JPH0318603B2 - - Google Patents

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JPH0318603B2
JPH0318603B2 JP56058386A JP5838681A JPH0318603B2 JP H0318603 B2 JPH0318603 B2 JP H0318603B2 JP 56058386 A JP56058386 A JP 56058386A JP 5838681 A JP5838681 A JP 5838681A JP H0318603 B2 JPH0318603 B2 JP H0318603B2
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acetic acid
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HEMITSUSHESU INST SHEEFUAA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、哺乳動物の組織または体液における
創傷の治療を促進する物質に関する。 火傷、外傷または潰瘍のような物理的、化学的
または生理的に引越された組織障害の治療過程を
促進するための、局部的または全身に投与される
薬の使用について、医薬文献に記載されている。
例えば、アナボリツクステロイド、ビタミンＡ、
ビタミンＫ、亜鉛化合物、銀化合物または血清因
子例えば血液凝固における因子Ｘ、または膠原
質や軟骨のような低分子量化合物についての報告
があるが、これらはすべて組織創傷の治療過程を
促進するものである。アロエからの粗抽出物また
は哺乳動物の器官からの低分子量抽出物による組
織創傷の成功治療についての報告もある。そのよ
うな植物または動物の抽出物は、低レベルの活性
成分および高レベルの無機塩を有する、不完全に
定義された物質の複合混同物を含有している。 本発明は、哺乳動物およびヒトの組織創傷の治
療過程を促進する。哺乳動物の器官、血液、血
清、または血しようの粗抽出物からの３種の低分
子量化合物を提供するものである。その化合物
は、比較的濃縮された純粋な形で単離することが
でき、実質的に同定された。 本発明は、生物物質中に存在し、内部および外
部の組織の再生を促進する物質を含有する創傷治
癒促進剤に関する。 この物質は、次の構造を有するスフインゴ糖脂
質である。 （式中、Ｒはウロン酸、フコースおよび３つの置
換されたヘキソースからなる５つの糖基を有する
少糖である） この物質は、哺乳類の組織および体液から単離
することができ、キヤピラリゼーシヨン
（capillarization）および血管新生が開始された
後の創傷部における線維芽細胞の形成を促進す
る。 本発明の物質は、担体と、哺乳類の器官の３種
の活性成分の１種以上からなる。 この物質は、心臓、肺、筋肉および臓のような
哺乳類の器官または血液、血しよう、または血清
のような哺乳類の体液から単離することができ
る。哺乳類の器官には、比較的高濃度のこの物質
が見出される。この物質を生成することが見出さ
れた哺乳類は、ヒト、豚、馬、羊および牛であ
る。 この物質の単離は、限外瀘過、遠心分離等のよ
うな手段の組合せを用いて10000未満の分子量を
有する出発物質の実質的に蛋白質を含まない部分
を単離することにより実現し得る。次に、この物
質からの無機塩の除去は、活性物質を活性炭に結
合させることにより行うことができる。これらの
物質は、さらにクロマトグラフイーにより単離さ
れ互いに分離される。これらの物質を単離するた
めの典型的な技術の詳細は以下に示される。 スフインゴ糖脂質が組成物に対し50μg／mlの
割合で適用されたときに、創傷治療の最大の加速
が達成される。最適な含有率は、スフインゴ糖脂
質5μg／mlである。本発明の物質は、スフインゴ
糖脂質に加えて局所的に使用するに適する、生理
的に許容し得る担体を含有する。適切な担体の例
として、カルボキシメチルセルロース、水への油
のエマルジヨン、油への水のエマルジヨン、無機
塩水溶液、または他の通常用いられる液、ゲルま
たは軟コウ担体がある。 実施例 １ (a) スフインゴ糖脂質の単離 本発明のスフインゴ糖脂質は、以下に示す生化
学的分割手順により、牛の心臓から濃縮された形
で単離された。 ４℃の0.2％NaCl溶液50lの存在下で、25Kgの
牛の心臓が機械的に均一化された。10000×ｇで
15分間の遠心分離により細胞屑が除去された。透
明上澄液が、透析管または10000以上の分子量を
有する分子に対する除去限界を有する限外フイル
ター膜により、４℃で限外瀘過された。 瀘液は、溶液のイオン強度が生理的食塩水（即
ち0.8％NaCl）のそれに相当するまで、40℃で真
空下で濃縮された。溶液中の有機物は、瀘液中に
200gの活性炭を懸濁させることにより活性炭に
結合せしめられた。溶液との30分の撹拌後、活性
炭は遠心分離された。100mlの10％酢酸またはプ
ロピオン酸により活性炭から有機物が抽出され
た。抽出溶媒が40℃で真空下で除去され、残渣が
1M酢酸100mlで取り上げられた。 得られた酸溶液は、分子篩、すなわち10のバ
イオゲルP20カラム（Biorad）によりクロマトグ
ラフイー分離された。このクロマトグラフイーニ
は、溶媒として1Mの酢酸水溶液が使用された。
ポリペプチドの少量がカラム容積の1/6の溶出液
によりカラムから溶出した。血液では、これは通
常グロブリン結合されており、そのため瀘過膜に
より保持される。１カラム容積の溶出液により、
スフインゴ糖脂質が溶出した。1.7カラム容積に
よりグリコステロイドが溶出した。ステロイドお
よび脂質の溶出液の溶媒は真空下40℃で除去され
た。 脂質部分は少量の0.1％酢酸に溶解され、Ｃ−
８鎖でカバーされ0.1％酢酸で平衡とされたシリ
カゲル吸収／脱吸収カラムに導入された。カラム
は次いで90％エタノールへの0.1％酢酸の対数勾
配で洗浄された。脂質は分画を含む30％エタノー
ルにより溶出した。脂質の濃度を表に示す。 表 牛の心臓からのスフインゴ糖脂質 限外瀘液の乾燥重量 200mg／ml Ｃ−８シリカゲルカラム を通した後の乾燥重量 ５mg／ml 40000× （限外瀘液の元の重量により計算された） 本発明のスフインゴ糖脂質は、肺、筋肉または
ひ臓が原料の場合にも、上述と同様の手順で精製
された。血液、血しようまたは血清の場合には、
直接限外瀘過され、次いで上述のように処理され
た。出発物質中の蛋白質の量に基づき、本発明の
グリコ化合物の回収量は、牛の血液におけるより
も牛の心臓の方が５〜８倍高かつた。動物の心臓
からのグリコ化合物の回収量は、動物の肺、筋肉
および臓からと同じオーダーであつた。ヒト、
豚、馬および羊からのグリコ化合物の回収量は、
牛からと同じオーダーであつた。 (b) スフインゴ糖脂質の生物活性 スフインゴ糖脂質の生体細胞増殖活性が、
THO（３重水素水）により害されたヒトの線維芽
細胞および上皮細胞についてテストされた。蛋白
質への14C−ロイシンの結合およびDNAへの3H
−チミジンの結合が、５時間パルスを用いて、全
媒体（イーグルズ媒体）および10〜50μg／mlの
脂質の存在下で測定された。５cm径のどのペトリ
皿にも３×106の細胞が存在した。ロイシンおよ
びチミジンの濃度は20μMであつた。放射能は
1μCi／mlであつた。培地に脂質が存在しないこ
とを除いて同様にして比較テストが行われた。細
胞増殖データを表に示す。 表 カウント／分 比較例 15300 スフインゴ糖脂質 10μg／ml 28731 20μg／ml 42310 50μg／ml 71430 増加した3H−チミジンの結合に加えて、THO
により害された線維芽および上皮細胞が、わずか
5μg／mlのスフインゴ糖脂質により、４日後には
通常の細胞の形態に類似し始めたことを認められ
た。 モルモツトの打貫傷および火傷について生体内
細胞増殖活性が測定された。これらのテストで
は、麻酔がかけられたモルモツトの首の両側の毛
がそられ、抜かれた、そられた面積はどの側も25
cm2であつた。打貫傷の場合には、直径1.5cmの２
つのポンチが首の両側にナイフと共に置かれた。
傷は２mmの深さであつた。火傷の場合には、250
℃に加熱された円筒状銅ブロツク（径1.5cm、
50g）により動物が20秒間処置された。火傷はそ
られた首の両側に２カ所付けられた。 打貫傷の25匹の動物と火傷の25匹の動物に、本
発明のスフインゴ糖脂質を含む２％カルボキシメ
チルセルロースゲル（Whatman）の軟膏を首の
一方の側に１日に２回施した。他方の側の首に
は、スフインゴ糖脂質を含まないゲルを施した。
両側における傷の治癒時間を２日ごとに検査し
た。これにより本発明のスフインゴ糖脂質を含む
軟膏を施した場合の打貫傷および火傷の治癒の促
進が証明された。モルモツトの打貫傷および火傷
への5μg／mlのスフインゴ糖脂質を含む軟膏の連
続的施薬は、治癒時間を20％短縮した。50μg／
mlのスフインゴ糖脂質を含む軟膏は、25〜30％の
治癒時間の減少をもたらした。最適な結果を得る
ための軟膏は、２％カルボキシメチルセルロース
（Whatman）、２％のプロピレングリコール、0.3
％乳酸カルシウム、0.2％のプロピルパラベン、
およびそれぞれ５×10-4％のリシン、グルタミ
ン、２−プリンおよび２−ピリミジンヌクレオシ
ド（シチジン、グアノシン、アデノシンおよびユ
リジン）の混合物からなるものである。 ゲルの代わりに油中水または水中油エマルジヨ
ンを担体として用いても、またグリコ化合物を
0.8％NaCl溶液に溶解し、エアゾール噴霧により
傷に施しても同様の結果が得られた。グリコ化合
物を含まない担体のみでは、創傷治癒試験におい
て不活性であつた。 スフインゴ糖脂質の組織再生特性が、動脈およ
び静脈閉塞、後静脈炎または潰瘍性クルリス
（cruris）の後に生じた内部慣性皮膚潰瘍を有す
る25人のヒトに対して、二重盲試験において評価
された。この試験では、２つの異なるカルボキシ
メチルセルロースゲルが潰瘍に施された。5μg／
ｇゲルのスフインゴ糖脂質を含むゲルおよび活
性成分を含まないゲル（偽薬）である。患者の
潰瘍は、１週はゲルで処理され、次の週はゲル
で処理された。ゲルは１日に２回施された。脂
質の組織再生特性が、１週に１度それぞれの潰瘍
の表面の面積の測定により評価された。その結果
を表に示す。表において13のケースで優れてお
り（回復＞50％）、６ケースで良好（回復25〜50
％）、２ケースで弱く（回復＜25％）、４ケースで
ゼロであつた。 スフインゴ糖脂質の急性毒性試験を鼠の静脈投
与によつて行つた。この結果、LD50は、体重１
Kg当たり64ml、すなわち体重１Kg当たり128mgで
あつた。 また、ビーグル犬にスフインゴ糖脂質を毎日静
脈注射をして、26週間の毒性試験を行つた。この
結果、最小の中毒症状を伴う１日の最少の投与量
は、体重１Kg当たり16mgであつた。
【表】
【表】 (c) スフインゴ糖脂質の特性 脂質の構造は次のようにして決定された。 グルコキシダーゼの存在下での脂質の保温によ
る酵素分解またはナトリウムメチレートによるマ
イルドなアルカリ加水分解は、生物活性の完全な
不活性をもたらした。脂質の残りの骨格は、
TLCおよび特別の染色法により、セラミドであ
ることが決定された。HClの存在下でのメチルア
ルコール分解（アミド分解）およびその後のGC
−MSスペクトル分析は、構造式R2＝CH3−
（CH2）9−CH＝CH−CH2−を有する脂肪酸残基
およびスフインゴシンの存在を示した。OsO4の
存在下での脂質の酸化は、少糖類およびセラミド
を生成した。次いで、セラミドは、過ヨウ素酸塩
により処理された。GC−MSスペクトル分析は、
R1＝CH3（CH2）13−CH2−の脂肪酸残基の固定を
もたらした。セラミドから分離された少糖類がマ
イルドな過ヨウ素酸塩による酸化、すなわち、
50mMの過ヨウ素酸ナトリウム水溶液の存在下で
10℃において１時間の保温による酸化を受けた
時、５つの糖残基を同定することができた。すな
わち、ウロン酸、フコースおよび３つの置換され
たヘキソースである。 上述の手順に基づき、脂質の構造を次のように
結論づけることができる。 （式中、Ｒはウロン酸、フコースおよび３つの置
換されたヘキソースからなる５つの糖基を有する
少糖である） すなわち、この脂質はスフインゴ糖脂質である
ことが決定された。 スペクトル分析データ 過ヨウ素酸塩分割の後の脂肪酸残基（R1）は、
メタノールHCl溶液の存在下でメチル化され、
GC−場吸収質量スペクトル分析により分析され
た。 次のｍ／ｅピークが得られた。 分子ピーク（Ｍ）が270を示す場合 CH2＝O+H についてはＭ−31すなわち239、 についてはＭ−74すなわち196、 典型的な［Co−H2o-1］+−系については29，
43，57，71，85，99，113，127，141，155，169。 過ヨウ素酸塩の存在下でメタノールアミド分割
後の脂肪酸残基（R2）が酸化され、HCl水溶液
で加水分解された。平行試験において参照カルボ
ン酸を用いて２つのカルボン酸HOOC−CH2−
COOHおよびCH3−（CH2）9−COOHが同定され
た。GC−場吸収質量スペクトル分析の後、２つ
の酸は、対応する参照カルボン酸と比較した時等
しいフラグメンテーシヨンを与えた。GC−場吸
収質量スペクトル分析によりR2−メチルエステ
ルが分析され、次のピークを得た。 Ｍが240を示す場合 CH2＝O+H についてはＭ−31すなわち209、 についてはＭ−74すなわち166、 典型的な［CoH2o-1］+−系についてはＭが270
のときと同じ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 心臓、肺、筋肉、およびひ臓からなる群より
    選択された哺乳動物の組織または体液から単離さ
    れる下記の構造式を有するスフインゴ糖脂質と担
    体とからなる創傷治癒促進剤。 （式中、Ｒはウロン酸、フコースおよび３つの置
    換されたヘキソースからなる５つの糖基を有する
    少糖である） ２ スフインゴ糖脂質は、血液、血しよう、およ
    び血清からなる群から選択された哺乳類体液から
    単離される特許請求の範囲第１項記載の創傷治癒
    促進剤。 ３ スフインゴ糖脂質は、ヒト、豚、羊、馬、お
    よび牛からなる群から選択された哺乳類の体液ま
    たは器官から単離される特許請求の範囲第１項記
    載の創傷治癒促進剤。 ４ (a) 哺乳動物の組織または体液を0.2％NaCl
    水溶液により均一化する工程、 (b) 遠心分離または瀘過により均一物を細胞片か
    ら清浄化する工程、 (c) 清浄化された均一物を限外瀘過する工程、 (d) そのイオン強度が0.8％NaCl溶液に相当する
    まで40℃で瀘液を濃縮する工程、 (e) 濃縮された瀘液中の有機物質を活性炭に結合
    させる工程、 (f) 活性炭を10ないし30％酢酸により抽出する工
    程、 (g) 抽出物から溶媒を蒸発させる工程、 (h) 残渣を0.2ないし2Mの酢酸に溶解する工程、 (I) 生じた溶液に分子篩カラムによりクロマトグ
    ラフ法を施す工程、 (j) 0.2ないし2Mの酢酸によりカラムを溶出し、
    細胞増殖活性を有する第１の分画を回収する工
    程、 (k) 回収溶出液から溶媒を除去する工程 により哺乳動物の組織または体液からスフインゴ
    糖脂質を単離し、これを有効成分として含む創傷
    治癒促進剤を製造する方法。
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