JPH03167124A - キサンチン誘導体からなるペレツトの製法 - Google Patents
キサンチン誘導体からなるペレツトの製法Info
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- JPH03167124A JPH03167124A JP2237309A JP23730990A JPH03167124A JP H03167124 A JPH03167124 A JP H03167124A JP 2237309 A JP2237309 A JP 2237309A JP 23730990 A JP23730990 A JP 23730990A JP H03167124 A JPH03167124 A JP H03167124A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、キサンチン誘導体１００％からなり、はっき
りした球形構造を有するペレットの簡単な製法、その遅
延化及びそれから製造さ１１゜る医薬品に関する。
りした球形構造を有するペレットの簡単な製法、その遅
延化及びそれから製造さ１１゜る医薬品に関する。
慣用の技術によるペレットの構成のためには、糖衣施与
のだめの出発核としての小粒子（Ｎｏｎｐａｒｅ：［１
θ８）又は可塑性の成形可能な物質を製造するための接
着剤及び／又は他の補助剤が必要である。
のだめの出発核としての小粒子（Ｎｏｎｐａｒｅ：［１
θ８）又は可塑性の成形可能な物質を製造するための接
着剤及び／又は他の補助剤が必要である。
この製法は、費用がかかり、最大（即ち１００チ〕の作
用物質濃度を有するキサンチン誘導体ペレットの製造を
許さず、従って、作用物質密度は制限さｎているｏしか
しながら受容しうる大きさの硬ゼラチン−カプセルによ
り高い薬品量の充填を可能とするためには、高い作用物
質密度が必要である。
用物質濃度を有するキサンチン誘導体ペレットの製造を
許さず、従って、作用物質密度は制限さｎているｏしか
しながら受容しうる大きさの硬ゼラチン−カプセルによ
り高い薬品量の充填を可能とするためには、高い作用物
質密度が必要である。
純粋なテオフィリン凝集体が同様に公知であリ、これは
、緊密なテオフィリンの分解造粒によって得られるか、
又は西独特許出願公開（ＤＥ−Ｏ８） 第３７１２０
５８号明細書によジテオフィリン／水−混合物を穿孔円
板全通して圧縮することによって押出し圧縮体にするこ
とができる。この成形体は、当業者に公知であるように
、良好な流動性及び最大の嵩密度の達成のために望まし
い球形′ｆ、Ｗさない０西独特許出願公開（Ｄｚ−ｏｓ
） 第３７１２０５８号明細書中には、円形ペレット
に、更に加工することが記載されているが、このｔめに
は、付加的な工程が必要であり、その結果成形のための
３工程もかくとして、円形ペレットへの成形がどのよう
に行なうべきか不明である０そ扛というのも、西独特許
出願公開（ＤＥ−Ｏ８）第３７１２０５８号明細書中の
実施例によれば湿ったテオフィリン物質は非常に迅速に
固化する傾向がちるからである〇 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、簡単な方法で、作用物質濃度１００チのキサ
ンチン誘導体から、できるだけ正確な球形で、同時に０
．５１／−１３より大きい高い嵩密度を存し、従って例
えばカプセル中での高い作用物質密度を可能にするペレ
ットを製造することを課題としている。
、緊密なテオフィリンの分解造粒によって得られるか、
又は西独特許出願公開（ＤＥ−Ｏ８） 第３７１２０
５８号明細書によジテオフィリン／水−混合物を穿孔円
板全通して圧縮することによって押出し圧縮体にするこ
とができる。この成形体は、当業者に公知であるように
、良好な流動性及び最大の嵩密度の達成のために望まし
い球形′ｆ、Ｗさない０西独特許出願公開（Ｄｚ−ｏｓ
） 第３７１２０５８号明細書中には、円形ペレット
に、更に加工することが記載されているが、このｔめに
は、付加的な工程が必要であり、その結果成形のための
３工程もかくとして、円形ペレットへの成形がどのよう
に行なうべきか不明である０そ扛というのも、西独特許
出願公開（ＤＥ−Ｏ８）第３７１２０５８号明細書中の
実施例によれば湿ったテオフィリン物質は非常に迅速に
固化する傾向がちるからである〇 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、簡単な方法で、作用物質濃度１００チのキサ
ンチン誘導体から、できるだけ正確な球形で、同時に０
．５１／−１３より大きい高い嵩密度を存し、従って例
えばカプセル中での高い作用物質密度を可能にするペレ
ットを製造することを課題としている。
この課題は、キサンチン誘導体と水又はＸ／アルコール
−混合物との反応により、０．６〜４鵡の範囲の粒径及
び嵩密度０．５以上のはっきりした球状構造ｔ−有する
、キサンチン誘導体からなるペレットを製造する方法に
より解決さｎｌその際平均粒径２０〜２００μｍのキサ
ンチン誘導体−粉末を、撹拌下に、不溶性の水又は水／
アルコール−混合物と混じらない、６０〜１６０℃の範
囲の沸点を有する液体中に４０〜６０℃で懸濁させ、使
用キサンチン誘導体に対して２０〜４０重２％の水又は
水／アルコール−混合物を添加し、次いで１時間あだり
５〜２０にの割合で室温１で冷却させ、その際、撹拌速
度を、凝集後にもとの約１／３〜２／３になるよう低下
嘔せてよく、ペレットヲ液体から分離しかつ乾燥させる
Ｏ 本発明の意味におけるキサンチン誘導体は、２−及び３
個のＮ−置換された２、６−ジヒドロキシプリン、有利
にカフェイン、ペントキシフィリン、ゾブロフイリン、
エトフィリン、ドキンフイリン及び特にテオフィリンで
あるＯ水／アルコール−混合物は、アルコール最高５０
チ、有利に２０％以下を含有する０粉末を液体中に渦巻
がはじまる範囲で絶えず撹拌しながら分散させ、その際
粉末を予備装入し、液体をこれに注入するか、又はその
逆にするかはどちらでもよい０乳化剤は必要ではない０
液体は、最初から４０〜６０、有利に４０〜５０℃まで
加熱さｎていてよいか、又は粉末の懸濁後に加熱してよ
い０水又は水／アルコール混合物を、ゆっくり又は迅速
に、−滴づつ又は−度に添加した後に、温度？！−１時
間当り５〜２０、有利に約１０にづつ下げ、その際、撹
拌速度を約２７３〜１／３まで低下させることができ、
その際最初濁っていた粉末の分散液が凝集によって澄明
になつｔｏ予め装入されたキサンチン誘導体−粉末の粒
径、添加される水又は水／アルコール−混合物の量及び
撹拌回転数に応じて、ペレットの平均粒径を０．３〜４
、有利に、０．８〜２ｍｓの範囲に調整することができ
る。粒度分布は、この範囲内で一般に狭く、粒子は一様
に球形である。室温まで冷却後に粒子に液体から分離し
、常法（製薬工業の教本参照）で６０〜８０℃で乾燥さ
せる。その嵩密度は０．５よ゛り大きく、有利に０．６
＆／ａ３より大きい０これらは高度に耐圧性で、かつ耐
摩耗性である０機械的耐摩耗性を測定するための装置（
ＢｏｒｎＦｒｉａｂｉｍａｔ ＳＡ ４００ 、 Ｆａ
、Ｂｏｒｎ ＧｅｒＡｔｂａｕ 。
−混合物との反応により、０．６〜４鵡の範囲の粒径及
び嵩密度０．５以上のはっきりした球状構造ｔ−有する
、キサンチン誘導体からなるペレットを製造する方法に
より解決さｎｌその際平均粒径２０〜２００μｍのキサ
ンチン誘導体−粉末を、撹拌下に、不溶性の水又は水／
アルコール−混合物と混じらない、６０〜１６０℃の範
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用キサンチン誘導体に対して２０〜４０重２％の水又は
水／アルコール−混合物を添加し、次いで１時間あだり
５〜２０にの割合で室温１で冷却させ、その際、撹拌速
度を、凝集後にもとの約１／３〜２／３になるよう低下
嘔せてよく、ペレットヲ液体から分離しかつ乾燥させる
Ｏ 本発明の意味におけるキサンチン誘導体は、２−及び３
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にカフェイン、ペントキシフィリン、ゾブロフイリン、
エトフィリン、ドキンフイリン及び特にテオフィリンで
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チ、有利に２０％以下を含有する０粉末を液体中に渦巻
がはじまる範囲で絶えず撹拌しながら分散させ、その際
粉末を予備装入し、液体をこれに注入するか、又はその
逆にするかはどちらでもよい０乳化剤は必要ではない０
液体は、最初から４０〜６０、有利に４０〜５０℃まで
加熱さｎていてよいか、又は粉末の懸濁後に加熱してよ
い０水又は水／アルコール混合物を、ゆっくり又は迅速
に、−滴づつ又は−度に添加した後に、温度？！−１時
間当り５〜２０、有利に約１０にづつ下げ、その際、撹
拌速度を約２７３〜１／３まで低下させることができ、
その際最初濁っていた粉末の分散液が凝集によって澄明
になつｔｏ予め装入されたキサンチン誘導体−粉末の粒
径、添加される水又は水／アルコール−混合物の量及び
撹拌回転数に応じて、ペレットの平均粒径を０．３〜４
、有利に、０．８〜２ｍｓの範囲に調整することができ
る。粒度分布は、この範囲内で一般に狭く、粒子は一様
に球形である。室温まで冷却後に粒子に液体から分離し
、常法（製薬工業の教本参照）で６０〜８０℃で乾燥さ
せる。その嵩密度は０．５よ゛り大きく、有利に０．６
＆／ａ３より大きい０これらは高度に耐圧性で、かつ耐
摩耗性である０機械的耐摩耗性を測定するための装置（
ＢｏｒｎＦｒｉａｂｉｍａｔ ＳＡ ４００ 、 Ｆａ
、Ｂｏｒｎ ＧｅｒＡｔｂａｕ 。
ｖ ３５５４ Ｇ１１ａｄｅｎｂａｃｈ ）で、非常に
高い振盪負荷９９９ ｍ１ｎ−１及び１８Ｑｓｅｃ（７
）持続時間後に、最大０．８チの摩耗率が測定された□ キサンチン誘導体：不溶性の、水又は水／アルコール−
混合物と混じらない液体：水又は水／アルコール−混合
物の量比は、ｉｋｇ：１〜４１ ： ０．２〜０．４ｇ
の範囲でちる。
高い振盪負荷９９９ ｍ１ｎ−１及び１８Ｑｓｅｃ（７
）持続時間後に、最大０．８チの摩耗率が測定された□ キサンチン誘導体：不溶性の、水又は水／アルコール−
混合物と混じらない液体：水又は水／アルコール−混合
物の量比は、ｉｋｇ：１〜４１ ： ０．２〜０．４ｇ
の範囲でちる。
不溶性の、水又は水／アルコール−混合物と混じらない
６０〜１６０、有利に７０〜１３０℃の範囲で沸騰する
液体としては、特に甲鎖長のアルカン、例えばシクロヘ
キサン、ベンゾン又は石油エーテルがこれに該当する。
６０〜１６０、有利に７０〜１３０℃の範囲で沸騰する
液体としては、特に甲鎖長のアルカン、例えばシクロヘ
キサン、ベンゾン又は石油エーテルがこれに該当する。
「不溶性の、水又は水／アルコール−混合物と混じらな
い」とは、実際に著しい量のキサンチン誘導体が水又は
水／アルコール−混合物中に溶けないことを意味し、い
いかえると、３成分のうちの各々２成分の前記の量比で
の混合時に常に２つの相が生じることである。
い」とは、実際に著しい量のキサンチン誘導体が水又は
水／アルコール−混合物中に溶けないことを意味し、い
いかえると、３成分のうちの各々２成分の前記の量比で
の混合時に常に２つの相が生じることである。
「モ均粒径」とは、重量平均を意味する。
ペレットの「はつきジした球状構造」とは、球の直径が
直角で互いに最大２５、有利には最大１５％だけ偏るこ
とを意味する。
直角で互いに最大２５、有利には最大１５％だけ偏るこ
とを意味する。
ペレットは直接に、又は遅延性（及び／又は又
抗胃液性）の塗膜で被覆後に、挿入力プセノ１投与袋中
に充填することができる。遅延性塗膜は、ガレーン教本
及び手引き書に記載されているようなこの目的のために
慣用の、水媒体に、−一値に無関係に不溶の、拡散制御
性のポリマ例えばポリ（メタ）アクリレート、セルロー
ス誘導体及びビニルポリマーを含有する０ペレツトの高
い機械的安定性、はっきりした球形の形状及び−様な表
面によって限定さｎ−ｃ、非常に僅かな塗膜１で制御１
几だ作用物質７放出が任意の塗装装置中で簡単な方法で
得られることが可能である。ペレットの−様な球形構造
は、最も密な球のバッキングでのカプセルの精密な充填
を可能にし、従って作用物質含有量の高いカプセルを可
能にする。
に充填することができる。遅延性塗膜は、ガレーン教本
及び手引き書に記載されているようなこの目的のために
慣用の、水媒体に、−一値に無関係に不溶の、拡散制御
性のポリマ例えばポリ（メタ）アクリレート、セルロー
ス誘導体及びビニルポリマーを含有する０ペレツトの高
い機械的安定性、はっきりした球形の形状及び−様な表
面によって限定さｎ−ｃ、非常に僅かな塗膜１で制御１
几だ作用物質７放出が任意の塗装装置中で簡単な方法で
得られることが可能である。ペレットの−様な球形構造
は、最も密な球のバッキングでのカプセルの精密な充填
を可能にし、従って作用物質含有量の高いカプセルを可
能にする。
本発明によジ製造されたペレットを含有する、本発明の
意味における医薬品は、挿入カプセル、投与袋並びに、
このペレットから結合剤及び場合により他の慣用のガレ
ヌス助剤の使用下に圧縮さｆる錠剤である。
意味における医薬品は、挿入カプセル、投与袋並びに、
このペレットから結合剤及び場合により他の慣用のガレ
ヌス助剤の使用下に圧縮さｆる錠剤である。
例１
プロペラ撹拌機及び流れ制御器を備えた３１二重ゾヤケ
ット容器中で、沸点範囲１ｏＯ〜１３０℃の石油エーテ
ル２１！ｔ−撹拌下に４５℃まで加熱した０平均粒径１
００μｍのテオフィリン粉末１ｋｇの添加後に、周速（
Ｕｍｆａｎｇｓ−ｇｅｓｃｈｖｉｎｄｉｇｋｅｉｔ ）
５．４ ｍ／ｓで懸濁させた０水０．６１をこの懸濁
液中に撹拌導入した０懸濁さｎた粉末粒子の凝集後に周
速を３．４ｍ／ｓに減じ、約１０に／ｈでゆっくりと約
２０℃まで冷却させた後に、生じたペレットを吸引濾過
器を用いて分離した。適当な耐爆性の乾燥相中、約６゜
℃で乾燥させた。
ット容器中で、沸点範囲１ｏＯ〜１３０℃の石油エーテ
ル２１！ｔ−撹拌下に４５℃まで加熱した０平均粒径１
００μｍのテオフィリン粉末１ｋｇの添加後に、周速（
Ｕｍｆａｎｇｓ−ｇｅｓｃｈｖｉｎｄｉｇｋｅｉｔ ）
５．４ ｍ／ｓで懸濁させた０水０．６１をこの懸濁
液中に撹拌導入した０懸濁さｎた粉末粒子の凝集後に周
速を３．４ｍ／ｓに減じ、約１０に／ｈでゆっくりと約
２０℃まで冷却させた後に、生じたペレットを吸引濾過
器を用いて分離した。適当な耐爆性の乾燥相中、約６゜
℃で乾燥させた。
このペレットは５００〜１８００μｍの粒径帯全有し、
特に最大は９００μｍにあったＯＤ工Ｎ５３４６８によ
る嵩密度は、０．６２ｇ／儒３であった。流動層装置中
での１５分の乾燥回転後の摩耗率は０．２％よジ少なく
、ｉｏ。
特に最大は９００μｍにあったＯＤ工Ｎ５３４６８によ
る嵩密度は、０．６２ｇ／儒３であった。流動層装置中
での１５分の乾燥回転後の摩耗率は０．２％よジ少なく
、ｉｏ。
μｍノ篩を介して測定さ扛た〇
例２
傾斜板撹拌機（ＳｃｈｒＬｇｂｌａｔｔｒｕｈｒｅｒ
）及び流れ制御器を備えた１１−二！ジャケット容器中
で、沸点範囲１００〜１３０℃の石油エーテル６００
ｔｅｌを、撹拌下に６０℃まで加熱した。
）及び流れ制御器を備えた１１−二！ジャケット容器中
で、沸点範囲１００〜１３０℃の石油エーテル６００
ｔｅｌを、撹拌下に６０℃まで加熱した。
２００μｍ以下の粒子帯を有するペントキシフィリン−
粉末２００ｇの添加後に周速１．７ｍ／ｓで懸濁させた
。
粉末２００ｇの添加後に周速１．７ｍ／ｓで懸濁させた
。
水／エタノールー混合物５０ｍ１ｋ懸濁液中に撹拌導入
した。約１０に／ｈ で２０’Ｃまで冷却後に、生じた
ぺＶソト金吸引濾過器により分離し、かつ適当な耐爆性
の乾燥相中、約６０’Ｃで乾燥させた。
した。約１０に／ｈ で２０’Ｃまで冷却後に、生じた
ぺＶソト金吸引濾過器により分離し、かつ適当な耐爆性
の乾燥相中、約６０’Ｃで乾燥させた。
このペレットは、最大が８００μｍＫある４００〜１３
００μｍの粒径帯を有した。
００μｍの粒径帯を有した。
Ｄ工Ｎ ５３４６８ ＶＣヨル嵩密度は０．６４ ｇ／
２３であった。
２３であった。
流動層装置中での１５分間の乾燥回転後の摩耗率は０．
３俤より少なく、１００μｍ？篩ケ介して測定された。
３俤より少なく、１００μｍ？篩ケ介して測定された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、キサンチン誘導体と水又は水／アルコール−混合物
との反応により０．３〜４ｍｍの範囲の粒径及び嵩密度
０．５以上のはつきりした球状構造を有する、キサンチ
ン誘導体からなるペレットを製造する際に、平均粒径２
０〜２００μｍのキサンチン誘導体−粉末を、撹拌下に
、不溶性の水と混じらない６０〜１６０℃の範囲の沸点
を有する液体中に４０〜７０℃で懸濁させ、キサンチン
誘導体に対して１０〜 ４０重量％の水又は水／アルコール−混合物を添加し、
次いで１時間あたり５〜２０Ｋの割合で室温まで却冷さ
せ、その際、凝集後に、撹拌速度を、もとの約１／３〜
２／３まで低下させてよく、次いでペレットを液体から
分離しかつ乾燥させることを特徴とする、キサンチン誘
導体からなるペレットの製法。
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2996702B2 (ja) |
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