JPH03163030A - アヘン剤活性を選択的に強化し、アヘン剤耐性と依存性を軽減するための組成物と方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に、鎮痛活性、鎮咳活性および鎮静活性を
含めたアヘン剤活性（　ｏｐｉａｔｅ　ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）ならびに呼吸困難の治療および腸運動の調節におけ
るアヘン剤活性を選択的に強化し、同時にこれらの麻酔
性鎮痛薬の慢性的使用に付随する耐性の発生率および身
体的、生理的依存性度を減ずる組成物に関する。さらに
詳しくは、本発明は中枢神経系のデルタ（δ）レセプタ
一部位における直接的または間接的作用によってミュー
（μ）レセプターに誘発されるアヘン剤活性を選択的に
強化する組成物と方法に関する。特に鎮痛活性に関して
は、アヘン剤鎮痛薬は典型的に痛覚または痛覚受容（　
ｎｏｃｉｃｍｐｔｉｏｎ　）を調節することによって作
用する。実験的に生じたかまたは臨床的に発生した、あ
らゆるタイプの痛み経験には本来の感覚とその感覚に対
する反応との両方がある。例えばモルヒネ、９、前記ア
ヘン剤鎮痛薬をモルホン、コデイン、レボルフアノール
、メタドン、トラマドールおよびメペリジンのよ５々オ
ピオイド鎮痛薬が、臨床的痛みの軽減に有効であり、実
験的に誘発された痛みを寛容する能力を高めることによ
り痛覚閾値を増大させることが知られている。オピオイ
ド鎮痛薬によると、痛覚は変化し、痛みに耐える能力は
顕著に増大する。このように、オピオイド鎮痛薬は抗痛
覚受容を示すことが知られている。

さらに、ある種のオピオイド鎮痛薬は胃腸管内で腸運動
を調節する公知の活性を示すまたは鎮咳活性を示す。例
えば、モルヒネは結腸におけるペリスターシスを減じ、
ある種の呼吸困難例えば急性左心室不全および肺浮腫を
軽減することが知られている。経口投与されたコディン
は周知の鎮咳効果を生ずる。

しかし、すべてのオピオイド薬物はそれらの臨床使用を
実質的に制限し、強制的乱用の可能性を高める顕著ｋ欠
点を特徴とする。反復使用による耐性と身体的依存性と
の発生はすべてのオピオイド鎮痛薬の特徴である。物理
的耐性がひと度生じたならば、中止症状は重篤になる。

脳およびその他の器官内の特定部位に対するオピオイド
薬物およびペプチドの結合の研究は、多くのオピオイド
レセプタ一部位の存在を示唆している。これらの研究は
中枢神経系（ＣＮＳ）におげるμ（ミュー）、κ（カッ
パ）、δ（デルタ）およびσ（シグマ）なる名称の４つ
の主要カテゴリーのオピオイドレセプターの良好な証拠
を与えている。μレセプターは脊柱上無痛法呼吸抑制、
多幸感および身体的依存性の仲介に関係し；κレセプタ
ーは脊椎無痛法、軽減期（ｍｉｏｓｉｓ）および鎮静に
関係し、σレセプターは不快、幻覚ならびに呼吸と血管
運動との刺激に関係する。モルヒネとモルヒネ様アヘン
剤は公知のμアゴニストである。

μレセプターは脊髄のラミナ（　ｌａｍｉｎα）■と■
（膠様質）内の主要求心神経の末梢神経突起上および三
叉神経の脊髄核内に存在する。これらのレセプタ一部位
に作用するモルヒネ様薬物は例えば、痛み衝撃の伝達を
仲介するＰ物質のような神経伝達物質の放出を減ずると
考えられる。モルヒネはＭ　ａ　ｔ−エンケファリン（
δアゴニスト）がニューロンファイヤーリング（　ｎｍ
ｕｒｏｎａｌ　ｆｉｒｉｎｇ　）　　を抑制するような
レセプタ一部位において不活性であるので、脊髄におけ
る痛み衝撃の伝達の抑制には分離したμレセプタ一部位
とσレセプタ一部位が関係すると考えられる。ＣＮＳ無
痛（ＣＮＳａｎａｌｇａａｉａ）へのσレセプターの関
係は最近に々つて研究されたにすぎｋ〜・〔エイ．ジー
．ギルマン（Ａ．Ｇ．　Ｇｉｌｍａｎ　）　　等編集の
「グツドマン　アンド　ギルマンズ　ザ　ファマコロシ
カル　ペイシス　オブ　テラビューティツクス（Ｇｏ　
ｏ　ｄｍａｎａ？Ｌｄ　Ｇｉｌｔｎａｎ’ｓ　Ｔｈｅ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓｏｆ　Ｔ
ｈａｒａｐｇｕｔｉｃｓ　）　Ｊ第７版、１９８５、４
９１〜４９９頁〕。

脊柱上無痛および脊椎無痛の調節におけるμレセプター
とσレセプターとの役割は研究されている〔エフ．ポレ
ツカ（Ｆ　．　Ｐａｒデａｃα）、ジエイ．ハイマン（
　／　．　Ｈａｙｔｎａｎ　）、エッチ．モスペルグ（
Ｂ．Ｍｏｓｂａｒｇ）、ジエイ．オムナース（／，　Ｏ
ｍ％ａａｓｍ）およびジエイ．パウト（Ｊ．Ｖ．％ｇｈ
ｔ　）による「マウスにおけるＣＤ−Ｐａｔｈ”，　Ｄ
−Ｐ−％３〕エンケファリンの脊柱上無痛効果と脊椎無
痛効果に対するμレセプターとδレセプターとの役割（
　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　＃％ａｎｄ　　Ｄｅｌｔａ　　Ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｓｘｐｒａｓｐ
ｉｎａｌａｎｄ　Ｓｐｉｎａｌ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　
Ｅｆｆａｃｅｓ　　ｏｆ　（Ｄ−ｐａｎ”＊Ｄ−ｐａｎ
”〕Ｅｎｋａｐｈａｌｉｒｓ　ｉｎ　ｔんｇ　Ｍｏｓｓ
ｓ　）　Ｊ、ジ１９８７（以下では、「ポレツカとノ・
イマン」と呼ぶ）〕。ポレツカと・・イマンはモルヒネ
と多様なレセプター特異性／非特異性σレセプターアゴ
ニストとの間の可能ｋ交差耐性、δレセプターアンタゴ
ニズムおよびδアンタゴニストによるμレセプター無痛
法の可能１．強化作用を研究することによって、急性モ
ルヒネ耐性条件下での抗痛覚受容（開ｔｉ’ｎＯｃｉｃ
ｇｐｔｉｏ九）におけるμとδレセプターの役割を研究
している。μレセプタ一部位またはδレセプタ一部位に
おける鎮痛活性の区別には、急性モルヒネ耐性の誘発後
のレセプター選択性アゴニストとモルヒネとの間の可能
な交差耐性の検出がある。この研究は高選択性のδアゴ
ニス｝　（　Ｄ−−　Ｐ　ａＪ　，　Ｄ　−　Ｐ　４−
〕　　エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）と（　Ｄ　−　Ｐ
　ｇ九ｔ．Ｌ−Ｐｇｎ”〕エンケファリン（ＤＰＬＰＥ
）、および比較的非選択性のδアゴニストＣＤ−Ａｌａ
２．　Ｄ−Ｌｇ１１〕　エンケファリン（ＤＡＤＬＥ）
と〔Ｄ−Ｓａｙ２，　Ｌａ１Ｌ’　，　Ｔｈｒ”〕　　
エンケ７７リン（ＤＳＬＥＴ）と（．Ｚ）−Ｔｈｒ２，
　Ｌａ１Ｌ，Ｔんτ６〕エンケファリン（ＤＴＬＥＴ）
とを用見・ている。第２アプローチはＤＰＤＰＥ．ＤＰ
ＬＰＥ％ム１−エンケファリンオ６よびＭ０−エンケフ
ァリン（両方とも内因性δアゴニスト）の閾値鎮痛用量
によるモルヒネ鎮痛の可能な強化作用を評価した。最後
に、δレセプター関与の直接検査をＩＣ１１７４．８６
４（高選択性δアンタゴニスト）を用いて実施した。

ポレツカとハイマンは、モルヒネの１回皮下（Ｓ，Ｃ．
）投与量による前処置が脳室内（　ｉ．ｃ．ｗ．）モル
ヒネ用量一反応ラインを右へ７倍移動させたことを測定
した、このことは急性耐性を実証した。

しかし、モルヒネ前処理はｉ．ｃ．υ．ＤＰＤＰＥまた
はＤＰＬＰＥ用量一反応ラインを移動させることはでき
ず、このことはこれらのアゴニストの間にｉ．ｃ．ｖ．
交差耐性が存在しないことを実証した。モルヒ，ｉ．　
（７）　前処ｔ用量はＣ　Ｄ　−　Ａｔ　ｃＬ２，　Ｍ
ａ　Ｐ　Ａ　＃’　，Ｇｌｙ−ｏ１　］エンケファリン
（ＤＡＧＯ）と［　Ｄ　−Ａｌ　ａ　”＊Ｍ６　１　５
）エンケファリン（ＤＡＭＥ）（両方ともμアゴニスト
）、ＤＳＬＥＴおよびＤＴＬＥＴのｉ．　ｃ．　ｖ．鎮
痛効果に対する交差一耐性を生じたが、ＤＰＤＰＥに対
しては交差一耐性を生じｋかった。アンタゴニズム研究
では、ＩＣ１　１７４．８６４はｉ．ｃ．ｖ．モルヒネ
鎮痛に影響することなく、ｉ．ｃ．ｖ．ＤＰＤＰＥ鎮痛
に拮抗した。

ＯＰＤＰＥとモルヒネとの間にｉ．ｃ．ｔｔ．交差耐性
が存在しないとも・５発見は、ｉ．ｃ．υ，ＤＰＤＰＥ
　鎮痛がＩＣＩ３７４．８６４により選択的に用量依存
性に拮抗されるが、ｉ．ｃ．ｖ．モルヒネ鎮痛はＩＣＩ
１７４，８６４によって拮抗されないという観察と一致
する。これらの結果は、例えばＤＰＤＰＥ　のよ５紅δ
アゴニストの鎮痛活性がμレセプター以外のレセプメ一
部位で生ずることを示唆する。

単独で投与した場合には有意な鎮痛を生じない、例えば
Ｌａｇ一エンケファυ／のよ５なδアゴニストの用量が
急性耐性状態下にあるマウスにおけるモルヒネの鎮痛効
力を高めることが報告されている。〔ジエイ．エル，バ
ウト（　Ｊ．　Ｌ．　Ｖａｕｙｈｔ　）とエイ．イー．
タケモリ（Ａ．Ｅ．　Ｔａｋｇｍｏｒｉ　）の「モルヒ
ネ誘発性鎮痛、急性耐性および依存症に対するロイシン
とメチオニンーエンケファリンの示差効果（Ｄｉｆｆｇ
ｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｊｇｕ−ｃｉ
ｎｇ　ａｎｄ　ｍｇｔｈｉｏｎｉｎｇ　ａｎｋｍｐｈａ
ｌｉｎ　ｏｎｍｏｒｐｈｉｎｅ　−　ｉｎｄｘｃｇｄ　
ａｎａｌｇｇｓｉａ＋　ａｃｕｔｅｔｏｌａｖａｎ’ｃ
ｇ　ａｔｓｄ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　）　Ｊ、　ジエ
イ．ファーマコル．イクスプ．２０８：８６−９０頁、
１９７９年〕。バウトとタケモリは、Ｓ，Ｃ．モルヒネ
投与の前または後に実施したＬａＳ一エンケファリンの
ｉ．ｃ．ｖ．投与がモルヒネ用量一反応曲線を著しく左
方に移動させたことを報告している、このことは効力の
増大を示唆する。さらに、バウトとタケモリはＬ−％一
エンケファリン（δアゴニスト）の投与がモルヒネの１
回投与によって生じた急性耐性と依存性の発生率をも増
加させたことを実証した。このときにバウトとタケモリ
は特異性レセプタ一部位の関与があまり明白でないこと
を発表したが、バウトとタケモリがδアゴニストの投与
がモルヒネの１回投与量の効力を増強させ、耐性と身体
的依存性の発生をも促進させることを教えていることは
明らかである。

ボレッカとハイマンの研究では、ｉ．ｃ．ｖ．ＤＰＤＰ
Ｅのいずれも被検量で単独で投与された場合には、有意
な鎮痛を生じなかった。ＤＰＤＰＥとＤＡＤＬＥはモル
ヒネと共にｉ．ｃ．υ，同時投与した場合に、急性モル
ヒネ耐性（モルヒネ１回投与量）を示すマウスにおける
モルヒネ鎮痛を有意ニ強化した。ｉ．ｃ．ν．モルヒネ
単独とｉ．ｃ．υ．ＤＰＤＰＥとＤＡＤＬＥ　　の同時
投与との用量一反応曲線が強く左方に移動することによ
って、強化作用が実証される。この発見はバウトとタヶ
モリと一致する。しかし、これに反して、単独投与した
場合に鎮痛を生じなかったＤＡＤＬＥとＤＰＤＰＥとの
鞘内（ｉ．ｔ．）投与量は、モルヒネのｉ．ｔ．投与量
を強化することができなかった。この発見は、ＤＰＤＰ
Ｅが脊髄レベルにおいてモルヒネの鎮痛効果を強化しな
いという、ボレツカとハイマンが得た結論を支持する。

脊柱上および脊椎の抗痛覚受容におげるδレセプターの
特定の役割は研究されてＬ・る。〔ジエイ．エス．ハイ
マン、エス．エイ．ムルバネイ（　Ｓ．Ａ，　Ｍ劃ｌｖ
ａ馴り）、エッチ．アイ．モスベルグ（Ｒ．　／．　Ｍ
ｏｓｂａｒｙ　）、エフ．ボレツカ、「マウスにおける
脊柱上および脊椎の抗痛覚受容へのオピオイドδ−レセ
プター関与（　Ｏｐｉｏｉｄδ−ｒａｃａ−ｐｔｏｒ　
ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｓｕｐｒαｓｐｉｓα
ｌαｎｄｓｐｉｎａｌ　ａｎｔｉｎｏｃｉｃａｐｔｉｏ
ｎ　ｓｓ　ｍｉｃｅ　）　Ｊ　　ブレイン　レス．　（
Ｂｒａｉｎ　Ｒａｓ．）　４　２　０　：　１　０　０
〜１０８頁（１９８７年）（以下では、「ハイマンとム
ルバネイ」とする〕。ハイマンとムルバネイでは、高選
択的アゴニストとアンタゴニストを用いて、脳と脊髄に
おける選択的アゴニストの抗痛覚受容効果の示差アンタ
ゴニズムを実証した。

ＩＣＩ　　１７４８６４によってＤＡＧＯまたはモルヒ
ネではなく、ＤＰＤＰＥ　　の脊柱上と脊椎の抗痛覚受
容効果をフロンクすることによって脊柱上および脊椎の
δオピオイドレセプターは抗痛覚受容に関連づけられて
いた。ＤＡＧＯ（μアゴニスト）およびＤＰＤＰＥ（δ
アゴニスト）に対して、μ一選択性アンタゴニストβ−
７ナルトレキサミン（β一ＦＮＡ）およびＩＣＩ　　１
７４，８６４（δアンタゴニスト）の不存在下または存
在下で、抗痛覚受容用量一反応曲線を作成した。ＤＰＤ
ＰＥではなく、モルヒネとＤＡＧＯに対するβ−ＦＮＡ
の効果と共に、ＩＣＩ　　１　７　４，８　６　４によ
る、モルヒネまたはＤＡＧＯの抗痛覚受効果ではなく、
ＤＰＤＰＥの有効アンタゴニズムは脊柱上と脊椎の両方
のδレセプターが抗痛覚受容効果の仲介に関係すること
を実証する。

従って、δレセプターは脳と脊椎とにおげるμレセプタ
一部位におけるオピオイド楽物の抗痛覚受容効果の仲介
および，／または調節にδレセプターが関係することが
、技術上公知である。ポレツカとハイマンおよびパウト
とタケモリの両方によって実証されているように、例え
ばＤＰＤＰＥまたはＬａｇ一エンケファリンのような、
選択性δアゴニストの投与はモルヒネの効力を高め、急
性耐性および身体的依存性のような好ましく々い性質も
強化する。しかし、バウトとタケモリ、ボレッカとハイ
マンおよびハイマンとムルバネイはそれぞれ、モルヒネ
の１回前処置量（ｓｉ％ｇｉｇ　ｐデ−ｔｒεαｔｉｎ
ｇ　ｄｏｓｅ　）を投与し次に鎮痛に対するδアゴニス
トの効果を検査した場合の急性モルヒネ耐性状態を述べ
ている。δレセプターとμ−レセプターとの相互作用に
関する研究のいずれも、慢性的モルヒネ耐性状態を述べ
ていない。しかし、バウトとタケモリの研究結果に基づ
いて、当業者は例えばＤＰＤＰＥ，ＤＰＬＰＥまたはＬ
，１−エンケファリンのよう々δアゴニストを例えばモ
ルヒネまたはコデインのよう々μアゴニストオピオイド
と共に投与すると、モルヒネの効力、耐性および身体的
依存性と、オピオイド身体的依存性を付随するギ止徴候
との両方が強化されると結論するであろう。

それ故、本発明では内因性または外因性の直接的または
間接的δアゴニストと例えばモルヒネ、コデインまたは
他のモルヒネ様薬物のようなアヘン剤鎮痛薬との組合せ
から成り、反復投与（すなわち２回以上投与）した場合
に、鎮痛期間を短縮すること々く、オピオイド薬物の効
力と効果（　ｅｆｆｉｃａｃｙ　）を強化する組成物を
提供する。本発明の重要な観点は単独のアヘン剤の等鎮
痛用量（　ｍｑｘｉａｎａｌｇａｓｉｃ　ｄｏｓｅ　）
と比べた場合の耐性発生と身体的依存性との低下である
。さらに、エンケファリナーゼ阻害剤とモルヒネとの組
合せは、直接的または間接的にδレセプターを活性化す
る化合物と、直接的または間接的にμレセプターを活性
化する化合物との組合せと同様に上記作用を有すると考
えられる。本発明は末梢投与経路または中枢投与経路の
いずれかの組合せによって投与する場合に、上記作用を
示す。

この組合せが中等度〜重度の疼痛状態、呼吸困難の治療
および腸運動の調節における例えば鎮痛、鎮咳、鎮静活
性のようなオピオイド活性々らびにアヘン剤活性によっ
て軽減される周知の状態；アヘン剤耐性を発生させる状
態；およびアヘン剤によって充分に治療されない状態の
治療に有用かつ有効であることは、当業者が理解し、認
識するであろう。

本発明の上記その他の特徴と利点は、添付図面に関連し
た、本発明の好ましい実施態様の下記の詳細な説明から
明らかにたると思われる。

本発明の好ましｔ・実施態様では、内因性または外因性
の直接または間接δアゴニストと、例えば（限定するわ
けではなく）モルヒネ、コデインまたは他のモルヒネ様
薬物のような、アヘン剤鎮痛薬との組合せを含む組成物
を提供する。好ましい実施態様の有用性と作用とを説明
するために、次の試験例を提供するが、これらは本発明
の範囲と内容の限定を意図しないものであり、このよう
な限定と解釈すべきでは々い。

雄ＩＣＥマウス（２０〜２５ｒ）Ｉ：チャールスリバー
　ブリーディング　ラボラトリーズ（　Ｃｈａｒｌｅｓ
　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒａｎｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，Ｉｎｃ　．）　、マサチュセツツ州ウイルミン
トン〕をすべての試験に用いた。動物を８群に分けて温
度調節室に入れた。標準１２時間明暗サイクルを用い、
７：００α．乳に点燈した。

各試験はポレツカとハイマンが述べている尾フリンク分
析法（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ　ａｓｓａｙ）を用いた。

尾フリツク分析法は熱源からの試験動物の尾の迅速なフ
リツクを含む。痛覚受容刺激は熱水であった。次式によ
りデータを表現して、等級化用量一反応曲線を作成した
： 鎮痛％＝１００Ｘ（試験潜伏期一対照潜伏期）／（１５
一対照潜伏期） 式中１５は尾への損傷を避けるために用いたカットオフ
時間（秒）を表す。１５秒間のカットオフ（Ｃαｔｏｆ
ｆ）　　中に尾を抜き出さなかった動物は最大鎮痛スコ
アと評価した。

第１図に関しては、１回ｉ．　ｃ．　ｖ．量のモルヒネ
を投与し、熱水尾フリツク試験を５５゜Ｃ、６５℃、６
９５゜Ｃの水温で実施した。痛覚受容刺激（熱水）の強
度が増大すると、モルヒネの用量一反応ラインは徐々に
右方に移動し、最大鎮痛効果が低下する。従って、重度
々痛覚受容刺激状態下でのモルヒネの効力低下および有
効性低下は、モルヒネが不完全アゴニスト（　ｐａｓｔ
ｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ）であることを明らかにする。

第２図は単独のモルヒネまたは抗痛覚受容量未満の量の
ＤＰＤＰＥを同時投与した場合のモルヒネの５５℃およ
び６９．５℃水温における用量一反応曲線を示す。５５
℃では、ＤＰＤＰＥは用量一反応曲線の左方移動によっ
て実証されるように、モルヒネの効力を高める。６９．
５℃では、用量一反応曲線の左方移動と直線化の両方に
よって実証されるように、ＤＰＤＰＥはモルヒネの効力
と有効性の両方を高め、この重度な痛覚受容刺激時に鎮
痛反応の完全（Ｚｏｏ％）発現を可能にし、同じ条件下
でのモルヒネ単独と対照的であった。第３図に関連して
示した試験は慢性的なモルヒネ耐性状態下で実施され、
患者に対するモルヒネの臨床投与により密接に相関する
（すなわち、薬物の数回投与量）。モルヒネまたはモル
ヒネ＋ＤＰＤＰＥを、次の予定によるＳ．Ｃ．生埋食塩
水またはＳ．Ｃ．モルヒネと共に、１日目１０１ｎ９／
ｋ９；２日目３０■／却；３日目ｌＯＯり／鱈；４日目
１　０　０ｆｆｌ９／＃　；　５日目３　０　０ｍ９，
７ｋ９　；　６日目３００ｍ９／＃：１日目３００ｍ９
／Ａ９；７日間１日２回（午前と午後）　ｉ．ｃ．υ．
投与した。８日目にマウスにモルヒネまたはモルヒネ＋
ＤＰＤＰＥを１回ｉ．　ｃ．υ．注入した。痛覚受容刺
激として５５゜Ｃ水を用いて、尾フリツク試験を実施し
た。モルヒネ用量一反応曲線の顕著な右方移動とモルヒ
ネの１００μｙｉ．ｃ．ｖ．投与によって生ずる鎮痛効
果の低下とによって実証されるように、マウスはモルヒ
ネに非常に耐性であることが判明した。ＤＰＤＰＥを同
時投与した場合には、ｉ．　ｅ．　ｖ．モルヒネに対す
る反応は効力増大を示し、モルヒネの鎮痛効果は著しく
増加した。

第４図は尾フリック試験でのｉ．　ｃ．　ｖ．モルヒネ
単独またはｉ．ａ．υ．モルヒネキＤＰＤＰＥの等鎮痛
性組合せ（　ａｑｘｉａｎｃＬｌｇｇｓｉｃ　ｃｏｍｂ
ｉｎａｔｉｏｎ　）の時間−反応ラインを示す。モルヒ
ネ＋ＤＰＤＰＨの組合せが作用の同じ抗痛覚受容期間を
生ずることが見られる。

第５図は生埋食塩水、高用量モルヒネ、低用量モルヒネ
またはモルヒネ＋ＤＰＤＰＨに反応する、漫性モルヒネ
耐性状態下でのｉ．　ｃ．　ｖ．モルヒネの用量一反応
ラインを説明する。マウスを生埋食塩水、６　ｎ　ｍｏ
ｌ（　２　μ？＞モルヒネ、１．２ｎｍｏｌ（０．４μ
？）モルヒネマタハモルヒネ１．　２　ｆＬｍｏｌとＤ
ＰＤＰＥ　１．５　５　ｎｍｏｉｊ　（　１μ２冫の組
合せによって３日間１日２回ｉ．　ｃ．　ｖ．によって
前処置した。４日目に、最後の注入から１８時間後に、
マウスを試験した。モルヒネ＋ＤＰＤＰＥの組合せは高
用量（　６　ｎ　ｍｏｌ　）のモルヒネと等鎮痛効果で
あることが判明した。前処置に用いたモルヒネ用量に依
存して、モルヒネ用量一反応曲線は右方に移動した。低
用量のモルヒネ（１．２記−ｏ１）およびモルヒネ＋ｆ
）ＰＤＰＨによる前処置は、モルヒネ用量−反応曲線を
（生埋食塩水と比べて）約１．５倍右方冫こ移動させた
。これとは対照的に、高用量（６ｎ　ｍａｉｌ　）モル
ヒネ前処置はモルヒネ用量一反応曲線の１３．３倍の右
方移動を生じさせ、モルヒネの鎮痛効果を低下させた。

従って、モルヒネ＋ＤＰＤＰＨの組合せは高用量のモル
ヒネと同じ鎮痛反応を生じ、低用量モルヒネの効力と効
果を増強したが、モルヒネ耐性の発生速度は予想外に低
下した。

生理食塩水、ＤＰＤＰＥ単独、低用量モルヒネ、高用量
モルヒネまたはモルヒネ＋ＤＰＤＰＥの（前述したよう
な）等鎮痛性組合せの１日２回注入によって６日間ｉ．
ｃ．ｖ．前処置したマウスを用いて、ナロキンン誘発身
体的依存性徴候の評価を実施した。６日目に午前注入の
１時間後に、マウスにナロキソン（公知の非選択性アヘ
ン剤アンタゴニスト）を３０ｍ９／ｋ９の用量でＳ．Ｃ
．注入した。マウスを３０分間、禁断ジャンピング徴候
に関して評価した。ＤＰＤＰＥおよび生埋的食塩水で前
処置シタマウスは禁断ジャンピングを示さなかった。

第６図に関連して示すように、低用量および高用量のモ
ルヒネで前処置したマウスは、予想通ｒ）に、顕著な禁
断ジャンピングを示した。しかし、等鎮痛性量のモルヒ
ネ＋ＤＰＤＰＥで前処置したマウスは、ナロキンンによ
る試験時に、余断ジャンピングを示さなかった。従って
、δアゴニストは予想外にｉ．ｃ．ν．投与後のモルヒ
ネに対する身体的依存性の発生度を高めなかった。

第７図はアヘン剤鎮痛薬とδアゴニストとの投与に異な
る投与経路を用いた場合に、効力の強化が生ずるかどう
かを調べるために実施した試験を説明する。マウスにＳ
．　Ｃ．モルヒネ単独またはＤ　Ｐ　Ｄ　Ｐ　Ｅ　ｉ．
ｃ．υ．を注入した。モルヒネは熱水（５５°Ｃ）尾フ
リツク分析での試験の２０分前にＳ．Ｃ．投与し，　　
ｉ．ｃ．ｖ．ＤＰ　ＤＰ　Ｅ（　１．５　５　ｘｍｏｌ
　）は試験の１０分前に投与した。ＤＰＤＰＥ用量一反
応曲線の左方移動から、ｉ．ｃ．ｖ．ＤＰＤＰＥがＳ．
Ｃ．モルヒネの効力を高めることを知ることができる。

第８図はＳ．Ｃ．低用量モルヒネ（９μｍｏｌ）および
／またはＳ，Ｃ．高用量モルヒネ（１０μ−ｏ１　）の
１日２回注入によって、またはＳ．Ｃ．モルヒネ＋ｉ．
ｃ．ｖ．ＤＰＤＰＥの等鎮痛性組合せによって６日間前
処置したマウスを用いて実施した、ナロキソン促進身体
依存性徴候の評価を示す。６日目に最後の注入の２時間
後に、マウスにナロキンン３０ｍ９．７ｋ＆をＳ．Ｃ．
注入した。マウスを禁断ジャンピング徴候に関して３０
分間評価した。ＤＰＤＰＥおよび生埋食塩水で前処置し
たマウスは禁断ジャンピングを示さなかった。第６図に
関連して説明したように、高用量モルヒネで前処置した
マウスは、予想通りに、顕著な禁断ジャンピングを示し
たが、低用量モルヒネで前処置したマウスはこれに比べ
てあまりジャンプを示さなかった（す々わち低依存性）
。しかし、意外にも、等鎮痛用量のモルヒネ＋ＤＰＤＰ
Ｅで前処置したマウスは、ナロキン／で試験した場合に
、禁断ジャンピングを示さなかった。従って、ＤＰＤＰ
Ｅは異なる投与経路で投与した場合にもモルヒネに対す
る身体的依存性の発生速度を高めない。

ロイシンーエ／ケファリン（内因性δアゴニスト）はモ
ルヒネ効力の軽度の強化を示す。第９図は単独のまたは
ロイシンーエンケノアリンの等級ｉ．ｐ．用量と組合せ
た（それぞれ、９μｍｏｌ／　Ａｉ’と１　８　Ａ　ｍ
ｏｌ　／　ｋ９すなわち５　ｍ９／ｋ９＋と１　０　ｍ
９／＃　）　モルヒネの急性（１回注入）　ｉ−ｐ−投
与の用量一反応曲線を示す。Ｌｇｕ−エンケ７アリンと
モルヒネの等級化ｉ．ｐ．用量の両方の用量一反応曲線
の左方移動はｉ．ｐ．モルヒネ効力の用量依存性強化を
示す。

第１０図に説明したような、慢性的モルヒネ耐性状態下
では、ＬａＩＬ一エンケファリン＋モルヒネの等鎮痛性
組合せがモルヒネ単独よりも非常に遅い速度でモルヒネ
耐性を発生させる。マウスを生埋食塩水、低用量モルヒ
ネ（９μｍｏｌ　）、高用量モルヒネ（２４μｍｏＡ！
）または低用量モルヒネ＋Ｌｍψ一工／ケファリンの等
鎮痛性組合せによって３日間、１日２回ｉ．ｐ．前処置
した。４日目の午前中に、試験を実施した。低用量モル
ヒネまたは低用量モルヒネ＋ＬｍｌＬ−エンケファリン
による前処置は生理食塩水で前処置したマウスに比べて
、モルヒネ用量一反応曲線の２、３倍の右方移動を生じ
た。しかし、高用量モルヒネによる前処置は対照的に、
生埋食塩水による前処置に比べた場合にモルヒネ用量一
反応曲線の９．１倍の右方移動を生じた。

アヘン剤身体的依存性の発生を減ずるＬ−％一エンケフ
ァリンの効果を、慢性モルヒネ耐性マウスにおける身体
的依存性ジャンピング（ｊ％ｍｐｉｎｇ）のナロキソン
促進によって評価した。マウスはｉ．　ｐ．低用量モル
ヒネ、高用量モルヒネまたは低用量モルヒネ＋ＬａｊＬ
−エンケファリンの等鎮痛性組合せ（前述したような）
によって、６日間１日２回前処置した。試験は最後の注
入の２時間後に実施シ、ナｏキソンｃｔ）ｓ．ｃ．注入
後（３０ｍ９／＃）、３０分間ジャンピングをモニター
した。第１１図からＬｇｕ−エンケ７アリン＋モルヒネ
を投与された群が高用量モルヒネを投与された群よりも
有意に軽度のジャンピングを示し、低用量モルヒネを投
与された群よりも軽度のジャンピングを示すことがわか
る。従って、Ｌｍ’ｔＬ−エンケファリンの同時投与は
アヘン剤の身体的依存性の発生を強化させず、意外にも
軽減する。

痛覚受容の仲介へのδ活性の関与をさらに調べろために
、間接的δアゴニストのチオールファン（エンケファリ
ナーゼ阻害剤）を０．１μ２でモルヒネと同時投与した
、この用量は単独では鎮痛を生じない用量である。第１
２図はｉ．　ｃ．　ｖ．モルヒネ単独およびｉ．ｃ．υ
．モルヒネとチオールファンとの同時投与の用量一反応
曲線を説明する。尾フリツク分析は５５℃と６９．５６
Ｃにおいて実施した。低温では、チオールファンはおそ
らく内因性δアゴニストの破壊の抑制によって、間接的
にδレセプター活性を高めることが判明した。高温では
、チオールファンはモルヒネの効力と効果の両方を高め
た。従って、チオールファンの同時投与はモルヒネ用量
一反応曲線の左方移動によって表されるように効力を高
め、またモルヒネ用量一反応ラインの直線化によって認
められるように、例えばモルヒネのようなアヘン剤μア
ゴニストの効果を高めた。

最初に、δアゴニストの他のアヘン剤μアゴニストに対
する強化活性を調べるために、マウスをコデイン単独、
コデイン＋ＤＰＤＰＥ　（　１．５　５　ｎ−ｏｌ　）
およびコデイン＋チオールファン（０．３９ｎ　ｍｏｌ
　）で前処置した。第１３図にコデイン投与の用量一反
応曲線を示す。コデインのみを投与されたマウスが約４
０％鎮痛の発生に基づく、低い最大効果（ｅｆｆｉｃａ
ｃｙ）　　によって実証されるように、実質的な痛み軽
減を経験しなかったことが容易に理解される。しかし、
ＤＰＤＰＥまたはチオール７ア／を同時投与すると、効
力（用量反応曲線の左方移動）と効果（最大鎮痛の強化
）との両方が達成される。

それ故、新しい組合せが特に開示され、説明されている
ことが、当業者によって理解され、認識されるであろう
。特に、δレセプターアゴニストと、μアゴニストであ
るアヘン剤鎮痛薬とを組合せることによって、アヘン剤
鎮痛薬の効力と効果の両方が強化され、これによって耐
性と身体的依存性との発生は増強されるのではなく軽減
する。

さらに、前記試験例が説明のためのものであり、アヘン
剤鎮痛薬と組合せた直接、間接、内因性および外因性δ
アゴニストの有用性を一般的に説明することは、当業者
によって理解されるであろう。

本発明によって考えられる種類のδアゴニストの例を次
に挙げる：　〔Ｄ−Ｐａｎ２，　Ｄ−１Ｉｎ’）エンケ
ファりｙ（ＤＰＤＰＥ）、［：　Ｄ−Ｐａｎ”，　Ｌ−
ＰｇＢ’〕ｘ　冫ケファリン（ＤＰＬＰＥ）、〔Ｄ−Ａ
ｌａ”，　Ｄ−Ｌａｕ’〕エンケファリン（ＤＡＤＬＥ
）、［　Ｄ　−　Ｓｔｒｒ２＋　ＬｇＪ　＋Ｔｈｒ６］
エンケファリン（ＤＳＬＥＴ）、［：　Ｄ−　Ｔｈｒ２
　，Ｌｅ１Ｌ＋　Ｔｈｒ’〕工ｙケファリン（ＤＴＬＥ
Ｔ）、　ロイシンーエンケ７アリン、チオールファン、
ケラトルファン、（７？）−３−（Ａ’−ヒドロキシー
カルボサミド−２−ペンジルプロパノイル）−Ｌ−フエ
ニルアラニン、経口活性プロドラッグ、エンケファリナ
ーゼ阻害剤ＣＳ）一Ｎ−　ＣＮ−　１−ＣＣ２．２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕
カルポニル〕−２−フエニルエチル〕−Ｌ−７エニルア
ラニン〕−β−アラニン（ＳＣＨ３４８２６）およびそ
の脱エステル化活性成分Ｎ−４Ｌ−（−１−カルボキシ
ー２−フエニル）エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル−β
−アラニン（ＳＣＨ３２６１５）。さらに、モルヒネ、
９、前記アヘン剤鎮痛薬をモルヒネ、メトホン、コデイ
ン、ヒドロコドン、ドロコード、オキシコドン、ホルコ
ジン、レポル７アノール、メタドン、ジピパノン、フエ
ナドキソン、トラマドール、メペリジンまたはアルファ
プロリンのようなアヘン剤鎮痛薬かまたはμアゴニスト
として作用する他の化合物のいずれであっても、μアゴ
ニストのオピオイド活性が本発明に開示された方法で結
合された場合に、鎮痛薬、鎮咳薬、鎮静薬として使用す
るために、ならびに呼吸困難の治療および腸運動の調節
に用いるために効力と効果の両方において強化されるこ
とが当業者によって理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は痛覚受容刺激強化下でのモルヒネｉ．ｃ．ｔＩ
．投与の用量一反応曲線を表す； 第２図はモルヒネ単独およびδアゴニストＤＰＤＰＥ同
時投与のｉ．ｃ．υ．１回投与の用量一反応曲線を表す
； 第３図は慢性モルヒネ耐性状態下でのモルヒネおよびモ
ルヒネとＤＰＤＰＥ同時投与のｉ．　ｃ．υ．投与の用
量一反応曲線を表す； 第４図はｉ．ｃ．υ．モルヒネおよびｉ４．υ．モルヒ
ネ−４−ＤＰＤＰＥの等鎮痛性組合せの用量一反応曲線
を表す； 第５図は慢性モルヒネ耐性状態下での生埋食塩水、高用
量モルヒネ、低用量モルヒネ、およびモルヒネ＋ＤＰＤ
ＰＥに対する用量一反応曲線を表す； 第６図は慢性耐性状態下でのナロキンン促進身体的依存
性ジャンピングの評価を表す；第７図はモルヒネ単独お
よび種々の投与経路にょるＤＰＤＰＥ同時投与に対する
用量一反応曲線を表す； 第８図は種々な投与経路によって誘発された慢性モルヒ
ネ耐性下でのナロキソン促進身体的依存性ジャンピング
の評価を表す； 第９図はモルヒネ単独および内因性δアゴニス｝　Ｌｇ
ｓ−エンケファリンの等級化用量と組合せた場合の、急
性条件下での用量一反応曲線を表す；第１０図は生理食
塩水、低用量モルヒネ、高用量モルヒネおよび低用量モ
ルヒネとＬａＩＬ−エンケファリンとの等鎮痛性組合せ
に対する、慢性条件下での用量一反応曲線を表す； 第１１図は低用量モルヒネ、高丹量モ，／ｌ／ヒネ、ま
たは低用量モルヒネとＬａＳ一エンケファリンとの等鎮
痛性組合せによる、慢性条件下での、ナロキソン促進禁
断ジャンピングの評価を表す；第１２図は痛覚受容刺激
強化下でのモルヒネ単独およびモルヒネ＋チオールファ
ンに対する用量一反応曲線を表す； 第１３図はコデイン単独、コデイン＋ＤＰＤＰＥおよび
コデイン、とチオールファンとの組合せに対する慢性条
件下での用量一反応曲線を表す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アヘン剤活性の効力を選択的に強化し、アヘン剤耐
   性と依存性を軽減するための組成物であつて、アヘン剤
   鎮痛薬と同時に投与されるδレセプターアゴニストを含
   む組成物。２、前記δレセプターアゴニストが直接作用
   アゴニストである請求項１記載の組成物。 ３、前記δレセプターアゴニストが間接作用アゴニスト
   である請求項１記載の組成物。 ４、前記δレセプターアゴニストが内因性アゴニストで
   ある請求項１記載の組成物。 ５、前記δレセプターアゴニストが外因性アゴニストで
   ある請求項１記載の組成物。 ６、前記δレセプターアゴニストがプロドラッグである
   請求項１記載の組成物。 ７、薬剤学的に受容されるキャリヤーをさらに含む請求
   項１記載の組成物。 ８、前記δレセプターアゴニストを〔Ｄ−Ｐエン＾２、
   Ｄ−Ｐｅｎ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｐｅｎ＾２、
   Ｌ−Ｐｅｎ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ａｌａ＾２、
   Ｄ−Ｌｅｕ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｓｅｒ＾２、
   Ｌｅｕ＾５、Ｔｈｒ＾６〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｔｈ
   、ｒ＾２、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ＾６〕エンケフアリン、ロイ
   シン−エンケフアリン、チオールフアン、ケラトールフ
   アン、（Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド
   −２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−フエニルアニン、
   （Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−１−〔〔２，２−ジメチル−１，３
   −ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕カルボニル〕−
   ２−フエニルエチル〕−Ｌ−フエニルアナリン〕−β−
   アラニン、およびＮ−〔Ｌ−（−１−カルボキシ−２−
   フェニル）エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラ
   ニンから成る群から選択する請求項１記載の組成物。 ９、前記アヘン剤鎮痛薬をモルヒネ、ヘロイン、ヒドロ
   モルホン、オキシモルヒネ、メトロポン、コデイン、ヒ
   ドロコドン、ドロコード、オキシコドン、トラマドール
   、ホルコジン、レボルフアノール、メタドン、デキスト
   ロモルアミド、ジピパノン、フエナドキソン、メペリジ
   ンおよびアルフアプロジンから成る群から選択する請求
   項１記載の組成物。 １０、アヘン剤活性を選択的に強化し、アヘン剤耐性と
   依存性を軽減する方法であつて、μレセプタ−アゴニス
   トを投与し、治療的に受容される用量でδレセプタ−ア
   ゴニストを同時投与する段階から成る方法。 １１、前記δレセプタ−アゴニストが直接作用アゴニス
   トである請求項１０記載の方法。１２、前記δレセプタ
   −アゴニストが間接作用アゴニストである請求項１０記
   載の方法。１３、前記δレセプタ−アゴニストが内因性
   アゴニストである請求項１０記載の方法。 １４、前記δレセプタ−アゴニストが外因性アゴニスト
   である請求項１０記載の方法。 １５、前記δレセプタ−アゴニストがプロドラッグであ
   る請求項１０記載の方法。 １６、前記δレセプタ−アゴニストを〔Ｄ−Ｐｅｎ＾２
   、Ｄ−Ｐｅｎ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｐｅｎ＾２
   、Ｌ−Ｐｅｎ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ａｌａ＾２
   、Ｄ−Ｌｅｕ＾５〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｓｅｒ＾２
   、Ｌｅｕ＾５、Ｔｈｒ＾６〕エンケフアリン、〔Ｄ−Ｔ
   ｈｒ＾２、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ＾６〕エンケフアリン、ロイ
   シン−エンケフアリン、チオールフアン、ケラトールフ
   アン、（Ｒ）−３−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド
   −２−ベンジルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアニン、
   （Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−１−〔〔２，２−ジメチル−１，３
   −ジオキソラン−４−イル）メトキシ〕カルボニル〕−
   ２−フェニルエチル〕−Ｌ−フエニルアナリン〕−β−
   アラニン、およびＮ−〔Ｌ−（−１−カルボキシ−２−
   フェニル）エチル〕−Ｌ−フエニルアラニル−β−アラ
   ニンから成る群から選択する請求項１０記載の方法。 １７、前記μアゴニストをモルヒネ、ヘロイン、ヒドロ
   モルホン、オキシモルヒネ、メトロポン、コデイン、ヒ
   ドロコドン、ドロコード、オキシコドン、トラマドール
   、ホルコジン、レボルフアノール、メタドン、デストロ
   モルアミド、ジピパノン、フエナドキソン、メペリジン
   およびアルファプロリンから成る群から選択する請求項
   １０記載の方法。 １８、前記組成物を全身的に投与する段階をさらに含む
   請求項１０記載の方法。 １９、δレセプタ−アゴニストの前記同時投与が前記μ
   レセプタ−アゴニストの前記投与段階とは明らかに異な
   る投与経路からの前記δレセプタ−アゴニストの同時投
   与段階をさらに含む請求項１０記載の方法。 ２０、前記組成物の前記全身的投与段階が脳室内、皮下
   および腹腔内から成る群から選択した全身投与経路をさ
   らに含む請求項１８記載の方法。 ２１、δレセプタ−アゴニストとアヘン剤鎮痛薬とから
   成り、 前記δレセプタ−アゴニストがアヘン剤鎮痛薬の活性の
   効力を強化し、アヘン剤耐性と依存性とを軽減する組成
   物。