JPH03163056A

JPH03163056A - ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物

Info

Publication number: JPH03163056A
Application number: JP2190367A
Authority: JP
Inventors: Braham Shroot; ブラハム・シュルート; Jean Michel Bernardon; ジャン―ミシェル・ベルナルドン; ウイリアム・ロバート・ピルグリム
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1991-07-15
Also published as: DE69005934T2; EP0409729A1; FR2650824A1; DE69005934D1; CA2021330A1; FR2650824B1; EP0409729B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の分野）本発明は、新規など芳香族チオエステル、それらの製造
法及びヒトなにびに動物医薬及び化粧用組成物における
そ乙ろの用途に関する。

（従来の技術）二れらの新規ビ芳香族チオエステルは、炎症及び／又は
免疫アレルギー成分を有する、ケラチン化障害（分化一
増進）並びに皮膚疾病に結びついた皮膚疾患その他の、
局所及び全身処置及び結合組織の変性疾病にも有用であ
る。これらは、又、抗腫瘍作用を有する。さらに、これ
らの誘導体は、アトピーの処置に適用でき、皮膚用又は
呼吸用に及びリューマチ様乾癖に適用できる。

これらは、又、眼科分野、主として角膜異常の処置に有
用である。

（発明の構成、効果）本発明のビ芳香族チオエステルは、以下の式に上って示
すことができる。

を有するビ芳香族チオエステル、［式中、Ｒ，は、水素、ＯＨ、 −　Ｃ　Ｈｓ、ＣＨ！０１｛，又はＳ　Ｏ　＝　ｎ　＋。を示す。

Ｒ，は、水素、ｌ−６炭素原子含有アルキル、モノヒド
ロキシアルキル又はポリヒドロキンアルキルを示す。

ｒＬｏは、Ｏｉｌ％　ｌ−６炭素原子含有アルキル又ｒ
′及びｒ゜は、水素、１−６炭素原子含有アルキル、ア
リール、アラルキル、モノヒドロキシアルキル又はポリ
ヒドロキンアルキルを示すか、あるいはｒ゜とｒ”が一
緒になって異項環を形戊する。

ｎ，はフッ素又は一〇　Ｆ　，を示す。

Ｒ，、Ｒ，及びＲ，は、水素、フッ素、ＯＨ，ＣＨ．−
ＯＣＩ−１３、−ＣＦ，、−ＣＯＯＨ又はＣ　Ｈ　ｆｆ
ｉ　Ｏ　Ｈを示す。

Ｒ６及びｒｔ．ハ、水素、−ＣＦ！、α一置換、３−５
炭素含有アルキル、α．α゜−ジ置換、４−１２炭素原
子含存アルキル、２−１２炭素原子含有ンクロアルキル
、結合炭素が三置換された、５１２炭Ｓ原子含有、モノ
あるいはポリ環状シクロアルキル又は−Ｓｒ｛．．、−
Ｓｏｄ？．．あるいはｓｏｒｔ．．を示す。

Ｒ１１はｌ−６炭素原子含有アルキル又はシクロアルキ
ルを示す。Ｒ８とＲ８は、共に水素を示さない。

Ｒ，は、水素、ｌ−６炭素原子含有アルキル又はアルケ
ニル、アルケニルオキシ、ＯＲ．又はＯＲ１３を示す。

Ｒ．は、水素、ｌ−６炭素原子含有アルキル又はアルケ
ニルを示す。

Ｒ．は、水素、１−６炭素原子含有アルキル又はアラル
キルを示す。

１【８とＲ７又はＲ７とＲｌｌは、一緒になってメチル
基で置換された、５又は６員環を形成することもできる
。

但し、式（１）において、Ｒ１が−Ｃ　Ｈ　．　Ｏ　Ｈ
　，示し、Ｉｔ．又はＲ８が４−１２炭素原子含有、α
，α　−ジ置換アルキル又は結合炭素が三置換された、
５−ｌ２炭素原子含有、モノあるいはポリ環状シクロア
ルキルを示し、ｎ，又はＲ４が水素又はメヂルを示し、
且っＲ　７ｈ’　Ｏ　Ｒ　＋　ｔを示ず場合、Ｒ，又は
Ｒ，の少なくとも一つは、水素以外である。］本発明の
化合物は、又、それらが酸機能を有する場合は塩の型で
供給できる。従ってそれは、アルカリらしくはアルカリ
土類金属塩又はさらに皿鉛塩もしくは有機アミン塩の状
態である。

１−６炭素原子含有アルキルは、好ましくは、メチル、
エチル、イソプロビル、ブチル及び第三ブチルを意味す
る。

α一置換、３−１５炭素原子含有アルキルは、好ましく
は、イソプロビル、！−メチルプロビル、１−エチルブ
臼ピル、１−メチルヘキシル、Ｉメチルデンル又はｌ一
エチルドデンルを意味する。

α，α゜−ジ置換、４−ｌ２炭索原子含有アルキル（よ
、原１川的に第三ブチル、１．１−ノメチルプロビル、
１−メチルーｌ一エチルプロビル、１メチル−１−エチ
ルヘキンル又は１．１一ノメチルデシルを意味する。

モノヒドロキシアルキルは、２又は３炭素原子を有する
基、原ｉｌｌ的には２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロ
キシプ口ビル又は３−ヒドロキシブロピルを意味する。

ポリヒドロキシアルキルは、３−６炭素原子と２−５水
酸基を含む基、例えば２．３−ジヒドロキノプロピル、
２，３．４−トリヒドロキシブチル、２，３，４．５−
テトラヒドロキシペンチル又はペンタエリスリトールの
ｆｉＭを意味する。

アルケニルは、２−６炭素原子を含有する基、例えばビ
ニル、アリル又は２−ブテニルを會味する。

アルケニルオキシは、２−６炭素原子を含有する基、例
えばビニルオキシ、アリルオキン又は２ブテニルオキノ
を意味する。

アリールは、少なくとも一つのハロゲン、ヒドロキシ又
はニトロ基で置換されていてもよいフェニルを意味する
。

アラルキルは、少なくとも一つのハロゲン、ヒドロキシ
又はニトロ基で置換されていてもよい、ベンジル又はフ
エネチルを意味する。

シクロアルキルは、シクロベンチル又はシクロヘキシル
を意味する。

結合炭素が三置換された、５−１２炭素含有、モノ又Ｃ
よボリ環状シクロアルキルは、ｌ−メチルノクロヘキシ
ル又はｌ−アダマンチルを意味する。

ｒ゜とｒ”が一緒になって異項環を形成する場合、異項
環は、好ましくはビベリジノ、モルフエリノ、ピロリジ
ノ又はピペラジノ基で、所望によりその４位においてＣ
　＝　Ｃ．アルキル又はもしくはポリヒドロキンアルキ
ル、例えば上記定義のもので置換されていてもよい。

上記式（Ｈの代表的な化合物は、原ＩＩＩ的に以下のも
のを含む。

４−［３−（１−アダマンチル）ペンゾイルチオ］安息
香酸、４−［５−（１−アダマンチル）−２−アルオロ４−メ
トキノベンゾイルチオ］安息香酸、４−（５，６，７．
８−テトラヒド口−５　　５．８．８−テトラメチル−
２−ナフトイルチオ）安息香酸、４−［５−（＋−アダマンチル）−４−メトキシ−２−
メチルベンゾイルチオ］安息香酸、４−［５−（１−ア
ダマンチル）−２−ヒドロキン−４−メトキシベンゾイ
ルチオ］安息香酸、４−（３．５−ジートリフルオロメ
トキシベンゾイルヂオ）安息香酸、４−（３−イソプロビル−４−メトキシベンゾイルチオ
）安息香酸、４−（３−イソプロピルチオー４−メチルベンゾイルチ
オ）安息香酸、４−［３−（１〜アダマンヂル）−４−アリルオキンベ
ンゾイルチオ］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオベン
ゾイルヂオコ安息香酸、３−（Ｉ−アダマンチル）一・１−メトキシチオ安ｅ、
香酸メヂル及び３−（１−アダマンヂル）−４−メトキシヂオ安息香酸
４−ヒドロキシフエニル本発明の特に好ましい化合物は、以下の（■）＝（ＩＶ
）の式により示すことができる。

Ｋ８［式中、Ｒ，からＲ，及びＲ，は、式（１）に対して上で与えた
意義を有する。］［式中、Ｒ，からＲｓ，Ｒｓ及びＲ，，は、式（１）に対して上
で与えた！！．義を有する。］Ｒ６及びＲ．は、水素、α．α゜−ジ置換、４−１２炭
素原子含有アルキル又は結合炭素が三置換された、５−
１２炭素原子含有モノもしくはポリ環状シクロアルキル
を示す。

但し、Ｒ８及びＲ，の少なく・とも一つは水素以外てあ
り、又、Ｒ，、Ｒ．及びＲ，の少なくとも一つは水素以
外である。ーＲ８［式中、Ｒ，からＲ．、Ｒ．、Ｒ．及びＲ．は、式（＋）に対し
て上で与えられた定義を有する。］本発明は、又、以下の反応式による式（１）の化合物の
製造法に関する。

本工程の主要段階は、無水媒体中、有機溶媒、例えば第
三アミン（ビリジン又はトリエチルアミン）又は水酸化
アルカリ、例えば水酸化ナトリウムを含むテトラヒドロ
フランあるいはメチレンクロリド中、置換安息香酸の活
性型、例えば酸クロリド（１）、又は混合無水物をベン
ゼンチオール（２）と反応させることに存り、反応は周
囲温度で撹拌下に実施される。

ｆｌ＝−ＣＯ．Ｈの場合、こうして得られた酸（１ａ）
は、既知の手段で対応する酸クロリドに変換され、これ
は、アルコール（Ｒ，ＯＨ）又はアミンはアミド（Ｉｃ
）とする。

本発明は、又、医薬としての、向えば上で示したような
式（］）の化合物に関する。

本発明の化合物は、光及び酸素に対し良好な安定性を示
す。

これらの化合物は、マウス胚奇形癌細胞（Ｆｓ細胞）の
判別試験（キャンサー・リサーチ４３、Ｐ．５２６８．
１９８３）において及び／又は「テープ・ストリッピン
グ」ヌード・ラットによる誘導後、オルニチンデカルボ
キシラーゼの抑制試験（ラボラトリイ・アニマルズ２１
．Ｐ．２３３−２４０．１９８７）において及び／又は
マウスのアラキドン酸の局所適用により誘導された耳浮
腫試験（ジャーナル・オブ・インベスティゲイティプ・
ダーマトロジイ８２，Ｐ．３６７−３７１．１９８４）
において、良好な活性を示す。これらの試験は、分化、
増殖及び炎症の分野でのこれら化合物の活性をそれぞれ
示す。

最後に、新規化合物は、インビボでの種々のエステラー
ゼの作用に対し高度に敏感なチオエステル結合をその化
学構造に導入したことにより特徴づけられ、該結合は、
生物学的に不活性な断片に変換することにより分子を速
やかに不活性化する。

本発明の化合物は、実に下記の処置分野において特に適
している。

（１）　　分化及び増殖を起こすケラチン化障害と結び
ついた皮膚医叡の処置、主として尋常性アクネ、面鉋、
ボリモルフ、結節性（ｎｏｄｕｌｏｋｙｓｔｉｃ）アク
ネ、コノグロバー夕、老人性アクネ、二次性アクネ、例
えば太陽、薬剤及び職業性アクネの処置。

（２）ケラチン化障害の他の形、主として魚鱗鼾、魚鱗
癖状状態、ダリエー病、掌跋、角皮症、白斑、並びに白
斑症状及び苔癖の処置。

（３）炎症及び／又は免疫アレルギー成分を伴うケラチ
ン化障害に結びついた皮膚不快、主として、それが皮膚
、粘膜又は爪の場合、全ての形の乾癖、並びに乾癖リュ
ーマチ、又は再皮膚アトピー、例えば湿疹、又は呼吸ア
トピーの処置。これらの化合物は、又、何らのケラチン
化障害をも示さないある種の炎症不快に用いることがで
きる。

（４）良性又は悪性の、ウイルス起源の、全ての真皮又
は表皮の増殖例えば尋常性症、平坦症及び症状表皮異常
の処置、増殖は紫外線放射により誘導されるもの、主と
して基底細胞上皮腫及び脊柱。

（５）他の皮膚障害、例えば庖疹皮膚病及び膠原病の処
置。

（６）眼科障害の処置及び主として角膜異常の処置。

（７）皮膚の老化、それが光誘導によるものであろうと
なかろうと、に対する闘争。

（８）局所又は体系コルチコステロイドにより誘導され
た、表皮及び／又は真皮アトビーの又は他の形の皮膚ア
トピーの傷あとの予防と治療。

本発明は、又、上で定義したような式（１’）の化合物
の少なくとも一つ、又はその塩の一つを含む医薬組成物
に関する。

即ち本発明は、製薬上許容されうる保持体中に、少なく
とも一つの、式（１）の化合物及び／又はその塩の一つ
よりなる、上述の疾患の処置を主として寥図した新規な
医薬組成物に関する。

本発明の組成物は、一般にヒト又は動物宿主に約０　．
　０　１　１９／ｋ９からｌｏＯｘ９／ｋｙ体重のｌ日
供与量で投与される。

これらの組成物に対ずるビヒクル又は保持体としては、
あらゆる慣用のビヒクルが用いられ、活性成分は、ビヒ
クル中に溶解状態で、又は分散状態で存在する。

本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、局所用に又
は眼科用に、有効に投与できる。

経口投与の場合は、薬剤は錠剤、カプセル、ドロップ、
シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、又（よ微細粒子
の形で適用できる。

非経口投与の場合、医薬組成物は、散布又は注射用に溶
液、懸濁液又は微細粒子の形で適用される。

局所投与の場合、本発明の化合物を基にし、且つ皮膚及
び粘膜の処置を意図した製剤組成物は、軟膏、クリーム
、乳剤、膏薬、粉剤、含浸タンポン、溶液、ゲル、ロー
ション、シロップ又は懸濁液の形で適用される。それら
は、又、脂質もしくは高分子微粒子又はビヒクル又は高
分子パッチ又は放出が調節されたヒドロゲルの形で適用
される。

これらの局所適用組成物は、臨床の指示に従って無水形
又は水性形で与えることができる。

眼科用投与の場合、医薬組成物は、主として洗眼薬の形
である。

これらの組成物は、上で定義したような式（１）の化合
物の少なくとも一つ又はその塩の一つを、組成物全重量
に対し、好ましくは０．０００１から５重量パーセント
含有する。

本発明の式（１）の化合物は、又、化粧分野、特に身体
及び毛髪衛生組成物でも有用で、主に座癒傾向を有する
皮膚の処置に有用で、毛髪の生育を改善し、毛髪の喪失
を押さえ、皮膚又は毛髪の外観が油状になるのを押さえ
、太陽の有害作用を防止し、又、生理的に乾燥した皮膚
の処置に有用である。

即ち、本発明は、化粧上許容されうるビヒクル中、式Ｉ
の化合物の少なくとも一つ又はその塩の一つを有効量含
む化粧組成物に関するしのであり、組成物は、主として
ローション、ゲル、石鹸又はシャンプーの形で提供され
る。

これら化粧組成物中の式■の化合物のａＪｆは、組成物
の全重量を基にして０．０００１と０．１の重量パーセ
ン１・の間に、好ましくは０．００１と０．０ｌの重量
パーセントの間である。

本発明の医薬又は化粧組成物は、不活性の、又は薬力学
上又は化粧上活性な添加物を含有してもよく、就中、永
和剤、例えばチアモルフオリノン及び誘導体又は尿素：抗脂漏又は抗座癒剤、例えばＳ一カルボキシメチルシス
テイン、Ｓ−ペンジルシステイン、それらの塩及びそれ
らの誘導体、チオキソラン又はペンゾイルパーオキシド
；抗生物質、例えばエリスロマイシン及びそのエステル
、ネオマイシン、テトラサイクリン又は４．５−ポリメ
チレン−３イソチアゾリン、毛髪生長促進剤、例えば「
ミノキシジルＪ（２．４−ジアミノー６−ビペリジノ３
−ピリミジンオキシド）及びその誘導体、ジアドキシド
（７−クロロ−３−メチルー１．２．４−ペンザチアジ
アジン−１．１−ジオキシド）及びフェニトイン（５．
５−ジフェニル−２．４−イミダゾリジンジオン）、ス
テロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤、カロテノイド
、なかんづくβ一カロヂン、抗乾癖剤、例えばアンスラ
リン及びその誘導体及び５，８．１１．１４−エイコサ
テトライノン酸及び５，８．１　１−エイコサトリイノ
ン酸及びそのエステル及びアミン。

本発明の組成物は、又、フレーバー改良剤、防腐剤、安
定剤、湿度調整剤、ｐｒ＋調整剤、浸透圧修飾剤、乳化
剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂフィルター及び酸化防止剤、
例えばα一トコクエロール、プチルヒドロキシアニソー
ル又はプチルヒドロキシトルエンを含むことができろ。

以下の非限定実施例は、本発明の式１の活性化合物及び
これら化合物を含む組成物の製造を示す。

製造例実施例１　　４−［３−（１−アダマンチル）ペンゾイ
ルチオ］安息香酸の製造丸底フラスコに、８　４　３ｉ＋９（５．４　７ミリモ
ル）の４−メルカプト安息香酸と９ｊＩ１２のピリジン
を入れる。次いで、１５１１２のジクロロメタン中ｌ．
５９（５．４　７ミリモル）の３−（＋−アダマンチル
）ペンゾイルクロリドの溶肢をゆるやかに加える。反応
媒体を外界温度下、８時間撹拌し、次いで蒸発して乾燥
させる。残渣を水に取り、ＩＮ　　ＭＣＩ２でｐｌ−１
１に酸性化し、エチルエーテルで抽出する。

有機層をデカントし、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥する。得られる残渣をシリカカラムのクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタンとエチルエーテルの８０
：２０の屋合物で溶出する。

溶媒を留去後、２２４−２２２℃の融点を有する、４−
［３−（１−アダマンチル）ペンゾイルチオ］安息香酸
９８０１ｇ（収率４５％）が得られる。

実施例２　　４−［５−（１−アダマンチル）−２＝フ
ルオロー４−メトキシベンゾイルチオ］安息香酸実施例ｌと同様の手法で、２．３４９＜７．５ミリモル
）の５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ４−メト
キシベンゾイルクロリドと１．５９（７．５ミリモル）
の４−メルカブト安息香酸を反応させることにより、２
４０−２４３℃の融点を有する４［５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ４メトキシベンゾイルチオコ安息香酸２　．　７　ｇ（収
率８１％）が得られる。

実施例３　　４−（５，６，７．８−テトラヒドロ５，
５，８．８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香
酸の製造丸底フラスコに３．０８９（２０ミリモル）の４ーメル
カプト安息香酸と２０１ＩＩ２のピリジンを入れる。

次いで５０ｘＱのジクロロメタン中５９（２０ミリモル
）の５．６，７．８−テトラヒド口−５．５，８．８テ
トラメチル−２−ナフトイルクロリドの溶液をゆるやか
に加える。反応媒体の外界温度下で４時間撹拌し、蒸発
して乾燥させる。残渣を水に取りＩＮＩ−ＩＣ＆でｐＨ
Ｉｌこ酸性とする。次いで媒体を７００＊Ｉ２のエチル
エーテルで抽出する。有機層をデカントし、水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残留固体をシ
リカ力ラムのクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメ
タンとヘキサンの９０：１０の混合物で溶出する。溶液
を蒸発後、２３５−２３７℃の融点を有する４−（５．
６，７．８−テトラヒドロー５．５，８．８−テトラメ
チル−２−ナフトイルチオ）安息香酸６９（収率８２％
）が得られる。

実施例４　　４−［５−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシー２−メチルベンゾイルチオ）安息香酸の製造（ａ）５−（１−アダマンチル）−４−メトキシ２−メ
チル安息香酸メチル丸底フラスコに５．５９（３０．５ミリモル）の４一メ
トキシー２−メチル安息香酸メチル、４，７ｇ（３０．
５ミリモル）の！−アダマンタノール及び５０村のジク
ロロメタンを入れる。次いで１．６ｍ（ｌの濃硫酸を徐
々に加えて反応媒体を外界温度で１２時間撹拌する。反
応媒体を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中性にしてエチ
ルエーテルで抽出する。有機層をデカントし、水で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発する。得られる残渣
をシリカカラムのクロマトグラフィーでジクロロメタン
で溶出して精製する。溶媒を蒸発後、６．８９（７１％
収率）の、融点１３０−１３１’ｃの５−（ｌアダマン
チル）−４−メトキシー２−メチル安息香酸メチルが得
られる。

（ｂ）５−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−２−
メチル安息香酸１００ｘ＆の２Ｎメタノール性ナトリウムとｌ００ｘＱ
のテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）中、６．７９Ｃ２ｒミ
リモル）の先のエステルの懸濁液を加熱し４時間還流す
る。反応媒体を蒸発して乾燥し、残渣を水に取り濃ＨＣ
ＱでｐＨ１に酸性としてエチルエーテルで抽出する。有
機層をデカントし、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
して蒸発する。６．４９（１００％収率）の予期された
酸が得られ、それは融点２４４−２４６℃を有する。

（ｃ）５−（１−アダマンチル）−４−メトキシー２−
メチルベンゾイルクロリド２．６９ＣＢ．８ミリモル）の５−（１−アダマンチル
）−４−メトキシー２−メチル安息香酸と２０ｘＱのチ
オニルクロリドを加熱してガスの放出が停止するまで還
流する。反応媒体を蒸発して乾燥し、２．７９（１００
％収率）の粗製酸クロリドが得られ、以下の合成用とし
て用いられる。

（ｄ）４−［５−（１−アダマンチル）４−メトキシー
２−メチルベンゾイルチ才１安息香酸実施例！と同様の
手法で、２．７ｇ（８．６ミリモル）の先の酸クロリド
と１．３２９（８．６ミリモル）の４−メルカプト安息
香酸を反応させることにより、３．Ｉｙ（８４％収率）
の２６４−２６５℃の融点を有する４−［５−（１−ア
ダマンチル）−４＝メトキンー２−メチルベンゾイルチ
オ］安息香酸が得られる。

実施例５　　４−［５−（１−アダマンチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾイルチオ］安息香酸の製
造（ａ）５−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシ４−
メトキシ安息香酸メチル３０ｔ）＋６のジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）
中３３９（０．１０８モル）の水素化ナトリウム（８０
％油中）の懸濁液に、３２．５９（０，・１０８モル）
の５（１−アダマンチル）−２．４−ジヒドロキシ安息
香酸メチルを徐々に加える。反応媒体を外界温度でガス
放出が停止するまで撹拌する。７．４村（０．１２モル
）のヨウ化メチルを加えて混合物を外界温度で１２時間
撹拌する。反応媒体を水に注いで８００ｚｆｆのエチル
エーテルで抽出する。有機層をデカントし、水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発する。得られる残渣を
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで、ジクロロメ
タンとヘキサンの３０：７０の混合物で溶出して精製す
る。１８．１９（５３％収率）の、１３４−１３５℃の
融点を有する予期される製品が得られる。

（ｂ）５−（＋−アダマンチル）一２−ヒドロキシ４−
メトキシ安息香酸実施例４（ｂ）と同様の手法で、上記５（ａ）で製造さ
れたエステルの４．３５ｇ（１３．７ミリモル）を出発
物質として、３．１９（７５％収率）の、２３４２３５
℃の融点を有する５−（１−アダマンチル）−２−ヒド
ロキシー４−メトキシ安息香酸が得られる。

（ｃ）　４−［５−（１−アダマンチル）−２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾイルチオ］安息香酸３０村の
無水トルエン中、ｌ．５５ｙ（５．ｔ３ミリモル）の５
−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシ−４−メトキ
シ安息香酸の溶液に、ｌ．３ＪＩ１２（１　０．２ミリ
モル）のクロロトリメチルシランと１．４５ｚｌ２（１
０．３ミリモル）のトリメチルアミンを連続して加える
。反応媒体を加熱して４時間還流する。形威される塩を
濾取して濾液を蒸発する。

残渣を２０ｘ（ｌのジクロロメタンに溶解する。この溶
演に、４４７μ１２（６．１６ミリモル）のチオニルク
ロリドを加えて混合物を加熱して１時間還流する。反応
媒体を蒸発して乾燥し、残渣に２０ｘ（ｌのジクロロメ
タンを加える。溶液にＩＯｘＱのピリジン中、７　９　
０１９（５．１　３ミリモル）の４−メルカプト安息香
酸の混合物を加える。反応媒体を外界温度で８時間撹拌
し、蒸発して乾燥する。得られる残渣を水に取りＩＮ　
　ＨＣＱでｐｔｔｔに酸性とする。固体を濾取し、水で
洗い、五酸化リンの存在下に真空乾燥してジイソプａピ
ルエーテルと酢酸エチルのｌ：３の混合物中で再結晶す
る。乾燥後、１　．０　８９（４　８％収率）の、２４
０−２４　１’Ｃの融点を有する［５−（１−アダマン
チル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルチオ
］安息香酸が得られる。

実施例６　　４−（３．５−ジトリフルオロメチルベン
ゾイルチオ）安息香酸の製造丸底フラスコに、４　０　０１９（４　．９　２ミリモ
ル）の４−メルカプト安息香酸と１５ｉ１２のビリジン
を加える。次いで５０３１１２のジクロロメタン中１．
３９（４．９２ミリモル）の３．５−ジトリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドの溶液を徐々に加える。反応媒
体を外界温度で１時間撹拌し、蒸発して乾燥する。得ら
れる残渣を水に取りＩＮ　　ＨＣＱでｐａｌ５に酸性と
する。固体を濾取し、水で洗い、五酸化リンの存在下、
真空乾燥し、次いで１００１１２のエチルエーテル中で
細かく砕く。１６２−１６３℃の融点を有する。１．７
９（８８％収率）の４−（３５−ジトリフルオロメチル
ベンゾイルチ才）安息香酸が得られる。

実施例７　　４−（３−イソプロビル−４−メトキシベ
ンゾイルチオ）安息香酸の製造（ａ）２−イソプロビルアニソール５０ｘ＆のＴＨＦ中３．６９（０．１２モル）の水素化
ナトリウム（８０％油中）の懸濁液に、１００３１１２
のＴ　Ｈ　Ｆ中、１３．６９（０．１モル）の２−イソ
プロビルフェノールの溶液を徐々に加える。反応媒体を
ガス放出の停止するまで撹拌する。次いでｌ５ｘｇ（０
．１２モル）のヨウ化メチル加えて混合物を外界温度で
１６時間撹拌する。反応媒体を水に注いでエチルエーテ
ルで抽出する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させる。

１４．３９（９５％収率）の２−イソブロビルアニソー
ルがわずかに黄色の油として得られる。

（ｂ）３−イソブロビル−４−メトキシアセトフエノン三つ口フラスコに１２．７９（９６ミリモル）の塩化ア
ルミニウムと１００３１１２のジクロロメタンを入れる
。混合物を５℃に冷却し、ｌ００ｘｃのジクロロメタン
中、１４．３９（９６ミリモル）の２−イソプロビルア
ニソール、６．７８ｚＱ（９６ミリモル）の酢酸クロリ
ドの混合物を３０分以上かけて徐々に加える。反応媒体
の温度は２０℃まで上ってもよい。次いで反応媒体を水
に注いでエチルエーテルで油出する。有機層をデカント
し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる
。１８．２１？（１００％収率）の粗製抽出物が油状で
得られる。これを以下の合成に用いる。

（ｃ）３−イソプロビル−４−メトキシ安息香酸２５０
１（！の水中、５５．６９（１．３９ミリモル）の水酸化ナトリウムの、５℃に冷却した溶液に、ｌ８．９Ｉ
ｌｌ（０．３４モル）の臭素を徐々に加える。混合物を
３０分間撹拌する。その間温度は２０℃まで上ってもよ
い。次いでｌ００ｏ＋１のジオキサン中、１　７．５ｇ
（９．１　５ミリモル）の３−イソプロビル−４−メト
キシアセトフエノンの溶液を徐々に加え、外界温度で２
時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、水性層をエチルエ
ーテルで洗い、デヵントし、濃ＨＣＩでｐ｝Ｉｆに酸性
とする。固体を濾取して五酸化リンの存在下に真空乾燥
する。１５．６ｇ（８８％収率）の、融点１６４−１６
５℃を有する予期された酸が得られる。

（ｄ）３−イソプロビル−４−メトキシベンゾイルクロ
リド実施例４（ｃ）と同様の手法で、３．８６ｇ（２０ミリ
モル）の３−イソプロビル−４−メトキシ安息香酸を出
発原科として、４．２ｇ（１００％収率）の粗製酸クロ
リドが得られ、これを以下の合成に用いる。

（ｅ）４−（３−イソプロビル−４−メトキシベンゾイ
ルチオ）安息香酸実施例！と同様の手法で、４．２ｇ（２０ミリモル）の
先の酸クロリドと３．０８ｇの４−メルカブト安息香酸
との反応により、４ｇ（６１％収率）の、融点２２４−
２２６℃を有する４−（３−イソブロビル−４−メトキ
シベンゾイルチオ）安息香酸が得られる。

実施例８４−（３−イソプロピルチオー４−メチルベンゾイルチ
オ）安息香酸の製造（ａ）３−イソプロビルチオー４−メチル安息香酸メチ
ル実施例７（ａ）と同様の手法で、１６ｇ（８．９ミリモ
ル）の３−メルカプト−４−メチル安息香酸メチルと８
９０μｌ（８．９ミリモル）のイソプロビルヨウジドと
の反応により、２ｇ（１００％収率）の予測された生成
物が微黄色油状として得られる。

（ｂ）３−イソブロピルチオー４−メチル安息香酸実施例４（ｂ）と同様の手法で、１．９５ｇ（８７ミリ
モル）の先のエステルを出発物質として、１．８ｇ（１
００％収率）の、融点１２２−１２３℃を有する３−イ
ソプロピルチオー４−メチル安息香酸が得られる。

（Ｃ）３−イソプロピルチオー４−メチルベンゾイルク
ロリド実施例４（ｃ）と同様の手法で、１．７８ｇ（８ミリモ
ル）の３−イソプロピルチ才−４−メチル安息香酸を出
発物質として、１．８ｇ（１００％収率）の祖製酸クロ
リドが得られ、これは以下の合成に用いられる。

（ｄ）４−（３−イソプロビルチオー４−メチルベンゾ
イルチオ）安息香酸実施例１と同様の手法で、ｌ、８ｇ（８ミリモル）の先
の酸クロリドと１．２ｇ（８ミリモル）の４メルカプト
安息香酸との反応により、２．１ｇ（７７％収率）の、
融点＋８６−１８７℃を有する４一（３−イソプロピル
チオー４−メチルベンゾイルチオ）安息香酸が得られる
。

実施例９４−［３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシベ
ンゾイルチオ］安息香酸（ａ）３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシ安
息香酸メチル実施例５（ａ）と同様の手法で、４．３ｇ（１５ミリモ
ル）の３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキン安息
香酸メチルと１．４３ｍｌ（１６．５ミリモル）のアリ
ルブロミドとの反応により、３．１ｇ（６６％収率）の
、融点６９−７１”Ｃを有する予期された生成物が得ら
れる。

（ｂ）３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシ安
息香酸実施例４（ｂ）と同様の手法で、３．１ｇ（１０ミリモ
ル）の先のエステルを出発物質として、２、７ｇ（９０
％収率）の、融点２５２−２５３℃を有する３−（ｌ−
アダマンチル）−４−アリルオキシ安息香酸が得られる
。

（ｃ）３−（１−アダマンチル）−４−アリルベンゾイ
ルクロリド実施例４（ｃ）と同様の手法で、２．６ｇ（８．６ミリ
モル）の、実施例９（ｂ）で製造した酸を出発物質とし
て、２．８ｇ（１００％収率）の粗製酸クロリドが得ら
れ、これは以下の合成に用いられる。

（ｄ）４−［３−（１−アダマンチル）−４−アリルオ
キンベンゾイルチオ］安息香酸実施例ｌと同様の手法で、２．８ｇ（８．６ミリモル）
の先の酸クロリドと１．３２ｇ（８．６ミリモル）の４
−メルカプト安息香酸との反応により、ｌ．６ｇ（４２
％収率）の、融点２６６−２６７゜Ｃを有する４−［３
−（ｌ−アダマンチル）−４−アリルオキシベンゾイル
チ才］安息香酸が得られる。

実施例ｌ０４−［３−（１−アダマンチル）−４−メチルチ才ベン
ゾイルチオ］安息香酸の製造１００ｍｌのＤＭＦ中、２２．９ｇ（８０ミリモル）の
３−（ｌ−アダマンチル）−４−ヒドロキシ安息香酸メ
チルの溶液に、２．６５ｇ（８８ミリモル）の水素化ナ
トリウム（８０％油中）を少量づつ加える。混合物をガ
ス放出の停止するまで撹拌する。

次いで１５．２ｇ（１２３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルチオカルバモイルクロリドを加えて反応媒体を７０℃
で８時間撹拌する。反応媒体を水に注いで沈澱する固体
を濾取し、水で洗い五酸化リンの存在下に乾燥する。固
体を７０ｍｌのジイソプロビルエーテル中で環流下、微
砕して濾過後、ｌ５ｇ（５０％収率）の、融点！７４−
１７５℃を有する予期された生戊物が得られる。

（ｂ）３−（１−アダマンチル）−４−（Ｎ．Ｎ−ジメ
チル力ルバモイルチオ）安息番酸メチル丸底フラスコに
、窒素気流下、１５ｇ（３７ミリモル）の先のエステル
を入れ、混合物を３０分間３００℃に加熱する。得られ
る残査をシリカゲル力ラムのクロマトグラフィーでジク
ロロメタンで溶出して精製する。溶剤を蒸発後、８．７
ｇ（６２％収率）の、融点１５０−１５１℃を有する３
−（ｌアダマンチル）−４−（Ｎ％Ｎ−ジメチルカルバ
モイルチ才）安息香酸メチルが回収される。

（ｃ）３−（１−アダマンチル）−４−メルカプト安息
香酸１５０ｉ１の２Ｎメタノールナトリウム中、８．６ｇ（
２３ミリモル）の、実施例１０（ｂ）で得られたエスル
の溶液を１時間加熱環流する。反応混合物を蒸発させて
乾燥し、得られる残渣を水に取り、ａＨｃｌでｐＨＩに
酸性としてエチルエーテルで抽出する。有機層をデカン
トし、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発する。得られる残
渣を最少量のエチルエーテル中で微砕し、次いで濾過す
る。５．４ｇ（８２％収率）の、融点２３５−２３７℃
を有する３−（ｌ−アダマンチル）−４−メルカブト安
息香酸が回収される。

（ｄ）３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオ安息
香酸５０ｍｌのＤＭＦ中、３　１　０ｍｇ（Ｉ　０．　４ミ
リモル）の水素化ナトリウム（８０％ＡＩｖ中）の懸濁
岐に、５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した１．５ｇ（５．２
ミリモル）の３−（１−アダマンチル）−４−メルカブ
ト安息香酸を徐々に加える。反応混合物をガス放出の停
止まで撹拌する。次いで６４５μｌ（５．２ミリモル）
のメチルヨウジドを加えて混合物を外界温度で４時間撹
拌する。反応媒体を水に注ぎ、ＩＮ　　ＨＣＩでｐＦ■
４に酸性とする。得られる固体を濾取して水で洸う。生
戊物を五酸化リンの存在下に乾燥し、最少量のエチルエ
ーテル中で微砕する。濾過後、ｌ．３ｇ（７５％収率）
の、融点２６＝１　−　２　６　５℃を有する３−（Ｉ
〜アダマンチル）４−メチルチオ安息香酸が得られる。

（ｅ）３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオベン
ゾイルクロリド実施例４（ｃ）と同様の手法で、１．４ｇ（４．６ミリ
モル）の先の酸を出発物質として、１．５ｇ（１００％
収率）の粗製酸クロリドが得られ、これは以下の合成に
用いられる。

（ｆ）４−［３−（１−アダマンヂル）−４−メチルチ
オベンゾイルチオ］安息香酸実施例ｌと同様の手法で、１．５９Ｃ４．６ミリモル）
の先の酸クロリドと７　１　０１９（４　．　　６ミリ
モル）の４−メルカプト安息香酸との反応により、１．
１５９（５９％収率）の、融点２６５−２６７℃を有す
る４−［３−（１−アダマンチル）−４メチルチオベン
ゾイルチオ］安息香酸が得られる。

実施例Ｉ１３−（ｌ−アダマンチル）−４−メトキシチ才安息香酸
フェニル三つ口フラスコに、窒素気流下、３３０叶（１１ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（８０％油中）と２０Ｒ（ｌの
Ｔ　Ｈ　Ｆを加える。１．０３叶（１０ミリモル）のチ
オフェノールを徐々に加えて混合物をガス放出の停止ま
で撹拌する。次いで、３０ｘ＆のＴ　Ｈ　Ｆ中、３．２
９（１０ミリモル）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシベンゾイルクロリドの溶液を徐々に導入し、混
合物を外界温度下、ｌ８時間撹拌する。反応媒体を水に
注ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させる。

残渣をシリカカラムで、ジクロロメタンとヘキサンの５
０：５０混合物で溶出するクロマトグラフィーに付す。

溶媒を蒸発後、３，１６９（８４％収率）の、融点１１
９．５℃を有する予期されるチ才エステルが回収される
。

実施例１２４−ヒドロキシフエニル−３−（ｌ−アダマンチル）−
４−メトキシチオベンゾエートの製造三つ口フラスコに
、窒素気流下、７村のＴＨＦ中、７００Ｒ９（５ミリモ
ル）の４−メルカブトフェノールを０．７７ｍｌ２（５
．５ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。次いで
２０ｘＱのＴＨＦ中、１．６ｇ（５ミリモル）の３−（
ｌ−アダマンチル）４−メトキシベンゾイルクロリドの
溶液を徐々に導入して、混合物を外界温度で一晩撹拌す
る。

反応媒体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、水で洸
い、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発する。残渣を
シリカカラムによるクロマトグラフイーで、エチルエー
テルとヘキサンの５０：５０混合物で溶出して精製する
。蒸発し、ヘキサン中で沈澱させて、１．８２９（９２
％収率）の、融点２３９−２４０℃を有する予期された
チオエステルが分離される。

組成物の実施例Ａ−経口組成物（ａ）０．２９錠４−（５，６，７．８−テトラヒドロー５，５，８．８
−テトラメチル−２ナフトイルチオ）安息香酸　　　　　　０．００１９澱
粉　　　　　　　　　　　　　　　　０．１１４９リン
酸二カルシウム　　　　　　　　　０．０２０９シリカ
　　　　　　　　　　　　　　　０．０２０９ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　０．０３０９タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０１０９ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　０．００５９本実施例中、
活性化合物は、同量の４−［５−（１ーアダマンチル）
−２−ヒドロキン−４−メトキシベンゾイルチオ］安息
香酸で置き換えることができる。

（ｂ）　５　ｘＱアンプル中の飲料用懸濁液４−［５−
（１−アダマンチル）２−フルオロ−４−メトキシペンゾイルチオコ安息香酸グリセリンソルビトール、７０％サッカリン酸ナトリウム０．００１９Ｇ．５００９ｏ．ｓｏｏｙ０．０１０９パラヒドロキシ安息香酸メチル　　　　０．０４０９香
味料、十分量、精製水を加えて５ｘＱとする本実施例において、活性化合物は、同量の４［５−（１
−アダマンチル）−４−メトキシー２−メヂルベンゾイ
ルチオ］安息香酸で置き換えられることができる。

（ｃ）ｌＯｉ（の飲料用懸濁液４−［３−（１−アダマンチル）一４−メチルチオベンゾイルチオ］安息香酸　　　　　　　　　　　　　　０．２００？グ
リセリン　　　　　　　　　　　　　１．０００９ソル
ビトール、７０％　　　　　　　　１．０００９サッカ
リン酸ナトリウム　　　　　　　０．０１０９バラヒド
ロキシ安息香酸メチル　　　　０．０８０ｙ香味料、十
分量、精製水を加えてｌＯｓ＋ｄとするＢ一局所組成物（ａ）アニオン水中油型クリーム４−（５．６，７．８−テトラヒドロー５，５，８．８
−テトラメチル−２＝ナフチルチオ）安息香酸　　　　　　　　１．０００９
ドデシル硫酸ナトリウム　　　　　　　０．７４２９１
．２−プロパンジオール　　　　　　　１．５４０９セ
チルアルコール　　　　　　　　　１９．３００９農ペ
トロラタム油　　　　　　　　　１９．３００９パラヒ
ドロキシ安息香酸メチル　　　　０．０７５９パラヒド
ロキシ安息香酸プロビル　　　０．０７５９無殺、脱無
機質水を加えて１００．０００９とする。

（ｂ）エタノール性ゲル４−［５−（１−アダマンチル）一２−フルオロー４−メトキシペンゾイルチオ〕安息香酸　　　　　　０．３００９ヒ
ドロキシプロビルセルロース　　　　２．０Ｏ０ｇエタ
ノール、９５％を加えて１００．０００９とする（ｃ）
水性ゲル４−［５−（１−アダマンチル）一２−ヒドａキシ−４−メトキシペンゾイルチオ］安息香酸　　　　　　０．３００９ポ
ロキサマ−１８２、「プルロニックＬ６２」の商標名でＢＡＳＦから販売　　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
プロピレングリコール　　　　　　　　４．０００９ア
クリル酸ボリマー、「カーボボール９４０」の商標名でグッドリッチから販売　　　　　　　　　　　０・８００９Ｅ
ＤＴＡジナトリウム　　　　　　　　０．１００９パラ
ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　０．１００９ＮａＯ
Ｈ、ｌＯ％水　　　　　　　　　１．２５０９無菌、脱
無機質水を加えて１００．０００９とする。

（ｄ）軟膏４−［５−（１−アダマンチル）４−メトキン−２−メチルベンゾイルチオ］安息香酸　　　　　　　　　０．０２０１？
ミリスチン酸イソプロビル　　　　　　８１．７００９
流動性ペトロラタム油　　　　　　　　９．　１００ｇ
シリカ、「エーロジル２００」の商標名でデグッサより販売　　　　　９．　１８０９
（ｅ）ノニオン水中油型クリーム４　−［３−（１−アダマンチル）ー４−メチルチオベンゾイルチオ］安息香酸　　　　　　　　　　　　　　１．０００９セ
チルアルコール　　　　　　　　　　４．０００ｇグリ
セリンモノステアレート　　　　　２．５００ｙＰＥＧ
　５　０のステアレート　　　　　　２．５０ｈカライ
ト（Ｋａｒｉｔｅ）バター　　　　　　　９．２００９
プロピレングリコール　　　　　　　　２．００ｈパラ
ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　０．０７５９バラヒ
ドロキシ安息香鎖プロビル　　　０．０７５９無菌、脱
無機質水を加えて１００ｇとする。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を有するビ芳香族チオエステル、［式中、Ｒ＿１は、水素、ＯＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿３、−ＣＯＯＲ＿９、▲数式、化
学式、表等があります▼又はＳＯ＿２Ｒ＿１＿０を示す
。Ｒ＿９は、水素、１−６炭素原子含有アルキル、モノヒ
ドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキルを示す。Ｒ＿１＿０は、ＯＨ、１−６炭素原子含有アルキル又は
▲数式、化学式、表等があります▼を示す。ｒ′及びｒ″は、水素、１−６炭素原子含有アルキル、
アリール、アラルキル、モノヒドロキシアルキル又はポ
リヒドロキシアルキルを示すか、あるいはｒ′とｒ″が
一緒になって異項環を形成する。Ｒ＿２はフッ素又は−ＣＦ＿３を示す。Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は、水素、フッ索、ＯＨ、−
ＣＨ＿３、−ＯＣＨ＿３、−ＣＦ＿３、−ＣＯＯＨ又は
−ＣＨ＿２ＯＨを示す。Ｒ＿６及びＲ＿８は、水素、−ＣＦ＿３、α−置換、３
−５炭素含有アルキル、α，α′−ジ置換、４−１２炭
素原子含有アルキル、２−１２炭素原子含有シクロアル
キル、結合、炭素が三置換された、５−１２炭素原子含
有、モノあるいはポリ環状シクロアルキル又は−ＳＲ＿
１＿１、−ＳＯ＿２Ｒ＿１＿１あるいは−ＳＯＲ＿１＿
１（式中、Ｒ＿１＿１は１−６炭素原子含有アルキル又
はシクロアルキルを示す）を示す。但し、Ｒ＿６とＲ＿
８は、共に水素ではあり得ない。Ｒ＿７は、水素、１−６炭素原子含有アルキル又はアル
ケニル、アルケニルオキシ、ＯＲ＿１＿２を又はＯＲ＿
１＿３を示す。Ｒ＿１＿２は、水素、１−６炭素原子含有アルキル又は
アルケニルを示す。Ｒ＿１＿３は、水素、１−６炭素原子含有アルキル又は
アラルキルを示す。Ｒ＿６とＲ＿７又はＲ＿７とＲ＿８は、一緒になってメ
チルで置換された、５又は６鎖を有する環を形成するこ
ともできる。但し、式（ I ）において、Ｒ＿１が−ＣＨ＿２ＯＨ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２、−ＣＯＯＲ＿９又は▲数式、
化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿６又はＲ＿８が
４−１２炭素原子含有、α，α′−ジ置換アルキル又は
結合炭素が三置換された、５−１２炭素原子含有、モノ
あるいはポリ環状シクロアルキルを示し、Ｒ＿３又はＲ
＿４が水素又はメチルを示し、且つＲ＿７がＯＲ＿１＿
２を示す場合、Ｒ＿２又はＲ＿５の少なくとも一つは、
水素以外である。］２、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、亜鉛塩又は有機アミン塩の形である、請求項１
の化合物。３、１−６炭素原子含有アルキルが、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル及び第三プからなる群から選択さ
れる、請求項１の化合物。４、α−置換アルキルが、イソプロピル、１−メチルプ
ロピル、１−エチルプロピル、１−メチルヘキシル、１
−メチルデシル及び１−エチルドデシルからなる群から
選択される、請求項１の化合物。５、α，α′−ジ置換アルキルが、第三ブチル、１，１
−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル
、１−メチル−１−エチルヘキシル及び１，１−ジメチ
ルデシルからなる群から選択される、請求項１の化合物
。６、モノヒドロキシアルキルが、２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプロピル
である、請求項１の化合物。７、ポリヒドロキシアルキルが、３−６炭素原子及び２
−５ヒドロキシ基を有する、請求項１の化合物。８、ポリヒドロキシアルキルが、２，３−ジヒドロキシ
プロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３
，４，５−テトラヒドロキシペンチル又はペンタエリス
リトールの残基である、請求項７の化合物。９、アルケニルが、２−６炭素原子を有する、請求項１
の化合物。１０、アルケニルが、ビニル、アリル又は２−ブチニル
である、請求項９の化合物。１１、アリールが、フェニル又はハロゲン、ヒドロキシ
もしくはニトロの少なくとも一つで置換されたフェニル
である、請求項１の化合物。１２、アラルキルが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ
あるいはニトロの少なくとも一つで置換された、ベンジ
ル又はフェネチルである、請求項１の化合物。１３、結合炭素が三置換された、５−１２炭素含有モノ
又はポリ環状シクロアルキルが、１−メチルシクロヘキ
シル又は１−アダマンチルである、請求項１の化合物。１４、ｒ′とｒ″が一緒になって、所望により４位でＣ
＿１−Ｃ＿６アルキル又はモノあるいはポリヒドロキシ
アルキルで置換されていてもよいピペリジノ、モルフォ
リノ、ピロリジノあるいはピペラジノからなる群から選
ばれた異項環を形成する、請求項１の化合物。１５、４−［３−（１−アダマンチル）ベンゾイルチオ
］安息香酸、４−［５−（１−アダマンチル）−２−フルオカ−４−
メトキシベンゾイルチオ］安息香酸、４−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフトイルチオ）安息香酸、４−［５−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−２−
メチルベンゾイルチオ］安息香酸、４−［５−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾイルチオ］安息香酸、４−（３，５−
ジ−トリフルオロメトキシベンゾイルチオ）安息香酸、４−（３−イソプロピル−４−メトキシベンゾイルチオ
）安息香酸、４−（３−イソプロピルチオ−４−メチルベンゾイルチ
オ）安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシベ
ンゾイルチオ］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオベン
ゾイルチオ］安息香酸、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシチオ安息香酸
メチル及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシチオ安息香酸
４−ヒドロキシフェニルからなる群から選ばれる、請求項１の化合物。１６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＿１からＲ＿５及びＲ＿８は、請求項１で与
えられた意義を有する］を有する、請求項１の化合物。１７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＿２からＲ＿５、Ｒ＿９及びＲ＿１＿２は、請求項１
で与えられた意義を有する。Ｒ＿６及びＲ＿８は、水素、４−１２炭素原子含有、α
，α′−ジ置換アルキル又は結合炭素が三置換された、
５−１２炭素原子含有、モノあるいはポリ環状シクロア
ルキルを示す。但し、Ｒ＿６又はＲ＿８の少なくとも一つは水素以外で
あり、Ｒ＿２、Ｒ＿４又はＲ＿５の少なくとも一つは水
素以外である。］を有する、請求項１の化合物。１８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、Ｒ＿２からＲ＿６、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿３は、
請求項１で与えられた意義を有する］を有する、請求項１の化合物。１９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する置換安息香酸の活性型と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンゼンチオール［式中、Ｒ＿１からＲ＿５は、請求項１で与えられた意
義を有する］とを、有機溶媒中、第三アミンの存在下に反応させ、反
応を周囲温度で撹拌下に実施し、Ｒ＿１＝−ＣＯＯＨの
とき、必要ならば対応する酸クロリドを形成させ、次い
で該クロリドを（Ｒ＿■ＯＨ）アルコールと反応させて
エステルに変換するか又は▲数式、化学式、表等があり
ます▼アミンと反応させてアミドに変換することによる
、請求項１の化合物の製造法。２０、製薬上許容されうるビヒクル中、少なくとも一つ
の請求項１の化合物よりなる、製薬組成物。２１、該化合物が、該組成物の全重量を基準にして０．
０００１から約５重量パーセントの範囲の量、存在する
、請求項２０の組成物。２２、皮膚、リューマチ、呼吸又は眼科の疾患にかかっ
ているヒト又は動物に、有効量の請求項２０の製薬組成
物を投与することによる、該疾患の処置方法。２３、化粧上許容されうるビヒクル中、少なくとも一つ
の請求項１の化合物よりなる、身体又は毛髪の衛生用の
化粧用組成物。２４、該化合物が、該組成物の全重量を基準にして０．
０００１から０．１重量パーセントの範囲の量、存在す
る、請求項２３の組成物。２５、該化合物が、該組成物の全重量を基準にして０．
００１から０．０１重量パーセント存在する、請求項２
３の組成物。