JPH03184916A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH03184916A JP1321503A JP32150389A JPH03184916A JP H03184916 A JPH03184916 A JP H03184916A JP 1321503 A JP1321503 A JP 1321503A JP 32150389 A JP32150389 A JP 32150389A JP H03184916 A JPH03184916 A JP H03184916A
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Yukio Irie
入江　幸夫
Katsutoshi Takahashi
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野　コ 本発明は抗腫瘍活性および血小板凝集 抑制作用を有し医薬品として期待される７−ヒドロキシ
−８−メトキシ−５−メチル−２゜メチレンジオキシベ
ンゾ［Ｃ］　フエナンスリジニュームを有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
［従来の技術　］ 今日、癌患者に対する化学療法にはア ルキル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗生物質および植物アル
カロイド等が用いられているが、まだ十分ではない。
また、今日、胃癌、肺癌等の悪性腫瘍、白血病等の造血
器疾患は癌および低酸素血症等によって、内因性および
外因性の血液凝固機転の亢進により播種住血管内凝固症
候群を呈することが知られている（総合臨床３４２３６
０−２３６４．１９８５）。従って、従来の化学療法剤
は、癌細胞に有効に取り込まれて作用するには到ってい
ない。
［発明が解決すべき課題　　］ 血液凝固系に作用して、血液凝固抑制 作用を示すと共に抗腫瘍活性を示す抗腫瘍剤の開発が望
まれる。
［課題を解決する為の手段　］ 本発明者らは、上記作用を示す抗腫瘍 剤を見出すべく鋭意研究の結果、式Ａで示される７−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−５メチル−２，３−メチレン
ジオキシベンゾ［Ｃ］フェナンスリジニュームが血小板
凝集抑制作用および抗腫瘍活性を有する化合物であるこ
とを見出し、本発明に到達したものである。即ち、本発
明は下記式Ａで表される７−ヒドロキシ−８−メトキシ
−５−メチル−２，３−メチレンジオキシベンゾ［Ｃ］
　フエナンスリジニュームヲ有効成分とする抗腫瘍剤に
関する。
１−１ 〔式中Ｘ−は酸残基を示す］ ここで、Ｘ−の酸残基としては、クロ ルイオン、ブロムイオン、ヨードイオンフルオロイオン
等のハロゲン化イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、硫
酸イオンなどの無機酸残基、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸などの有機酸残基などがあげられる。
本発明の７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５メチル−２
，３−メチレンジオキシベンゾ［ｃ］フェナンスリジニ
ュームは公知の方法、例えば（ケミカル・ファーマシュ
ーティカル・ブレティン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕ　１１）　３３．１７６３−１７８ｅ、１９８５）
記載の方法により製造入手することができる。
本発明の抗腫瘍剤は後記薬理試験例に 示されるごとく優れた抗腫瘍効果を有する。例えば、各
種の培養された腫瘍細胞に対して著しく増殖抑制作用を
示す。また、本発明の薬剤は各種の担癌動物の腫瘍増殖
を抑制し、延命効果をもたらす。
　４− 　ｊ　− 更に、血小板活性化因子による血小板凝集を抑制し、癌
の転移を抑制した。従って、本発明の抗腫瘍剤は人の、
例えば胃癌、肝癌、直腸癌、肺癌等の固形癌又は白血病
、ホジキン氏病等の血岐癌に対して有効である。
本発明の抗腫瘍剤を医薬品として使用 る場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法
が適応できる。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与
等が可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆
粒剤錠剤、廃剤等の形態がとりえる。製剤化の際しては
、生薬に悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種
々の浦助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化
剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用さ
れつる。
製剤において式Ａの含量は製剤形態に より広範囲に変えることが可能であり、一般には式Ａを
０．０１〜１００％（重量　）、好ましくは、０．１〜
５０％（重量　）含有し、残りは通常の医薬用に使用さ
れる担体やその他の補助剤からなる。
式Ａの投与量は症状等により異なるが 成人１人１日当たり５０〜５００ＩＩ１ｇ程度である。
以下に薬理試験および実施例のいくつ かを示すが、本発明はこれらに限定されるものではない
。
［作用　］ ［被験薬　コ マーヒドロキシ−８−メトキシ−５−メチル−２，３−
メチレンジオキシベンゾ［Ｃ］フエナンスリジニューム
・クロライド １、癌細胞に対する増殖抑制作用 ［実験方法　コ 各細胞の培養条件を表−１に示した。上記の条件で２４
時間、３７°Ｃ５％ＣＯ２下で培養した各細胞に被験薬
を２〜４日間作用させた後、０．０５％メチレンブルー
で細胞を　６− 染色し、染色された細胞から色素を抽出した。抽出され
た色素の６６０＋＋＋ｎ吸光度から細胞の増殖阻害度を
求め、５０ｘ増殖阻害濃度　（ＩＣｓ。値）を算出した
。
　７− 表 ■ 各 種 癌 細 胞 の 培 養 条 件 細胞 播種細胞数 培養時間 ＨｅＬａ　　５ｓ Ｃｏ　１ｏｎ２６ Ｗ１１１６ ｉ−７ ｅｐＧ２ Ｌ Ｃ−３ ＩＢ ７．５ ７．５ １．５ １．５ １．０ ４．０ １．０ ７．５ １０’／ｍ１ １０”／ｍ１ １０’／ｍ１ １０’／ｍ１ １０’／ｍ１ １０”／ｍ１ １０’／ｍ１ １０’／ｍ１ ７２時間 ６５時間 ９６時間 ４８時間 ９６時間 ７２時間 ７２時間 ７２時間 ［結果　コ 結果を表−２に示す。表−２から明らかな様に、被験薬
は各種癌細胞の増殖を抑制した。
＝　８− 表−２ 各種癌細胞に対する細胞増殖抑 作用 細胞名 ＩＣｓ。
（μ ｇ／ｍ１） ）１ｅＬａ　　１ Ｃｏｌｏｎ２６ Ｗ１１１６ ｉ−７ ｅｐＧ２ Ｌ Ｃ−３ １６ ０，３２ ０，０３８ ０，２５ ０，１２ ０，０５９ ０，０４４ ２１ ０，０５７ ２１細胞に対するｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果［実験方法
　〕 ３種類のマウス白血病Ｐ３８８．腺維肉腫Ｍ５０７８．
大腸癌Ｃ２６を用いた。Ｐ２Ｓ５およびＣ２６は６週令
雌性ＣＤＦ、マウス（−群５９− 匹）に各々１０“および１０５個／マウスで腹腔内また
は皮下移植した。Ｍ５０７６は６週令雌性Ｃ５７ＢＬ／
６マウス（−群５匹）に１０６個／マウス皮下移植した
。被験薬は２０％ジメチルスルホキシドで用時溶解して
Ｐ２Ｓ５．　Ｍ５０７６に対しては腫瘍移植の翌日より
１日１回連日５日間腹腔内投与した。
また、Ｃ２８に対しては腫瘍移植の５日目より１日１回
連日５日間腹腔内投与した。
抗腫瘍効果は各群の生存日数の中央値の対照群の値に対
する比率（Ｔ／Ｃ％）から判定した。
［結果　］ 結果を表−３，４，５に示す。表−３，４，５から明ら
かなように、３種類の腫瘍に対して強い抗腫瘍効果を示
した。
病 Ｐ２Ｓ５に 対 す る 効 用 量 （ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） メディ 生存日 ア 数 （日） （Ｔ／Ｃ ５ １２，５ ６，２５ ３，１３ ２２，５ １６，５ １４，８ １３，５ １０，１ ２３ ６３ ４７ ３４ ００ ５０７６ に 対 す メディ ア 生存日 数 （ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） （日） （Ｔ／Ｃ １２，５ ６，２５ ２８，５ ２０，５ ２０，５ １８，５ ５４ １１ １１ ００ 表−５ 大腸癌Ｃ２６ に対する効果 用量 メデイアン 効果 生存日数 （ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） （日） （Ｔ／Ｃ％） 被検薬　　　　５０　　４２．５　　　１３９２５　　
　　　　３１．３　　　　　　　　１０３１２．５　　
　３３．５　　　　　　　　１１０生食投与群　　−３
０，５１００ ３、血小板に対する凝集抑制作用 ［実験方法　コ 日本白色種ウサギ　（体重３〜４　ｋｇ）より多血小板
血漿（ＰＲＰ）を得た。血小板凝集惹起物質は血小板活
性化因子（ＰＡＦ）を最終濃度１０−’Ｍで使用した。
ＰＲＰに被検薬を加えて一定時間インキユベートした後
、ＰＡＰを加え血小板凝集反応を起こさせた。ｌ！ＤＴ
Ａで反応を止め、遠心して上清を除いた。血小板沈渣に
蒸留水を加え、血小板内に残存するセロトニン量をオル
トフタルアルデヒド試薬と反応させ、セロトニン−オル
トフタルアルデヒド縮合物とし、励起波長３６０ｒ＋＋
ｎ　　測定波長４７５ｎ川で測定した。被検薬の抗ＰＡ
Ｆ作用は以下の式より求めた。
セロトニン放出阻害率（％） 〔結果　］ 結果を表−６に示す。表−６から明らかなように、強い
血小板凝集抑制作用を示した。
表 ６ 血小板に対する凝集抑制作用 濃度 阻害率 （μ　ｇ／ｍｌ）　　　　　　　　　　（％）被検薬　
　　１００　　　　　　１０７５０　　　　　　　　　
　　　　　　　１０７２５　　　　　　　　　　　　　
　　　８５．８１２．５　　　　　　　　　　　　　　
４８．６生理食塩液　　−０，０ ４、インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）癌転移抑制作用［実験
方法　］ 被検薬２５および５ｏｍｇ／ｋｇを５週齢雄性Ｃ５７Ｂ
Ｌ／６マウスに腹腔的投与した。その１５分後に、マウ
スメラノーマの高転移株ＢＬ６１０’１０．２ｍｌを尾
静脈内から移植した。
ＢＬ６の肺への転移数は移植後１４日目にマウスを放血
死させて肉眼的に測定した。
１５− ［結果　コ 表−７から明らかなように、メラノーマの肺転移を抑制
した。
表 フ インビボ癌転移抑制作用 用量 転移結節数 （ｍｇ／ｋｇ） （ｍｅａｎ±　Ｓ、Ｅ、　） 被検薬 ０ ７６．９±　１３．６ ５ ５５．８±　１５．７ 生理食塩酸 １１１．９±　１９，８ ５、急性毒性試験 被検薬を６週齢雌性ＣＤＰ、マウスに静脈内投与した場
合、１００ｍｇ／ｋｇでは致死毒性は示さずに生存した
。
［発明の効果　コ 以上の結果から、本発明の７−ヒドロキ　１６− シー８−メトキシ−５−メチル−２，３−メチレンジオ
キンベンゾ［Ｃ］フエナンスリジニュームクロライドは
抗腫瘍活性および血小板凝集抑制作用を示すことが明ら
かになり、癌の治療剤として期待される。
実施例１．（製剤例） 前記実験で用いた被検薬のＩｇをポリ ソルベート１ｇ　マクロゴール４００１ｇを注射用蒸留
水１００ｇに分散溶解し１、メンブランフィルタ−で濾
過した後、アンプルに分注して、常法により凍結乾燥し
ｌアンプル当たり５０ｍｇの式Ａの化合物を含有する注
射用製剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 下記式Ａで表される７−ヒドロキシ−８− メトキシ−５−メチル−２，３−メチレンジオキシベン
    ゾ［ｃ］フェナンスリジニューム を有効成分とする抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ［式中Ｘ＾−は酸残基を示す］。
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