶液に、
２−（４−メトキシフエニル）−２−フエニルアセ
トアルデヒド（390ｇ、1.72mmol）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物（20mg）を加えた。こ
の反応混合物を還流温度で１時間撹拌し（水の共
沸除去を伴なう）、冷却し、減圧下で蒸発した。
得られた黄色の固形物をジエチルエーテルに溶解
し、その溶液をセライト（Celite）で過し、
液を蒸発した。この固形物ジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶し、純粋な３−ヒドロキシ−Ｎ
−〔２−（４−メトキシフエニル）−２−フエニル
エテニル〕−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミドを得た；収率
458mg（85％）；融点168−174℃。 実施例 ４ ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，２−ジ（４−ヒド
ロキシフエニル）エテニル〕−５−トリフルオ
ロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド 〔方法Ａ、(b)〕 ステツプＡ：３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，２−ジ
（４−メトキシフエニル）エテニル〕−５−トリ
フルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミドの製造 ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ−〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（300
mg、1.15mmol）の熱トルエン溶液に、２，２−
ジ（４−メトキシフエニル）アセトアルデヒド
（380mg、1.48mmol）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物（20mg）を加えた。この反応混合物
を還流温度で共沸除去を伴いながら１時間撹拌
し、冷却し、蒸発した。残留物をジエチルエーテ
ルとともに磨砕し、過し、エーテルで洗浄し、
真空乾燥して、453mg（79％）の３−ヒドロキシ
−Ｎ−〔２，２−ジ（４−メトロキシフエニル）
エテニル〕−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミドを得た。融点
178−183℃。 ステツプＢ：３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，２−ジ
（４−ヒドロキシフエニル）エテニル〕−５−ト
リフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミドの製造 −50℃に冷却した３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，
２−ジ（４−メトキシフエニル）エテニル〕−５
−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド（200mg）のジクロロメタン
（30ml）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン
（2.9ml）1N溶液を撹拌しながら滴下した。この
反応混合物を−50℃で１時間撹拌し、その後、温
度を０℃まで上昇させ、氷が共存する炭酸水素ナ
トリウム溶液中に注ぎこんで反応を停止させた。
分離した黄色固形物を過し、ヘキサンで十分に
洗浄し、真空乾燥して、104mg（55％）の３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−〔２，２−ジ（４−ヒドロキシフ
エニル）エテニル〕−５−トリフルオロメチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドを得
た；ｍ／Z471（M⁺）。 実施例 ５ ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−フエニル−２−ｐ
−（メチルチオ）フエニル〕エテニル−５−ト
リフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミド 〔方法Ａ、(b)〕 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（200mg）を、
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（3.9ｇ、
0.015mol）およびα−（ｐ−メチルチオフエニ
ル）フエニルアセトアルデヒド（4.9ｇ、
0.020mol）のトルエン（100ml）の溶液に加え
た。この反応混合物を、デイーン・スターク
（Dean−Stark）のトラツプを用いて反応中に生
成した水をすべて捕集しながら、５時間還流加熱
した。この溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル
（E.メルク、β7734）によるカラムクロマトグラフ
イーにかけ、１：１ジクロロメタン／ヘキサンで
溶離した。生成物を含む分画を濃縮し、残留物を
軽質石油エーテルとともに磨砕して、３−ヒドロ
キシ−Ｎ−〔２−フエニル−２−（４−メチルチ
オ）フエニル〕エテニル−５−トリフルオロメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
を黄色固形物として得た；収率5.1ｇ（70％）。こ
の異性体混合物の融点142−152℃。 実施例 ６ Ｎ−〔２−フエニル−２−（２−チエニル）〕エ
テニル−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサ
ミド 〔方法Ａ、(e)〕 ３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（10
ｇ、0.038mol）、１−メトキシ−２−フエニル−
２−（２−チエニル）エテン（0.038mol）〔２−
ベンゾイルチオフエンと〔メトキシメチル）トリ
フエニルホスホニウム クロリドから標準ヴイテ
イツヒ反応（Standard Wittig reaction）によ
つて製造される；ゲー・ヴイテイツヒ（G.
Wittig）とエー・クラウス（E.Krauss）、アンゲ
ヴアント ヒエミー（Angew.Chem.）、第71巻
127ページ（1959）を見よ〕およびトルエン（350
ml）の撹拌混合物を窒素雰囲気でおおい、110℃
の油浴中にセツトして温度をあげた。10分後に水
（0.05ml）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物
（0.5ｇ）を加え、出発物者が消費されるまで（約
1.5時間）この混合物を還流した。 濃縮された反応混合物を、溶離液として塩化メ
チレン−ヘキサン（１：１）系を用いたカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル）にかけ、得られ
た黄色の固形物をエーテル磨砕して、Ｎ−〔２−
フエニル−２−（２−チエニル）〕エテニル−３−
ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（シスお
よびトランス異性体の共融混合物）を得た。融点
207−208.5℃。 Ｎ−〔２−フエニル−２−（２−チエニル）〕エ
テニル−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミ
ドの精製 ステツプＡ：Ｎ−〔２−フエニル−２−（２−チエ
ニル）〕エテニル−３−ベンゾイルオキ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミドの製造 Ｎ−〔２−フエニル−２−（２−チエニル）〕エ
テニル−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミ
ド（11.2ｇ、0.025mol）の200ml無水ピリジン溶
液を氷浴中で冷却し、塩化ベンゾイル（3.3ml、
0.028mol）を１分間かけて滴下した。撹拌され
たこの溶液を室温に戻した。薄層クロマトグラフ
イー分析で出発物質の残留が認められなくなつた
とき、この溶液を氷−水−塩化メチレン−塩酸
（濃酸、210ml）の撹拌混合物に加え、洗浄した塩
化メチレン層を真空濃縮して13.8ｇの安息香酸塩
混合物を得た。 溶離液としてベンゼンを用いたウオーターズ・
プレツプ（Waters Prep）LC−500Aでのクロマ
トグラフイー（シリカゲル）による精製の結果、
２つの安息香酸塩異性体が得られた： 異性体Ａ、融点194−196℃、および 異性体Ｂ、融点185−187℃。 ステツプＢ：純粋なＮ−〔２−フエニル−２−（２
−チエニル）〕エテニル−３−ヒドロキシ−５
−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミドの製造 ステツプＡで得られた個々の安息香酸塩の標準
敏速低温塩基性加水分解（Standard，rapid low
temperature basic hydrolysis）を行ない、純粋
なＮ−〔２−フエニル−２−（２−チエニル）〕エ
テニル−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
の異性体を得た： 異性体Ａ、融点203−205℃、および 異性体Ｂ、融点208−210℃。 上記ステツプＡ及びＢと同様の手順により、プ
ロピオン酸塩、メトキシ安息香酸塩、ピバール酸
塩などを含むＮ−〔２−フエニル−２−（２−チエ
ニル）〕エテニル−３−ヒドロキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボキサミドの他のＯ−誘導体が得られた。 実施例 ７ ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔2′−ｐ−（メチルチオ）
フエニル−2′−ｐ−（メトキシ）フエニル〕エ
テニル−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ、(d)〕 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（10mg）を、
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（0.35ｇ、
1.3mmol）および１−ｐ−（メトキシ）フエニル
−１−ｐ−（メチルチオ）フエニル−１，２−エ
ポキシエタン（0.50ｇ、1.8mmol）の混合物のト
ルエン（10ml）溶液に加えた。この混合物をデイ
ーン・スターク（Dean−Stark）のトラツプを用
いて反応中に生成する水を捕集しながら、３時間
還流加熱した。この溶液を冷却し、濃縮した。残
留物をシリカゲル（E.メルク，β9385）を用いた
フラツシユ（flash）カラムクロマトグラフイー
にかけ、１：１ジクロロメタン／ヘキサン、
100：100：２ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸、
100：１ジクロロメタン／酢酸の順に逐次的に溶
離した。生成物を含む分画を蒸発し、残留物を軽
質石油エーテルとともに磨砕して、３−ヒドロキ
シ−Ｎ−〔2′−ｐ−（メチルチオ）フエニル−2′−
ｐ−（メトキシ）フエニル〕エテニル−５−トリ
フルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミドを黄色固形物とした得た；収量0.40
ｇ（60％）。 実施例 ８ Ｎ，Ｎ−ビス（ｐ−フルオロスチリル）−３−
ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−カル
ボキサミド 〔方法Ａ、(e)〕 窒素雰囲気中で、３−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミド（0.48ｇ、
0.0025mol）、ｐ−フルオロフエニルアセトアル
デヒド ジエチルアセチル（1.1ｇ、0.005ml；Ｐ
−フルオロベンジルクロリドとオルトギ酸エチル
からフランス特許第1327160号の方法によつて製
造される）、およびトルエン（25ml）の撹拌混合
物を、110℃の油浴中にセツトして温度をあげた。
10分後に、水（２滴）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（50mg）を加え、この混合物を薄層クロマト
グラフイー分析で出発物質の残留が認められなく
なるまで還流加熱した。濃縮された反応混合物を
クロマトグラフイー（シリカゲル；溶離液は塩化
メチレン−ヘキサン１：１）にかけ、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（ｐ−フルオロスチリル）−３−ヒドロキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−３−カルボキサミドを黄
色の固形物として得た；融点149.5−151℃。 実施例 ９ ３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ−（２−フエニル
エテニル）−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ、(b)〕 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（55mg）を、
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（1.1ｇ、
4.4mmol）およびフエニルアセトアルデヒド
（1.0ｇ、8.8mmol）の混合物のトルエン（25ml）
溶液に加えた。この反応混合物を、デイーン・ス
ターク（Dean−Stark）のトラツプを用いて反応
中に生成する水を捕集しながら還流加熱した。こ
の溶液を冷却し、過し、液を濃縮した。残留
物をシリカゲル（E.メルクβ7734）を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかけ、１％酢酸５：１ヘ
キサン／エーテル溶液で溶離した。生成物を含む
分画を濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結
晶して、0.31ｇ（21％）の３−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ−ジ（2′−フエニルエテニル）−５−トリフル
オロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドを得た；融点165−167℃。 方法Ｂ−脱水： この方法によつて、適切に置換されたチオサリ
チル酸をハロアセトアミドと反応させ、閉環生成
物を得る。 ここで酸は先に定義された通りである；そして
塩基は強塩基、例えば、NaOCH₃、LiO（ｎ−
Bu）、NaOt−Bu、KOCH₃などである。 実施例 10 Ｎ−（１，１−ジフエニル−１−プロペン−２
−イル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド ステツプＡ：２，２−ジフエニル−３−メチルオ
キシランの製造 １，１−ジフエニルプロペン2.00ｇ
（10.3mmol）及び85％ｍ−クロロ過安息香酸2.09
ｇ（10.4mmol）を、ジクロロメタン15ml中で、
室温上において暗室中で４時間撹拌した。その混
合物をジクロロメタンと飽和K₂CO₃溶液との間
で分配し、そしてその有機層を食塩水で洗浄後、
Na₂SO₄にて乾燥した。これを濃縮し、無色油状
の２，２−ジフエニル−３−メチルオキシラン
2.2ｇ（98％）を得た。 ステツプＢ：２−アジド−１，１−ジフエニルプ
ロパノールの製造 ２，２−ジフエニル−３−メチルオキシラン
9.35ｇ（44.5mmol）及びNaN₃9.00ｇ
（138mmol）を、２：１のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド−水100ml中で72時間加熱還流した。そ
の溶液を濃縮し、そしてその残渣をエーテルと水
の間に分配した。そのエーテル層をNaHCO₃、
更に水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮
した。 透明な油分として２−アジド−１，１−ジフエ
ニルプロパノール7.86ｇ（70％）をHPLC（高速
液体クロマトグラフイー；５％EtOAc−ヘキサ
ン）で得た。 先に記載したと同様の方法に従つて、２−アジ
ド−１，２−ジフエニルエタノール、79％（融点
59−60℃）を得た。 ステツプＣ：２−アミノ１，１−ジフエニルプロ
パノールの製造 ２−アジド−１，１−ジフエニルプロパノール
1.10ｇ（4.34mmol）とPbO2.00ｇの（１：１）エ
チルアセテート−エタノール10ml中の懸濁液とを
室温において２時間、H₂約3.15Kl／cm²（45psi）
の圧力下で振蘯した。その混合物をセライトを通
して濾過し、濃縮した後、エチルアセテートから
結晶化して、白色針状の２−アミノ−１，１−ジ
フエニルプロパノール0.960ｇ（97％）（融点44−
45℃）を得た。 前に記載したのと実質的に同じ方法に従つて、
２−アミノ−１，２−ジフエニルエタノール（95
％収率）、（融点295−296℃）を得た。 ステツプＤ：２−（２−クロロアセチルアミノ）−
１，１−ジフエニルプロパノールの製造 クロロアセチルクロライド0.33ml（0.975ｇ、
4.2mmol）のTHF（10ml）溶液を０℃に冷却し
た。これに、２−アミノ−１，１−ジフエニルプ
ロパノール0.8ｇ（3.98mmol）とトリエチルアミ
ン0.6ml（0.436ｇ、4.31mmol）とのTHF（10ml）
溶液を添加した。得られた溶液を０℃において２
時間撹拌し、そして濾過し、その残渣をTHFで
洗浄した。合せた濾過液を濃縮し、そしてその残
渣をエチルアセテートヘキサンから再結晶して２
−（２−クロロアセチルアミノ）−１，１−ジフエ
ニルエタノール0.986ｇ（78％）、（融点178−180
℃）を得た。 ステツプＥ：Ｎ−（１，１−ジフエニル−１−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）−３−ヒドロキシ−
５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボキサミドの製造 ２−（２−クロロアセチルアミノ）−１，１−ジ
フエニルエタノール1.00ｇ（3.68mmol）とメチ
ル−（５−トリフルオロメチル）チオサリチレー
ト0.591ｇ（2.64mmol）との0.5MのNaOMe−メ
タノール（10ml）溶液を室温において20分間撹拌
した。更に2MのNaOMe−メタノール10mlを添
加し、そしてその混合物を２時間流した。この反
応液を冷却し、氷酢酸で酸性化した後、水100ml
で希釈した。その沈殿を集め、そして乾燥し、白
色粉末0.963ｇ（80％）、（融点129−130℃）を得
た。 ステツプＣ−Ｅにおいて前出のように同様な方
法を適用すると、 (a) Ｎ−（１，２−ジフエニル−２−ヒドロキシ
エチル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキ
サミド80％、（融点168−170℃）； (b) Ｎ−（２−フリル−２−ヒドロキシ−２−フ
エニルエチル）−３−ヒドロキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド（融点166−168℃）； (c) Ｎ−（２−チエニル−２−ヒドロキシ−２−
フエニルエチル）−３−ヒドロキシ−５−トリ
フルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミド（融点177−179℃） が製造された。 ステツプＦ：Ｎ−（１，１−ジフエニル−１−プ
ロペン−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミドの製造 Ｎ−（１，１−ジフエニル−１−ヒドロキシ−
２−プロピル）−３−ヒドロキシ−５−トリフル
オロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド0.150ｇ（0.318mmol）とｐ−トルエン
スルホン酸−水塩２mgとのトルエン（15ml）懸濁
液をデイーン−スタークトラツプ（Dean−Stark
trap）を用いて加熱還流した。 この溶液を冷却し、固体Na₂CO₃で中和し、そ
して蒸発した。残渣をシリカゲル（20％酢酸エチ
ル−ヘキサン）でクロマトグラフイーにかけ、淡
黄色針状結晶（ヘキサンから再結晶後）としてＮ
−（１，１−ジフエニル−１−プロペン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
0.118ｇ（82％）、融点139−140℃を得た。 前述したと同様な方法に従つて、 (a) Ｎ−（１，２−ジフエニルエテニル）−３−ヒ
ドロキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（66
％）、融点143−145℃； (b) Ｎ−（２−フリル−２−フエニルエテニル）−
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（56
％）、融点159−161℃； (c) Ｎ−（２−チエニル−２−フエニルエテニル）
−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
（19％）、融点155−160℃を製造した。 方法Ｃ−誘導体化（Derivatization） この方法により、３−ヒドロキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドを別の化
合物へ修飾する。以下の実施例は、その一般的方
法を説明するのに役立つ。 実施例 11 ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔2′（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）−2′−フエニル〕エテニル−５−トリフ
ルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（0.88ml、
１ml溶液中）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−〔2′−ｐ
（メトキシ）フエニル−2′−フエニル−５−トリ
フルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド（0.050ｇ、0.11mmol）のジクロロ
メタン（10ml）溶液に、窒素雰囲気下−78℃にお
いて添加した。この反応混合物を４時間にわたつ
て徐々に−10℃の温度まで上昇させた。その冷溶
液を水に注ぎ入れ、そして各層を分離した。その
有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、そして濃縮した。その残渣をエー
テル／石油エーテルから再結晶し、黄色固体とし
て３−ヒドロキシ−Ｎ−〔2′（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）−2′−フエニル〕エテニル−５−トリフル
オロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド0.017ｇ（34％）、融点197−201℃を得
た。 実施例 12 ３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジ
フエニル）エテニル−５−トリフルオロメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド0.50ｇ
（1.139mM）のDMSO（10ml）溶液に、若干冷却
しながら、97％−NaH 55mg（2.28nM−原料の
ベンゾチオフエンの２倍に相当する、2eqv）を
窒素雰囲気下、室温において添加し、そして１時
間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル0.3248ｇ
（2.28mM−2eqv）を一度に添加し、そして２時
間50℃に加熱した。その反応混合物を氷水100ml
中へ注ぎ入れ、その沈殿を集め、水で洗浄し、空
気乾燥して３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２−ジフエニル）エテニル−５−トリフルオロメ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミ
ド0.50ｇ（94％）を黄色固体として得た。Ｍ／
z467（M⁺）。 実施例13（Ｏ−脱メチル化） ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−
ジフエニル）エテニル−５−トリフルオロメチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミ
ド ３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドのメチレ
ンクロライド（10ml）中の−78℃に冷却され撹拌
された溶液に、窒素雰囲気下１分間で三臭化ホウ
素／CH₂Cl₂の１モル溶液を一滴づつ添加した。−
78℃、５分間維持後、その溶液を15分間で０℃の
温度に上昇させ、水10mlを加え、そしてこの混合
物を５分間撹拌した。分離したメチレンクロライ
ド層を乾燥し、濃縮乾固して、粗黄色固体0.448
ｇ（92％）を得た。この粗固体を10％EtOAc／
ヘキサンを用いて数枚のTLC板で分離し、３−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフエ
ニル）エテニル−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド0.109ｇ
（23％）を融点147−150℃の淡桃色固体として得
た。 上記と同様の方法に従つて、３−ヒドロキシ−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フエニル−２−チエニル）
エテニル−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミド、融点192−194
℃を製造した。 実施例 14 ３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２−ジフエニル）
エテニル−５−メチルスルフイニル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド ３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−Ｎ−（２，
２−ジフエニルエテニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド（0.42ｇ、0.0010モ
ル）と30％H₂O₂（0.80ml）との酢酸（10ml）中の
混合物を75℃において30分間撹拌した。その反応
を０℃に冷却し、そして黄色沈殿物を濾別し、酢
酸で洗浄し、そして真空下乾燥し、３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２，２−ジフエニル）エテニル−５−
メチルスルフイニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド0.38ｇ（88％）を得た。MS
（マススペクトル）は分子イオン433を示した。 方法Ｄ−共通中間体の製造 出発物質、例えば３−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキサミドを製造する為の
慣用の方法を、以下の模式図に記載する。 ＊式中、R⁰は（炭素数１乃至６）アルキルベ
ンジル又は又は置換されたベンジルである。 実施例 15 ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド ステツプＡ：２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾイツクアシドの製造 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニ
トリル(1)、570ｇ（2.77モル）とNaOH1140ｇ
（28.5モル）との水2.3の溶液を、一晩12フラ
スコを用いて加熱還流した。TLC｛シリカゲル、
20％酢酸エチル−ヘキサン（酢酸１滴／溶液10
ml）｝は反応が完結したことを示した。その溶液
を冷却し、3.5氷水で希釈し、１のエーテル
で抽出した。その水性抽出物を氷浴で冷却し、冷
50％H₂SO₄を用いてPH２に酸性化し、エーテル
（1.3）×４で抽出した。エーテル抽出物を
Na₂SO₄で乾燥し、そして蒸発し、そしてその残
渣を温ヘキサン（1.2）とともに磨砕し、冷却
しそして濾別して、２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルベンゾイツクアシド615ｇ（99％）、融点
93−94℃を白色針状結晶として得た。 分析結果 C₈H₄O₂F₃Clとして： 計算値 Ｃ、42.79；Ｈ、1.79；Cl、15.79； Ｆ、25.38 測定値 Ｃ、42.73；Ｈ、1.74；Cl、15.43； Ｆ、25.01 ステツプＢ：メチル−２−クロロ−５−トリフル
オロメチルベンゾエートの製造 トリス−（２−ヒドロキシプロピル）アミン620
ｇ（3.25モル）のサンプルを水蒸気浴で溶液し
た。これを、２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾイツクアシド615ｇ（2.75モル）とジメ
チルスルフエート375ｇ（282ml、2.98モル）との
アセトン（750ml）の５フラスコ中の溶液にゆ
つくりと添加した。（溶液は添加中に沸とうし始
めた。そして氷浴で断続的に冷却することによつ
て30乃至40℃に保持した。）添加が完結した後に、
その溶液を水蒸気浴で30分間沸とうさせた。この
熱溶液を最初に水250mlで希釈し、10分後に2N−
HCl250mlと水750mlとを加え、一晩撹拌した。こ
の溶液をジクロロメタン（2l×２）で抽出し、こ
の有機抽出物を飽和K₂CO₃溶液及び水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、そして蒸発させてメチル−２
−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾエー
ト630ｇ（96％）を黄色液体として得た。TLC
（シリカゲル、10％塩化メチレン−ヘキサン）は
１スポツトを示した（Rf値0.4、エステル；この
物質は十分に純度がよいので、蒸留なしで次の工
程に使えた）。 IR（NaCl、neat）3080、3000、2960（Ｃ−Ｈ）、
1735（Ｃ＝Ｏ）；NMR〔CDCl₃、（CH₃）₄Si〕3.78
（ｓ、3H、CH₃−）、7.27（ｄ、1H、Ｈ−３、J_3,4
＝９）、7.43（ｄ of ｄ、1H、Ｈ−４、J_3,4＝９、
J_4,6−2.4）、7.80（ｄ、1H、J_4,6−2.5）；Mass
Spectrum：ｍ／e240、238（１：３、Ｍ＋）、209、
207（１：３、Ｍ−OCH₃）、181、179（１：３、Ｍ
−CO₂₂CH₃）。B.p.95℃at4.5torr。 ステツプＣ：メルカプトアセトアミドの製造 メタノール１を３フラスコ中で０℃に冷却
し、アンモニヤで飽和した。それから、メチルチ
オグリコレート｛アルドリツチ ケミカル コー
ポレーシヨン（Aldrich Chemical Co.）｝100ｇ
（9.43モル）を慎重に添加し（NH₃放出）、そして
その溶液を室温で48時間撹拌した。その間、溶液
に定量流のNH₃を通じ続けた。TLC｛１：１エー
テル−ヘキサン（酢酸１滴／溶液10ml）｝は反応
が完結したことを示した。生成物はRf0.2であつ
た。 溶媒を蒸発させ白色固体を得た。これを１の
20％塩化メチレン−石油エーテル（沸点35乃至60
℃）とともに磨砕し、濾別し石油エーテル（沸点
35乃至60℃）で洗浄しメルカプトアセトアミド
849ｇ（99％）、融点51−52℃を白色針状結晶とし
て得た。 元素分析結果：C₂H₅NOS： 計算値Ｃ、26.40；Ｈ、5.49；Ｎ、15.35； Ｓ、35.16 測定値Ｃ、26.45；Ｈ、5.19；Ｎ、15.35； Ｓ、34.68 ステツプＤ：３−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドの製造 320ｇ（3.5モル）のメルカプトアセトアミドと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド750mlとの溶液を
12フラスコ中で撹拌した。それから固体ナトリ
ウムメチラート175ｇ（3.24モル）を５つに分け
て加え（アセトニトリル600mlを固化を防ぐ為に
加えた）、そしてこのスラリーを10分間撹拌した。
アセトニトリル500mlと630ｇ（2.64モル）のメチ
ル２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾエ
ートの溶液を加え、そしてこの混合物を15分間撹
拌した。更に固体ナトリウムメチラート175ｇ
（3.24モル）とアセトニトリル200mlとを加え、そ
してこの混合物を６時間還流させた。 ナトリウムメチラートを分けて入れることは、
反応混合物の固化を防ぐ為に必要である。 TLC｛シリカゲル、１：１エーテル−ヘキサン
（酢酸１滴／溶液10ml）｝は、環化が不完全である
こと（生成物R_f＝0.4、未環化エステルR_f＝0.3、
チオールR_f＝0.2）を示した。従つて、メタノー
ル中12.5％ナトリウムメチラート溶液500mlを添
加し、混合物を一晩還流下に加熱した。 アセトニトリルを蒸発し、そしてその混合物を
０℃に冷却し、そしてメタノール500mlと冷
6MHCl2とで希釈した。30分間撹拌後、混合物
を600mlの水で希釈しそして濾別した。残渣を
２：１メタノール−水から結晶化し、四塩化炭素
更にヘキサンで洗浄後、３−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミド575ｇ（83％）、融点196−７℃を
淡黄褐色針状結晶として得た。 元素分析結果C₁₀H₆NO₂F₃S： 計算値Ｃ、45.98；Ｈ、2.31；Ｎ、５，36； Ｆ、21.82；Ｓ、12.27 測定値Ｃ、46.04；Ｈ、2.30；Ｎ、5.35； Ｆ、12.24；Ｓ、21.90 式の化合物の薬学的に許容できる塩（ＲがＨ
の場合、３−ヒドロキシ部位において）は、当業
界においてよく知られた慣用の方法によつて容易
に製造できる。例えば、式の化合物を適切な塩
基の量で処理することである。このよう塩基とし
ては、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
及び水酸化カルシウム）又はアルコキシドのよう
な有機塩基（例えば、CH₃ONa、ｔ−BuOK等）
などである。 式のフエノールの薬学的に許容できるエステ
ル類もまた慣用的な方法で製造することができ
る。例えば、式（）の化合物をアセチルクロラ
イドのようなアシルアライド又は無水酢酸のよう
な酸無水物で処理するのである。 Ｃ 本発明の範囲内の化合物の有用性 本発明は、プロスタグランジン類及び／又はロ
イコトリエンによつて介在される障害又は疾病、
及び胃の刺激又は病変で苦しむ患者（又は酪農、
食肉、又は毛皮工業に於いて、又はペツトとして
飼育されている哺乳動物）の治療方法にもまた関
係する。更に明確に表現すれば、本発明は活性成
分として式（）の二重酵素阻害剤の１個又はそ
れ以上の投与を含む治療方法を指し示している。 従つて、式（）の化合物は、苦通や炎症を減
じること、呼吸の心臓血管の及び脈管内の変調又
は障害を正すこと、及びヒトの喘息やアレルギー
状況を起す即座の感作性過度反応を調節すること
の為にとりわけ用いることができる。 炎症、関節炎状況、心臓血管性症病、アレルギ
ー、乾癬、喘息、又はプロスタグランジン類及
び／又はロイコトリエン類によつて介在される他
の疾病の治療に対して、式（）の化合物は吸収
スプレーにより経口的に、局所的に、非経口的
に、又は慣用の非毒性の薬学的に許容できる担
体、補助薬、及び賦形剤を含む服用単位処方で座
薬的に投与できる。ここで使われている“非経口
的”という言葉は、皮下注射（injection）、静脈
内注射、筋肉内注射、脈管内注射、又は注入技術
を含む。ネズミ、ラツト、馬、牛、羊、犬、猫な
どのような温血動物の治療の他に、本発明の化合
物はヒトの治療にも有効である。 活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適当
な形態、例えば錠剤、トローチ、口内錠、水性−
又は油性懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルジヨ
ン、硬−又は軟カプセル、又はシロツプ又はエリ
キシル剤として使うことができる。経口使用向け
の組成物は、医薬組成物製造業界で既知の方法で
製造できる。そしてこのような組成物は薬学的に
エレガントでそして美味な製剤を得る為に甘味付
与剤、香味付与剤、着色剤、及び防腐剤からなる
群より選択された１個又はそれ以上の添加剤を含
めることもできる。錠剤は、それの製造に適した
非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中
に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸
カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性
希釈剤；顆粒化及び崩解化剤、例えばコーンスタ
ーチ、アルギン酸（alginic acid）；結合剤例え
ば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び
潤滑剤例えば、マグネシウムステアレート、ステ
アリン酸、又はタルク（talc）である。錠剤は、
皮膜なしでも又は胃腸路内での崩解や吸収を遅ら
す既知の技術により皮膜を付すこともできる。そ
れにより長時間にわたつて持続された活性をもた
らす。例えば、グリセリルモノステアレート又は
グリセリンジステアレートのような時間を遅らす
物質を使うことができる。それらは米国特許第
4256108号、第4166452号に記載の技術により皮膜
を付して制御放出の為の浸透性の治療用錠剤を形
づくることもできる。 経口使用の処方を、硬ゼラチンカプセルとして
〔その中では、活性物質が不活性成分例えば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン
（Kaolin）と混合されている〕、又は軟ゼラチン
カプセルとして（その中では活性成分が、水又は
油性媒、例えば落花生油、液体パラフイン、又は
オリープ油と混合されている）として示すことも
できる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形
剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦
形剤は懸濁剤、例えばソジウムカルボメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピ
ロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムで
ある；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するリン脂
質、例えばレシチン又は脂肪酸とアルキレンオキ
サイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチ
レンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコール
類とエチレンオキサイドとの縮合生成物（例え
ば、ベプタデカエチレンオキシセタノール）、又
はポリオキシエチレンソルビト−ルモノオレエー
トのようなヘキシトールと脂肪酸とから誘導され
た部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生
成物、又はヘキシトール無水物類と脂肪酸とから
誘導された部分エステルとエチレンオキサイドと
の縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン
モノオレエート）である。その水性懸濁液は、ひ
とつ又はそれ以上の防腐剤（例えば、エチル−又
はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、
ひとつ又はそれ以上の着色剤、ひとつ又はそれ以
上の香味剤、そしてサクロース又はサツカリンの
ようなひとつ又はそれ以上の甘味付与剤でもあ
る。 油性懸濁液は、植物油（例えば落花生油、ゴマ
油、又はココナツツ油）、又は液体パラフインの
ような鉱油中で懸濁することにより処方すること
ができる。その油性懸濁液は濃化剤（thicking
agent）、例えばビーズワツクス（beeswax）、硬
パラフイン又はセチルアルコールを含む。先に記
載されたもののような甘味付与剤、及び香味剤は
美味な経口製剤を供する為に添加することができ
る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗
酸化剤の添加により保存することができる。水の
添加による水性懸濁液の製造に適した分散粉末及
び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及びひとつ
又はそれ以上の防腐剤の混合物中に活性成分を供
給する。適当な分散剤又は湿潤剤、懸濁剤は、既
に記載されているものにより例証されている。追
加の賦形剤、例えば甘味付与剤、香味剤、及び着
色剤もまた存在することができる。 本発明の医薬組成物はまた油／水のエマルジヨ
ンの形態にすることもできる。その油相は、植物
油（例えばオリーブ油、落花生油）、又は鉱油
（例えば、液体パラフイン）、又はこれらの混合物
である。適当なエマル化剤は天然に産するゴム類
（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、
天然に産するリン脂質（例えば、大豆、レシチ
ン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物類とから
誘導されるエステル類又は半エステル類（例え
ば、ソルビタンモノオレエート）、及びエチレン
オキサイドと該部分エステル類との縮合生成物
（例えば、ポリオキシエチレン ソルビタンモノ
オレエート）である。このエマルジヨンもまた、
甘味付与剤及び香味剤を含むことができる。 シロツプ類及びエリキシル類は、甘味付与剤、
例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又はサクロースを含めて処方すること
ができる。このような処方は粘骨剤
（demulcent）、防腐剤、及び香味剤、及び着色剤
を含むことができる。その医薬組成物は無菌の注
射用水性又は油性の懸濁液の形態にすることがで
きる。この懸濁液は先に記載されたそれらの適当
な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技
術に従つて処方することができる。この無菌の注
射用製剤は非毒性の非経口的に許容できる希釈剤
又は溶媒中で無菌の注射用溶液又は懸濁液でもあ
る。例えば、１，３−ブタンジオールの溶液であ
る。使用される許容しうる賦形剤及び溶媒の中に
は水、リンゲル液及び等張食塩水がある。更に無
菌の、不揮発性油を溶媒又は懸濁媒として慣用的
に使うことができる。この目的の為に合成モノ−
又はジ−グリセライドを含むいくつかのブランド
の不揮発性油を使うことができる。更に、オレイ
ン酸の様な脂肪酸類は注射用製剤の製造に利用さ
れる。 式（）の化合物は薬の直腸投与の為の座薬の
形態でもまた投与できる。これらの組成物は、常
温で固体であるが直腸温度で液体であり、そして
それ故に直腸内で融解し、薬を放出する適当な非
刺激性賦形剤と薬とを混合することによつて製造
できる。このような物質にはカカオバターやポリ
エチレングリコール類がある。 局所使用に対し、式（）の化合物を含むクリ
ーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使
われる。１日当り体重１Kg当り約0.01mg乃至約
150mgの程度の投薬レベルが先に示された状況の
治療において有効である（１日当り患者当り約
0.5mg乃至7.5ｇ）。例えば、炎症は１日当り体重
１Kg当り当該化合物の約0.2乃至50mgの投与によ
り効果的に治療できる（１日当り患者当り約20mg
乃至3.5ｇ）。好ましくは、１日当り体重１Kg当り
約１mg乃至20mgの投薬が良い結果を与えることが
できる（１日当り患者当り約25mg乃至約１ｇ）。 単一投薬形態（single dosage from）を作る
担体物質と組み合わせられる活性成分量は、治療
される対象及び特有な投与様式に依存して変化す
る。例えば、ヒトに対する経口投与向けの処方
は、全体の組成の約５乃至約95％の割合で変化し
うる適切で便利な量の担体物質と混合された0.5
乃至５mgの活性試剤を含むことができる。投薬単
位形態は、一般に約１mg乃至約500mgの範囲の活
性成分を含む。 特に、眼のグルコーマ（glucome）や他の炎症
のような高められた眼圧と関連のある病気を含む
眼病の治療における使用の場合である。その活性
化合物は、それが適切であるときに局所的又は全
身的に投与することができる。その投与された服
量は１日当り0.1と同じ位の少量から25mg又はそ
れ以上の量であり、１日当り１回又は好ましくは
２から４回の服用法である。しかし一日当り単一
服用でも十分である。 全身的に投与される際には薬を任意の経路で投
与できるが、経口経路が好適である。経口投与で
は、薬を同時放出又は持続する放出形態のどちら
かで、錠剤又はカプセルのような並通の服用形態
の任意の形態で使用することができる。多くの並
通の賦形剤又は錠剤成形剤を同様に含むことがで
きる。 局所経路により投与される際には、その活性薬
又はナトリウム塩又はカリウム塩のようなそれら
の眼科的に許容しうる塩が眼科用製剤中へ配合さ
れる。このような処方には、重量で0.1乃至15％
を使うことができる。その目的は病気が治らない
限り続く治療で、患者に対し１日当り眠当り0.1
乃至10mgの服量を投与することである。 こうして、局所放出の為の眼科用の溶液、挿入
物、軟膏、又は懸濁液、又は規則的放出の為の錠
剤−、筋肉内−又は静脈内−組成物中において、
活性薬剤又はそれらの当量を使用し、その残部は
このような組成物に慣習的に使用されるような担
体、賦形剤、防腐剤等である。 本発明の活性薬は、懸濁液、軟膏又は固体挿入
物のような眼に対する局所的投与に適用される眼
科用医薬組成物の形で最適に投与される。これら
の化合物の処方は、0.01乃至15％及び特に0.5乃
至２％の薬を含むことができる。服用が、高めら
れた眼圧を減少させるか又は制御することに効果
的ならば、より高い投薬例えば約10％、又はより
低い投薬を使用することができる。単位投薬とし
て当該化合物の0.001乃至10.0mgの間、好ましく
は0.005乃至2.0mg、そして特に0.1乃至0.0mgが、
ヒトの眼に対し治療される病気が存在する限り一
般に毎日の基準として一回又は分割服用で一般に
適用される。 すべての薬に関して、投薬要求は変化し、そし
て疾病及び患者の反応に基づいて個別化されねば
ならない。 活性化合物を含む薬学的製剤は、非毒性薬学的
有機担体又は非毒性薬学的無機担体と慣用的に混
合できる。典型的な薬学的に許容できる担体は例
えば、水、低級アルカノール類又はアラルカノー
ル類のような水混和性溶媒と水との混合物、植物
性、ポリアルキレングリコール類、石油に基づく
ゼリー、エチルセルロース、エチルオレエート、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、イソプロピルミリスチレート、及び他の慣
習的に使われる許容できる担体である。該薬学的
製剤はエマルジヨン化剤、防腐化剤、湿潤化剤、
増粘剤等のような非毒性補助物質をもまた含むこ
とができる。例えばポリエチレングリコール200、
300、400、及び600、カーボワツクス1000、1500、
4000、6000、及び10000や、第４級アンモニウム
化合物、冷無菌化性質（cold sterilizing
properties）を有することが知られ、使用に際し
非有害であるフエニル水銀塩類、チメロザール
（thimerosal）、メチル−及びプロピル−パラベ
ン、ベンジルアルコール、フエニルエタノールの
ような抗バクテリア成分や、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート
緩輝衝剤のような緩衝化成分や、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン、オレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルチミ
チレート、ジオクチルソジウムスルホスクシネー
ト、モノチオグリセロール、チオソルビトール、
エチレンジアミン四酢酸等のような他の慣用的な
成分を含むことができる。更に、本目的の為に適
当な眼科用賦形剤が担体媒体として使用でき、そ
れらは慣用的なリン酸塩緩衝賦形剤系、等張的ホ
ウ酸賦形剤類、等張的塩化ナトリウム賦形剤、等
張的ホウ酸ナトリウム賦形剤類等を含むことがで
きる。 薬学的製剤は分散後薬が本質的に元のままで残
つているような固体挿入物、又は涙液さもなくば
崩解剤のどちらかに溶解性のある生浸性挿入物
（bio−erodible insert）の形にもまたすることが
できる。 実施例 16 化合物Ａ １mg．15mg． リン酸二水素ナトリウム（２水塩）10mg．５mg． リン酸水素二ナトリウム（12水塩）30mg．15mg． 塩化ベンザルコニウム 0.1mg．0.1mg． 注射用水（十分量添加） 1.0ml．1.0ml． 化合物Ａ、リン酸塩緩衝剤、および塩化ベンザ
ルコニウムを水に加えて溶解する。この混合物容
のPHを6.8に調整し、所定体積に希釈する。この
混合物をイオン化放射線照射によに無菌化する。 実施例 17 式（）の化合物 ５mg． ワセリン（petrolatum）（十分量添加） 1gram この活性化合物とワセリンとを無菌状態で混合
する。 実施例 18 式（）の化合物 １mg． ヒドロキシプロピルセルロース 12mg． （十分量添加） 眼内そう入剤（ophthalmic inserts）は、上記
原料粉末の混合物にカーバー・プレス（Carver
Press）にて１〜４分間約149℃（300〓）で約840
Kg／cm²（12000lbs.）（ゲージ圧）の圧力をかける
ことにより製造される圧縮成形フイルムから作ら
れる。フイルムは圧縮面（platen）に冷水を循環
させながら加圧下で冷却される。そして眼内そう
入剤は棒形の打抜き機によりこのフイルムから
個々に切り出される。個々のそう入剤はガラスび
んに収められ、保湿器（humiditycabinet）（相
対湿度88％、30℃）内で２〜４日間保管される。
保湿器から取り出された後、ガラスびんは栓をさ
れ、さらにふたをされる。そして、この含水状態
のそう入剤を入れたガラスびんは250℃にて1/2時
間オートクレーブ殺菌される。 実施例 19 式（）の化合物 １mg． ヒドロキシプロピルセルロース（十分量を添加）
12mg． 眼内そう入剤は、メタノールを溶剤に用いて上
記原料粉末の粘稠溶液を作ることにより製造され
る溶液流延フイルムから作られる。溶液はテフロ
ンプレート上に流延され、常温で乾燥させられ
る。乾燥後は柔軟になるまで相対湿度88％の保湿
器内で保管される。適当な大きさのそう入剤はこ
のフイルムから切り出される。 実施例 20 式（）の化合物 １mg． ヒドロキシプロピルメチルセルロース （十分量を添加） 12mg． 眼内そう入剤は、メタノール／水溶媒系を用い
た上記原料粉末の混合物の粘稠溶液（2.5ｇの粉
末混合物に10mlのメタノールを加え、これに11ml
の水を３回に分けて加える。）を作ることにより
製造される溶液流延フイルムから作られる。溶液
はテフロンプレート上に流延され、常温で乾燥さ
れる。乾燥後は柔軟になるまで相対湿度88％の保
湿器内で保管される。適当な大きさのそう入剤は
このフイルムから切り出される。 実施例 21 式（）の化合物 １mg． ヒドロキシプロピルメチルセルロース （十分量を添加） 12mg． 眼内そう入剤は、上記原料粉末の混合物にカー
バー・プレスにて１分間約177℃（350〓）で約
840Kg／cm²（12000lbs.）（ゲージ圧）の圧力をか
けることにより製造される圧縮成形フイルムから
作られる。フイルムは圧縮面に冷水を循環させな
がら加圧下で冷却される。そして眼内そう入剤は
打抜き機によりこのフイルムから個々に切り出さ
れる。個々のそう入剤はガラスびんに収められ、
保湿器（相対湿度88％、30℃）内で２〜４日間保
管される。保湿器から取り出された後、ガラスび
んは栓をされ、さらにふたをされる。そして、こ
の含水状態のそう入剤を入れたガラスびんは約
121℃（250〓）にて1/2時間オートクレーブ殺菌
される。 大変好ましいことに、本発明の固体そう入剤は
病原菌の無い状態で患者に用いられることができ
る。したがつて、本そう入剤を殺菌し、さらに再
汚染を防止することが好ましく、殺菌は包装後に
行なうことが好ましい。最も良い殺菌方法は、コ
バルト60から発する放射線あるいは高エネルギー
電子線などのイオン化放射線の照射を用いること
である。 実施例 22 以下の物質を1250mlのびん内で混合する：24ｇ
の化合物Ａ（最終的な試料中において10mg／mlの
濃度とするのに十分な薬剤量であり、前もつて３
％程度にしたものを用意する。）；0.4ｇの亜硫酸
水素ナトリウム、12ｇのNaCl、および28mlの水
〔約82℃（180〓）〕。この混合物（）をオートク
レーブに入れて30分間121℃約1.05Kg／cm²
（15psi）（ゲージ圧）に保つ。別に３ｇのヒドロ
キシエチルセルロースの水（720ml）溶液（）
および0.4ｇのレシチンの水（80ml）溶液（）
をオートクレーブに入れて30分間121℃に保つ。
そして（）と（）とを２時間混合し、生成し
た混合物を（）に注ぐ。20ｇのソルビトール、
2.36mlの塩化ベンザルコニウム、10ｇのEDTAニ
ナトリウム塩、および水を混合して最終溶液量を
900mlとする別の混合物（）を調製する。そし
て、（）、（）、（）の混合物に（）を十分
に加えて総量を1.8とする。得られた1.8の
（）、（）、（）および（）の混合物をホモ
ゲナイザーを用いて2000psigにて均質化する。３
ｇのポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レエートを、100mlの水、およびベンジルアルコ
ール／β−フエニル＝エチル＝アルコール（各ア
ルコールを50mlずつ混合する）にそれぞれ溶解し
て保在溶液を作る。種々の量の２種の保存溶液を
上記に記述したように調製した（）、（）、
（）、および（）の均質化された混合液から分
取した４個の90mlの液に加え、さらに水を加えて
４個の異なる試料のそれぞれが総量100mlとなる
ようにする。 油性賦形剤を用いた場合あるいは軟膏剤として
の製剤といつた他の用法について、以下の実施例
にて例示する。 実施例 23 溶液の組成 ６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
−２，２−ジメチルプロピオナート 0.1mg． ピーナツ油（十分量添加） 0.10mg． この溶液を除菌フイルターで過することによ
り、無菌とする。 実施例 24 ６−（２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕チエニル）
−シクロペンタンアセタート 0.5gm. ワセリン（十分量添加） 1gram. 本化合物とワセリンとを無菌状態で混合する。 しかしながら、いかなる患者に対する特定の投
与量も、投与する化合物の活性、患者の年令、体
重、健康状態、性別、栄養状態、投与時間、投与
経路、排せつ速度、薬の組み合せおよび治療対象
の病気の程度などの種々の因子に依存することは
理解されるであろう。 Ｄ 本発明の範囲内の化合物の有用性を支持する
生物学的データ 以下に、３つの標準的バイオアツセイから得ら
れた生物学的データの概要を示す。これらのデー
タは、式の化合物例えば３−ヒドロキシ−５−
トリフルオロメチル−Ｎ−〔２−フエニル−２−
（２−チエニル）〕ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
キルボキサアミド（以下、化合物Ａと記す。）は、
(1)抗炎症剤、鎮痛剤、および抗発熱剤として有用
な二重シクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ
抑制剤であり、(2)胃刺激症および病変の予防また
は治療に有用である細胞保護剤であることを説明
するために示される。 １ 血小板活性化因子（PAF）、 ラツトにおいて誘発された痛覚過敏 このアツセイは、リポオキシゲナーゼ阻害剤に
よる阻害に感受性を示し、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤による阻害には感受性を示さないものであ
り、このアツセイにおいて化合物Ａは、PAFに
対する痛み反応を著しく減少させた（ED₅₀0.19
mg／Kgp.o.）（第１表）。インドメタシン、イブプ
ロフエン、ピロキシカム（piroxicam）、および
ベノキサプロフエン（benoxaprofen）はこのア
ツセイにおいて全く効果を示さなかつた（第２
表）。 10匹一群の雌スプラグ−ダウレイ（Sprague−
Dawley）ラツト（35−50ｇ）、〔タコニツク フ
アームス（Taconic Farms）〕を、試験の前に一
晩絶食させた。痛覚過敏を、生理的食塩水中
1μgPAFのサブプランタ−（subplantar）注射に
より、ラツトにおいて誘発させた。痛みの閾値
は、２mmの先端を有する圧縮空気駆動ピストンを
用いて、後足の足底表面に圧力を加えることによ
り測定された。発声の閾値は、PAF注射後３時
間で得られた。１％メチルセルロース懸濁液中
種々の投与量で調製された化合物をPAF注射30
分前に経口的に投与した。薬剤処理群のそれぞれ
について、動物の炎症を起こした足における反応
圧力がコントロールの200％を示したものが、鎮
痛剤とみなされた。各群について平均発声閾値も
また計算された。ED₅₀および95％信頼限界は回
帰分析により計算された。

【表】

【表】

【表】 ２ マウスにおけるフエニルベンゾキノン
（PBQ）誘発ライスイング（writhing） このアツセイは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤
による阻害に対して感受性を示すがリポキシゲナ
ーゼ阻害剤による阻害には感受性を示さないもの
であり、このアツセイにおいて化合物ＡはPBQ
誘発ライスイングを効果的に阻害した（ED₅₀1
mg／Kgp.o.）（第３表）。化合物Ａの鎮痛活性はピ
ロキシカムと等しくイブプロフエン以上であつ
た。 10匹一群の雌マウス（CD−１、チヤーレス
リバー ブリーデイング ラボラトリーズ
（Chales River Breeding Laboratories））、体重
20−25ｇを実験の前に一晩絶食させた。１％メチ
ルセルロースに懸濁した試験物質をPBQ（0.02％
溶液の10ml／Kg）の腹腔内投与の60分前に経口投
与した。マウスを個々の箱に入れ、正確に５分後
から、痛み誘発の測定として10分間隔で、ライセ
ス（writhes）（腹部収縮（abdominal
contractions）、脊椎前彎、および後部肢伸展
（hindlimbextension））について観察した。夫々
の動物についてのライセスの数が記録され、群平
均および標準誤差が計算された。薬剤処理群から
得られた平均を、賦形薬コントロール平均値と比
較しライスイング阻害のパーセンテージを計算し
た。ED₅₀値は回帰分析により計算した。

【表】 ３ アジユバント関節炎アツセイ ラツトにおける長期（21日）にわたるアジユバ
ント−関節炎アツセイにおいて、化合物Ａは非注
射後足の膨化（swellng）を著しく抑制した。第
４表は、14日目での化合物ＡのED₅₀が3.0mg／Kg
であり、21日目でもまだED₅₀が10mg／Kgで活性
を持つことを示す。21日目におけるこれらの動物
の後足関節部のＸ線分析では、骨および軟骨破壊
の保護が１日の投与量レベルが10mg／Kgでのみ見
られることを示した。１日投与量レベルが１mg／
Kgでのインドメタシンは硬組織破壊からの完全な
保護を実質的に与えた。アジユバント関節炎の発
展時、ラツトは体重を減じ、胸腺は退縮し、副腎
の重量は増加する。どちらの投与レベルでも化合
物Ａは体重減少を顕著に抑制し（たとえ動物がま
だ正味の体重減少を示したとしても。）および10
mg／Kg／日では胸腺の重量減少を抑制した（第５
表）。 雌ルイス（Lewis）ラツト〔チヤルズ リバー
ウイルミントン（Charles River，
Wilmington）、MAから購入〕を160−199ｇの体
重範囲で10匹の各群に分けた。ラツトは、左後足
へのマイコバクテリウムを含む0.1mlの軽鉱油
〔ルビノール、ピユアパツク フアーマキユーテ
イカル社（Lubinol，Purepac Pharmaceutical
Co.）エリザベス、ニユージヤージー〕のサブプ
ランター接種によりマイコバクテリウム ブチリ
カム（Mycobacterium butyricum）〔デイフコ
（Difco）〕に対して感作された。マイコバクテリ
ウム懸濁液をガラス乳ばちですり砕き、次いで適
量の軽鉱量を加えた。この懸濁液をガラス瓶へ移
し、磁気撹拌器上で15分間撹拌した。感作後、ラ
ツトはメトロニツク ワイヤー−ボトムドケージ
（metronic wire−bottomed cage）へもどされ、
容易に接近出来るようにケージの底部に食物を置
き自由にしその食物および水を与えた。この実験
記録を用いることによつて全身的掛かり合い（対
側後足の膨化）の徴候が感作後12−14日で見られ
た。ラツトは、0.25％寒天中懸濁液としての化合
物を感作の日から毎日、経口投与された。病気
は、０、14、および21日における水銀置換
（mercury displacement）により非注射後足の容
量を測定することによつて定量化された。21日目
において（実験の終了日）、非注射後足のＸ線分
析は、フイリツプス歯科用Ｘ線装置を用いて行な
われた。全体重は０日および21日において測定さ
れ、実験の終了時に胸腺が取り出され、重量が測
定された。データの統計学的意義はステユウデン
ツｔテスト（Students ｔ test）を用いて決定
された。

【表】

【表】 ４ 細胞保護アツセイ 雄スプラグ−グウレイラツト、各130−150ｇ
を、アツセイのために群に分けた。ラツトを24時
間絶食させた。次に漬瘍が0.5％メチルセルロー
ス中インドメタシン（10mg／Kg）を経口投与によ
り誘発され、0.5％メチルセルロース中化合物Ａ
が経口投与された。 化合物Ａの投与後数時間で動物は犠牲にされ胃
が取り出され、内部湾曲に沿つて切開され、クー
ル タツプ（cool tap）水で慎重に洗浄し、0.9
％塩水中に置かれた。すべての群が処理された
時、胃の粘膜或を拡大レンズで検査し、存在する
病変の総数に従つて評価した。群のスコアは、そ
の群の動物の平均スコアを表わす。インドメタシ
ン誘発胃部病変における化合物Ａの効果を以下の
第６表に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、 X₁は、Ｈまたは低級アルキルオキシであり、 X₂は、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) 低級アルキルスルフイニル、または (f) フエニルまたはハロフエニル のいずれかであり、 X₄は、Ｈまたはハロであり、 R¹は、Ｈまたはフエニルであり、 R²およびR³は、独立的に、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) フエニルまたは式 の置換されたフエニル （ここで、X₅およびX₆は独立的に (1) ハロ、 (2) 低級アルキル、 (3) −OH、 (4) 低級アルキルオキシ、 (5) 低級アルキルチオ のいずれかである） (f) フエニルチオ、 (g) フリル、 (h) チエニルまたは低級アルキルチエニル、また
   は、 (i) 低級アルキルオキシカルボニル のいずれかであり、および、 R⁴は、 (a) Ｈ、 (b) 低級アルキル、 (c) ２−R⁵−エテニル （ここでR⁵は、フエニル、ハロフエニルまた
   は低級アルキルオキシカルボニルである）のいず
   れかである］で表わせられる化合物又はそれらの
   薬学的に許容できる塩。 ２ 式 で表わせられる特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 式 で表わせられる特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ４ 式 ［式中X₂は、(a) Ｈ； (b) 低級アルキル；又は (c) ハロ低級アルキル；であり、そして R²とR³とは独立的に： (a) 低級アルキル； (b) フエニル又は式 の置換されたフエニル （ここで、X₅およびX₆は独立的に (1) ハロ、 (2) 低級アルキル、 (3) −OH、 (4) 低級アルキルオキシ、 (5) 低級アルキルチオ のいずれかである）； (c) チエニル又は低級アルキルチエニル；または (d) フリル のいずれかである］で表わせられる特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ５ ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
   Ｎ−２−フエニル−２−（２−チエニル）エテニ
   ルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
   又はその薬学的に許容できる塩である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ６ 強酸の存在下、 (a) R¹COCHR²R³； (b) HCOCHR²R³； (c) R⁰OCH＝CR²R³又は R⁰SCH＝CR²R³ （R⁰はC_1-6のアルキル又はフエニル、ベンジ
   ルである）； (d) 【式】 (e) 【式】または【式】 （ｑは２又は３である）； で表わせられる化合物からなる群より選択された
   Ｎ−アルケニル化試剤で、下式（） で表わせられる化合物を処理することを含む式
   （）： ［式中Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、 X₁は、Ｈまたは低級アルキルオキシであり、 X₂は、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) 低級アルキルスルフイニル、または (f) フエニルまたはハロフエニルのいずれかであ
   り、 X₄は、Ｈまたはハロであり、 R¹は、Ｈまたはフエニルであり、 R²およびR³は、独立的に、 (a) Ｈ、 (b) ハロ、 (c) 低級アルキル、 (d) ハロ低級アルキル、 (e) フエニルまたは式 の置換されたフエニル（ここで、X₅およびX₆は
   独立的に (1) ハロ、 (2) 低級アルキル、 (3) −OH、 (4) 低級アルキルオキシ、 (5) 低級アルキルチオ のいずれかである） (f) フエニルチオ、 (g) フリル、 (h) チエニルまたは低級アルキルチエニル、また
   は、 (i) 低級アルキルオキシカルボニルのいずれかで
   あり、および、 R⁴は、 (a) Ｈ、 (b) 低級アルキル、 (c) ２−R⁵−エテニル （ここでR⁵は、フエニル、ハロフエニルまた
   は低級アルキルオキシカルボニルである）のいず
   れかである］で表わせられる化合物又はそれらの
   薬学的に許容できる塩の製造方法。 ７ 目的生成物が３−ヒドロキシ−５−トリフル
   オロメチル−Ｎ−２−フエニル−２−（２−チエ
   ニル）エテニルベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
   ルボキサミドたまはその薬学的に許容できる塩で
   ある特許請求の範囲第６項に記載の製造方法。