JPH0316956B2 - - Google Patents
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Description
本発明は７−（Ｎ，Ｎ−ジ置換）−３−メチル−
３−セフエム化合物および７−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸（以下、一般に使われて
いる通りに７−ADCAと略記する）に関する。
Ｎ，Ｎ−ジ置換デスアセトキシセフアロスポリン
類は７−ADCAに変換できる。７−ADCAはデ
スアセトキシセフアロスポリン系抗生物質化合
物、特にセフアレキシンの製造中間体として有用
である。 ７−ADCAはセフアロスポリンＣの７−アミ
ノセフアロスポラン酸（７−ACA）骨格部を水
素化分解することにより得られる〔ステツドマン
（Stedman）等、J.Med.Chem.７，117（1964）；
アメリカ合衆国特許No.3124576〕。 今回、下式 〔式中、Ｒはアミノまたはジ置換アミノを示
す〕 で表わされるセフアロスポラン酸とトリ（C1〜
C6アルキル）シランを、pKaが1.5より小さい有
機酸、およびルイス酸の存在下、約20℃ないし
100℃の温度で混和することから成る下式 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 で表わされるデスアセトキシセフアロスポラン酸
を製造する方法を発見した。 当該方法とは、以下の反応工程式により例示さ
れる。 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 本方法で提供される７−（Ｎ，Ｎ−ジ置換）ア
ミノデスアセトキシセフアロスポラン酸は一般的
に中間体として有用である。特に、Ｎ，Ｎ−ジシ
リル化誘導体は加水分解されて７−ADCAにな
る。７−ADCDはセフアロスポリン系抗生物質、
特に、良く知られている経口投与で有効な抗生物
質セフアレキシンを製造するのに有益な重要な中
間体である。 本方法に使用できるトリアルキルシランの例と
しては、トリメチルシラン、トリエチルシラン、
トリ−ｎ−プロピルシラン、トリ−ｎ−ブチルシ
ラン、トリ−ｎ−ペンチルシラン、トリ−ｎ−ヘ
キシルシランおよびそれらに対応する分岐したト
リアルキルシラン類を包含する。本発明の好適な
トリアルキルシランはトリエチルシランである。 本反応は実質上無水条件下で強有機酸およびル
イス酸の存在下にて行なう。本方法に使用できる
強酸性有機酸の例としては、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、トリブロモ酢酸などのハロゲン
化酢酸およびメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トリクロロメタンスルホン酸、フルオロメタ
ンスルホン酸などのアルキルおよびハロゲン化ア
ルキルスルホン酸を包含する。本発明の好適な強
有機酸はトリフルオロ酢酸である。 本方法に使用できるルイス酸の例としては、三
フツ化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、四塩化チタニウム、塩化亜
鉛、臭化第二鉄、トリメチルホウ素およびルイス
酸様物質などの強ルイス酸として知られているも
のが包含される。本発明の好適なルイス酸は、通
常利用されるエーテル化した型で使用できる三フ
ツ化ホウ素である。 不活性有機溶媒は本方法に使用できるが、本方
法で使用するある特定の強有機酸は従来から溶媒
として使用できる。例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素溶媒のような不活性有機溶媒が使える。 本反応は20℃ないし100℃、好ましくは、35℃
ないし70℃の温度で行なうことができる。本方法
における反応は発熱反応である。反応の開始と温
度がどこまで上がるかは、反応液の濃度、溶媒が
用いられるかどうか、出発物質、その他のいろい
ろな要因に依る。(1)式において、Ｒが例えばフタ
ルイミドなどのジ置換アミノ基である化合物は25
℃ないし55℃の温度にて３−メチル体を高収率で
産生するが、一方、Ｒがアミノの場合（７−
ACA）は45℃ないし75℃の温度にて生成物７−
ADCAが高収率で得られる。 本方法を行なうに際しては、反応培地を強酸性
に保つため強酸性有機酸を過剰に用いる。トリア
ルキルシランは、使用するセフアロスポラン酸１
モル当たり２〜４モルに相当する量を用いる。ル
イス酸は過剰に用いることができるが、一般には
セフアロスポラン酸１モルに対して2.5〜４モル
のルイス酸を用いる。本方法は以下のようにして
行なう。(1)式で表わされるセフアロスポラン酸を
過剰の有機酸と混和してそこへトリアルキルシラ
ンを加える。室温とほぼ同じかまたは少し高めの
温度で撹拌しながらルイス酸を加える。ルイス酸
を加えると発熱反応が起こり冷却することなく反
応が進行する。しかし、本発明方法を大量製造の
規模で行なう際には、分解生成物の発生を防ぐよ
うに温度を制御しなければならない。しかし、た
いていの場合は、中程度の規模までの小さな反応
では、温度は自然に上昇し、外的冷却は必要な
い。反応が治まつたのち、反応液を４〜６時間撹
拌して完全に反応させる。 強酸性有機酸が溶媒として適していない場合は
本方法に溶媒を用いる。塩化メチレンおよびトリ
クロロエタンなどの溶媒が本方法には好ましく強
酸性有機酸と共に用いられる。溶媒は使用する前
に乾燥した方が好ましい。大量製造する場合は反
応を和らげるのに溶媒を用いることができる。 (1)式で表わされて本方法に使える７−（Ｎ，Ｎ
−ジ置換）アミノセフアロスポラン酸の例として
は、下記で表わされるジアシル化アミノ基を有す
る７−ジアシル化誘導体がある。 〔式中、Ｙはフエニレン、C1〜C3アルキレン
またはC2〜C3アルケニレンを示す〕 このようなジアシル基の例としてはフタルイミ
ド、スクシンイミド、グルタルイミド、マレイミ
ドなどがある。 (1)式でＲによつて表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ア
ミノ基は、式 〔（C1〜C4アルキル）3Si〕2−Ｎ− で表わされるジシリル化アミノ基または式 で表わされる環式ジシリル化アミノ基をも包含す
る。上記の式中、アルキルとはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプ
ロピルなどのC1〜C4炭化水素基を表わす。環式
ジシリル化アミノ基を表わす式中、ｎは２ないし
４の整数である。 このようなジシリル化アミノ基の例としては、
ビス（トリメチルシリル）アミノ、ビス（トリエ
チルシリル）アミノ、ビス（トリ−ｎ−ブチルシ
リル）アミノおよび式
３−セフエム化合物および７−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸（以下、一般に使われて
いる通りに７−ADCAと略記する）に関する。
Ｎ，Ｎ−ジ置換デスアセトキシセフアロスポリン
類は７−ADCAに変換できる。７−ADCAはデ
スアセトキシセフアロスポリン系抗生物質化合
物、特にセフアレキシンの製造中間体として有用
である。 ７−ADCAはセフアロスポリンＣの７−アミ
ノセフアロスポラン酸（７−ACA）骨格部を水
素化分解することにより得られる〔ステツドマン
（Stedman）等、J.Med.Chem.７，117（1964）；
アメリカ合衆国特許No.3124576〕。 今回、下式 〔式中、Ｒはアミノまたはジ置換アミノを示
す〕 で表わされるセフアロスポラン酸とトリ（C1〜
C6アルキル）シランを、pKaが1.5より小さい有
機酸、およびルイス酸の存在下、約20℃ないし
100℃の温度で混和することから成る下式 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 で表わされるデスアセトキシセフアロスポラン酸
を製造する方法を発見した。 当該方法とは、以下の反応工程式により例示さ
れる。 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 本方法で提供される７−（Ｎ，Ｎ−ジ置換）ア
ミノデスアセトキシセフアロスポラン酸は一般的
に中間体として有用である。特に、Ｎ，Ｎ−ジシ
リル化誘導体は加水分解されて７−ADCAにな
る。７−ADCDはセフアロスポリン系抗生物質、
特に、良く知られている経口投与で有効な抗生物
質セフアレキシンを製造するのに有益な重要な中
間体である。 本方法に使用できるトリアルキルシランの例と
しては、トリメチルシラン、トリエチルシラン、
トリ−ｎ−プロピルシラン、トリ−ｎ−ブチルシ
ラン、トリ−ｎ−ペンチルシラン、トリ−ｎ−ヘ
キシルシランおよびそれらに対応する分岐したト
リアルキルシラン類を包含する。本発明の好適な
トリアルキルシランはトリエチルシランである。 本反応は実質上無水条件下で強有機酸およびル
イス酸の存在下にて行なう。本方法に使用できる
強酸性有機酸の例としては、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、トリブロモ酢酸などのハロゲン
化酢酸およびメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トリクロロメタンスルホン酸、フルオロメタ
ンスルホン酸などのアルキルおよびハロゲン化ア
ルキルスルホン酸を包含する。本発明の好適な強
有機酸はトリフルオロ酢酸である。 本方法に使用できるルイス酸の例としては、三
フツ化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、四塩化チタニウム、塩化亜
鉛、臭化第二鉄、トリメチルホウ素およびルイス
酸様物質などの強ルイス酸として知られているも
のが包含される。本発明の好適なルイス酸は、通
常利用されるエーテル化した型で使用できる三フ
ツ化ホウ素である。 不活性有機溶媒は本方法に使用できるが、本方
法で使用するある特定の強有機酸は従来から溶媒
として使用できる。例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素溶媒のような不活性有機溶媒が使える。 本反応は20℃ないし100℃、好ましくは、35℃
ないし70℃の温度で行なうことができる。本方法
における反応は発熱反応である。反応の開始と温
度がどこまで上がるかは、反応液の濃度、溶媒が
用いられるかどうか、出発物質、その他のいろい
ろな要因に依る。(1)式において、Ｒが例えばフタ
ルイミドなどのジ置換アミノ基である化合物は25
℃ないし55℃の温度にて３−メチル体を高収率で
産生するが、一方、Ｒがアミノの場合（７−
ACA）は45℃ないし75℃の温度にて生成物７−
ADCAが高収率で得られる。 本方法を行なうに際しては、反応培地を強酸性
に保つため強酸性有機酸を過剰に用いる。トリア
ルキルシランは、使用するセフアロスポラン酸１
モル当たり２〜４モルに相当する量を用いる。ル
イス酸は過剰に用いることができるが、一般には
セフアロスポラン酸１モルに対して2.5〜４モル
のルイス酸を用いる。本方法は以下のようにして
行なう。(1)式で表わされるセフアロスポラン酸を
過剰の有機酸と混和してそこへトリアルキルシラ
ンを加える。室温とほぼ同じかまたは少し高めの
温度で撹拌しながらルイス酸を加える。ルイス酸
を加えると発熱反応が起こり冷却することなく反
応が進行する。しかし、本発明方法を大量製造の
規模で行なう際には、分解生成物の発生を防ぐよ
うに温度を制御しなければならない。しかし、た
いていの場合は、中程度の規模までの小さな反応
では、温度は自然に上昇し、外的冷却は必要な
い。反応が治まつたのち、反応液を４〜６時間撹
拌して完全に反応させる。 強酸性有機酸が溶媒として適していない場合は
本方法に溶媒を用いる。塩化メチレンおよびトリ
クロロエタンなどの溶媒が本方法には好ましく強
酸性有機酸と共に用いられる。溶媒は使用する前
に乾燥した方が好ましい。大量製造する場合は反
応を和らげるのに溶媒を用いることができる。 (1)式で表わされて本方法に使える７−（Ｎ，Ｎ
−ジ置換）アミノセフアロスポラン酸の例として
は、下記で表わされるジアシル化アミノ基を有す
る７−ジアシル化誘導体がある。 〔式中、Ｙはフエニレン、C1〜C3アルキレン
またはC2〜C3アルケニレンを示す〕 このようなジアシル基の例としてはフタルイミ
ド、スクシンイミド、グルタルイミド、マレイミ
ドなどがある。 (1)式でＲによつて表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ア
ミノ基は、式 〔（C1〜C4アルキル）3Si〕2−Ｎ− で表わされるジシリル化アミノ基または式 で表わされる環式ジシリル化アミノ基をも包含す
る。上記の式中、アルキルとはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプ
ロピルなどのC1〜C4炭化水素基を表わす。環式
ジシリル化アミノ基を表わす式中、ｎは２ないし
４の整数である。 このようなジシリル化アミノ基の例としては、
ビス（トリメチルシリル）アミノ、ビス（トリエ
チルシリル）アミノ、ビス（トリ−ｎ−ブチルシ
リル）アミノおよび式
【式】
【式】で表わされる環式ジシリル
化アミノ基がある。
(1)式においてＲがジ置換アミノ基である化合物
は公知技術により製造する。例えば、７−ACA
のジシリル化誘導体は、７−ACAを無水条件下
にトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシ
ラン、トリ−ｎ−ブチルクロロシラン、１，２−
エチレン−ピスジメチルクロロシランなどのトリ
アルキルクロロシランと反応させて製造する。 本方法で得られる(2)式で表わされる７−（Ｎ，
Ｎ−ジ置換アミノ）デスアセトキシセフアロスポ
リンの例としては、７−フタルイミドデスアセト
キシセフアロスポラン酸、７−スクシンイミドデ
スアセトキシセフアロスポラン酸、７−マレイミ
ドデスアセトキシセフアロスポラン酸、７−〔ジ
−（トリメチルシリル）アミノ〕デスアセトキシ
セフアロスポラン酸および７−〔ジ−（トリエチル
シリル）アミノ〕デスアセトキシセフアロスポラ
ン酸がある。 本方法をジシリル化された７−ACA誘導体に
ついて行なうと７−ACAの４位のカルボン酸官
能基は同様にシリル化エステルとなることが当業
者に明らかである。 本反応のジシリル化生成物は酸の加水分解によ
り７−ADCAになる有用な中間体である。７−
ACAのＮ，Ｎ−ジアシル化誘導体も同様に、Ｎ
−脱アシル化により７−ADCAを生成する７−
ADCAの有用な中間体である。例えば、７−フ
タルイミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸はヒドラジンでＮ−脱アシル化する。こ
れらのＮ，Ｎ−ジアシル化生成物はまた抗菌性を
有するので防腐剤、局所性の殺菌剤および浄化剤
として有用な化合物である。 本発明の反応は特に７−ACA（(1)式においてＲ
＝NH2）を７−ADCA（(2)式においてＲ＝NH2）
に直接変換するのに有用である。 本方法により７−ADCAが本方法に用いられ
た有機酸との塩の形で得られる。７−ADCAは
塩の形で単離できるが好ましくは以下のようにし
て双性イオンの形で単離することができる。有機
酸を溶媒として用いて本方法を行なう場合には、
反応液を非極性有機溶媒で希釈し７−ADCA塩
を沈澱させる。塩を水相から分離し、例えば水と
ジメチルホルムアミドの混合液のような水性溶媒
に溶解する。溶液のPHを７−ADCAの等電点
（約4.0）に調整し、双方イオンの形で７−ADCA
の沈澱を分離する。 塩素化した炭化水素溶媒を本方法に用いる場合
には、通常、塩の形で７−ADCAが沈澱する。
塩を分離し、塩の水性溶液から等電沈澱
（isoelectric precipitation）により７−ADCAの
双性イオンを得る。７−ADCAの塩が少なくと
も部分的に反応液に溶解する場合には、反応液を
蒸発させ、塩を７−ADCAを等電沈澱させるた
めに水性溶媒に溶解する。 本発明方法の好適な具体例としては、７−アミ
ノセフアロスポラン酸を過剰のトリフルオロ酢酸
に溶解し、そこへトリエチルシランを撹拌下に加
える。次に三フツ化ホウ素のエーテル化物を撹拌
下に加えると発熱反応が外的冷却することなしに
進行する。反応液を冷却しながら撹拌したのちジ
エチルエーテルのような比較的非極性の有機溶媒
で希釈すると生成物である７−ADCAのトリフ
ルオロ酢酸塩が沈澱する。トリフルオロ酢酸塩と
不純物を分離するために、塩を水とジメチルホル
ムアミドのような水性有機溶媒混合液に溶解す
る。不純物を除去するために溶液を過する。水
性液を必要ならば水で更に希釈してもよく、
液のPHを７−アミノデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸の等電点に調整する。７−ADCAは分子
内塩および双性イオンの形で沈澱し、過、濃縮
またはその他の適当な手段で分離される。７−
ADCAなアセトンのような有機溶媒で洗浄して
沈澱に含まれていた微量の水および酸性物質を除
去することができる。７−アミノデスアセトキシ
セフアロスポラン酸は必要ならば公知の標準の再
結晶方法により更に精製することができる。 上記の方法は下記の反応工程式により例示され
る。 ここに記載した方法は連続した工程、特に７−
ADCAを供給する好適な具体例に適用できる。 ７−ADCAはデスアセトキシセフアロスポラ
ン酸系抗生物質を製造するのに有用である。例え
ば７−ADCAを所望のカルボン酸でアシル化し
てそのような抗生物質を得ることができる。セフ
アレキシンはリアン（Ryan）等の方法〔J.Med.
Chem.12，310（1969）に記載されている〕により
７−ADCAと共に得られる。 本発明の方法を下記の実施例により更に例示す
る。 実施例 １ ７−ACA（2.26ｇ，8.3mmol）をトリフルオロ酢
酸（約15ml）に溶かした溶液にトリエチルシラン
（５ml）、続いて三フツ化ホウ素・エーテル化物
（８〜９ml）を室温にて撹拌下に加えた。反応液
は60℃以上に暖まつた（発熱的）。反応液を室温
まで冷却しジエチルエーテルで希釈したのち、７
−ADCAのトリフルオロ酢酸塩の沈澱を過し
空気乾燥した。生成物を水に溶かし溶液のPHを
4.04に調整すると７−ADCAの双性イオン型が沈
澱した。生成物を乾燥して、その乾燥生成物（や
や黄褐色の粉末）の重量を計ると1.47ｇであつ
た。収率：83％。 実施例 ２ 温度計、撹拌器、凝縮器および滴加用ロートを
装着した250ml容量の３首の丸底フラスコに７−
アミノセフアロスポラン酸（10.88ｇ，40mmole）
およびトリフルオロ酢酸（70.5ml）を入れた。こ
の溶液にトリエチルシラン（17.2ｇ，150mmole，
23.6ml）を、続いて塩化メチレン（33.6ml）を加
えた。得られた溶液を室温で撹拌し三フツ化ホウ
素・エーテル化物（27.1ｇ，190.7mmole，23.6ml）
を加えた。反応液の温度を約55℃まで上げて三フ
ツ化ホウ素を加えた。混合液の温度を室温まで下
げたのち、ジエチルエーテル（250ml）中へ撹拌
下に混合液を注いだ。７−アミノデスアセトキシ
セフアロスポラン酸のトリフルオロ酢酸塩の沈澱
を過で分取しアセトン（50ml）を含む水（100
ml）に溶解した。橙色の溶液のPHを水酸化アンモ
ニウムで4.0に調整すると７−ADCAが双性イオ
ンの形で沈澱した。生成物を過で分取し、水性
アセトン、アセトンで洗浄し次いでジエチルエー
テルで洗浄して乾燥すると、７−ADCA（7.23ｇ）
を微細な黄白色の粉末として得た。収率：84.5
％。 実施例 ３ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−フタルイミドセフアロスポラン酸（0.775
ｇ，1.92mmole）、トリエチルシラン（0.88ｇ，6.3
mmole）およびトリフルオロ酢酸（3.2ml）を塩化
メチレン（３ml）に溶かした溶液を氷浴中で５℃
まで冷却し、三フツ化ホウ素・エーテル化物
（0.86ｇ，６mmole）を注入器を通して加えた。反
応液を５℃で15分間撹拌し、冷却用の浴を取り除
き、反応が薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル；酢酸エチル：トルエン：酢酸＝７：４：１
（Ｖ：Ｖ：Ｖ）〕により終結したとわかるまで１時
間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチル（150ml）
の中に注いで、溶液を水、1N塩酸次いで食塩水
で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して真
空で蒸発させると淡黄褐色の泡状の生成物（0.53
ｇ）を生じた。収率：80％。生成物のNMRスペ
クトルとマススペクトルは標記化合物の構造に一
致した。 実施例 ４ 実施例３で記載した７−フタルイミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造は、
三フツ化ホウ素・エーテル化物を添加している間
は内部の温度を制御することなく繰り返される。
発熱によつて室温から35℃まで温度が上がつた。
得られる生成物の収率と純度は実施例３で得られ
る化合物と同じくらいであつた。 実施例 ５ ７−〔ジ−（トリメチルシリル）アミノ〕セフア
ロスポラン酸から合成される７−ADCA ７−〔ジ−（トリメチルシリル）アミノ〕セフア
ロスポラン酸を、トリフルオロ酢酸およびトリエ
チルシランを含む無水塩化メチレンに溶解し、そ
こへ三フツ化ホウ素のエーテル化物を加え、この
溶液を冷却することなく約２時間撹拌する。反応
液を水で希釈して約15分間撹拌するとトリメチル
シリル基の加水分解が起こる。そこで反応液をジ
エチルエーテル中に注ぐと７−ADCAのトリフ
ルオロ酢酸塩が沈澱する。この塩は実施例１記載
の方法により双性イオンの形の７−ADCAに変
換できる。
は公知技術により製造する。例えば、７−ACA
のジシリル化誘導体は、７−ACAを無水条件下
にトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシ
ラン、トリ−ｎ−ブチルクロロシラン、１，２−
エチレン−ピスジメチルクロロシランなどのトリ
アルキルクロロシランと反応させて製造する。 本方法で得られる(2)式で表わされる７−（Ｎ，
Ｎ−ジ置換アミノ）デスアセトキシセフアロスポ
リンの例としては、７−フタルイミドデスアセト
キシセフアロスポラン酸、７−スクシンイミドデ
スアセトキシセフアロスポラン酸、７−マレイミ
ドデスアセトキシセフアロスポラン酸、７−〔ジ
−（トリメチルシリル）アミノ〕デスアセトキシ
セフアロスポラン酸および７−〔ジ−（トリエチル
シリル）アミノ〕デスアセトキシセフアロスポラ
ン酸がある。 本方法をジシリル化された７−ACA誘導体に
ついて行なうと７−ACAの４位のカルボン酸官
能基は同様にシリル化エステルとなることが当業
者に明らかである。 本反応のジシリル化生成物は酸の加水分解によ
り７−ADCAになる有用な中間体である。７−
ACAのＮ，Ｎ−ジアシル化誘導体も同様に、Ｎ
−脱アシル化により７−ADCAを生成する７−
ADCAの有用な中間体である。例えば、７−フ
タルイミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸はヒドラジンでＮ−脱アシル化する。こ
れらのＮ，Ｎ−ジアシル化生成物はまた抗菌性を
有するので防腐剤、局所性の殺菌剤および浄化剤
として有用な化合物である。 本発明の反応は特に７−ACA（(1)式においてＲ
＝NH2）を７−ADCA（(2)式においてＲ＝NH2）
に直接変換するのに有用である。 本方法により７−ADCAが本方法に用いられ
た有機酸との塩の形で得られる。７−ADCAは
塩の形で単離できるが好ましくは以下のようにし
て双性イオンの形で単離することができる。有機
酸を溶媒として用いて本方法を行なう場合には、
反応液を非極性有機溶媒で希釈し７−ADCA塩
を沈澱させる。塩を水相から分離し、例えば水と
ジメチルホルムアミドの混合液のような水性溶媒
に溶解する。溶液のPHを７−ADCAの等電点
（約4.0）に調整し、双方イオンの形で７−ADCA
の沈澱を分離する。 塩素化した炭化水素溶媒を本方法に用いる場合
には、通常、塩の形で７−ADCAが沈澱する。
塩を分離し、塩の水性溶液から等電沈澱
（isoelectric precipitation）により７−ADCAの
双性イオンを得る。７−ADCAの塩が少なくと
も部分的に反応液に溶解する場合には、反応液を
蒸発させ、塩を７−ADCAを等電沈澱させるた
めに水性溶媒に溶解する。 本発明方法の好適な具体例としては、７−アミ
ノセフアロスポラン酸を過剰のトリフルオロ酢酸
に溶解し、そこへトリエチルシランを撹拌下に加
える。次に三フツ化ホウ素のエーテル化物を撹拌
下に加えると発熱反応が外的冷却することなしに
進行する。反応液を冷却しながら撹拌したのちジ
エチルエーテルのような比較的非極性の有機溶媒
で希釈すると生成物である７−ADCAのトリフ
ルオロ酢酸塩が沈澱する。トリフルオロ酢酸塩と
不純物を分離するために、塩を水とジメチルホル
ムアミドのような水性有機溶媒混合液に溶解す
る。不純物を除去するために溶液を過する。水
性液を必要ならば水で更に希釈してもよく、
液のPHを７−アミノデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸の等電点に調整する。７−ADCAは分子
内塩および双性イオンの形で沈澱し、過、濃縮
またはその他の適当な手段で分離される。７−
ADCAなアセトンのような有機溶媒で洗浄して
沈澱に含まれていた微量の水および酸性物質を除
去することができる。７−アミノデスアセトキシ
セフアロスポラン酸は必要ならば公知の標準の再
結晶方法により更に精製することができる。 上記の方法は下記の反応工程式により例示され
る。 ここに記載した方法は連続した工程、特に７−
ADCAを供給する好適な具体例に適用できる。 ７−ADCAはデスアセトキシセフアロスポラ
ン酸系抗生物質を製造するのに有用である。例え
ば７−ADCAを所望のカルボン酸でアシル化し
てそのような抗生物質を得ることができる。セフ
アレキシンはリアン（Ryan）等の方法〔J.Med.
Chem.12，310（1969）に記載されている〕により
７−ADCAと共に得られる。 本発明の方法を下記の実施例により更に例示す
る。 実施例 １ ７−ACA（2.26ｇ，8.3mmol）をトリフルオロ酢
酸（約15ml）に溶かした溶液にトリエチルシラン
（５ml）、続いて三フツ化ホウ素・エーテル化物
（８〜９ml）を室温にて撹拌下に加えた。反応液
は60℃以上に暖まつた（発熱的）。反応液を室温
まで冷却しジエチルエーテルで希釈したのち、７
−ADCAのトリフルオロ酢酸塩の沈澱を過し
空気乾燥した。生成物を水に溶かし溶液のPHを
4.04に調整すると７−ADCAの双性イオン型が沈
澱した。生成物を乾燥して、その乾燥生成物（や
や黄褐色の粉末）の重量を計ると1.47ｇであつ
た。収率：83％。 実施例 ２ 温度計、撹拌器、凝縮器および滴加用ロートを
装着した250ml容量の３首の丸底フラスコに７−
アミノセフアロスポラン酸（10.88ｇ，40mmole）
およびトリフルオロ酢酸（70.5ml）を入れた。こ
の溶液にトリエチルシラン（17.2ｇ，150mmole，
23.6ml）を、続いて塩化メチレン（33.6ml）を加
えた。得られた溶液を室温で撹拌し三フツ化ホウ
素・エーテル化物（27.1ｇ，190.7mmole，23.6ml）
を加えた。反応液の温度を約55℃まで上げて三フ
ツ化ホウ素を加えた。混合液の温度を室温まで下
げたのち、ジエチルエーテル（250ml）中へ撹拌
下に混合液を注いだ。７−アミノデスアセトキシ
セフアロスポラン酸のトリフルオロ酢酸塩の沈澱
を過で分取しアセトン（50ml）を含む水（100
ml）に溶解した。橙色の溶液のPHを水酸化アンモ
ニウムで4.0に調整すると７−ADCAが双性イオ
ンの形で沈澱した。生成物を過で分取し、水性
アセトン、アセトンで洗浄し次いでジエチルエー
テルで洗浄して乾燥すると、７−ADCA（7.23ｇ）
を微細な黄白色の粉末として得た。収率：84.5
％。 実施例 ３ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−フタルイミドセフアロスポラン酸（0.775
ｇ，1.92mmole）、トリエチルシラン（0.88ｇ，6.3
mmole）およびトリフルオロ酢酸（3.2ml）を塩化
メチレン（３ml）に溶かした溶液を氷浴中で５℃
まで冷却し、三フツ化ホウ素・エーテル化物
（0.86ｇ，６mmole）を注入器を通して加えた。反
応液を５℃で15分間撹拌し、冷却用の浴を取り除
き、反応が薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル；酢酸エチル：トルエン：酢酸＝７：４：１
（Ｖ：Ｖ：Ｖ）〕により終結したとわかるまで１時
間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチル（150ml）
の中に注いで、溶液を水、1N塩酸次いで食塩水
で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して真
空で蒸発させると淡黄褐色の泡状の生成物（0.53
ｇ）を生じた。収率：80％。生成物のNMRスペ
クトルとマススペクトルは標記化合物の構造に一
致した。 実施例 ４ 実施例３で記載した７−フタルイミド−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造は、
三フツ化ホウ素・エーテル化物を添加している間
は内部の温度を制御することなく繰り返される。
発熱によつて室温から35℃まで温度が上がつた。
得られる生成物の収率と純度は実施例３で得られ
る化合物と同じくらいであつた。 実施例 ５ ７−〔ジ−（トリメチルシリル）アミノ〕セフア
ロスポラン酸から合成される７−ADCA ７−〔ジ−（トリメチルシリル）アミノ〕セフア
ロスポラン酸を、トリフルオロ酢酸およびトリエ
チルシランを含む無水塩化メチレンに溶解し、そ
こへ三フツ化ホウ素のエーテル化物を加え、この
溶液を冷却することなく約２時間撹拌する。反応
液を水で希釈して約15分間撹拌するとトリメチル
シリル基の加水分解が起こる。そこで反応液をジ
エチルエーテル中に注ぐと７−ADCAのトリフ
ルオロ酢酸塩が沈澱する。この塩は実施例１記載
の方法により双性イオンの形の７−ADCAに変
換できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下式 〔式中、Ｒはアミノまたはジ置換アミノを示
す〕 で表わされるセフアロスポラン酸とトリ（C1〜
C6アルキル）シランを、pKaが1.5より小さい有
機酸、およびルイス酸の存在下、20℃ないし100
℃の温度で混和し、下式 〔式中、Ｒは前記と同意義である〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とするデス
アセトキシセフアロスポラン酸の製造方法。 ２ Ｒが 〔式中、Ｙはフエニレン、C1〜C3アルキレン
またはC2〜C3アルケニレンを示す〕； 〔（C1〜C4アルキル）3Si〕2N−；または 〔式中、ｎは２ないし４の整数である〕 である特許請求の範囲１記載の方法。 ３ ジ置換アミノ基が式 〔式中、Ｙはフエニレン、C1〜C3アルキレン
またはC2〜C3アルケニレンを示す〕 で表わされるジアシル化アミノ基である特許請求
の範囲１または２記載の方法。 ４ Ｒが式 〔（C1〜C4アルキル）3Si〕2−Ｎ− で表わされるジシリル化アミノ基または式 〔式中、ｎは２ないし４の整数である〕 で表わされる環式ジシリル化アミノ基である特許
請求の範囲１または２記載の方法。 ５ Ｒがアミノである特許請求の範囲１記載の方
法。 ６ ルイス酸が三フツ化ホウ素、三塩化ホウ素、
三塩化アルミニウム、塩化第二スズ、四塩化チタ
ニウム、塩化亜鉛、臭化第二鉄、トリメチルホウ
素から成るグループから選ばれる特許請求の範囲
１記載の方法。 ７ 有機酸がトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、トリブロモ酢酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸および
フルオロメタンスルホン酸から成るグループから
選ばれる特許請求の範囲１記載の方法。 ８ ハロゲン化溶媒が強有機酸または不活性有機
溶媒である特許請求の範囲１記載の方法。 ９ 溶媒が塩化メチレン、クロロホルムまたはジ
クロロエタンから選ばれる特許請求の範囲１記載
の方法。
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