JPH0317014A - 超微粉砕した生分解性粒子、その製造方法及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、超微粉砕生分解性粒子、その製造方法及びそ
の使用に関する。

吸入用医薬組成物の分野においては、活性物質が長時間
に渡って放出され、この活性物質が肺の表面に遊離する
遅延型放出形が特に重要である。

従って例えば、薬物保持が約１２〜２４時間に渡る吸入
遅延型放出形はぜん息薬において特に有利となる。この
目的を達成するために、特に生分解性ポリマーからなる
適当な大きさの活性物質キャリャーの使用が可能である
。ここで本発明に記載の生分解性ポリマーなる用語は、
肺の表面又はヒト又は動物の体内で分解して、薬理学的
に無害の物質を生成するポリマーを意味する。

前記したような吸入活性物質キャリャの安全使用の必要
条件は以下のようなものである：（ａｌ　　活性物質の
放出は、医学的に指示されている時間内に生じなければ
ならない； （ｂ）　　活性物質キャリャーの生分解性材料は、身体
により適当な時間内（医学的見地から）に分解して、薬
理学的に許容できる生成物を生じなければならない； （Ｃ）　　当該生分解性ポリマーの材料特性は、エアロ
ゾル形で使用できる大きさ（粒径約１〜１０μｍ）の活
性物質キャリャーを製造できるものでなければならない
。

生分解性ポリマー活性物質キャリャーを基礎とした吸入
遅延型放出形に対するいくつかの提案は、従来技術によ
り公知になっている。

従って、欧州特許第２５７９１５号は、吸入、ｉｎｔｅ
ｒ　　ａｌｉａ　　の使用に適したマイクロカプセルを
基礎とした遅延型放出形を開示している。

同様に、欧州特許第２６９９２１号は、直径０．１〜１
０μｍで、ポリマーキャリャー材料がポリラクチドで、
超音波により製造するマイクロカプセルを開示している
。

このオーダーの大きさのマイクロカプセルを製造する他
の方法は、西独公開公報第２３　６０　３８４号及び第
２６１１　１４３号及びベルギー特許第８６９　１０７
号により公知である。この方法においては、直径２０〜
５００ｎｒｎの粒子が得られる。

しかし、マイクロカプセル化システムを基礎とした吸入
用活性物質キャリャーの製造は、数多くの改良にも拘ら
ず、マイクロカプセルの製造が常に比較的コスト高であ
るという欠点を有する。

マイクロカプセル化システムを医薬活性物質のキャリャ
ーとして使用する場合は、特に製造法に関して以下のよ
うな欠点が生じる。

１。　エマルジョンの形成を可能にする１対の溶媒を見
つけなければならず、一方両溶媒は活性物質に相容性で
なければならない。

２　エマルジョンの外相を形成する溶媒は、活性物質の
溶解性が低いものでなければならず、さもなければ活性
物質はマイクロカプセルから消失する； ３．　マイクロカプセル化に安定剤として表面活性物質
を使用することがしばしば必要であり、この物質は医薬
的に許容でき、活性物質に対して不活性でなければなら
ない。

４．　マイクロカプセルの製造に超音波を使用すると、
超音波をある時間かけ続けると薬物又は使用するポリマ
ー又はエマルジョンの他の成分か化学的に変化する（音
化学／局所熱応力）かもしれない。さらに、超音波は従
来、化学の限られた範囲にのみ使用されてきており、入
手可能な装置の大半は実験室スケールの使用にのみ適し
ている。

従って、超音波で作動する方法の使用は、特に工業的ス
ケールでの製造の見地からは問題があるようだ。

さらに、溶媒を製造の最終工程の間に除去する時、スプ
レー乾燥を用いると（これはマイクロカプセルの製造に
おける標準的手順である）、活性物質がこの段階で熱的
損傷を受けるという危険かある。

西独公開公報第３３４１００１号に開示されている方法
も特にｌμｍ以下の大きさの粒子を有するいわゆる「ナ
ノ粒子Ｊ　　（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を形成す
るので、欠点を克服するものではない。このオーダーの
大きさの粒子があると、その大きさが小さく重量が軽い
ことにより、エアロゾルとして使用した時肺の表面に付
着せず、活性物質を放出できないまま浮遊粒子として比
較的短時間に再び排出されてしまう危険がある　（　Ｄ
，　Ｋｏｈｌｅｒ，　Ｗ．Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ　ａｎｄ
　Ｈ．　Ｍａｔｔｈｙｓ．　Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ　Ｔ
ｈｅｒａｐｙ．Ｇｅｄｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｕｓｓ，　Ｍ
ｕｎｉｃｈ　１９８６，　ｐａｇｅ９及び引用文献であ
る、例えば、Ｔ．　Ｔ．　Ｍｅｒｃｅｒ　Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｅｒｏｓｏ
ｌｓ　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅｓ．　Ｃｈｅｓｔ　８０　（１９８１）　８１３）
。

さらに、上記ポリマーは、特に用いた製造法によっては
、高分子化に使用する触媒の残留物を含有するという欠
点を有する。例えば、環式エステルの開環高分子化の工
業的方法においては、金属塩又は有機金属化合物を触媒
として常用するが、しばしば非常に少量ではあるがポリ
マー中に検出される。従って、上記ポリマーを基礎とす
る医薬製剤を長期間に渡って使用すると、時間の経過中
に触媒残留物が、個々の組織又は関連する人体や動物の
体内中に蓄積するという危険がある。

上記したベルギー特許はさらに、活性物質を吸着するの
みで、その結果個々の粒子は０．　１　−　１．　５”
ｆ’．ｆｌ％の量で充填されるだけで、従って治療効果
は非常に大量の粒子を投与して始めて達成できることを
開示している（　Ｂｒａｓｓｅｕｒら，　，　Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　　１６
　　（１９８０）　１４４１；　Ｃｏｕｖｒｅｕｒら．
．　　Ｊｏｕｒｎａ１、　ｏｆ　Ｐａｒｍａｃｙ　ａｎ
ｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３１（１９７９）３３
１；　Ａｂｄｅｌ　ＥＩ　Ｅｇａｋｅｙ　ら．．Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａＡｃｔａ　ｔ｛ｅｌｖｅｔｉｃａ
　５７　（８）．（１９８２）　２３６）。

さらに、上記方法は、医薬物をカプセル化する如何なる
方法をも提供しない。この医薬物はわずかじか水に溶解
しない。というのは、高分子化は、活性化物質を低濃度
にしか含有しなければならない水性媒体中で行なわれな
ければならないからである。

本発明の目的は、遅延型放出エアロゾルの使用に適して
おり、上記した欠点のない、活性物質を含有する超微粉
砕粒子を提供することである。

本発明のさらなる目的は、熱付加及び／又は超音波なし
に活性物質を充填したキャリャー材料を、粒子の遅延型
放出エアロゾルとして使用する活性物質の運搬を可能に
する粒度にするような、本発明に従った超微粉砕活性物
質含有粒子の製造方法を提案することである。

本発明の他の目的は、触媒残留物のない材料の超微粉砕
粒子を提供することである。

本発明の目的は、活性物質を充填し、ジェット粉砕（ｊ
ｅｔ　ｇｒｉｎｄｉｎｇ）により粒径ｌ〜１０μｍに粉
砕した生分解性ポリマーにより達成される。

適当な生分解性ポリマーとしては、適当な結晶性又はジ
ェット粉砕が可能な十分な硬度を有するあらゆる（多分
触媒のない）ポリマーが挙げられる。分子量１０００〜
１０，　０００のポリラクチドの使用が好ましく、特に
１０００〜５０００の範囲の分子量を有するポリ−Ｌ（
−）−ラクチドが好ましい。

分子量は、拡散係数及びこれに従う活性物質の放出速度
を制御できるバラメーターを構成する。

他のパラメーターには、医薬活性物質を充填した粒子の
粒度分布及びポリマーの活性物質充填レベルがある（表
３参照のこと）。

分子量が特定の範囲にある、触媒のないポリーＬ　（−
）−ラクチドの製造は欧州特許第２６１５７２号により
公知である。

しかしながら、上記ジェット粉砕法に適した結晶性を有
する限り、他の生分解性ポリマー又はコポリマーを使用
することもできる。例としては、ヒドロキシカルボン酸
をベースとしたホモ及びコポリマー、例えばグリコリド
、ラクチド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、
ポリメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチル
グリコリド、カブロラクトン、バレロラクトン、デカラ
クトン、プロピオラクトン、プチロラクトン、ピバロラ
クトンのポリマー　また、トリ才キサノン、ジキサノン
（ｌ，３及び１．４）、置換ジオキサノン、トリメチレ
ンカーボネート、エチレンカーボネート、及びプロピレ
ンカーボネートをベースとしたポリマーが挙げられる。

適当なコモノマーの他の例としては、乳酸、グリコール
酸、ペンタエリトリトール、ソルビトール、アドニトー
ル、キシリトール、フルクトース、エピクロロヒドリン
、イソピロビルモルホリン、イソブロビルメチルモルホ
リンジオン、β−ブロビオン酸、テトラメチルグリコリ
ド、β−プチロラクトン、γ−プチロラクトン、ビバロ
ラクトン、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪
酸、α−ヒドロキシバレリアン酸、α−ヒドロキシイソ
バレリアン酸、α−ヒドロキシカプロン酸、α一ヒドロ
キシイソカプロン酸、α−ヒドロキシーα一エチル酪酸
、α−ヒドロキシーα−メチルバレリアン酸、α−ヒド
ロキシへブタン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、α−ヒ
ドロキシデカン酸、α−ヒドロキシテトラデカン酸及び
α−ヒドロキシステアリン酸が挙げられる。

適当な、医薬組成物としては、エアロゾル形で使用した
時、例えば抗コリン作動性薬、抗アレルギー薬、ステロ
イド及びβ一交感神経作用薬として有用であり得るすべ
てのものを含む。例えば、以下のものが挙げられる： （ａ）１〜（３．５−ジヒドロキシフエニル）−１〜ヒ
ドロキシ−２（（４−ヒドロキシフエニル）イソブロビ
ルアミノ〕エタン（フエノテロール）（ｂ）４−アミノ
ーα一〔ｔ−プチルアミノ）メチル）−３．５−ジクロ
ロベンジルアルコール（クレンブテロール） （Ｃ）２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６（ｌ
−ヒドロキシ−２−ｔ−プチルアミノエチル）ビリジン
（ビルブテロール） （ｄ）８−ヒドロキシ−５−〔ｌ−ヒドロキシ−２（（
１〜メチルエチル）一丁ミノ〕ブチル〕−２（ＩＨ）一
キノリノン（プロ力テロール）（ｅ）２−（ｔ−プチル
アミノ）−１〜（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシーメ
チルフェニル）エタノール（サルブタモール） ｉｆ＞１〜（３．５−ジヒドロキシフェニル）２一（ｔ
−プチルアミノ）一エタノール（テルブタリ　　ン　） （ｇ）１〜（２−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）
　−２−　（４−　（１〜ペンズイミダゾリル）−２−
メチル−２−プチルアミノ〕エタノール（ｈ）　　エリ
トロ−５′−ヒドロキシ−８’　−　（＋−ヒドロキシ
−２−イソブロビルーアミノブチル）−２Ｈ−１．４−
ペンズオキサジン−３（４Ｈ）一オン （ｉ）１〜（４−アミノー３−クロロー５−トリプルオ
ロメチルフエニル）−２−　（ｔ−プチルアミノ）エタ
ノール （ｋ）１〜（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シア
ノー５−フル才ロフエニル’）−２−　（ｔ−プチルア
ミノ）エタノール （１）Ｎ．Ｎ’−ビス（２−　（３．４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕一へキサメチレン
ジアミン（ヘキソブレナリン）…　７−　（３−　（（
２−　（３．５−ジヒドロキシフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−アミノ〕プロビル）−３．７−ジヒドロ
−１，３−ジメチル−ＩＨ−プリン−２，６−ジ才ン（
レブロテロール） （ｒｌ）　　（５−（２−（（１．１〜ジメチルエチル
）アミノ〕−１〜ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシ
フエニル〕一尿素（カルブテロール）（０）２−クロロ
ーα一（（（１．１〜ジメチルエチル）一アミノ〕メチ
ル〕−ベンジルアルコール（ツロブテロール） （ｐ）３−ホルミルアミノー４−ヒドロキシーα（Ｎ−
（（１〜メチル−２−ｐ−メトキシフエニル）エチル〕
−アミノメチル〕ベンジルアルコールセミフマレート（
ホルモテロール）（ｑ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−〔
１〜ヒドロキシ−２−　（　（２−　（４−メトキシフ
エニル）一ｌ−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニ
ル〕一ホルムアミドセミフマレート （ｒ）　　α〔（ｔ−プチルアミノ）一メチル−４−ヒ
ドロキシー３−（メチルスルホニル）メチル〕ベンジル
アルコールヒドロクロリド（スルホンテロール） （Ｓ）　　５−（２−（ｔ−プチルアミノ）−１〜ヒド
ロキシエチル〕一ｍ−フェニレンービスジメチル力ルバ
メート）（パンブテロール） （ｔ）　　５−（２−（ｔ−プチルアミノ）−１〜ヒド
ロキシエチル）一ｍ−フェニレンージイソブチレート（
イプテロール） （ｕ）　　４−（２−（ｔ−プチルアミノ）−１〜ヒド
ロキシエチル）−１．２−フェニレンージー４−トルエ
ート（ビトルテロール） （ｖ）４−ヒドロキシーα（（（６−（４−フエニルブ
トキシ））へキシルアミノ〕−メチル）一ｍ−キシレン
ーα，α′ジオール（サルメテロール） （ｗ）Ｎ，Ｎ−ジメチルーＮ一（３−スルホブロビル’
）　−４−　（２　（２−　（２．３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−３−オキソー４Ｈ−１．４−ペンズオキザ
ジン−８−イル）−２−２−ジメチルエチル〕フエノキ
シアンモニウムーヒドロキシドーヒドロクロリドー水和
物。Ｈ，０〔分子内塩〕 ｆＸ）　　５，５’　−　（２−ヒドロキシ一トリメチ
レンジオキシ）一ビス（４−オキソークロメン−２一カ
ルボン酸（クロモグリシン酸） （ｙ）９−エチル−６．９−ジヒドロ−４，６−ジ才キ
ソーｌＯ−プロビル−４Ｈ−ピラノ　〔３，２−ｇ〕キ
ノリン−２．８−ジカルボン酸（ネドクロミル） 充填は、生分解性ポリマーと医薬物を適当な溶媒に溶解
することにより簡便に行なう。

例えば、グリコールジメチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン、及びジオキサンのようなエーテル、アセトンのよ
うなケトン、ジメチルホルムアミドのようなアミド又は
ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化水
素又はこれらの溶媒の混合物を挙げられる。

生分解性ポリマー又はコポリマーに適した溶媒は、当該
薬物に対して不活性である限り、従来技術から公知のも
のである。

ポリラクチドに適した溶媒としては、ハロゲン化炭化水
素が挙げられ、塩素化炭化水素が好ましい；ジクロロメ
タンは、ポリ−Ｌ　（−）−ラクチドに対して特に好ま
しい。

薬物に適した溶媒としては、薬物とも生分解性ポリマー
とも有害な反応をせず、何ら問題なく医薬製剤から除去
できるあらゆる不活性溶媒を挙げることができる。例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン（ジクロ口メタン）の
ようなハロゲン化炭化水素、又はアセトンやエチルメチ
ルケトンのようなケトン又はグリコールジメチルエーテ
ルやテトラヒドロフランのようなエーテルを挙げること
ができる。明らかに、混合溶媒も生分解性ポリマー及び
薬物双方の溶媒として使用して構わない。

また、生分解性ポリマーの溶液又は薬物の溶液に他の賦
形剤を含有させることも可能である。

使用可能な賦形剤としては、特に、ウイキョウレシチン
のような帯電防止剤が挙げられ、これは粉砕工程を容易
にし、粒子の静電気的凝集を妨げる。

使用可能な他の補助薬としては必要に応じて薬物生来の
臭いをマスクする臭気マスキング物質や薬理学的に許容
な安定剤や防腐剤を挙げることができる。

超微粉砕生分解性粒子は、まず生分解性ポリマーの溶液
（任意に賦形剤を有する）全てと薬物の溶液（これもま
た他の所望の賦形剤を含有してもよい）を混合すること
により、本発明に従って製造される。

しかしながら、また、単一の溶媒をポリマーと薬物の双
方に使用するならば、最初から全処方薬を一溶媒中で混
合することも可能である。

溶媒は得られた混合物から除去するか、使用する溶媒の
沸点や薬物の熱感受性によっては、任意に減圧下で除去
してもよい。

得られた固体材料は必要に応じて乾燥後に予備粉砕し、
その後ジェット粉砕して、平和粒径が１〜１０μｍのオ
ーダーの粒子を製造する。ジェット粉砕にはさらに、粉
砕作業をする温度を広い範囲内で制御可能だという長所
があり、これにより、結晶性又は硬度によりジェット粉
砕に不適なポリマーが任意に低温で粉砕可能になり、所
望の大きさと粒子を製造できるようになり、粉砕材料に
とって有利となる。ジェット粉砕法は、従来技術により
公知である（Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅ
ｄｉａ　Ｉｎｄｕｓ−ｔｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，Ｖｏｌ　Ｂ２　：　Ｕｎｉｔ　Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ
　Ｉ，ＶＣＨ　Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｈａｆｔ
　ｍｂＨ．　Ｄ−６９４０　　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ．Ｐａ
ｇｅ　５−３Ｏ　ｆｆ）。

本発明に従った製造方法により、推進ガスの必要ナ＜遅
延型放出エアロゾルとして使用可能な吸入性粉末の形状
の超微粉砕生分解性粒子が得られる（例えば、粉末は硬
ゼラチンカプセルに封入して、適当な吸入器を用いて患
者に吸入することができる）。

本発明に従った生分解性粒子はまた、注入可能な溶液の
形状で、より具体適には筋肉内又は関節内注射を意図す
る製剤として使用することもできる。本発明に従った触
媒のない粒子を例えば関節内注射に使用する特別な利点
は、ポリマーの付着又は治療が長期間に渡る場合には触
媒残留物の蓄積により生じる周辺組織の局所的な刺激な
しに、薬物か所望の標的領域で放出可能なことである。

本発明に従った生分解性粒子はまた経口投与、例えばカ
プセル形にも適している。長期間に渡る活性物質の均一
な放出が、この投与形態により期待できるというのは、
カプセル内容物は腸においてよく分布すると思われるか
らである（超微粉砕粒子と食物スラリ一の混合比は、初
回投与ては、液体の混合比と等しいてあろう）。

使用可能な薬物に解して、特別な指示によっては、前記
した医薬組成物に抗炎症薬又は細胞増殖抑制薬のような
医薬活性物質を捕捉してもよい。

生分解性ポリマーとしてポリーＬ（−）−ラクチドを薬
物としてフエノテロールを用いて製造された超微粉砕粒
子は、試験管内及び生体内の放出特性により、数時間に
渡り制御された放出か本発明に従った粒子により達或で
きることを示す。

（実施例） 以下の実施例は本発明を例証するものてあって、本発明
を制限するものではない。

（実施例ｌ） この実験においては、フェノテロール主薬を薬物として
使用し、分子量２０００のポリーＬ　（−）一乳酸を生
分解性ポリマーとして使用した。

また、ウイキョウレシチンを帯電防止剤として添加した
。

塩化メチレンとアセトンｐ．ａ．を有機溶媒として使用
した。

具体的な例で使用する量を表１に示す。

表　　１ 量　　　　　　　　　　　　　　物　　　　　　　　質
５０　　　　ｇ　　　　ポリーＬ（一）一乳酸２．５０
ｇ　　　　フエノテロール主薬１．５　　　ｇ　　　　
ウイキョウレシチン２００　　ｇ　　　塩化メチレン ｉｏｏ　　　ｇ　　　　アセトン 用いた方法は以下の通りである。即ち、ポリーＬ（一）
一乳酸とウイキョウレシチンを塩化メチレンに溶解し、
また別の容器中で、フエノテロール主薬をアセトンに溶
解した。２種の溶液をその後合わせ、溶媒を除去した後
、乾燥機の棚の上で１８時間４０゜Ｃで乾燥した。乾燥
工程後、白色物質が得られ、これをまず乳鉢で予備粉砕
し、その後スツルテベントミル社（ドーチェスター、ボ
ストン２２、マサチューセッツ）製２＃超微粉砕機を用
いてジェット粉砕（粉砕時間３５分、粉砕圧５．５気圧
、大気注入５．０気圧）で超微粉砕粉末にした。標準商
業用粒度分析機を用いた計量粒度分析によると、平均粒
径ｄ３７５。は２．４μｍであった。

表　　２ ジェット粉砕ポリラクチド／フェノテロール扮末の粒度
分布（ＨｒＡＣ測定法） 直　径μｍ　　　　　　　体積百分率 １．　１　　　　　　　　　　　０．　６　３１．　３
　　　　　　　　　　　６．　８　３１．　８　　　　
　　　　　　２　５．　１　３２．　１　　　　　　　
　　　３　８．　５　９２．　５　　　　　　　　　　
５　５．　７　０２．　９　　　　　　　　　　６　８
．　０　１３．　５　　　　　　　　　　８　０．　５
　４４，　８　　　　　　　　　　８　９．　３　７６
，　７　　　　　　　　　　９　３．　５　５９．　４
　　　　　　　　　　９　５。ｌ５ポリマーキャリャー
からのフェノテロールの放出は、０．０５％水性ペンズ
アルコニウムクロリド溶液中でパドルテスター（ＵＳＰ
ＸＸＩ）で測定した（Ｔ＝２１’Ｃ，撹拌速度２　０　
Ｏ　ｒｐｍ）。

上記試験管内プロセスパラメータは、実験製剤間の放出
速度を変化しつるように設定した。フエノテロールはＨ
ＰＬＣ法により測定した。

薬理学的吸入実験に対しては、所望の量の超微粉砕粉末
（例えば、２００μｇのフエノテロールＩ｛Ｂｒに対し
ては全量４．　３　２　ｍｇ）を検量し、硬ゼラチンカ
プセルに移した。動物実験における粉末の分散及びこれ
による供給は吸入器により行ない、動物実験で製造した
エアロゾルはまっすぐ気管に向けた（変形コンツエット
・レスター法）。

（実施例２） 充填レベル（活性物質／ポリマー）４．６％及び２．４
％の製剤の放出量（％） 表　　３ 放出量（％） 放出時間（分）４．６％充填レベル　２．４％充填レベ
ルｌ５分　　　５４．２％　　　４４．４％６０分　　
　６５．７％　　　５１．８％１２０分　　　７０．９
％　　　５９．６％２４０分　　　７５．７％　　　６
２．７％（実施例３） 麻酔したモルモットにおける気管支痙窒作用を測定する
動物実験法 ギュリッシュらの方法（　Ｆ．　Ｇｊｕｒｉｓｈ，　Ｂ
．　Ｈｅｉｋｅａｎｄ　Ｅ．　Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ，
　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃ
ｈｅｘｐ．　Ｐａｔｈｏ１、　Ｐｈａｒｍａｋｏ１、　
２４７　（１９６４），　４２９）を変形した。実験に
使用した動物はメス白子モルモットであった（ビアブラ
イトホワイト、イバノバス、飼料スニフ（Ｓｎｉｆｆ）
、体重３００−４００ｇ）。

この動物を１．　８ｇ／　ｋｇのエチレンウレタン（２
５％水溶液で）で腹腔内麻酔した。これらをその後気管
切開し、頚静脈にカニューレ挿入した。３ｍｇ／　ｋｇ
のフラキセジル（Ｆｌａｘｅｄｉｌ）静脈注射を筋弛緩
に用いた。このモルモットに小動物用呼吸器を連結した
；ストローク体積５ｍｌ，呼吸数６０ストローク／分、
換気圧は横連結により提供される水過剰圧力バルブによ
り１０ｍｌの水柱に保った（コンツェット及びレスラー
）。体温は約３８゜Ｃに保った（電子温度調節器に連結
した温度センサーで加熱した）。干満体積はボディレチ
スモグラフ（ｂｏｄｙ　ｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）
（直径９．　７　ｃｍ　，長さ２８．５国、内部高８．
　３　ａｍ　，ガラスプレート製気密シール、ＥＣＧ電
極及び静脈内注射用カテーテル連結）で測定した。吸入
投与においては、エアロゾル（遅延型放出製剤又はフエ
ノテロールーグルコースエアロゾル）のｌストロークは
、直接気管内に投与した。投与の間、気管（又は気管支
）とフライシュ管（小動物用サイズ０　０　０　０）の
間の連結は簡単に壊れた。呼吸圧の変化は、電気圧力変
換器により検出し、ペンレコーダーを用いて記録した。

３０分の安定期間後実験を開始した。気管支痙牽を始め
るために、３　５　−　５　０ｍｇ／ｋｇのアセチルコ
リンをｌＯ分間隔で、（最後の２回の投与により）均一
な気管支痙彎が検出できるまで静脈内注射した。その後
試験製剤を吸入投与し、スバスモーゲンをｌＯ分間隔で
静脈内注射した。試験結果を図１に示した。

図１は、アセチルコリン誘導気管支痙彎の阻害百分率を
時間の関数で示している。

充填レベル２．４％ 充填レベル４．　６　９６ フエノテロールーグルコースエアロ ゾル 生体測定が示すように、充填２．　４　９６及び４．６
％（各々曲線Ａ及びＢ）でポリーＬ（−）一乳酸を含有
する遅延型放出エアロゾル間の最大効果は、フエノテロ
ールーグルコースエアロゾル（曲線Ｃ）に対して、最初
の１５分間は類似するが、この時間の後は、これらの関
数は非常に異なったパターンを示しており、２．４％フ
エノテロールを有する製剤が遅延型放出の点からは最良
の結果を与えることを示している。

（実施例４） 前記した方法に類似した方法で、サルブタモール主薬と
イブラトロビウムブロミドを有する医薬製剤を製造した
。材料の乾燥、混合及び粉砕は、フェノテロール主薬の
製剤について前記したと同じ条件下で行なった。

粒度分布は、再びＨＩＡＣ法で測定したが、フ曲線Ａ： 曲線Ｂ二 曲線Ｃ： ェノテロール／ボリ乳酸システムについて記載した範囲
と同じである。

当該活性物質の放出速度もフエノテロール主薬・につい
て前記したのと同じ条件下で測定した。分析測定には、
ＨＰＬＣ法を用いた。

（１）サルブタモール製剤 組　　成： ５０ｇ　　　　　　ポリ−Ｌ一乳酸 ２−　５　ｇ　（１．２５ｇ）　　サルブタモール１．
　５　ｇ　　　　　　ウイキヨウ　レシチン２００ｇ　
　　　　ジクロロメタン １００ｇ　　　　　　エタノール 放出量（％）： 放出時間（分）４．６％充填 １　５　　　　　　６　３．　３ ６　０　　　　　　７　１．　１ １　２　０　　　　　　７　４．　２ ２　４　０　　　　　　７　５．　３ ２．４％充填 ５２．３ ５６．０ ６０．３ ６９．９ （２）イブラトロビウム製剤 組　成： ５０ｇ ２．５ｇ １．５ｇ ２００ｇ １００ｇ ポリ−Ｌ一乳酸 イブラトロピウムブ口ミド ウイキョウ　レシチン ジクロ口メタン エタノール 放出量（％）： 放出時間（分）４．６％充填 １　５　　　　　　　　　５　３．　６６　０　　　　
　　　　　５　８．　０１　２　０　　　　　　　　　
６　１．　１２　４　０　　　　　　　　　６　７．　
０

【図面の簡単な説明】

図１は、アセチルコリン誘導気管支痙彎の阻害百分率を
時間の関数として表わしたものである。 曲線Ａ・・・充填レベル　２．４％ 曲線Ｂ・・・充填レベル　４．６％ 曲線Ｃ ・フエノテロールーグルコースエア ロゾル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生分解性ポリマーを含有し、粒度が１〜１０μｍの
   範囲にあることを特徴とする、活性物質を含有する超微
   粉砕粒子。 ２、ジェット粉砕により製造可能でることを特徴とする
   請求項１記載の超微粉砕粒子。 ３、生分解性ポリマーがポリ−Ｌ（−）−ラクチドであ
   ることを特徴とする請求項１又は２記載の超微粉砕粒子
   。 ４、使用する生分解性ポリマーが分子量が１０００〜１
   ０，０００の範囲にあるポリ−Ｌ（−）−ラクチドであ
   ることを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記
   載の超微粉砕生分解性粒子の製造方法。 ５、使用する医薬活性物質が、抗コリン作動性薬、抗ア
   レルギー薬、ステロイド及び／又はβ交感神経作用薬を
   有する群から選ばれる活性物質であることを特徴とする
   請求項１から３のいずれか一つに記載の超微粉砕粒子の
   製造方法。 ６、使用する生分解性ポリマーが分子量が１０００〜３
   ０００の範囲にあるポリーＬ（−）−ラクチドであり、
   使用する医薬活性物質がフェノテロールであることを特
   徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の超微粉
   砕粒子の製造方法。 ７、請求項１から３のいずれか一つに記載の超微粉砕生
   分解性粒子のエアロゾル、注入可能な溶液又は経口製剤
   としての使用。 ８、請求項１から３いずれか一つに記載の活性物質を含
   有する生分解性粒子を含有する遅延型放出エアロゾル。