JPH03176476A - イミダゾリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１はアルキル基、 置換基を有するア ルキル其 ア １−　　Ｉｔ／其　主　を−乙士式 Ｒ２Ｓｏ、　　− で示されるスルホニル基を、Ｒ２はアルキル基、置換基
を有するアルキル基またはアリール基るＲ３およびＲ４
は異なって水素原子、アルキノ１基、置換基を有するア
ルキル基またはアリール安を示す。］で表わされる化合
物およびその塩並っに一般式（１１） ［式中、ＲＩ　、　　Ｒ３およびＲ４は前記に同してあ
り、Ｒ５はアルキル基、置換基を有するアルキル基、ア
リール基を、Ｒ６は水素原子又は式Ｒ８は水素原子又は
水酸基の保護基を示す。］で表わされる化合物およびそ
の塩に関する。

式（１）の化合物及びその塩はベネム系抗生４シ質また
はカルバペネム系抗生物質を製造する際の不斉補助剤（
ｃｈｉｒａｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ）として有用であり
、又、式（Ｉｆ　）の化合物及びその塩は式（１）の化
合物を反応させて得られる化合物であって前記抗生物質
の製造中間体として重要な化合物である。

［従来の技術］ 前記抗生物質の重要製造中間体としては式％式％） の化合物が知られている（該化合物の２位および３位は
それぞれＳおよびＲ配置である）。このような光学活性
の化合物を高立体選択的に製造する方法としては、ボロ
ンエルレート類を用いる立体選択的アルドール縮合方法
が知られ、該方法では不斉補助剤として２−オキサゾリ
ジノン類（Ｄ八。

エバンス等、　ＪＡＣ５（１９８１年）１０３巻２１２
９−２１３１頁）が使用されている。しかしながら、該
不斉補助剤は、その回収および再使用が困難であるとい
う欠点を有している。又、該不斉補助剤を使用して上記
式（ＩＩＩ　）の製造中間体を製造しようとした場合で
も、塩基性加水分解では目的の化合物が得られない。故
に、上記の製造方法は工業的に充分満足できるものでは
なかった。

［発明が解決しようとする問題点コ 本発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結果
、本発明を完成した。

［発明の構成コ 本発明は、式（Ｉ）および（Ｉｔ　）の化合物並びにそ
れらの塩に関する。

式（Ｉ）および式（Ｉｔ）におけるアルキル基としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、第三級ブチル基等をあげることが
できる。アルキル基の置換基としては、アルキル基、ア
ルコキシ基及びハロゲン原子より選ばれる置換基を１つ
以上有すること一ル基としては、アルキル基、アルコキ
シ基、及びハロゲンより選ばれる置換基を１つ以上有す
ることもあるフェニル、ナフチル等をあげることができ
る。水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、第
三級ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基
、ベンジル基の如きアラルキル基、メトキシメチル基の
如きアルコキシアルキル基、２−テトラヒドロピラニル
基等をあげることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は以下の方法
により製造することができる。

［式中Ｒｌ　、　Ｒ３及びＲ４ は前記と同じであり、 キシカルボニル、第三級ブチルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル基の如きカルバメート基を意味す
る。］ 式（Ｉ）の化合物の製造法は式（ＩＶ）の置換基Ｒ９の
種類において異なり以下、それぞれの方法について説明
する。

尚、前記式（ｒＶ）の原料化合物のうち新規のものは公
知の方法［Ｊ、＾ｍＪｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、８２　、１
８８６　（１９６０）　］を参考にして製造することが
できる。

Ｒ９が水素原子の場合 一般式（ＴＶ）で表わされる化合物をホスゲン、カルボ
ニルシイよダゾール、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸ベ
ンジル又は尿素、メチル尿素、ジメチル尿素の如き尿素
類等の存在下、もしくは、これらとトリエチルアくン、
ジイソプロピルア５ン、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，Ｑ］　クンデカ−７−エンの如き塩基の存在下反応
させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することがで
きる。又、該化合物は式（ＩＶ　）の化合物を炭酸ジエ
チル、炭酸フェニルなどの炭酸エステル類、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、トリエチルアよン、ジイソプロビルエチル
ア亙ンの如き塩基の存在下反応させることによっても製
造することができる。

反応は、通常無溶媒下あるいはメタノール、エタノール
等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘ
キサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒中−２０℃から２’　Ｏ’Ｏ℃の温度で３
０分間〜ｌＯ時間行われる。

Ｒ９がカルバメート基の場合 一般式（ＩＶ）で表わされる化合物をベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドの如き非プロトン
性極性溶媒中で水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等の
塩基の存在下−８０℃〜室温の温度で３０分間〜１０時
間反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造する
ことができる。

以上のごとくして得られた式（Ｉ）の化合物より式（Ｔ
Ｉ）の化合物を製造する方法を次に説明する。

式　（ＩＩ）の化合物の製造法は、置換基Ｒ６の種々に
よって異なり、それぞれの製造法について以下に説明す
る。

Ｒ６が水素の場合 （式中、 １ ３ ４ 及びＲ５ は前記に同 じ） 式（１）の化合物を塩化β−メチルチオプロピオニル、
塩化β−エチルチオプロピオニル、塩化β−フェニルチ
オブロビオニル、塩化β−ベンジルチオプロピオニル、
塩化β−（４−パラメトキシベンジル）チオプロピオニ
ルの如きＲ’５ＣＨ２ＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲン原子
を意味する）と水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、メチルリチウ
ム、ｎ　−ブチルリチウム、フェニルリチウムの如きア
ルキル又はアリールリチウム化合物、ナトリウム、リチ
ウム、カリウムの如きアルカリ金属等の塩基の存在下有
機溶媒中で反応させることにより式（Ｉｌａ）の化合物
を製造することができる。溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメ
トキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン
、ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化水素系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドの如き非プロトン性極性溶
媒あるいはこれらの溶媒の混合物をあげることができる
。反応は通常−８０℃〜室温の温度で３０分間〜ｌＯ時
間行われる。反応終了後、公知の有機化学的手段により
目的の式（Ｉｌａ）の化合物を単離することができる。

Ｒ’Ｓ　　　　　　　　（Ｉｌａ） Ｒ’Ｓ　　　　　　　　　（ｌｌｂ） （式中、Ｒｌ　、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前記に
同じ。） 即ち、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉｌａ）の化合物と反応
に関与しない溶媒中ボロントリフレート及び第三級アミ
ンの存在下反応させることにより式（Ｉｌｂ）の化合物
を製造することができる。前記ボロントリフレートとし
ては、ジブチルボロントリフレート、ジプロピルボロン
トリフレート、ジエチルボロントリフレート、ジイソプ
ロピルボロントリフレート、ジイソブチルボロントリフ
レート、ジシクロへキシルボロントリフレート、ジシク
ロペンチルボロントリフレート及び９−ボラビシクロ［
３，３，１］　ノニルトリフキレート等をあげることが
できる。前記第三級アミンとしてはトリエチルアくン、
ジイソプロピルメチルアくン、ジイソプロピルメチルア
くン、１−エチルピペリジン、１−メチルモルホリン、
１−エチルピロリジン、１．４−ジアザビシクロ［２，
２，２］　オクタン、１．５−ジアザビシクロ［５，４
，Ｏｌ　ウンデ−５−セン及びｔ、Ｓ−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノー５−エン等をあげることができる。

反応に関与しない溶媒としては、メチレンクロリド、ク
ロロホルム、ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの如きエーテ
ル類等をあげることができる。前記ボロントリフレート
の使用量は通常式（ＩＩ　ａ　）の化合物に対し１．１
倍モルである。更に、第三級アくンの使用量は式（Ｉｆ
　ａ　）の化合物に対し通常１．３倍モルである。式（
Ｖ）の化合物は式（Ｕ　ａ　）の化合物に対し、モル過
剰使用すればよい。反応は通常−８０℃〜Ｏ℃で１〜５
時間行われる。

式（ｎｂ）の化合物においては、置換基ＨＯ及びＲ５−
５ＣＩ（２は以下に示すような立体配置を有するものが
、最終目的物の抗生物質の立体特異性から好ましい。

（立体配置Ａ）　　　　　　（立体配置Ｂ）これら二種
の立体配置の式（ｎｂ）の化合物の製造法を以下に説明
する。

（式中、 Ｒ′ ３ ４ ５ 及びＲ７ は前記 に同じ） 即ち、 式（Ｖ） の化合物を式（Ｉｌａ） において Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉｌａ’）と同様にして
反応させることにより式（Ｉｌｂ’）の化合物を製造す
ることができる。

一方、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉｌａ）においてＲ３が
水素原子である化合物（Ｉｌａ”）と前記と同様に反応
させることにより式（ｆｌｂ″）の化合物を製造するこ
とができる。

（式中、Ｒ６１は水酸基の保護基を示し、ＲＩＲ３、ｖ
ｔ４　、Ｒ５、Ｒ７は前記に同じ）式（Ｉｆｂ）の化合
物の水酸基を保護することにより式（ＴＩ）においてＲ
８が水酸基の保護基である式（ｎｃ）の化合物を製造す
ることができる。

該化合物の製造法は保護基の種類によって異なり、その
例としては以下のものをあげることができる。

（１）トリ低級アルキルシリル基の場合式（Ｉｌｂ）の
化合物をトリ低級アルキルシリルクロリドと反応に関与
しない溶媒中イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンの如き塩基の存在下室温で数時間
〜数日間反応させることにより式（Ｉｌｃ）においてＲ
”がトリ低級アルキルシリル基である化合物を製造する
ことができる。溶媒としてはジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン等をあげることがで
きる。トリ低級アルキルシリルクロリドは式（Ｉｌｂ）
の化合物に対し通常等モル−３倍モル、好ましくは１．
５倍モル使用される。前記塩基は通常式（Ｉｒｂ）の化
合物に対し２倍モル〜５倍モル使用される。

（２）アラルキル基の場合 式（Ｉｌ　ｂ　）の化合物をアラルキルプロミド又はア
ラルキルクロリドと反応に関与しない溶媒中水素化ナト
リウム等の塩基又は酸化銀の存在化Ｏ℃〜室温で数時間
反応させることにより式（ＩＩ　Ｃ）においてＲＩＳＩ
がアラルキル基である化合物を製造することができる。

溶媒としてはジメチルホルムアよド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等をあげることができる。前
記塩基及び酸化銀は式（Ｉｌｂ）の化合物に対し通常１
〜２倍モル使用される。アラルキルプロミド及びアラル
キルクロリドは通常式（Ｉｌｂ）の化合物に対し１〜２
倍モル使用される。

（３）低級アルコキシアルキル基の場合式（Ｉｌｂ）の
化合物を低級アルコキシアルキルクロリドと反応に関与
しない溶媒中水酸化ナトリウム、ジイソプロピルアミン
等の塩基の存在下Ｏ℃〜室温で数時間〜−昼夜反応させ
ることにより式（Ｉｌｃ）においてＲ１が低級アルコキ
シアルキル基である化合物を製造することができる。溶
媒としてはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、塩
化メチレン等をあげることができる。低級アルコキシア
ルキルクロリドは式（ｎｂ）の化合物に対し通常１〜２
倍モル使用される。前記塩基は式（Ｉｌｂ）の化合物に
対し通常１〜２倍モル使用される。

（４）テトラヒドロピラニル基、の場合式（Ｉｌｂ）の
化合物をジヒドロピランと反応に関与しない溶媒中トシ
ル酸又はピリジニウムトシル酸の如き酸触媒の存在下室
温で数時間反応させることにより式（ｌｌｃ）において
ＲＩＳＩがテトラヒドロピラニル基である化合物を製造
することができる。溶媒としては塩化メチレン、ｎ−ヘ
キサン等をあげることができる。ジヒドロピランは式（
Ｉｌｂ）の化合物に対し通常１〜２倍モル使用される。

上記（１）〜（４）の反応Ｃおいて、式（Ｉｌｂ’）又
は（ｆｉｂ”）の化合物を原料として使用した場合、水
酸基及び式Ｒ’５ＣＨ２で表わされる置換基の立体配置
は生成物においても保持されうる。

以上のようにして製される化合物より目的のベネム系又
はカルバペネム系抗生物質を製造するには以下のように
すればよい。

（■）　　　　　　　　　　　　　（■）・・・ペネム
系又はカルバペネム系抗生物質（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ
４、Ｒ５及びＲ＆　ｌは前記に同じである） 即ち、式（ｎｃ）の化合物を水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて加水分
解することにより式（Ｖｌ　）の化合物を製造すること
ができる。

得ら、れた式（ＶＴ）の化合物を特開昭６２−７０３５
３号公報に開示された製造法と同様に反応させることに
より式（■）のβ−ラクタム化合物に導くことができる
。

該化合物は特開昭６２−７０３５３号公報、特開昭５６
−１１６１９４号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ　２３．２２９３−２２９６　（１９８２）
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２１．２
７８３−２７８８（１９８０）、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ、、　２９．２８９９−２９０９（１９８１
）等に開示された公知の製造法を適宜組合わせて用いる
ことにより、目的のペネム系又はカルバペネム系の抗生
物質に導くことができる。

［発明の効果］ 本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応における脱離性や取
り扱い性に優れ、不斉補助剤として優れたものである。

又、本発明の式（ＩＩ）の化合物は前記式（Ｉ）の化合
物より導かれるペネム系又はカルバペネム系抗生物質の
製造中間体として優れたものであり、該化合物を経由す
ることにより、目的の抗生物質を短い工程数で、且つ反
応性もよく、製造することができる。

以下、本発明を更に、実施例及び参考例により説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン５．Ｏ
ｇを塩化メチレン１’００ｍ１にとかし０℃でバラトル
エンスルホンアくド３．７５ｇと１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．
２０ｇおよびジメチルアミノピリジン０．２４ｇを加え
て室温にて３時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希
釈し、１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層は
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し
てシロップ状の残渣８．４７ｇを得た。これをテトラヒ
ドロフラン１００ｍ１に溶かし、０℃にてシボロン−テ
トラヒドロフランＩＮ溶液１００ｍ１を徐々に加えた。

反応液を４０℃に昇温し４時間攪拌したのち再び０℃に
冷却してメタノールを加えた。

減圧下にて溶媒を留去して得られた残漬をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しヘキサンと酢酸エチルの
混液（２／１　、ｖ／ｖ　）を用いて展開し、主溶出部
から油状の還元体３．５８ｇを得た。これをジメチルホ
ルムアミド６０ｍ１に溶かし、０℃にて６０％水素化ナ
トリウム１．８３ｇを加え２時間攪拌した。反応液にメ
タノールを加えたのち、減圧下にて溶媒を留去した。残
渣を酢酸エチルを用いて抽出したのち、有機層は硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサンと酢
酸エチルの混液（３／１．ｖ／ｖ　）を用いて展開し主
溶出部より油状のＮ−メトキシカルボニル体１．５４ｇ
を得た。これをテトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かし第
三級ブトキシカリウム１．６ｇを加え、１時間攪拌した
のち３０分間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し酢酸
と水を加え減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。

残液をクロロホルムを用いて抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧濃縮した。残漬はテトラヒドロフ
ラン１０ｍ１に溶かしカルボニルジイミダゾール７９５
ｍｇを０℃にて加え、室温で２時間攪拌した。反応液に
水を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、有機層を水で
洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して白色固
体の（４Ｓ）−４−イソプロピル−１−パラトルエンス
ホニルー２−イミダゾリジノン５７０ｍｇを得た。

融点　１６０−１６１℃ ［α　コ　。　＋８９．２　　（Ｃ１，１、ＣＨＣｌ３
　　）ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００．３２００．１７２０
，１３５０．１１６５ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
５）δ７．９０（ｄ、Ｊ−８，３１（□　２Ｈ）。

７．３１（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９　　（
ｂｓｌＨ）、３．９８（ｍ、ＩＨ）　。

３．４７（ｍ、２Ｈ）、　　２．４３（ｓ、３Ｈ）、１
．６０（ｍ、ＩＨ）。

０．８８（ｄ、Ｊ−６，６８，、３Ｈ）　、　　０．８
６（ｄ、Ｊ−６，６８□　３Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ１５５．７　　、
　１４４．６，１３５．９゜１２９．６，１２８．２，
５５．１．４Ｂ、２，３２．８，２１．６，１７．８，
１７，６゜実施例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン２５ｇ
を塩化メチレン３００ｍ１に溶かし０℃にてアニリン１
０ｍ１，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩２１ｇと４−ジメチルアミノ
ピリジン１．２ｇを加え、２．５時間攪拌した０反応液
から析出した結晶を濾取し、１Ｍ塩酸および水を用いて
洗浄してアニリド体２８ｇを得た。このうち１０ｇをテ
トラヒドロフラン１２０ｍ１に溶かし０℃にてボロン−
テトラヒドロフラン１Ｍ溶液１５０ｍ１を徐々に加えた
。

反応液は、室温で１８時間攪拌したのち０℃に冷却し、
メタノール１００ｍ１を１時間かけて滴下した。反応液
を同温度で１時間攪拌して減圧下にて溶媒を留去した。

残漬をクロロホルム−１００ｍ１に溶かし、ＩＮ硫酸水
素ナトリウム溶液１００　ｍｌを加えて２０分間攪拌し
たのち有機層を分離した。有機層は飽和食塩水および水
を用いて洗浄し、減圧濃縮した。残漬はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、石油エーテルおよび酢酸
エチルの混液（１０／１．ｖ／ｖ）を用いて展開し、還
元体５．８ｇを得た。これをジメチルホルムアミド１２
０ｍ１に溶かし０℃にて６０％水素化ナトリウム２．２
４ｇを加え、１時間攪拌した。反応液に酢酸およびメタ
ノールを加えたのち、減圧下にて溶媒を留去した。残渣
をクロロホルムに溶かし、水、飽和重曹水および飽和食
塩水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、石油エーテルおよび酢酸エチルの混液（２
／１．ｖ／ｖ）を用いて展開して、（４Ｓ）−４−イソ
プロピル−１−フェニル−２−イよダシリジノン２．８
３ｇを得た。

融点　１１３−１１４℃ ［α　コ　Ｄ−１３７°　　（Ｃ１，１，ＣＨＣｈ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　３２３０．１６９Ｇ、１６００，１４
１０，１３１０．１２５０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ）　　６７．６１〜７．０２（ｍ、５Ｈ）。

５．３０（ｂｓ、ＩＨ）、３．９５（［Ｑ、ＩＨ）、３
．５５（ｍ、２）１）。

１．７０（ｍ、ＩＩ）、０．９９（ｄ、Ｊ−５，６）１
．．３Ｈ）。

０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６）１２，３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ１５９．７，１４０
．９，１２８．８，１２２．４゜１１８．０，５５．１
，４９．２，３３．４，１８．０．１７．８゜実施例３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリン１８．
３ｇを塩化メチレン１５０ｍ１に溶かし０℃にてチアゾ
リジン−２−チオン９．６ｇと１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１５．
４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０．９ｇを加え
て室温で４時間攪拌した。反応液をＩＮ硫酸水素ナトリ
ウムおよび飽和食塩水で洗浄したのち減圧下にて溶媒を
留去し３２．１ｇの黄色油状物を得た。これをテトラヒ
ドロフラン１５０ｍ１ｌ＋：溶解し、４０％メチルアよ
ン水溶液２０ｍ１を加えた。反応液が澄明色になったと
ころで減圧下にて溶媒を留去した。残渣を約５％（ｗ／
Ｗ）の硝酸銀を含むシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムと酢酸エチルの混液（２／１゜
ｖ／ｖ）を用いて展開し、ア主ド体の白色固体１８．２
ｇを得た。このうち、５．２８ｇをテトラヒドロフラン
１００ａ＋１に溶解し、ボロン−テトラヒドロフラン１
Ｍ溶液１００ｍ１を徐々に加え、室温で２２時間攪拌し
た０反応液にメタノールを加え１８時間攪拌したのち減
圧下にて溶媒を留去した。残漬をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンおよび酢酸エチル（２
／ｌ、ｖ／ｖ）の混液を用いて展開して還元体１．９３
ｇを得た。このうち、８１０ｍｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１に溶かし、６０％水素化ナトリウム４００ｍ
ｇを加え０℃で１時間攪拌した。反応液にメタノールを
加えたのち減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出
した。有機層は飽和食塩水および水で洗浄し硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで
展開して（４Ｓ）−４−イソプロピル−１−メチル−２
−イミダゾリジノン２日Ｏｆｆ１ｇの白色固体を得た。

融点　１０３−１０３．５℃ ［ａ］ｏ−ｚ２９°　（ＣＤ、９４．ＣＨＣｌｚ）ＩＲ
（にＢｒ）　３２５０，２９５０，１７００，１６６０
，１４９０，１２６０ｃｌ’’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
）６４．５０（ｂＳ、１）１）　、３．６０−３．００
　（ｍ、３Ｈ）　。

２．７６　（ｓ、３）１）　、１．６０（ａ＋、１）１
）　、０．９２　（ｄ、Ｊ−６，６）１．．３Ｈ）　。

０．８８　（ｄ、Ｊ−６，６Ｈ□３Ｈ）。

実施例４ （４Ｓ）−４−イソプロピル−１−パラトルエンスルホ
ニル−２−イミダゾリジノン２８２ｍｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶かし、ｎ−ブチルリチウム１．５　Ｍ
ヘキサン溶液を一８０℃にて加えた。さらに３−（フェ
ニルチオ）−プロピオン酸クロリド０．２　ｍｌを加え
て３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えたのち、減圧下にてテトラヒドロフランを留
去した。塩化メチレンを用いて水溶液を抽出し、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮したのち残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサンお
よび酢酸エチルの混液（３／１　、　ｖ／ｖ）を用いて
展開して（４Ｓ）−３−（１−オキソ−３−（フェニル
チオ）プロピル）−４−イソプロピル−１−パラトルエ
ンスルホニル−２−イくダシリジノン３８３ｍｇを得た
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ！　５）６７．９１　（ｄ、Ｊ−
８，３８，，２Ｈ）　。

７．３９−７．２２（ｍ、７Ｈ）　、４．２４（ｍ、１
）１）　、３．９０−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．１７（
ｓ、４Ｈ）　、２．４５　（Ｓ、３Ｈ）　、２．３０（
ｍ、ＩＨ）　。

０．９１　（ｄ、Ｊ−７Ｈ□３Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ
−７８，，３１（）。

ＨＲＭＳ　（：ａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２Ｊ２ａＮｚｏ４
Ｓ２：　４４６．１３３４゜Ｆｏｕｎｄ　　：　４４６
，１３３１゜実施例５ （４Ｓ）−４〜イソプロピル−１−フェニル−２−イよ
ダシリジノン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１
に溶かし、ｎ−ブチルリチウム１，５Ｍヘキサン溶液１
．７０ｍ１を一８０℃にて加えさらに３−（フェニルチ
オ）プロピオン酸クロリド０．５２ｇを加えて３０分間
攪拌した。反応液は０℃で１５分間、室温で１５分間攪
拌したのち飽和塩化アンモニア水溶液を加えた。減圧下
にてテトラヒドロフランを留去したのち酢酸エチルと石
油ニーチルの混液（１／１　、ｖ／ｖ）を用いて抽出し
た。有機層は飽和食塩水、および水で洗浄したのち硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエンとア
セトンの混液（１００／１　、ｖ／ｖ）を用いて展開し
、油状の（４Ｓ）−３−（１−オキソ−３−（フェニル
チオ）プロピル）−４−イソプロピル−１−フェニル−
２−イミダゾリジノン５２０ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＺ３）６７．７６−７．１６　（
ｍ、ｌ０Ｈ）　、４．４６　（ｍ、ＩＨ）　。

３．９１（ｔ、Ｊ−９Ｈ，、ｌＨ）、　３．５６（ｄｄ
、Ｊ−３，９Ｈ，、ＩＨ）。

３．４８−３．１４　（＋＋、４Ｈ）　、２．１８　（
ｍ、ＩＨ）　、０．９６　（ｄ、Ｊ−７）１．．３Ｂ）
　。

０．８６　（ｄ、Ｊ−７８，，３Ｈ）　。

）ＩＲＭｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０
２Ｓ　：　３８８．．１５５９゜Ｆｏｕｎｄ　　：　　
３６８，１５３９゜実施例６ （４Ｓ）−４−イソプロピル−１−メチル−２−イミダ
ゾリジノン２００ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶
かし、−７０℃にてｎ−ブチルリチ＾　７．　　Ｉ　　
Ｃ１１Ａｋ４４−　”Ｊ襖’ｒｌＨｆｗ−＋ｎ　号ｆ−
＊　　　　’ＣＡ　　１７　　”Ｊ　　−／フェニルチ
オ）プロピオン酸クロリド０．２６ｍ１を加え３０分間
攪拌した。反応液は０℃でさらに１５分間攪拌したのち
飽和塩化アンモニア水溶液を加え減圧下にてテトラヒド
ロフランを留去した。酢酸エチルを用いて抽出し、有機
層は飽和食塩水および水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残漬をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサンおよび酢酸
エチルの混液（２／１　、ｖ／ｖ）を用いて展開した。

油状の（４Ｓ）−３−（１−オキソ−３−（フェニルチ
オ）プロピル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−
イミダゾリジノン２３０ｍｇを得た。

ＪＮＭＲ（ＣＤＣＪＺ　３）δ７．４０−７．１４　（
ｍ、５Ｈ）　、　４．３０　（ｍ、ＩＨ）　。

３．７０−３．０（ａ＋、６Ｆ＋）、　２．８４（ｓ、
３）１）、　２．３５（ｍ、ＩＨ）。

０．８９　（ｄ、Ｊ−７）１．．３）１）、０．７８　
（ｄ、Ｊ−７Ｈ，，３１１）。

ＨＲＭＳ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ６Ｈ２２Ｎ２０２
Ｓ　：　３０６，１４０２Ｆｏｕｎｄ　　：　３０６，
１４１１゜実施例７ （４５）−３−（１−オキソ−３−（フェニルチオ）ゴ
　ｎ　し°　１１ノ１　−　Δ　−ノ　リ　プ　ロ　ｌ
−’　　ＩＬ／　−１−ノ＜　　％　　ｋ　　Ｉｌノｊ
ｌ−ジスルホニル−２−イミダゾリジノン３４５ｍｇを
塩化メチレン５ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、−７
８℃でジブチルボロントリフレート（１Ｍ塩化メチレン
溶液、０．９４ｍ１）およびトリエチルアミン０．１７
ｍ１を加え２時間攪拌したのち、０℃で１５分攪拌した
。−７８℃に冷却しアセトアルデヒド０．０８ｍ１を加
え１時間攪拌した。０℃で更は１時間攪拌し１Ｍ硫酸水
素ナトリウム溶液を加え、ヘキサン及び酢酸エチルの混
液（ｔ／ｌ　、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層は飽和食塩
水、水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。

残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン及び酢酸エチルの混？ｒｉ（３／１．ｖ／ｖ）で
展開し、白色結晶の（４Ｓ）　−３−（（２Ｓ。

３Ｒ）−１−オキソ−２−〔（フェニルチオ）メチルツ
ー３−ヒドロキシブチル〕−４−イソプロピル−１−パ
ラトルエンスルホニル−２−イミダゾリジノン２５１　
ｍｇを得た。本化合物の純度は＋（Ｐ　Ｌ　Ｃより９９
％であった。

融点　１１９−１２０℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ互、）６７．９０（ｄ、Ｊ−８，３
）１２．２）１）　。

７．３９−７．２５（ｍ、７Ｈ）、　　４．３１（ｍ、
２Ｈ）、　　４．０５（ｍ、ＩＨ）。

３．７４　（＋０，２Ｈ）　、　　３．４−３．１　（
ｍ、２Ｈ）　、　　２．４６　（５，３Ｈ）　。

２．４０−２．＋５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、ＪＪ
、ＩＬ、３Ｈ）。

０．９２（ｄ、Ｊ−７Ｈ□３Ｈ）　、０．７６　（ｄ、
Ｊ−７Ｈ□３Ｈ）。

ＨＲＭＳ　　Ｃａ１ｃｄ　　ｆｏｒ　　Ｃ２４Ｈ３ＯＮ
２０５Ｓ２　　：　４９０，１５９６゜Ｆｏｕｎｄ　　
：　４９０．１６０８゜実施例８ （４５）−３−（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プ
ロピル）−４−イソプロピル−１−フェニル−２−イミ
ダゾリジノン１３８ｍｇを塩化メチレン５１Ｉｌｌに溶
かし、アルゴン雰囲気下、−７８℃でジブチルボロント
リフレート（１Ｍ塩化メチレン溶液、０．４２ＩＩｌｌ
）およびトリエチルアミン０．０８ｍ１を加え１時間攪
拌したのち０℃で１５分間攪拌した。

＝７８℃に冷却しアセトアルデヒド１．７７ｇを含む塩
化メチレン溶液１０ｍ１のうち０．１５ｍ１を加え１時
間攪拌した。０℃で更に１時間攪拌し１Ｍ硫酸水素ナト
リウムを加え、ヘキサン及び酢酸エチルの混液（１／１
　、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層は飽和食塩水、水で洗
浄したのち減圧濃縮した。残漬をジエチルエーテル１０
ｍ１に溶解しリン酸緩衝液（ｐＨ７）２ｍｌと３０％過
酸化水素水１ｍｌを加え０℃で１時間攪拌した。反応液
に水を加え、ヘキサン及び酢酸エチルの混液（１／１　
、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層は、飽和重曹水、飽和食
塩水、水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去した。残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン及び酢酸エチルの混液（３
／１ｖ　／　ｖ　）で展開し、油状の（４Ｓ）−３−（
（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−〔（フェニルチオ）
メチルツー３−ヒドロキシブチル）−４−イソプロピル
−１−フェニル−２−イミダゾリジノン７３ｍｇを得た
。

’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤＣＪＩ　３）６７．６５−７．１５
　（ｍ、ｌ０Ｈ）　。

４．８０−４．５０（ｍ、２８）　、４．２０（ｍ、１
）１）　。

３．９０（ｔ、Ｊ−９，３Ｈ，、ＩＨ）　、３．６０−
３．１８（［＋１，３Ｈ）　。

２．９６（ｂｓ、ＩＨ）、２．５０（ｍ、１）Ｉ）、１
．２４（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、　３）１）。

０．９７　（ｄ、Ｊ−７）１．．３Ｈ）　、０．８９　
（ｄ、Ｊ・７Ｈ，，３＋１）。

ｔｌＲＭｓ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０
３Ｓ　：　４１２．１８２１゜Ｆｏｕｎｄ　　：　４１
２，１８１４゜実施例９ （４５）−３−（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プ
ロピル）−４−イソプロピル−１−メチル−２−イミダ
ゾリジノン１９５ｍｇを塩化メチレン４＋ｎｌに溶かし
、アルゴン雰囲気下、−７８℃でジブチルボロントリフ
レート（１Ｍ塩化メチレン溶液、０．７０ｍ１）および
トリエチルアミン０．１３ｍ１を加え１時間攪拌したの
ち、０℃で１５分間攪拌した一７８℃に冷却してアセト
アルデヒド０．０５ｍ１を加え１時間攪拌した。０℃で
更に１時間攪拌し１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を加え、
ヘキサン及び酢酸エチル（１／１　、ｖ／ｖ）で抽出し
た。有機層は飽和食塩水、水で洗浄したのち硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン及び酢
酸エチル（１／ｌ　、ｖ／ｖ）で展開し、油状の（４Ｓ
）−３−（（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−（（フェ
ニルチオ）メチル）−３−ヒドロキシブチル）−４−イ
ソプロピル−１−メチル−２−イミダシリジノン９３Ｂ
を得た。本化合物の純度はＨＰＬＣにより９６％であっ
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）δ７．４０−７．２０　（
ｍ、５８）　。

４．６９−４．３６　（ｍ、２Ｈ）　、４．１２　（＋
ｎ、　１）１）　、　３．５３−３．０７　（ｍ、４Ｈ
）　。

２．８５　（ｓ、３）１）　、２．４０　（＋ｎ、ＩＨ
）　、１．２２　（ｄ、Ｊ−８，８）１．．３）１）　
。

０．９１　（ｄ、Ｊ−７）１．．３Ｈ）　、０．８３　
（ｄ、Ｊ−７Ｈ，，３）１）　。

ＨＲＭＳ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ１ｌＨ２６Ｎ２０
３Ｓ　：　３５０，１６５７゜Ｆｏｕｎｄ　　：　３５
０，１６６４゜実施例１０ （４Ｓ）−３−Ｃ（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−（
（フェニルチオ）メチル）−３−ヒドロキシブチル〕−
４−イソプロピル−１−パラトルエンスルホニル−２−
イミダゾリジノン１００ｍｇをジメチルホルムアミド２
ｍｌに溶かし、０℃にて第三級ブチルジメチルシリルク
ロリド５０ｍｇ及びジメチルアミノピリジン４１ｍｇを
加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化
メチレンで抽出した。有機層は飽和食塩水、水で洗浄し
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン及び酢酸
エチルの混液（１／１．ｖ／ｖ）で展開し、白色結晶の
（４Ｓ）−３−（（２Ｓ、３Ｒ）　−１−オキソ−２−
〔（フェニルチオ）メチル〕−３−（第３級ブチルジメ
チル）シリルオキシ）ブチル−４−イソプロピル−１−
パラトルエンスルホニル−２−イよダシリジノン１２０
ｍｇを得た。

融点　９９−１０２℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪＩ！　３）δ７．９０（ｄ、Ｊ−
８，３Ｈ，，２Ｈ）　。

７．３８−７．２０　（ｍ、０１）　、　４．４０−３
．６４　（ｍ、５Ｈ）　、３．２６　（ｍ、２１（）　
。

２．４５（Ｓ、３Ｈ）、　１．（１９（ｃｌ、Ｊ−［ｉ
、１）１．．３）１）。

０．９１　（ｄ、Ｊ−７Ｌ　、３Ｈ）　、０．８１　（
Ｓ　、９Ｈ）　、０．７３　（ｄ、Ｊ−７８，、，３Ｈ
）参考例１ （４Ｓ）−３−（（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−〔
（フェニルチオ）メチル）−３−（第３級ブチルジメチ
ル）シリルオキシコブチル−４−イソプロピル−１−パ
ラトルエンスルホニル−２−イミダゾリジノン３５ｍｇ
をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かしＩＮ水酸化リチウ
ム水溶液０．０９ｍ１を加え室温で１日攪拌した。反応
液にＩＮ塩酸０．０９ｍ１を加え減圧下にてテトラヒド
ロフランを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層は減
圧濃縮し残漬を分取薄層クロマトグラフィーに付しヘキ
サン及び酢酸エチルの混液（２／１．ｖ／ｖ）で展開し
油状の（２Ｓ、３Ｒ）−２−（（フェニルチオ）メチル
〕−３−〔（第３級ブチルジメチル）シリルオキシ酪酸
（化合物Ａ　）　１７．４ｍｇと（４Ｓ）−４−イソプ
ロピル−１−パラトルエンスルホニル−２−イミダゾリ
ジノン１１．７ｍｇを得た。

化合物Ａの’ｔ（ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　；δニア、
３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）　、４．２０（ｍ、１）１
）　、３．５０−３．００（ｍ。

２Ｈ）、２．８５−２．６０（ｍ、ＩＨ）、　１．２０
（ｄ、Ｊ−６，１）１．．３Ｈ）。

０．８６　（ｓ、９）１）　、０．０９　（Ｓ、３Ｈ）
　、０．０６　（ｓ、３Ｈ）　。

尚、エバンス等の不斉補助剤を使用して製した（４Ｓ）
−３−（１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピルツ
ー４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンを実施例７
及び１０と同様に反応させ、得られた　（４Ｓ）−３−
（（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−〔（フェニルチオ
）メチル〕−３−（第３級ブチルジメチル）シリルオキ
シコブチル−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン
を上記と同様の条件で反応させたところ、反応は全く進
行せず、原料を回収するのみであった。

参考例２ テトラヒドロフラン中にｐ−アニシルアルコールを溶解
し、−１０℃でｎ−ブチルリチウムを加えた。

この反応液にエバンス等の不斉補助剤を使用して製した
　（４Ｓ）−３−（（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−２−
〔（フェニルチオ）メチル）−３−（第３級ブチルジメ
チル）シリルオキシ）ブチル−４−イソプロピル−２−
オキサゾリジノン又は本発明の不斉補助剤を使用して製
した　（４５）−３−（（２Ｓ、３Ｒ）−１−オキソ−
２−〔（フェニルチオ）メチル）−３−（ｍ３級ブチル
ジメチル）シリルオキシ）ブチル−４−イソプロピル−
１−パラトルエンスルホニル−２−イよダシリジノンの
テトラヒドロフラン溶液を同温度で滴下した。

同温度で３時間、室温で２時間攪拌した後飽和塩化アン
モニウム水溶液で反応を停止させ、溶媒を減圧留去した
。塩化メチレンで抽出、乾燥後シリカゲルカラムを用い
て精製してｐ−メトキシベンジル（（２Ｓ、３Ｒ）−２
−（（フェニルチオ）メチル）−３−（第３級ブチルジ
メチル）シリルオキシ）ブチレートを得た。エバンス又
は本発明の不斉補助剤を使用した場合に得られるｐ−メ
トキシベンジルエステルの収率をそれぞれ下表に示した
。

上表から明らかなように、本発明の不斉補助剤を使用し
た場合にはエバンスのそれを使用した場合に比べ目的の
ｐ−メトキシベンジルエステルがはるかに収率よく得ら
れた。従って、本発明の不斉補助剤はエバンスのそれに
比べはるかに優れた脱離性を有することが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアルキル基、置換基を有するアルキル
   基、アリール基または式 Ｒ＾２ＳＯ＿２− で示されるスルホニル基を、Ｒ＾２はアルキル基、置換
   基を有するアルキル基またはアリール基を、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は異なって水素原子、アルキル基、置換基を有
   するアルキル基またはアリール基を示す。］で表わされ
   る化合物およびその塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアルキル基、置換基を有するアルキル
   基、アリール基または式 Ｒ＾２ＳＯ＿２− で示されるスルホニル基を、Ｒ＾５はアルキル基、置換
   基を有するアルキル基またはアリール基を、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４は異なって水素原子、アルキル基、置換基を有
   するアルキル基またはアリール基を、Ｒ＾５はアルキル
   基、置換基を有するアルキル基、アリール基を、Ｒ＾６
   は水素原子又は式▲数式、化学式、表等があります▼で
   示される基を、Ｒ＾７はアルキル基を、Ｒ＾８は水素原
   子又は水酸基の保護基を示す。］で表わされる化合物お
   よびその塩。