JPH0317054A - 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 - Google Patents
安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤Info
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- JPH0317054A JPH0317054A JP15135689A JP15135689A JPH0317054A JP H0317054 A JPH0317054 A JP H0317054A JP 15135689 A JP15135689 A JP 15135689A JP 15135689 A JP15135689 A JP 15135689A JP H0317054 A JPH0317054 A JP H0317054A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
星遣」Ｊ目υ里生立
トロンボキサン受容体に対してトロンボキサンＡ１と拮
抗して薬理作用を発揮する式：で表わされる（＋）−（
５ｚ）−７−［一エンドー［（フェニルスルホニル）ア
ミノ］ビシクロ［２、１］ヘプト−２−エキソ−イル］
ヘプテン酸（以下、＜＋＞−Ｓ−１４５という）が知ら
れている．本発明は（＋）一Ｓ−１ ４ ５の安定な結
晶性カルシウム塩を提供する． 本発明化合物４よトロンボキサンＡ，の作用発現を抑制
するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋硬璽、
狭心症、脳硬奎、喘息の予防や治療に有効である． （以下余白） 匹』Ｕえ生 （５Ｚ）−７−［：３−エンド−［〈フェニルスルホニ
ル）アミノ］ビシクロ［２、１］ヘプト−２−エキンー
イル］ヘプテン酸（以下、Ｓ−１４５という）に関して
は、そのラセミ体および光学活性体が特開昭６３−１３
９１６１号に記載され、これらが強いトロンポキサン受
容体拮抗作用を有することが開示されている． ラセミ体（く士）−Ｓ−１４５）は容易に結晶化し、比
較的融点も高い（約９０℃）ので精製も容易であり、医
薬として好適である．また、（＋）一Ｓ−１ ４ ５の
生物活性は強いが、（−）−Ｓ−１ ４ ５の生物活性
がやφ弱いことも知られている．該公報に（＋）−Ｓ−
１ ４ ５の合或法、精製法およびその物性を示してい
るが、その精製はカラムクロマトグラフィーによってい
る．それは光学活性体である（＋）−Ｓ−１ ４ ５の
融点が、約６０℃と低く、再結晶しにくいという事実に
起因している．（＋）−Ｓ−１ ４ ５はナトリウムや
アルギニンなどとの塩を形或させても、結晶化しにくく
単離が困難である．または（＋）−Ｓ−１ ４ ５は仮
に単離しても、４０〜５０℃にて保存中に湿潤〜液化す
る等、外観変化を伴った分解が進行する．従って、（＋
）−Ｓ−１ ４ ５の生物活性がラセミ体より高いこと
が判明しても、（＋）−Ｓ−１ ４ ５のままでは安定
な結晶が得られにくいので、また結晶性も悪いので、工
業的精製法としては専らカラムクロマトグラフィーによ
る以外なく、最終物質の取り扱いには問題があると考え
られていた．明が する 本発明は、ａ ．（＋）−ｓ−１４ ５を医薬として好
適な結晶性誘導体とすること、ｂ．それを工業的に安価
な方法で行なうこと、およびｃ ． （＋）−Ｓ−１４
５を簡便に精製することを意図している．る 本発明者らは以上の点に鑑み、（＋）−Ｓ−１ ４ ５
を極性溶媒からカルシウム塩として結晶化すれば、全く
意外にも、高融点の純粋な結晶を高収率で得られること
を見出して、本発明を完戒した．（＋）−Ｓ−１ ４
５はナトリウム等のアルカリ金属塩やジエチルアミン等
の有機塩基との塩ともなし得るが、これらは何れも結晶
化しにくく、また融点が低く、好ましいものではい． 本発明に用い得る再結晶溶媒は、極性溶媒が好ましく、
水、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イン
プロパノールおよびアセトニトリル等が例示され、これ
らを単独または混合物として使用する．所望ならば、酢
酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン等を適宜、混じてもよい． 本発明が提供する（＋ ）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウ
ム塩の再結晶法は、不純物として存在する（− ）−３
−１４５などを除去する際にも有効である．かくして精
製された（＋）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウム塩はその
まま医薬原料として用いても良いし、さらにカルシウム
を酸性水で抽出除去して、遊離酸である（＋ ）−Ｓ−
１ ４ ５とすることも可能である．本発明が提供する
（＋ ）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウム塩は、高い生物
活性を有し、また、水を始めとする各種溶媒に対して適
度な溶解度を有するので、製剤化しやすく各種担体とと
もに注射剤、経口剤、座剤などとすることが可能である
．投与量は、目標とする治療効果、投与方法、年齢、体
重等によって変わるので、一概には規定できないが、通
常、一日投与量は体重１ｋＪ！あたり、非経口的には約
０．００１ｍｇ−約５ａ＋ｇ，更に好ましくは、約ｏ．
ｏｏｓ ｍｇ〜約ＩＩＩＩｇであり、経口的には、約０
．０１ｍｇ〜約５０ ａ＋ｇ，更に好ましくは、約０．
０５ ｒｎｇＮ約１０ｍｇであり、これを１〜５回に分
割して投与すれば良い． （以下余白） 以下に実施例および実験例を示し、本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い． 実施例１ （＋）−Ｓ−１ ４ ５ （ ２．４ ５ ｇ ： ６
．５ｍＭ）を水１ ５ｍｌに懸瀾し、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム６．５ｍｌをｌ５℃にて加えて攪拌溶解する．微量
の不溶物を濾過し、濾液を凍結乾燥し、（＋）−Ｓ−１
４５のナトリウム塩２．６０ｇを得る．（定量的）こ
れを水１０ｍ目こ溶解し、塩化カルシウム（７２１ｍｇ
；６．５ｍＭ）の水溶液５ｍｌを１５〜２０℃にて加え
、白色沈殿を得る．この反応液を室温（２０〜２５℃）
にて５時間から１０時間攪拌すると結晶化する．これを
濾取し、充分水洗した後、風乾すれば結晶性のカルシウ
ム塩２．５８ｇ （ １ ． ０Ｍ合水として９６．１
％）を得る．無色結晶性粉末．このものは約１２０℃〜
１６８℃にて溶融する．熱分析：約３５０℃より分解．
［元素分析コ Ｃｘ＊Ｈ＊ａＮＯ＊Ｓ’１／２ＣＩＬ４．ＯＨｍＯ と
して、ｉ１ｊ％Ｊｉ［ ： Ｃ． ５７．９４＋ Ｈ．
６．８２＋ Ｎ． ３．３８ｉ Ｃａ． ４．８３Ｈ
．０． ４．３５＋ ’ＪＪ３Ｊｉ ： Ｃ． ５７．８０； Ｈ． ６．６
８； Ｎ． ３．６１ Ｃａ． ５．０６Ｈｍ０． ４
．５０． （水分定量はカール・フィッシャー法による．）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２７５． １５４８． １１６
０， １０９４． ７５８，７１９． ６８９， ５９
１． ５５７ ｃａｂ−’’ＨＮｆｌＲ （ＣＤＣ１
＃）ε ： ０．９３〜２．５５・ （ｍ， １
７Ｈ）． ３．０２（ｅｎ． ＩＨ）． ５．２４
（ｍ． ２Ｈ）、６．４８ （＋＋ｒ． ＬＨ）． ７
．３５〜７．６０ （−， ３１）． ７．８
５〜８．００ （ｍ． ２Ｈ）−［αコｅ ＋１
９．Ｄｌ．６ （２６．５’Ｃ， ＭｅＯＨ．
ｃ＝１．０１０）．この結晶性粉末を五酸化リン上、
５０℃にて８時間減圧乾燥すると無色の粉末（ ２．４
８ ｇ ）が得られる．このものは１２０〜１６８℃
にて溶融する． （以下余白） ［元禦分析コ Ｃ ＊＊Ｈｓ＊Ｎ Ｏ ４Ｓ −１／２Ｃ ａ−０．２
Ｈ＊Ｏとして、辻盈］｛ ： Ｃ， ６０．０２；
｝Ｉ． ６．６６ｉ Ｎ． ａ．ｓｏ；Ｃａ． ５．０
Ｌ Ｈ＊０． １．０２．′３！．／１１値：Ｃ． ６
０．２０； ｝Ｉ． ａ．ｓｉ； Ｎ， ３．７４ｉＣ
ａ． ４．６６． Ｈｓ０． １．０２．ＩＲ （Ｎｕ
ｊｏｌ） ： ３２７５． １５４８， １１５８，
１０９４． ７５５，７１９， ６８９， ５９１．
５５７ ｃａｂ−１’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１＊）＃
： ０．９３〜２．５５ （ｍ， １７Ｈ）．
３．０２（ｍ． １８）． ５．２２ （ｎ， ２
｝｛）． ６．５０ （ｍ． ＩＨ）． ７．３５〜７
．６０ （ｍ， ３Ｈ）． ７．８５＝８．０３ ＜ｍ
． ２Ｈ）．［：（２ ］Ｄ ”２０．６±０．６
（２５℃， ＭａＯＨ． ｃ：１．０１７）．尚、（＋
）−Ｓ−１ ４ ５をＩＮ水酸化ナトリウムに溶解した
後、得られるナトリウム塩の水溶液を凍結乾燥すること
なく、直接塩化カルシウム水溶液を加えても全く同様の
結果が得られる．（以下余白） 参考例１（ナトリウム塩） ＜＋）−ｓ−ｉ ４ ５ （ １．０ ０ｇ
： ２．８ ４ ８ｍＭ） をメタノール４
． ０ ｍｌに溶解し、Ｏ℃にてナトリウムメトキシド
（ ０．１ ９Ｍメタノール溶液：１３．９ ｍｌ （
２． ６４８ｍＭ） ）を加えて攪拌する．反応液を減
圧濃縮して無色泡状物質１．０ ８ｇ（ １ ０ ０％
）を得る．これを少量の水、または９９．５％エタノー
ルより結晶化を試みたが、溶液が得られただけで、結晶
しなかった． 以上の様に、ナトリウムやアルギニンでは（＋｝−Ｓ−
１ ４ ５を結晶化させることはできなかった．参考例
２（遊離酸） （＋）−Ｓ−１ ４ ５ （ ４．３ ０ｇ）をトルエ
ン２０ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン５ ． ５ ｍｌを
加え、−２０℃にて２０時間放置して無色の板状晶４．
１９ｇ（結晶化率９７．４％）を得る． ｍｐ．８２．５℃． ［αコ。＋２７、７＊０．７” （２５℃， ＣＨｓ
ＯＨ， ｃ＝１．００７＞．（以下余白） 実験例１ （＋）−Ｓ−１ ４ ５および実施例・参考例で得られ
た化合物について、以下の示す方法で安定性試験を行な
った．尚、結果は表に示す． （試験方法） 白金ボードに被検化合物を約５ｍｇ秤り取る（１化合物
につき３検体）．これを五酸化リン入りのデシケータ中
に入れ、減圧下で一昼夜乾燥させる．各検体の乾燥後重
量を測定した後、各検体を直ちに無色錠剤瓶に充填・密
栓し、２検体を恒温槽（５０℃）中に放置する．尚、対
照用として１検体は−２０℃で保管する． （残存力価測定） 被検化合物の残存力価は、ＨＰＬＣにて測定した．以下
にＨＰＬＣ条件を示す． 旦ヱ１Ｓ逢准 カラム： ＹＭＣパックカラムＡ−３０２ （Ｓ−５
１２０Ａ ＯＤＳ）４．６ ａｍ Ｉ．Ｄ． Ｘ １５
ｃｍ （ＹＭＣ）移動相：アセトニトリル／メタノール
／水／酢酸＝ ３００／ ２００／ ３００／ １ （
ｖ／ｖ）．流速： １．Ｏ ｍｌ／分 検出： ２２４ ｎｍ （カラム温度：室温）表
抗して薬理作用を発揮する式：で表わされる（＋）−（
５ｚ）−７−［一エンドー［（フェニルスルホニル）ア
ミノ］ビシクロ［２、１］ヘプト−２−エキソ−イル］
ヘプテン酸（以下、＜＋＞−Ｓ−１４５という）が知ら
れている．本発明は（＋）一Ｓ−１ ４ ５の安定な結
晶性カルシウム塩を提供する． 本発明化合物４よトロンボキサンＡ，の作用発現を抑制
するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋硬璽、
狭心症、脳硬奎、喘息の予防や治療に有効である． （以下余白） 匹』Ｕえ生 （５Ｚ）−７−［：３−エンド−［〈フェニルスルホニ
ル）アミノ］ビシクロ［２、１］ヘプト−２−エキンー
イル］ヘプテン酸（以下、Ｓ−１４５という）に関して
は、そのラセミ体および光学活性体が特開昭６３−１３
９１６１号に記載され、これらが強いトロンポキサン受
容体拮抗作用を有することが開示されている． ラセミ体（く士）−Ｓ−１４５）は容易に結晶化し、比
較的融点も高い（約９０℃）ので精製も容易であり、医
薬として好適である．また、（＋）一Ｓ−１ ４ ５の
生物活性は強いが、（−）−Ｓ−１ ４ ５の生物活性
がやφ弱いことも知られている．該公報に（＋）−Ｓ−
１ ４ ５の合或法、精製法およびその物性を示してい
るが、その精製はカラムクロマトグラフィーによってい
る．それは光学活性体である（＋）−Ｓ−１ ４ ５の
融点が、約６０℃と低く、再結晶しにくいという事実に
起因している．（＋）−Ｓ−１ ４ ５はナトリウムや
アルギニンなどとの塩を形或させても、結晶化しにくく
単離が困難である．または（＋）−Ｓ−１ ４ ５は仮
に単離しても、４０〜５０℃にて保存中に湿潤〜液化す
る等、外観変化を伴った分解が進行する．従って、（＋
）−Ｓ−１ ４ ５の生物活性がラセミ体より高いこと
が判明しても、（＋）−Ｓ−１ ４ ５のままでは安定
な結晶が得られにくいので、また結晶性も悪いので、工
業的精製法としては専らカラムクロマトグラフィーによ
る以外なく、最終物質の取り扱いには問題があると考え
られていた．明が する 本発明は、ａ ．（＋）−ｓ−１４ ５を医薬として好
適な結晶性誘導体とすること、ｂ．それを工業的に安価
な方法で行なうこと、およびｃ ． （＋）−Ｓ−１４
５を簡便に精製することを意図している．る 本発明者らは以上の点に鑑み、（＋）−Ｓ−１ ４ ５
を極性溶媒からカルシウム塩として結晶化すれば、全く
意外にも、高融点の純粋な結晶を高収率で得られること
を見出して、本発明を完戒した．（＋）−Ｓ−１ ４
５はナトリウム等のアルカリ金属塩やジエチルアミン等
の有機塩基との塩ともなし得るが、これらは何れも結晶
化しにくく、また融点が低く、好ましいものではい． 本発明に用い得る再結晶溶媒は、極性溶媒が好ましく、
水、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イン
プロパノールおよびアセトニトリル等が例示され、これ
らを単独または混合物として使用する．所望ならば、酢
酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン等を適宜、混じてもよい． 本発明が提供する（＋ ）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウ
ム塩の再結晶法は、不純物として存在する（− ）−３
−１４５などを除去する際にも有効である．かくして精
製された（＋）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウム塩はその
まま医薬原料として用いても良いし、さらにカルシウム
を酸性水で抽出除去して、遊離酸である（＋ ）−Ｓ−
１ ４ ５とすることも可能である．本発明が提供する
（＋ ）−Ｓ−１ ４ ５のカルシウム塩は、高い生物
活性を有し、また、水を始めとする各種溶媒に対して適
度な溶解度を有するので、製剤化しやすく各種担体とと
もに注射剤、経口剤、座剤などとすることが可能である
．投与量は、目標とする治療効果、投与方法、年齢、体
重等によって変わるので、一概には規定できないが、通
常、一日投与量は体重１ｋＪ！あたり、非経口的には約
０．００１ｍｇ−約５ａ＋ｇ，更に好ましくは、約ｏ．
ｏｏｓ ｍｇ〜約ＩＩＩＩｇであり、経口的には、約０
．０１ｍｇ〜約５０ ａ＋ｇ，更に好ましくは、約０．
０５ ｒｎｇＮ約１０ｍｇであり、これを１〜５回に分
割して投与すれば良い． （以下余白） 以下に実施例および実験例を示し、本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い． 実施例１ （＋）−Ｓ−１ ４ ５ （ ２．４ ５ ｇ ： ６
．５ｍＭ）を水１ ５ｍｌに懸瀾し、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム６．５ｍｌをｌ５℃にて加えて攪拌溶解する．微量
の不溶物を濾過し、濾液を凍結乾燥し、（＋）−Ｓ−１
４５のナトリウム塩２．６０ｇを得る．（定量的）こ
れを水１０ｍ目こ溶解し、塩化カルシウム（７２１ｍｇ
；６．５ｍＭ）の水溶液５ｍｌを１５〜２０℃にて加え
、白色沈殿を得る．この反応液を室温（２０〜２５℃）
にて５時間から１０時間攪拌すると結晶化する．これを
濾取し、充分水洗した後、風乾すれば結晶性のカルシウ
ム塩２．５８ｇ （ １ ． ０Ｍ合水として９６．１
％）を得る．無色結晶性粉末．このものは約１２０℃〜
１６８℃にて溶融する．熱分析：約３５０℃より分解．
［元素分析コ Ｃｘ＊Ｈ＊ａＮＯ＊Ｓ’１／２ＣＩＬ４．ＯＨｍＯ と
して、ｉ１ｊ％Ｊｉ［ ： Ｃ． ５７．９４＋ Ｈ．
６．８２＋ Ｎ． ３．３８ｉ Ｃａ． ４．８３Ｈ
．０． ４．３５＋ ’ＪＪ３Ｊｉ ： Ｃ． ５７．８０； Ｈ． ６．６
８； Ｎ． ３．６１ Ｃａ． ５．０６Ｈｍ０． ４
．５０． （水分定量はカール・フィッシャー法による．）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ） ： ３２７５． １５４８． １１６
０， １０９４． ７５８，７１９． ６８９， ５９
１． ５５７ ｃａｂ−’’ＨＮｆｌＲ （ＣＤＣ１
＃）ε ： ０．９３〜２．５５・ （ｍ， １
７Ｈ）． ３．０２（ｅｎ． ＩＨ）． ５．２４
（ｍ． ２Ｈ）、６．４８ （＋＋ｒ． ＬＨ）． ７
．３５〜７．６０ （−， ３１）． ７．８
５〜８．００ （ｍ． ２Ｈ）−［αコｅ ＋１
９．Ｄｌ．６ （２６．５’Ｃ， ＭｅＯＨ．
ｃ＝１．０１０）．この結晶性粉末を五酸化リン上、
５０℃にて８時間減圧乾燥すると無色の粉末（ ２．４
８ ｇ ）が得られる．このものは１２０〜１６８℃
にて溶融する． （以下余白） ［元禦分析コ Ｃ ＊＊Ｈｓ＊Ｎ Ｏ ４Ｓ −１／２Ｃ ａ−０．２
Ｈ＊Ｏとして、辻盈］｛ ： Ｃ， ６０．０２；
｝Ｉ． ６．６６ｉ Ｎ． ａ．ｓｏ；Ｃａ． ５．０
Ｌ Ｈ＊０． １．０２．′３！．／１１値：Ｃ． ６
０．２０； ｝Ｉ． ａ．ｓｉ； Ｎ， ３．７４ｉＣ
ａ． ４．６６． Ｈｓ０． １．０２．ＩＲ （Ｎｕ
ｊｏｌ） ： ３２７５． １５４８， １１５８，
１０９４． ７５５，７１９， ６８９， ５９１．
５５７ ｃａｂ−１’ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１＊）＃
： ０．９３〜２．５５ （ｍ， １７Ｈ）．
３．０２（ｍ． １８）． ５．２２ （ｎ， ２
｝｛）． ６．５０ （ｍ． ＩＨ）． ７．３５〜７
．６０ （ｍ， ３Ｈ）． ７．８５＝８．０３ ＜ｍ
． ２Ｈ）．［：（２ ］Ｄ ”２０．６±０．６
（２５℃， ＭａＯＨ． ｃ：１．０１７）．尚、（＋
）−Ｓ−１ ４ ５をＩＮ水酸化ナトリウムに溶解した
後、得られるナトリウム塩の水溶液を凍結乾燥すること
なく、直接塩化カルシウム水溶液を加えても全く同様の
結果が得られる．（以下余白） 参考例１（ナトリウム塩） ＜＋）−ｓ−ｉ ４ ５ （ １．０ ０ｇ
： ２．８ ４ ８ｍＭ） をメタノール４
． ０ ｍｌに溶解し、Ｏ℃にてナトリウムメトキシド
（ ０．１ ９Ｍメタノール溶液：１３．９ ｍｌ （
２． ６４８ｍＭ） ）を加えて攪拌する．反応液を減
圧濃縮して無色泡状物質１．０ ８ｇ（ １ ０ ０％
）を得る．これを少量の水、または９９．５％エタノー
ルより結晶化を試みたが、溶液が得られただけで、結晶
しなかった． 以上の様に、ナトリウムやアルギニンでは（＋｝−Ｓ−
１ ４ ５を結晶化させることはできなかった．参考例
２（遊離酸） （＋）−Ｓ−１ ４ ５ （ ４．３ ０ｇ）をトルエ
ン２０ｍｌに溶解し、ｎ−ヘキサン５ ． ５ ｍｌを
加え、−２０℃にて２０時間放置して無色の板状晶４．
１９ｇ（結晶化率９７．４％）を得る． ｍｐ．８２．５℃． ［αコ。＋２７、７＊０．７” （２５℃， ＣＨｓ
ＯＨ， ｃ＝１．００７＞．（以下余白） 実験例１ （＋）−Ｓ−１ ４ ５および実施例・参考例で得られ
た化合物について、以下の示す方法で安定性試験を行な
った．尚、結果は表に示す． （試験方法） 白金ボードに被検化合物を約５ｍｇ秤り取る（１化合物
につき３検体）．これを五酸化リン入りのデシケータ中
に入れ、減圧下で一昼夜乾燥させる．各検体の乾燥後重
量を測定した後、各検体を直ちに無色錠剤瓶に充填・密
栓し、２検体を恒温槽（５０℃）中に放置する．尚、対
照用として１検体は−２０℃で保管する． （残存力価測定） 被検化合物の残存力価は、ＨＰＬＣにて測定した．以下
にＨＰＬＣ条件を示す． 旦ヱ１Ｓ逢准 カラム： ＹＭＣパックカラムＡ−３０２ （Ｓ−５
１２０Ａ ＯＤＳ）４．６ ａｍ Ｉ．Ｄ． Ｘ １５
ｃｍ （ＹＭＣ）移動相：アセトニトリル／メタノール
／水／酢酸＝ ３００／ ２００／ ３００／ １ （
ｖ／ｖ）．流速： １．Ｏ ｍｌ／分 検出： ２２４ ｎｍ （カラム温度：室温）表
Claims (4)
- （１）（＋）−（５Ｚ）−７−［３−エンド−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［２、２、１］ヘプ
ト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸カルシウム塩。 - （２）請求項（１）記載のカルシウム塩を、極性溶媒か
ら再結晶させた後、遊離酸とすることを特徴とする（＋
）−（５Ｚ）−７−［３−エンド−［（フェニルスルホ
ニル）アミノ］ビシクロ［２、２、１］ヘプト−２−エ
キソ−イル］ヘプテン酸の精製方法。 - （３）該極性溶媒が、水、イソプロパノールまたはその
混合物である請求項（２）記載の精製方法。 - （４）（＋）−（５Ｚ）−７−［３−エンド−［（フェ
ニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［２、２、１］ヘプ
ト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸カルシウム塩の薬理
学的有効量を含有するトロンボキサン受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15135689A JP2676113B2 (ja) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15135689A JP2676113B2 (ja) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317054A true JPH0317054A (ja) | 1991-01-25 |
| JP2676113B2 JP2676113B2 (ja) | 1997-11-12 |
Family
ID=15516756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15135689A Expired - Fee Related JP2676113B2 (ja) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2676113B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6056974A (en) * | 1996-04-26 | 2000-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Rapid-release S1452 tablets |
| WO2006115130A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ビス［（２ｓ）－３－［３－［（２ｓ）－３－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－フルオロプロポキシ］フェニル］－２－イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム及びその中間体 |
| JP2007261674A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | 開閉蓋付き容器 |
| US7816405B2 (en) | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
-
1989
- 1989-06-13 JP JP15135689A patent/JP2676113B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6056974A (en) * | 1996-04-26 | 2000-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Rapid-release S1452 tablets |
| WO2006115130A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ビス［（２ｓ）－３－［３－［（２ｓ）－３－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－フルオロプロポキシ］フェニル］－２－イソプロポキシプロピオン酸］カルシウム及びその中間体 |
| US7816405B2 (en) | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
| JP2007261674A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | 開閉蓋付き容器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2676113B2 (ja) | 1997-11-12 |
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