JPH03181416A

JPH03181416A - 睡眠中の換気を改善する方法および睡眠に係る換気異常を処置する方法

Info

Publication number: JPH03181416A
Application number: JP2336973A
Authority: JP
Inventors: Jeffrey Askanazi; ジェフレイ　アスナアジー; Susan Trimbo; スザーン　トゥリンボ
Original assignee: NB INTERNATL TECHNOL
Current assignee: NB INTERNATL TECHNOL
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-08-07
Also published as: DE69002743D1; ES2058733T3; EP0434989A1; EP0434989B1; DK0434989T3; US5294642A; AU626184B2; ATE92757T1; DE69002743T2; AU6666490A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本願は、１９８９年１１月３０日に出願された米国特許
出願第４４３．７６５号の一部継続出願である。

本発明は、睡眠中の換気を改善する分枝鎖状アミノ酸の
使用方法に関する。より特定すると、本発明は、無呼吸
のような睡眠に係る換気の問題を処置する方法に関する
。

睡眠無呼吸は、呼吸パターンの重大な、しばしば生命を
脅かす異常として認識される。ケイルス（Ｋａｌｅｓ）
等の「睡眠不整：睡眠無呼吸および発生性睡眠Ｊ　Ａｎ
ｎ、ＩｎｔｅｒｎｏＭｅｄ、、　１０６　：　４３４−
４３３．１９８７を参照されたい。睡眠無呼吸の病的状
態は、動脈血の酸化減少と肺胞の低換気に従属する二酸
化炭素保持によるものである。

睡眠無呼吸の状態は、７時間の睡眠期間中央なくとも３
０回発生し、少なくとも１０秒間呼吸が停止することと
して定義されている。しかしながら、この定義は睡眠の
実験室での研究に基づいており、臨床上適用可能ではな
い。代わりに、睡眠中の動脈の酸素飽和度低下（ｄｅｓ
ａｔｕｒａｔ　１ｏｎ）が睡眠無呼吸を決定する臨床上
のファクターである。

ブロック（Ｂｌｏｃｋ）等の「正常な被験者における睡
眠無呼吸、低呼吸および酸素飽和度低下」ニューイング
ランド医学雑誌（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、　３００　：　５１３
−５１７．１９７９）を参照されたい。

睡眠無呼吸症候群は、他の点では健康な患者における初
期の病気として観察されている。無呼吸は、中枢性、閉
塞性および混在性の３つのサブグループに分類される。

異常な呼吸抑制はすべてのタイプの睡眠無呼吸に含まれ
ると信じられている。

睡眠中の無呼吸性の呼吸パターンは他の状態、例えば病
的な肥満、冠状動脈の病気および充血性心不全と相関し
て起こる。ワルス（Ｗａｌｓｅ）等の「睡眠障害および
睡眠不足を伴う肥満患者における気管上方の閉塞Ｊ　Ａ
ｎｎ、　ＩｎｔｅｒｎｏＭｅｄ、　７６　：　１８５−
１９２゜１９７２、　デオラザバル（Ｄｅｎ　１ａｚａ
ｂａ　１）等の「冠状動脈疾患における睡眠中の不整呼
吸および吸気内酸素欠乏」胸郭（Ｃｈｅｓｔ）、　８２
　：　５４８−５５２．１９８２．　　およびダーク　
（Ｄａｒｋ）等の「充血性心不全における睡眠中の呼吸
パターン異常および動脈血飽和度低下、医学的治療によ
る改善」胸郭（Ｃｈｅｓｔ）、　９１　：８３３−８３
６．１９８７を参照されたい。麻酔から回復した患者も
また、しばしば無呼吸性呼吸パターンを示す。

１．睡眠無呼吸を伴うほとんどの患者は重度にいびきを
かき、多くは重度の酸素飽和度低下を示す。

睡眠中の酸素飽和度低下は、肺を侵す組織的な高血圧お
よび心臓の不整脈と相関し得る。チルキアン（Ｔｉｌｋ
ｉａｎ）等の「睡眠誘引の無呼吸、心臓の不整脈および
気管切開後のそれらの逆転Ｊ　、　Ａｍ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　６３（３）　：　３４８−３５８．１９７６
と、チルキアン（Ｔｉｌｋｉａｎ）等の「睡眠誘引の無
呼吸における血液力学Ｊ　Ａｍ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍ
ｅｄ、　８５（６）　：　７１４−７１９．１９７７を
参照されたい。

睡眠無呼吸症候群の典型的処置は、上方気管閉塞を緩和
すること、呼吸活性を刺激することである。典型的には
、これらの目的を達するために薬学的技術が利用される
。しかしながら、薬治療単独では睡眠無呼吸を緩和する
のに必ずしも有効ではない。その上、そのような薬治療
はしばしば不利な副作用と相関する。

使用される一つの医薬はメトロキシプロゲステロンアセ
テ−）（ＭＰＡ）である。ＭＰＡは人間における緩和な
、認可された換気東ｊＪ激剤である。

ストロール（Ｓｔｒｏｈｌ）等の「プロダレステロン投
与と進行性睡眠無呼吸Ｊ　、　Ｊ、Ａ、！、ｌ、Ａ、、
　２４５　：　１２３０−１２３２．１９８１を参照さ
れたい。しかし、ＭＰＡは男性のインポテンスを引き起
こし、それゆえこの薬品の望ましさと使用は限定される
。

他の薬品であるプロティプティリンは、投入かの患者の
睡眠無呼吸を改善することが知見されている。しかしな
がら、この薬品は、便秘、閉尿、運動失調および困惑（
Ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ）のような重大な副作用と相関する
。プラウネル（Ｂｒｏｗｎｅｌｌ）等の「閉塞性睡眠無
呼吸におけるプロティプティリン」ニューイングランド
医学雑誌、　３０７　：　１０３７−１０４２゜１９８
２を参照されたい。

従って、いくつかのケースでは薬学的介入は、睡眠無呼
吸の頻度と持続時間を減少させる点と、患者における酸
素飽和度低下の程度を減する点で有効であり得るが、そ
のような薬治療はその薬品の不利な副作用のため限界が
ある。ゆえに、睡眠無呼吸を伴う患者を処置するための
改善された治療が必要となる。

睡眠無呼吸は、慢性腎不全の患者における治療上の増大
する関心となっている。ミルマン（Ｍ　ｉ　１１ｍａｎ
）等の「血液透析患者における睡眠無呼吸　その病因論
に関するテステロン（Ｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）効果の欠損
」、ネ７ｏン（Ｎｅｐｈｒｏｎ）　１９８５　：　４０
　：　４０７−１０、フェイン（Ｆｅｉｎ）等の「透析
による尿毒症における睡眠無呼吸の逆転、、１　、　Ａ
ｒｃｈ、　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄ。

１９８７　：　１４７　：　１３５５−５６．　　およ
びキンメル（Ｋｉｍｍｅｌ）等の「慢性腎臓病における
睡眠無呼吸症候群Ｊ　ＡｍＪ、　Ｍｅｄ、　１９８９　
：　８６　：　３０ｇ−１４を参照されたい。

慢性腎臓病の患者では、睡眠無呼吸の２つの独立形式−
ａ）開基性無呼吸（空気流れはないが有害な作用は、動
脈血の酸素飽和度低下、心臓の不整脈および肺を冒す組
織的な高血圧を包含し得る。睡眠無呼吸の影響は、覚醒
状態にまで及び、知的な機能が害されるとともに過度の
日中の眠たさ、むら気および性格の不整を包含する。

生理学と徴候学における改善は、種々の薬学的薬品とと
もにリポートされている。バリンシュ（ｐａｒｉｓｈ）
等の「睡眠不整の心臓血管への影響」胸郭（Ｃｈｅｓｔ
）　１９９０　：　９７　：　１２２０−２６．　　Ｎ
ＨＬＢ　Ｉ講習会要旨「睡眠の呼吸不整、病因−生理学
、臨床上の関係および治療上のアプローチＪ　、　Ａｍ
　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、　１９８７　：　１３６　：
　７５５−６１．およびダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）等
の「閉塞性肺疾患を伴う患者における睡眠中の呼吸Ｊ、
　Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉｓ。

１９９０　：　１４１　：　１０５５−７０を参照され
たい。しかしながら、周辺の神経病、知覚異常、アシド
−シス、インポテンス、および口の渇きのような共通の
副作用が、これらの薬品の長期投与を制限している。

加えて、薬学的介入は典型的に患者の睡眠の質を悪化さ
せる。

〔発明の要約〕

本発明は、睡眠中の換気を改善する方法を提供する。こ
のために、本発明は睡眠無呼吸のための有効な治療とし
て、分肢鎖状アミノ酸を使用する方法を提供する。分枝
鎖状アミノ酸組成物は非経口的または経口的に投与され
ることができ、単独でまたは他の滋養物と組合せて投与
され得る。本発明の分枝鎖状アミノ酸組成物は睡眠中の
換気刺激剤として作用し、患者または患者の睡眠パター
ンのいずれかに対する不利な効果とはならない。

−の実施例では、好適には分枝鎖状アミノ酸が、患者に
投与されるアミノ酸溶液の６０乃至８５％を構成する。

本発明の一実施例において、上記組成物は、１（１０ｄ
当たり、約１．３８グラムのイソロイシン、１．３８グ
ラムのロイシン、および１．２４グラムのバリンから成
る。

本発明の方法の一実施例では、約４グラムの分枝鎖状ア
□）酸が■時間当たり投与された。

一実施例において、慢性腎不全患者における睡眠無呼吸
を処置するための方法が提供されており、該方法は、分
枝鎖状アミノ酸を含む有効量のアミノ酸溶液を患者に投
与することから構成される装アミノ酸溶液は、非経口的
、経口的、あるいは腹膜を通じて投与され得る。

本発明の付加的な特徴、利点は、現在好ましいとされる
実施例の詳細な説明と図面に記載され、かつそれらの記
載から明らかとなるであろう。

〔実施例〕

分枝鎖状アミノ酸の点滴は従来のアミノ酸溶液および５
％デキストロースに比べて換気推進力を増加させること
が知られて来ている。アミノ酸の点滴は、動脈の二酸化
炭素圧力に対する微小な換気の応答曲線を二酸化炭素吸
入の間怠にシフトすることにより、換気を増加させる。

本発明の発明者は、分枝鎖状アミノ酸の量を増加させる
ことにより、アミノ酸組成を変えることで、換気の増加
および動脈の二酸化炭素圧力の減少が達成されることを
見い出した。分枝鎖状アミノ酸は、従来のアミノ酸溶液
と比べて、動脈の二酸化炭素圧力のより大きい減少と、
二酸化炭素に対する換気応答のより大きい増加を誘引す
る。分枝鎖状アミノ酸は、−晩の断食の後４時間点滴さ
れるとき、従来のアミノ酸溶液と比べて、動脈の二酸化
炭素圧力のより大きい減少と、二酸化炭素に対する換気
応答のより大きい増加を誘引することが見い出されてい
る。この効果は、その点滴が４８時間に渡って続けられ
るとき、より劇的なものとなる。

限定ではない例示として、本発明の具体例が次に説明さ
れるであろう。

例　　１５人の非喫煙の健康な男性（２４才から３２才まで）で
あって、睡眠不調でなく何も薬物を採っていない有志者
が実験された。被験者は分離した３液で実験された。−
夜は何ら溶液の点滴を含まない対照（コントロール）で
あり、他の二夜では、ＢＣＡＡ　（１００％ＢＣＡＡの
３．５％溶液）か偽薬（■／２規定食塩水）のいずれか
の連続的な点滴投薬が行われた。ＢＣＡＡ溶液の組成は
次の通りである。

ＢＣＡＡ溶液の組成（１００ｍ１当り）イソロイシン　
　　　１．３８　ｇロイシン　　　　　　１．３８　ｇバリン　　　　　　１．２４　ｇ全窒素　　　　　　　４４３ｍｇＢＣＡＡ／食塩・溶液が、各被験者にランダムに割当て
られた。点滴／対照の夜について単一の目隠しクロスオ
ーバー計画（ｂｌｉｎｄ　ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ　ｄｅｓ
ｉｇｎ）において点滴された。被験者は、午後５時以後
摂食を許されず、実験日の正午以後刺激物（即ち、コー
ヒー）は許されなかった。

被験者は、睡眠−起床センターに午後８時３０分に収容
された。彼らが点滴を受ける夜には、末梢カニユーレが
点滴のために被験者に挿入された。

睡眠段階は、１２チヤンネルのポリソムノグラフ（ｐｏ
ｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈ）　　ｅモニター（グラス（
Ｇｒａｓｓ）Ｐ７８）を使って実験された。胸郭壁の動
きは、胸の回りに取り付けられた小さい円形のゴム袋か
ら成る呼吸運動描写器で測定された。その袋は体積−圧
力変換器に接続された。その信号は直流アンプで増幅さ
れた。口および鼻における空気の流れは、その中心線位
置にある鼻孔および上唇に配置されたサーミスターによ
り測定された。耳の酸素計（オーメダバイオクス（Ｏｈ
ｍｅｄａ　Ｂｉｏｘ）　３７００）が酸素ヘモグロビン
飽和度を記録するために使用された。−回換気終了の（
ｅｎｄ−ｔｉｄａｌ）　　ＣＯ２はカブノブラフ（Ｃａ
ｐｎｏｇｒａｐｈ）　　（ノルモキャップ（Ｎｏｒｍｏ
ｃａｐ）　、デイチフス（［］ａｔｅｘ）　、　　フィ
ンランド）を使用して測定され、試料管は鼻則頭内に置
かれた。連続的な心電図が夜中動いた。

溶液点滴は、予測の就寝時刻の１時間前に開始された。

点滴速度は１００ｍ７！／時間で、点滴は、朝７時３０
分に中断された。ＢＣＡＡの投与量は、０、４４３グラ
ム窒素／時間に相当する４グラムアミノ酸／時間であっ
た。

ＢＣＡＡ点滴の夜の間−団換気終了の（ｅｎｄ−ｔｉｄ
ａｌ）　　Ｃ○２レベル（４４±５ｍｍＨｇ）は、対照
の夜の間のレベル（Ｃ（コントロール）：５２±ｌｍｍ
Ｈｇ、　Ｐ＜０，０１　　Ｓ　（Ｎａ（１’）　　：　
５０±３＋ｎｎ；Ｈｇ。

Ｐ＜０．０５）よりも低かった。０２飽和度レベルの増
加の傾向（Ｐ＜０．２）があった。この結果は下表１に
示されている。

表１Ｃ（点滴なしの対照の夜）、ＢＣＡＡおよびＮ　ａ　Ｃ
Ｒの実験夜の間の、最も高い一回換気終了の（ｅｎｃｌ
−ｔｉｄａｌ）　　ＣＯ２（ＥＴＣ○２）と、最も低い
５ａ０２値；ＣＢＣＡＡ　　　　ＮａＣｊ’ ＲＥＭ睡眠の量における著しい変化はなかった。

第３期睡眠、結合した第３期および第４期睡眠の量は、
ＢＣＡＡの夜の間の方が対照の夜より大きかった（各々
７．２±４．０％対４．３±２゜８％、Ｐ〈０．０５　
１５．９±３．０％対１２．３±３．９％、Ｐく０．０
２）。睡眠効率は若干、但し顕著ではなく、各点滴（Ｂ
ＣＡＡ　：　８７±３．　ＮａＣｊｌ！　＋　８７±８
、Ｃ；９２±１０＞で減少していた。ある被験者は、対
照夜で１０、ＮａＣＡで５の無呼吸を有していたが、Ｂ
ＣＡＡではＯであった。ボリソムノグラフのデータは下
記の表２にまとめられている。

表２３つの実験夜からのポリソムノグラフデータ睡眠効率潜伏睡眠第１期睡眠第２期睡眠第３期睡眠第４期睡眠第３および第４期睡眠ＲＥＭ睡眠潜伏ＲＥＭ無呼吸低呼吸９２±１０２．１±３．２３．２±２．３５９±３．７４．３±２．８８±６１２±４２５±６８０±３６２．５±５７二１１ＢＣＡＡ８７±８４゜７　：４．９５．３±５５９±３．２７２土４７±３１６±３２０±５９５±１０９０±０４±６ＮａＣｊｌ！８７±８２．１±１．５４．５±１．８６２±５．５９±６６±５１５±９１９±４７３±１７１．３土２．５４±６すべての被験者は、対照夜の間少し高炭酸ガス血症性の
最大−回換気終了の（ｅｎｄ−ｔｉｄａｌ）　　ＣＯ２
値を有し、ＢＣＡＡ点滴はそれを正常炭酸ガスレベル（
４４〜３６ｍｍＨｇの範囲）に減少させた。ＢＣＡＡ点
滴は低炭酸症を引き起こさず、過換気と呼吸性アルカロ
ーシスを引き起こす危険性は無視できるように思われる
。ＢＣＡＡ点滴の間酸素５ａＱ２における著しい変化−
すべでの被験者が健康で正常な飽和レベル（最低値の範
囲は９３〜９９％であった）を有していたので予想され
ていた−はなかった。ある被験者は、対照夜の間無呼吸
を有したがＢＣＡＡ点滴の間は有さなかった。

数人の研究者は、睡眠無呼吸患者において低酸素症の換
気推進力が高炭酸ガス血症の換気推進力よりも重要であ
ることを指摘しているが、この結果はＢＣＡＡ点滴によ
り呼吸推進力を上げることが、健康な被験者の睡眠中の
呼吸パターンを正常化させるのを助けることを示してい
る。

睡眠パターンは、ＢＣＡＡ点滴を伴っても、はぼそのま
まである。ＲＥＶ睡眠またはＲＥＶ潜伏の量に著しい変
化はなかった。第３期睡眠と、結合した第３および第４
期睡眠の量は、点滴のない対照夜と比べてＢＣＡＡ夜の
間著しく増加した。

この実験は、ＢＣΔＡ点滴が睡眠中の神経生理学的作用
に正に影響することを示している。ＢＣＡＡによるアミ
ノ酸の呼吸効果の強化は、麻酔、薬物、５％デキストロ
ースの長期投与、または種々の原因による睡眠無呼吸に
よる減少した換気推進力を伴う患者にとり、重要な臨床
上の関連性を有することができる。

例　　２３１才の、病的に太った白人の女性が、睡眠障害の経歴
を伴う病的肥満に続く息切れ増加、末梢チアノーゼの診
断で収容されていた（診＠：肥満性低換気に対する睡眠
無呼吸）。この患者は、先に家庭内酸素治療および鼻の
ＣＰＡＰで管理されていた。この患者は、１ブロツクの
半分に及ぶ増加する呼吸困難、５夜中４夜の縁座呼吸、
頻繁な夜間の覚醒および慢性の周辺浮腫を呈していた。

この患者）ま、口の回りと周辺のチアノーゼも有して朝
非常に疲れる感覚を訴え、朝に頭が変で広がった一定の
慢性のしびれの経過を有していた。

収容の間、患者の血液中ガスが測定された。血液中ガス
は動脈血ｐ○２６７　ｍｍＨｇ、動脈血ｐＣ○２５Ｑｍ
ｍＨｇおよびｐ　Ｈ７，、３４であった。肺活量は１゜
１リツトル（予測３．８）、最大呼気肺活量は０．８１
１Ｊツトル（予測２．７）であった。

過去の医療経過が得られ、８午前セントルークで行われ
た胃のステーブリング（ｓｔａｐｌｉｎｇ）が「抑制な
しくｕｎｂｕｔｔｏｎ）　Ｊになったという点で重要で
あった。

収容の時に患者に与えられた薬物はフロセミド（Ｌａｓ
ｉｘ）およびアミノフィリンを含んでいた・。この患者
は、また６００カロリーのダイエツトも開始した。この
患者の血液中ガスは、覚醒の間動脈血ｐ○２４　（ｉｍ
ｍＨｇ、動脈血ｐＣ０２５１ｍｍＨｇ、　ｐＨ７，４２
であった。

この患者は、分枝鎖状アミノ酸の非経口摂取の養生法を
始めた。この患者は、病院で１００ｒｄ／時間で、イリ
ノイ州ディアフィールドのクリンテックニュートｒノシ
ョン（Ｃ１ｉｎｔｅｃ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）社から人
手される４％の分枝アミンの点滴を開始された。患者が
病院を出た後、家庭内点滴が、クリンチツクニュートリ
ジョン社から人手される４％分分子アミン１００ｍ１ｌ
！／時間の速度で夜間ベースで開始された。その後まも
なく、微候的な改善が起こった。

これらの点滴を９カ月続けて、家で安静にされた患者は
覚醒に関してより精力的となり、多くの彼女の朝の徴候
は完全に解消された。患者の肺活量は、１．１７　！Ｊ
ットルまで増加し、彼女のＦＥＶｌは０１８１！７ツト
ル／秒まで増加していた。先に報告された頭の変な感じ
と他の徴候は、患者が目覚めに関して経験していた口の
回りと周辺のチアノーゼと共に改善された。

肺活量とＦＥＶＩの増加は、分枝アミンが患者の睡眠性
無呼吸を改善していることを示している。

例　　３１週間に３回血液透析の処置を受ける７人の慢性腎不全
（ＣＲＦ）の患者（下記の表３を参照）が夜間のポリソ
ムノグラフを受け、次の日の血液透析の前３夜に実験さ
れた。鎮静剤または坑ヒスタミン剤を摂取する患者は、
実験期間中これらの薬を中断した。患者のうち６人はβ
遮断薬を含む抗高血圧の薬物治療上にあった。

表３〔正常な範囲〕年令性別体重（ｋｇ、透析後）理想体重１からの％ｐＨｐＣ○２　　（＋ｎｍＨｇ）ｐｏ２（ｍｍ）Ｉｇ）ＨＣＯ２−（ｍｍｏｌ　／　ｌ　）睡眠パターン第１期および第２期（％）第３期および第４期（％）ＲＥＭ睡眠（５〉睡眠効率（％）潜伏睡眠（分）（９０〜１２０％〕６６±１２１９±　９１４±　８７０±１２２１±１５［６３± ［１２± ［２３士［９７± ［６± ９理想体重からの％は、２５才以上の人に対する改訂メトロポリタン理想体重表（１８＝９８５）におけ
る中間枠範囲の中間点からの％である。

表中に使用される用語の定義：睡眠効率＝全記録時間で割算された全睡眠時間潜伏睡眠
＝消灯時刻と睡眠開始の間の間隔潜伏ＲＥＭ睡眠＝睡眠
開始から第１期（ＲＥＭ睡眠の前３０秒）までの期間実験夜の午後５時以後、食物摂取は許されなかった。周
辺ライン（２２Ｇ）が、動脈と静脈をつなぐ透析アクセ
スに対する対側腕の中に挿入された。第１夜は対照とし
て使われた。よって、患者は第１夜の点滴を受けなかっ
た。

第１夜の後、患者は、実験の２夜に７時間静脈内に分枝
鎖状アミノ酸（６０ｍｇ／ｋｇ／　ｈ　＝　１．４　ｍ
ｌ／ｋｇ／　ｈ　、　７０　ｋｇの人で１００ｍｆ／ｈ
に相当）か食塩水のいずれかをランダムに受けた。点滴
されたタンパク質の最大量は３５ｇ／患者より大きく？
ヨかった。ＢＣＡＡ溶液（イリノイ州ディアフィールド
　バクスターヘルスケア社から人手される４％分分子ア
ミンは、１００−につき各々１．３８ｇのイソロイシン
、ロイシンと、１００−につき１、２４　ｇのバリンを
含んでいた。点滴は患者の習慣的な就寝時刻−すべでの
ケースで午後１０時から１１時であったーの１時間前に
開始された。ある患者では、分枝鎖状アミノ酸が投与さ
れた１実験夜が、静脈アクセスの問題によりくり返され
た。

表面電極および１２チヤンネルのグラスＰ７８ポリソム
ノグラフが、脳波、あごの下の筋電図、電気眼球図およ
び心電図の連続的記録のために使用された。呼吸運動は
、胸部と腹部まわりの呼吸運動描写器の袋でモニターさ
れ、ボリソムノグラフ上に記録された。呼吸運動描写器
の袋は、閉塞性および中枢性の無呼吸と低呼吸の弁別を
許容する準定量方式で使用された。

指オキシメータ　（オーメダバイオクス３７００）とカ
ブノブラフ（ノルムキャップ、デイチフス）が酸素ヘモ
グロビン飽和度（ＳａＯ２）とＥＴＣＯ２を記録するの
に使用された。ＥＴＣＯ□を測定するため、ある長さの
細い管が患者の鼻孔中駒ｌ　ｃｍ挿入され、他端はカブ
ノブラフの試料口に接続された。カブノブラフは、各夜
の実験前に目盛り調整された。オキシメータとカブノブ
ラフは共に連続的な記録のためにポリソムノグラフに接
続されていた。空気流の存在はＥＴＣＯ２および鼻と口
における熱電対により推定された。

ボリソムノグラフは、本実験の前提を知らされなかった
登録されたポリソムノグラフ技術者により、睡眠の段階
と、無呼吸／低呼吸の発生率、長さ、および重度のため
に記録された。従来の段階別けと計測の定義に従って、
睡眠ＲＥＭ（急速眼球運動）と非ＲＥＭの睡眠（第１期
〜第４期）に分類された。

閉塞性無呼吸は、少なくとも１０秒間胸郭と腹部の偏位
の存在下で空気流が存在しないこととして定義されてい
た。非閉塞性（中枢性）無呼吸は、少なくとも１０秒間
空気流と呼吸運動が共に存在しないこととして定義され
ている。閉塞性と中枢性を共に伴う（「混同した」）無
呼吸は、閉塞性無呼吸と共に分類された。低呼吸は、胸
郭と腹部の換気運動の和の大きさが前の呼吸の平均値の
５０％より小なく、少なくとも１０秒間の挿間として定
義された。睡眠の１時間につき５以上の無呼吸は異常と
みなされ、５％以上の飽和度低下に関連する無呼吸は重
度であるとみなされた。

ＥＴＣ○ｚ、ｓａ○２、呼吸速度および心拍数の分析は
、睡眠実験の各時間に記録される睡眠段階における安定
な呼吸（無呼吸のない）の３〜５分のブロックの間に実
行された。少し上昇勾配のある比較的平らな台を伴い、
鋭い上方ストロークと下方ストロークからなるＣ○２ポ
リグラフの波形だけが、ＥＴＣＯ□の分析のために有効
とみなされた。各時間中、分析のために選択されたブロ
ックはその時間の中間にできるだけ接近していた。

従って、睡眠の各時間の呼吸の測定は、ボリソムノグラ
フィーの夜に唯一の時点での選択される呼吸と関連する
位置の偏りを回避した。

ベースラインは、患者が寝た後で睡眠の開始前の安定な
呼吸の５分間のブロックから収る。平均値は３〜５分間
での測定値を平均することにより得られる。ベースライ
ンからのデータは、深夜から午前５時（この特殊な時間
は数人の患者が深夜まで寝なかったことと彼らの多くが
透析のために午前５時に起床しなければならなかったた
めに選ばれている。）の間の１時間ごとの測定値と比較
された。非ＲＥＭ期間の分析データは、第３期および第
４期の適当なデータが多くの患者で欠けていた（患者は
、通常実験期間の終わりで起こるＲＥＭ睡眠期間を時々
有していた）ので、第１期および第２期に対するもので
あった。ゆえに、最後に記録されたＲＥＭ期間のデータ
はベースラインおよび非ＲＥＭの値と比較するために使
われた。

統計学的分析は、スチューデン）Ｔ検定（１対）と、ツ
キ−ポスト−ホック検定（Ｔｕｋｅｙ　ｐｏｓｔ−ｈｏ
ｃｔｅｓｔ）を伴う分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）を
使用して実行された。０．０５以下のｐｆｌは、統計学
的に有意な差があるとみなされた。

７人の患者が３実験夜を終了した。■人の患者だけが、
重い睡眠無呼吸を有していた。この患者は、睡眠パター
ンおよび呼吸パターンに関して、残りの患者と非常に異
なっており、別々に考察されている。重い睡眠無呼吸の
ない６人の患者では、ＲＥＶ睡眠の増加とを除き、睡眠
の質と睡眠の段階における著しい変化は、ＢＣＡＡ点滴
夜において見られなかった（下記表４参照）。

表　　４ボリソムノグラフと呼吸のデータ（ｎ＝６）平均値±標
準偏差食塩水　　ＢＣＡＡ　　　ｐ値ＲＥＭ睡眠睡眠効率潜伏睡眠潜伏ＲＥＶ覚醒覚醒（％（％（分（分（全体（７５分１２±１０６６±１６３９±３５３５±５７３０±１２５±３１９±８７４±１３１２±１０１０９±３０３５±１４５±２Ｐ＜０．０５有意差孔Ｐ＝０．１有意差孔最低　ＳａＯ２（％）９０±３８８±５各液のベースラインＥＴＣ○２は、夜間の各時間に対す
る値と比較された。偽薬（食塩水）夜には、ＥＴＣ○２
の変化は起こらなかった（第１図を参照）。しかしなが
ら、第１図にも図示されるように、ＢＣＡＡに関しては
、非ＲＥＭ睡眠（Ｐ＜０．０５）およびＲＥＭ睡眠（Ｐ
＜０．０５）両方に対して７時間点滴の間の平均ＥＴＣ
○２に著しい減少（１１％）があった。呼吸速度と酸素
飽和度は、実験夜を通ずるベースラインからさほど変化
しておらず（第２図を参照）、心拍数における著しい変
化もない。

７人目の患者（下表５を参照）は重い睡眠無呼吸を有し
、体重オーバー（彼の理想体重の１５０％）であるとい
う点においても他の患者と異なっていた。その患者は全
ての夜で著しく睡眠効率が減っていた。

無呼吸に関連する連続する覚醒により、７人目の患者の
睡眠は、非ＲＥＭおよびＲＥＭのタイプである、過渡的
な睡眠として記録された。食塩水、ＢＣＡＡの夜と比べ
ると、ＲＥ　Ｍ睡眠の非ＲＥ　Ｍ睡眠に対する比率にさ
ほど増加はなかったが、その患者はＢＣＡＡについてよ
り長い覚醒を有しているようだった（表５を参照）。こ
の患者のＢＣＡＡ夜は、８５から３１までの無呼吸指数
の低下に相当する閉塞性無呼吸の全回数での大きな減少
とも相関していた。更に、その夜には中枢性無呼吸は起
こらなかった。

無呼吸の減少は低呼吸の回数の減少と相関しなかったの
で、無呼吸−低呼吸指数は低下しなかった。しかしなが
ら、閉塞性無呼吸と低呼吸の両方の平均持続時間は、食
塩水およびＢＣＡＡのものと比べて低かった（各々３０
対３６秒と、３０対２０秒）。無呼吸パターンの変化は
、また酸素飽和度の改善にも相関していたく表５を参照
）。酸素飽和度の最低測定値における差に加えて、７０
％以下の酸素飽和値に費された時間も、またＢＣＡＡ夜
で減少した。

食塩水攻の間の無呼吸は９５％のベースラインから約４
０％まで下がる規則的な飽和度低下と相関したが、ＢＣ
ＡＡ夜の無呼吸および低呼吸の多数は約７０％まで下が
る飽和度低下だけを引き起こした。両方の夜で飽和度低
下はＲＥＭ睡眠の間より悪化した。ＢＣＡＡに伴う改善
にも関らず、睡眠無呼吸の苦しさは、この患者に夜間の
持続陽圧（ＣＰＡＰ）マスクの使用を志望させ、彼はこ
れを供された。

表５重い閉塞性睡眠無呼吸を有した７人目の患者（男性、３
８才）の睡眠および呼吸データ睡眠効率（％）過渡的睡眠９非ＲＥＭＥＭ覚醒無呼吸の全回数閉塞性中枢性無呼吸指数低呼吸の全回数無呼吸／低呼吸指数酸素飽和度（％）ベースライン５７％５５％６２％２３％１５％２３１９５９０３５４７％５７％１７％２４％４４１９５６０９過渡的睡眠＝覚醒により連続的に中断される睡眠ＢＣ
ＡＡは閉塞性無呼吸の回数の有意な減少と相関していた
。更に、実質的により少ない飽和度低下は、残りの無呼
吸および低呼吸と相関していた。使用されたオキシメー
ターは４０％以下の酸素飽和度レベルでの精度に対して
先にテストされており、２〜３％以内の信頼性が認めら
れていた。

従って、ＢＣＡＡ点滴患者の間のＥＴＣ○２の減少は、
増加した呼吸推進力と、改善された肺胞の換気のしるし
としてとることができる。

ＢＣＡＡは、ＥＴＣ○２の減少によってもらたされる呼
吸推進力を著しく改善すると同時に、ＲＥＭ睡眠の量を
増加させることが見い出された。

重い閉塞性睡眠無呼吸を伴う１人の患者では、ＢＣＡＡ
が無呼吸の全回数を減らすと共に、残りの無呼吸と低呼
吸における飽和度低下の重大さを減じた。

これらの結果は、ＢＣＡＡが慢性腎不全の患者における
睡眠無呼吸の処置に使用し得る。ことを指摘する。更に
、ＢＣＡＡはこれらの患者の既に乱された睡眠パターン
を悪化させることなしに投与４゜され得ることが示された。

ＢＣＡＡは慢性腎不全患者に腸管外（非経口的〉、腸内
（経口的）どちらでも投与され得るが、内部透析的にＢ
ＣＡＡを投与することが望ましい。

これは投薬の実務的な問題と液体を供給し過ぎる危険を
共に解消する。

持続的歩行用腹膜透析（ＣＡ　Ｐ　Ｄ）の患者では、Ｂ
ＣＡＡは腹膜を通じて投与され得る。そのような場合、
好ましくは最大でＢＣＡＡｌ　００グラムが投与される
べきである。

ここで述べられた現在好適な実施例に対する種々の変形
、修正が当業者にとり明白であることが理解されるべき
である。そのような変形、修正は、本発明の精神、範囲
を逸脱せず、付帯する利点を減することなくなされ得る
。ゆえに、そのような変形、修正が添付の特許請求の範
囲によりカバーされることが意図されている。

【図面の簡単な説明】

第１図は食塩水および４％分枝鎖状アミノ酸溶液の夜間
点滴の間の一回換気終了値（ＥｔＣＯ２）を示すグラフ
である。第２図（Ａ）、　　（Ｂ）はそれぞれ食塩水および４％
分枝鎖状アミノ酸溶液の７時間の夜間点滴の間の呼吸速
度、動脈血酸素飽和度（ＳａＯ□）を示すグラフである
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）分枝鎖状アミノ酸を含むアミノ酸溶液の治療上有
効な量を患者に投与することから構成される睡眠に係る
換気異常を処置する方法。
（２）前記溶液が非経口的（腸管外）に投与される請求
項（１）記載の方法。
（３）前記溶液が経口的（腸内）に投与される請求項（
１）記載の方法。
（４）約４グラムの分枝鎖状アミノ酸が１時間当たり投
与される請求項（１）記載の方法。
（５）約６０乃至８５％の分枝鎖状アミノ酸を含む治療
上有効な溶液を患者に投与することから構成される睡眠
無呼吸を処置する方法。
（６）前記溶液が非経口的（腸管外）に投与される請求
項（５）記載の方法。
（７）前記溶液が経口的（腸内）に投与される請求項（
５）記載の方法。
（８）約０．４４３グラムの総窒素が１時間当たり投与
される請求項（５）記載の方法。
（９）約４グラムの分枝鎖状アミノ酸が１時間当たり投
与される請求項（５）記載の方法。
（１０）１００ｍｌ当たり約１．３８グラムのイソロイ
シン、約１．３８グラムのロイシンおよび約１．２４グ
ラムのバリンから成る組成物を患者に投与することから
構成される睡眠無呼吸を処置する方法。
（１１）約１００ｍｌの組成物が１時間当たり患者に投
与される請求項（１０）記載の方法。
（１２）約０．４４３グラムの総窒素が投与される請求
項（１０）記載の方法。
（１３）前記溶液が非経口的（腸管外）に投与される請
求項（１０）記載の方法。
（１４）前記溶液が経口的（腸内）に投与される請求項
（１０）記載の方法。
（１５）分枝鎖状アミノ酸を含むアミノ酸溶液の治療上
有効な量を患者に投与することから構成される慢性腎不
全患者における睡眠無呼吸を処置する方法。
（１６）前記溶液が非経口的（腸管外）に投与される請
求項（１５）記載の方法。
（１７）前記溶液が経口的（腸内）に投与される請求項
（１５）記載の方法。
（１８）前記溶液が腹膜を通じて投与される請求項（１
５）記載の方法。
（１９）約６０乃至８５％の分枝鎖状アミノ酸を含む治
療上有効な溶液を患者に投与することから構成される慢
性腎不全患者における睡眠無呼吸を処置する方法。
（２０）前記溶液が非経口的（腸管外）に投与される請
求項（１９）記載の方法。
（２１）前記溶液が経口的（腸内）に投与される請求項
（１９）記載の方法。
（２２）前記溶液が腹膜を通じて投与される請求項（１
９）記載の方法。