JPH03184920A - 酸感受性蛋白性物質の経口投与用医薬組成物 - Google Patents
酸感受性蛋白性物質の経口投与用医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
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- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、酸に感受性の、生物学的に活性な蛋白性物質
の経口投与可能な医薬製剤に関する。
の経口投与可能な医薬製剤に関する。
ポリペプチドや糖蛋白質のような蛋白性物質は医師に使
用される試薬活性物質の大きな部分を占めている。この
ような物質としては、インスリン、ＡＣＴＨ，ＴＳＨ，
ＳＴＨ，カルシトニンのようなホルモン、インターフェ
ロンのような抗生物質、第■因子のような酵素、ワクチ
ン、毒素／抗毒素、トキソイドおよびグロブリンのよう
な免疫学的作用物質を、そのごく一部ではあるが挙げる
ことができる。これらの物質の多くは、それが加水分解
を受けやすいために経口ルートでは投与できず、しかも
、通常の条件下でも限られた安定性しか示さないのであ
る。
用される試薬活性物質の大きな部分を占めている。この
ような物質としては、インスリン、ＡＣＴＨ，ＴＳＨ，
ＳＴＨ，カルシトニンのようなホルモン、インターフェ
ロンのような抗生物質、第■因子のような酵素、ワクチ
ン、毒素／抗毒素、トキソイドおよびグロブリンのよう
な免疫学的作用物質を、そのごく一部ではあるが挙げる
ことができる。これらの物質の多くは、それが加水分解
を受けやすいために経口ルートでは投与できず、しかも
、通常の条件下でも限られた安定性しか示さないのであ
る。
この不安定性はその化学的性質によるもので、それが示
す特定の医薬的活性によって変動するものではないから
、以下の説明ではその代表としてワクチン、とくにイン
７ルエンザワクチンについて述べることにする。
す特定の医薬的活性によって変動するものではないから
、以下の説明ではその代表としてワクチン、とくにイン
７ルエンザワクチンについて述べることにする。
インフルエンザウィルスの膜様エンベロープは、２種の
糖蛋白質、ヘマグルチニンとニューラミニダーゼを含有
し、これらがインフルエンザワクチンの２つの主要な免
疫原性成分を構成する。全ウィルス粒子はニワトリ卿化
卵中で生育させたインフルエンザウィルスから誘導され
る。ウィルスを尿膜原液から収穫し、ホルムアルデヒド
またはβ−プロピオラクトンで化学的に不活性化する。
糖蛋白質、ヘマグルチニンとニューラミニダーゼを含有
し、これらがインフルエンザワクチンの２つの主要な免
疫原性成分を構成する。全ウィルス粒子はニワトリ卿化
卵中で生育させたインフルエンザウィルスから誘導され
る。ウィルスを尿膜原液から収穫し、ホルムアルデヒド
またはβ−プロピオラクトンで化学的に不活性化する。
次にウィルス粒子を界面活性剤または有機溶媒で分解す
るとサブニュットワクチンが得られる。
るとサブニュットワクチンが得られる。
インフルエンザワクチンは通常、三角筋に筋肉的注射さ
れる。この投与ルートは、痛み、下痢、過敏症等の副作
用を生じることがある。しかも、通常のｐｎすなわち６
〜８では比較的安定であるものの、ワクチンは約５以下
のｐＨ値に置かれると不活性化する。同様に、温度が約
４５°Ｃ以上になると、ワクチンは時間の問題で（もつ
と高い温度では分単位で）不活性化される。単純な凍結
乾燥も、エタノールまたはアセトンによる溶媒沈澱と同
様、有意な活性の低下を生じる。
れる。この投与ルートは、痛み、下痢、過敏症等の副作
用を生じることがある。しかも、通常のｐｎすなわち６
〜８では比較的安定であるものの、ワクチンは約５以下
のｐＨ値に置かれると不活性化する。同様に、温度が約
４５°Ｃ以上になると、ワクチンは時間の問題で（もつ
と高い温度では分単位で）不活性化される。単純な凍結
乾燥も、エタノールまたはアセトンによる溶媒沈澱と同
様、有意な活性の低下を生じる。
蛋白性物質に伴うこの感受性の問題を克服するために、
様々な試みが提案されてきた。英国特許第２，１６６．
３４９号明細書には陽溶性コート剤形に処方されたワク
チンが請求されている。米国特許第３，８６０，４９０
号および第３，７６７．７９０号にはインフルエンザワ
クチンを親水性ポリアクリレートまたはポリメタクリレ
ート中に捕捉した制御放出製剤が開示されている。米国
特許第４．３９７，８４４号には、インフルエンザワク
チンの誘導体を包含する抗原の化学的誘導体で、免疫応
答の増大を生じるとされる誘導体の形成が開示されてい
て、これは固体賦形剤を用いて錠剤または中心鉄に製剤
化されている。ＥＰ−＾８６１０６６３５号には、経口
投与すると粘膜上皮と相互作用する免疫原の複合体が開
示されている。
様々な試みが提案されてきた。英国特許第２，１６６．
３４９号明細書には陽溶性コート剤形に処方されたワク
チンが請求されている。米国特許第３，８６０，４９０
号および第３，７６７．７９０号にはインフルエンザワ
クチンを親水性ポリアクリレートまたはポリメタクリレ
ート中に捕捉した制御放出製剤が開示されている。米国
特許第４．３９７，８４４号には、インフルエンザワク
チンの誘導体を包含する抗原の化学的誘導体で、免疫応
答の増大を生じるとされる誘導体の形成が開示されてい
て、これは固体賦形剤を用いて錠剤または中心鉄に製剤
化されている。ＥＰ−＾８６１０６６３５号には、経口
投与すると粘膜上皮と相互作用する免疫原の複合体が開
示されている。
７−
経口投与用に製剤化されたものではないが、米国特許第
３，８７０，５９８号には、ワクチンを安定化するため
、凍結乾燥前のペプトンの使用が開示されている。ペプ
トンまたは蔗糖はまた、ＤＬ １１７．２５０号に凍結
乾燥安定剤として記載されている。
３，８７０，５９８号には、ワクチンを安定化するため
、凍結乾燥前のペプトンの使用が開示されている。ペプ
トンまたは蔗糖はまた、ＤＬ １１７．２５０号に凍結
乾燥安定剤として記載されている。
簡単にいえば、本発明は蛋白性物質とマルトースの凍結
乾燥混合物の組成物を包含するものである。この組成物
はついで、少なくとも１種の部分エステル化ポリメタク
リル酸を主成分とするアルカリ可溶性ポリマーフィルム
によって均一にコートされる。凍結乾燥混合物は、蛋白
性物質とマルトースのほかに、粒状希釈剤を含有するこ
とが好ましい。
乾燥混合物の組成物を包含するものである。この組成物
はついで、少なくとも１種の部分エステル化ポリメタク
リル酸を主成分とするアルカリ可溶性ポリマーフィルム
によって均一にコートされる。凍結乾燥混合物は、蛋白
性物質とマルトースのほかに、粒状希釈剤を含有するこ
とが好ましい。
非吸湿性の三糖であるマルトースは、凍結乾燥時および
その後に、蛋白質を保護する働きがある。この目的には
蔗糖も使用できるが、これは吸湿性が強すぎる傾向があ
る。ポリエチレン− グリコール（４０００）、イヌリン、ｐｖｐ、グルコー
ス、マンニトール、デンプン、デキストラン等のような
他の物質は一般に不適当で、凍結乾燥後に活性の低下が
認められる。
その後に、蛋白質を保護する働きがある。この目的には
蔗糖も使用できるが、これは吸湿性が強すぎる傾向があ
る。ポリエチレン− グリコール（４０００）、イヌリン、ｐｖｐ、グルコー
ス、マンニトール、デンプン、デキストラン等のような
他の物質は一般に不適当で、凍結乾燥後に活性の低下が
認められる。
通常、ワクチンとマルトースの比は重量比で約１：１０
０〜約１ ： １０，０００、好ましくは約１＝１００
〜約１ ： １，０００である。
０〜約１ ： １０，０００、好ましくは約１＝１００
〜約１ ： １，０００である。
マルトースは希釈剤としても働くが、粉末の流動性を改
善するため、ワクチンとマルトースに、さらに粒状希釈
剤を加えることが望ましい場合が多い。この成分は例え
ばセルロース誘導体、マンニトール、乳糖、炭酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸カル
シウム、二塩基性リン酸カルシウム、ベントナイト、シ
リカゲル、タルりまたはデンプンとすることができる。
善するため、ワクチンとマルトースに、さらに粒状希釈
剤を加えることが望ましい場合が多い。この成分は例え
ばセルロース誘導体、マンニトール、乳糖、炭酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸カル
シウム、二塩基性リン酸カルシウム、ベントナイト、シ
リカゲル、タルりまたはデンプンとすることができる。
驚くべきことに単独で用いた場合、これらの物質の多数
、たとえばセルロースおよび乳糖は、凍結乾燥時にワク
チンの活性を低下させる。このような低下は、マルトー
スが蛋白質および粒状希釈剤とともに存在すると認めら
れない。
、たとえばセルロースおよび乳糖は、凍結乾燥時にワク
チンの活性を低下させる。このような低下は、マルトー
スが蛋白質および粒状希釈剤とともに存在すると認めら
れない。
好ましい粒状希釈剤はセルロース、とくに微結晶セルロ
ースである。通常、ワクチンと粒状希釈剤の比は、重量
比で約１：９００〜約１＝１．５００、好ましくは約１
： １，１００〜約１ ： １．３００である。
ースである。通常、ワクチンと粒状希釈剤の比は、重量
比で約１：９００〜約１＝１．５００、好ましくは約１
： １，１００〜約１ ： １．３００である。
成分を混合し、ついで慣用の凍結乾燥装置、たとえばＶ
ｉｒ Ｔｉｓ Ｃｏ、（Ｇａｒｄｉｎａｒ、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）製のＣｏｎ５ｏｌ １２を用いて凍結乾燥
を行う。自由に流動する凍結乾燥組成物を次に経口投与
可能な製剤およびカプセル、顆粒または錠剤として製剤
化する。すなわち、自由に流動する凍結乾燥組成物を顆
粒に変換し、錠剤に圧縮し、また慣用のカプセル殻に充
填する。
ｉｒ Ｔｉｓ Ｃｏ、（Ｇａｒｄｉｎａｒ、 Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）製のＣｏｎ５ｏｌ １２を用いて凍結乾燥
を行う。自由に流動する凍結乾燥組成物を次に経口投与
可能な製剤およびカプセル、顆粒または錠剤として製剤
化する。すなわち、自由に流動する凍結乾燥組成物を顆
粒に変換し、錠剤に圧縮し、また慣用のカプセル殻に充
填する。
上述の医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで分析した場合
には高度の生物学的活性を維持し、改良された安定性を
示すが、胃の酸性環境においては急速に不活性化されて
、依然として経口投与では有効でない。
には高度の生物学的活性を維持し、改良された安定性を
示すが、胃の酸性環境においては急速に不活性化されて
、依然として経口投与では有効でない。
しかも、胃腸管内での蛋白質の吸収は、回腸下部の腸リ
ンパ系、バイエル板に集中しているように思われる（Ｃ
ａｌｄｗｅｌｌら： Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
ンパ系、バイエル板に集中しているように思われる（Ｃ
ａｌｄｗｅｌｌら： Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ３４： ５２０．１９８２参
照）。本発明によれば蛋白性物質にこの領域を標的化さ
せることが可能である。
照）。本発明によれば蛋白性物質にこの領域を標的化さ
せることが可能である。
これらの目的を達成するために、医薬製剤は特定のアル
カリ可溶性ポリマーフィルムで均一にコートされる。フ
ィルムが溶解するｐｕは主として、エステル化されたカ
ルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比の関数であ
る。本発明の目的では、エステル化カルボキシ基対非エ
ステル化カルボキシ基の比的２：ｌ〜約１：１１平均分
子量１３０，０００〜１４０．０００のポリマーが適当
である。
カリ可溶性ポリマーフィルムで均一にコートされる。フ
ィルムが溶解するｐｕは主として、エステル化されたカ
ルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比の関数であ
る。本発明の目的では、エステル化カルボキシ基対非エ
ステル化カルボキシ基の比的２：ｌ〜約１：１１平均分
子量１３０，０００〜１４０．０００のポリマーが適当
である。
＋１−
フィルムは好ましくは、ｐＨ約７を越えると可溶性の少
なくとも１種の部分メチル化ポリメタクリル酸を含有す
る。このパラメーターを達成スルには、エステル化カル
ボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比は約２：ｌで
なければならない。
なくとも１種の部分メチル化ポリメタクリル酸を含有す
る。このパラメーターを達成スルには、エステル化カル
ボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比は約２：ｌで
なければならない。
このポリマーのフィルムが溶解する固有のｐＨはエステ
ル化カルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比がも
っとも小さい第二のポリマーの添加によって調節できる
。この態様では、第一の部分メチル化ポリメタクリル酸
を、約６以上のｐＨで水性メジウム中で溶解する第二の
部分メチル化ポリメタクリル酸のより少ない量と配合す
る。この第二のポリマーはたとえば、エステル化カルボ
キシ基と非エステル化カルボキシ基との比を約ｌ：ｌと
することができる。第一および第二のポリマー両者とも
、平均分子量は約１３５，０００とする。
ル化カルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比がも
っとも小さい第二のポリマーの添加によって調節できる
。この態様では、第一の部分メチル化ポリメタクリル酸
を、約６以上のｐＨで水性メジウム中で溶解する第二の
部分メチル化ポリメタクリル酸のより少ない量と配合す
る。この第二のポリマーはたとえば、エステル化カルボ
キシ基と非エステル化カルボキシ基との比を約ｌ：ｌと
することができる。第一および第二のポリマー両者とも
、平均分子量は約１３５，０００とする。
２−
生成するフィルムが溶解するｐＨｓ蛋白性物質の吸収へ
の利用率は、エステル化カルボキシ基と非エステル化カ
ルボキシ基の比がそれぞれ異なる２種の部分メチル化ポ
リメタクリル酸の相対比によって調節することができる
。
の利用率は、エステル化カルボキシ基と非エステル化カ
ルボキシ基の比がそれぞれ異なる２種の部分メチル化ポ
リメタクリル酸の相対比によって調節することができる
。
この場合に使用したワクチンの活性の評価は以下の方法
によって行うことができる。
によって行うことができる。
モルモットの血液サンプル（麻酔下の心臓穿刺によって
採取）５ｍｆｆを直ちに５％クエン酸ナトリウム溶液０
．５１１１１２と混合し、１５００ ＰＰＭで１０分
間遠心分離して赤血球を集める。集めた赤血球の緩衝食
塩水（ｐＨ７，０，０，８５％ＮａＣ（２゜０．０８％
Ｎａ２ＨＰＯ，、および０，０３％ＮａＨｚＰＯ＋）中
１０％保存溶液を調製し、４℃に保存して１週間以内に
使用する。緩衝食塩水から０」」ａワクチンサンプルの
２倍希釈系列を調製する。赤血球の保存溶液を緩衝食塩
水１００＋ｘＱ中に混合して０．５％懸濁液を調製し、
このサンプルＱ、１ｍＱをＯ，ｌ＋ｍＱの希釈ワクチン
プレバレージョンと混合する。室温に２時間放置したの
ち、沈降した赤血球を観察して血球凝集を示す最大希釈
として終点を決定する。
採取）５ｍｆｆを直ちに５％クエン酸ナトリウム溶液０
．５１１１１２と混合し、１５００ ＰＰＭで１０分
間遠心分離して赤血球を集める。集めた赤血球の緩衝食
塩水（ｐＨ７，０，０，８５％ＮａＣ（２゜０．０８％
Ｎａ２ＨＰＯ，、および０，０３％ＮａＨｚＰＯ＋）中
１０％保存溶液を調製し、４℃に保存して１週間以内に
使用する。緩衝食塩水から０」」ａワクチンサンプルの
２倍希釈系列を調製する。赤血球の保存溶液を緩衝食塩
水１００＋ｘＱ中に混合して０．５％懸濁液を調製し、
このサンプルＱ、１ｍＱをＯ，ｌ＋ｍＱの希釈ワクチン
プレバレージョンと混合する。室温に２時間放置したの
ち、沈降した赤血球を観察して血球凝集を示す最大希釈
として終点を決定する。
以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。
実施例 ｌ
乾燥室中、低湿度条件下に、マルトース（５ｇ）をワク
チン２０８μｇ／ｌｎＱを含有する市販のインフルエン
ザワクチン水性懸濁液１００ｍ１２および微結晶セルロ
ース２０９と混合する。次に、この混合物をＣｏｎ５ｏ
ｌ １２凍結乾燥器（Ｖｉｒ Ｔｉｓ Ｃｏ、。
チン２０８μｇ／ｌｎＱを含有する市販のインフルエン
ザワクチン水性懸濁液１００ｍ１２および微結晶セルロ
ース２０９と混合する。次に、この混合物をＣｏｎ５ｏ
ｌ １２凍結乾燥器（Ｖｉｒ Ｔｉｓ Ｃｏ、。
Ｇａｒｄｉｎｅｒ、 Ｙｅｗ Ｙｏｒｋ）により凍結乾
燥する。
燥する。
凍結乾燥生成物２００ｍｇを１号ゼラチンカプセルに充
填する。コーティング溶液は、（１）エステル化カルボ
キシ基と非エステル化カルボキシ基の比が約２：１１平
均分子量約１３５，０００の部分メチル化ポリメタクリ
ル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）１．６９、（ｉｊ ）エ
ステル化カルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比
が約１ ： ｌ、平均分子量約１３５．０００の部分メ
チル化ポリメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ） ２
．４ｇ、および（ｉｊ）可塑剤（ジブチルフタレート）
０．８ｍ（ｌのエタノール溶液から調製する。次に約４
０個のカプセルを一群とし、上述のコーティング溶液を
用い、空気マット流動床乾燥器中でコートする。検定（
上記参照）により、出発原料のワクチンと比較して活性
の低下は認められなかった。これに対し、ワクチンと微
結晶セルロースの配合ではわずか１０％の活性が、また
ワクチンと乳糖の配合ではわずか２５％の活性が認めら
れたにすぎなかった。
填する。コーティング溶液は、（１）エステル化カルボ
キシ基と非エステル化カルボキシ基の比が約２：１１平
均分子量約１３５，０００の部分メチル化ポリメタクリ
ル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）１．６９、（ｉｊ ）エ
ステル化カルボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比
が約１ ： ｌ、平均分子量約１３５．０００の部分メ
チル化ポリメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ） ２
．４ｇ、および（ｉｊ）可塑剤（ジブチルフタレート）
０．８ｍ（ｌのエタノール溶液から調製する。次に約４
０個のカプセルを一群とし、上述のコーティング溶液を
用い、空気マット流動床乾燥器中でコートする。検定（
上記参照）により、出発原料のワクチンと比較して活性
の低下は認められなかった。これに対し、ワクチンと微
結晶セルロースの配合ではわずか１０％の活性が、また
ワクチンと乳糖の配合ではわずか２５％の活性が認めら
れたにすぎなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）（ａ）（ｉ）生物学的に活性な、酸感受性、蛋白性
物質と（ｉｉ）マルトースからなる凍結乾燥混合物の組
成物が、（ｂ）少なくとも１種の部分エステル化ポリメ
タクリル酸を主成分とするアルカリ可溶性ポリマーフィ
ルムで均一にコートされている上記蛋白性物質の経口投
与可能な医薬製剤。 ２）凍結乾燥混合物は蛋白性物質と非吸湿性二糖に加え
て粒状希釈剤を含有する請求項１記載の経口投与可能な
医薬製剤。 ３）粒状希釈剤は、セルロース、マンニトール、乳糖、
炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム
、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ベント
ナイト、シリカゲル、タルクまたはデンプンである請求
項２記載の経口投与可能な医薬製剤。 ４）粒状希釈剤はセルロースである請求項３記載の経口
投与可能な医薬製剤。 ５）粒状希釈剤は微結晶セルロースである請求項４記載
の経口投与可能な医薬製剤。 ６）アルカリ可溶性ポリマーフィルムは、平均分子量１
３０，０００〜１４０，０００、エステル化カルボキシ
基と非エステル化カルボキシ基の比が約２：１〜約１：
１の少なくとも１種の部分メチル化ポリメタクリル酸か
らなる請求項２記載の経口投与可能な医薬製剤。 ７）フィルムは、約７を越えるｐＨの水性メジウム中に
可溶で、平均分子量約１３５，０００、エステル化カル
ボキシ基と非エステル化カルボキシ基の比が約２：１の
第一の部分メチル化ポリメタクリル酸からなる請求項２
記載の経口投与可能な医薬製剤。 ８）フィルムは、第一の部分メチル化ポリメタクリル酸
と、約６を越えるｐＨの水性メジウム中に可溶で、平均
分子量約１３５，０００、エステル化カルボキシ基と非
エステル化カルボキシ基の比が約１：１の第二の部分メ
チル化ポリメタクリル酸の配合物からなる請求項７記載
の経口投与可能な医薬製剤。 ９）酸感受性、蛋白性物質は、ホルモン、抗生物質また
は免疫学的作用物質である請求項２記載の経口投与可能
な医薬製剤。 １０）酸感受性、蛋白性物質はワクチンである請求項９
記載の経口投与可能な医薬製剤。 １１）酸感受性、蛋白性物質はインフルエンザワクチン
である請求項１０記載の経口投与可能な医薬製剤。 １２）（ａ）（ｉ）インフルエンザワクチン、（ｉｉ）
マルトースおよび（ｉｉｉ）微結晶セルロースからなる
凍結乾燥混合物が、（ｂ）約７を越えるｐＨの水性メジ
ウム中に可溶で、平均分子量約 １３５，０００、エステル化カルボキシ基と非エステル
化カルボキシ基の比約２：１の部分メチル化ポリメタク
リル酸を主成分とするフィルムで均一にコートされてい
る組成物を含有するカプセルからなるインフルエンザワ
クチンの経口投与可能な医薬製剤。 １３）フィルムは上記部分メチル化ポリメタクリル酸と
、約６を越えるｐＨの水性メジウム中に可溶で、平均分
子量約１３５，０００、エステル化カルボキシ基と非エ
ステル化カルボキシ基の比約１：１の第二の部分メチル
化ポリメタクリル酸の配合物からなる請求項１２記載の
経口投与可能な医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/413,197 US5032405A (en) | 1989-09-27 | 1989-09-27 | Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents |
| US413,197 | 1989-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03184920A true JPH03184920A (ja) | 1991-08-12 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2254365A Pending JPH03184920A (ja) | 1989-09-27 | 1990-09-26 | 酸感受性蛋白性物質の経口投与用医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032405A (ja) |
| EP (1) | EP0420459A3 (ja) |
| JP (1) | JPH03184920A (ja) |
| AU (1) | AU6314790A (ja) |
| CA (1) | CA2026283A1 (ja) |
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| PT (1) | PT95423A (ja) |
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| RU2363452C2 (ru) * | 1996-12-24 | 2009-08-10 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие Государственный Научно-Исследовательский Институт "Биоэффект" (Фгуп Гнии "Биоэффект") | Состав для капсул |
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-
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-
1990
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- 1990-09-26 PT PT95423A patent/PT95423A/pt not_active Application Discontinuation
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