JPH0318637B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な置換Ｎ−〔４−（インドリル）−
ピペリジノ−アルキル〕ベンズイミダゾロンおよ
びその非毒性酸付加塩、これらの化合物の製造方
法、これらを活性成分として含有する医薬組成物
およびこれらの抗アレルギー剤および血圧降下剤
としての使用方法に関する。 さらに特に、本発明は式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
り； R₂は水素または低級アルキルであり； R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは３個の炭素原
子を有するアルケニルであり；そして ｎは２〜６である）で示される新規な一群の化
合物およびその非毒性の医薬として許容される酸
付加塩に関する。 ハロゲンなる用語はフツ素、塩素および臭素
を包含するものとする。 低級アルキルになる用語は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、好ましくはメチルを表わす。 式に包含される化合物は既知の化学合成の原
則を包含する種々の方法により製造でき、中でも
次の方法が好適である。 方法 Ａ 式 （式中R₁，R₂およびR₃は式と同じ意味を有す
る）の３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−ピリジル）−インドールを式 （式中R₄およびｎは式と同じ意味を有し、そ
してＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のＮ−
（ω−ハロ−アルキル）−ベンズイミダゾロンでア
ルキル化し、生成する式 の中間体を次いで貴金属の存在下に水素で水素添
加する。 このアルキル化反応は不活性極性または非極性
有機溶媒、たとえばエタノール、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン等の存在下に、有利
には無機または有機酸結合剤、たとえば水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、
トリエチルアミン等の存在下に、20℃ないし溶媒
の沸点の温度で行なう。 後続の水素添加は20℃の温度で大気圧または高
圧下に行なう。 適当な貴金属触媒の例はパラジウムおよび白金
である。 方法 Ｂ 式 （式中R₁，R₂およびR₃は式と同じ意味を有す
る）の３−（４−ピペリジル）−インドールを式
のＮ−（ω−ハロ−アルキル）−ベンズイミダゾロ
ンでアルキル化する。 このアルキル化反応は不活性極性または非極性
有機溶媒、たとえばエタノール、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン等の存在下に、有利
には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン等のような無機ま
たは有機酸結合剤の存在下に、20℃から溶媒の沸
点の間の温度で行なう。 方法 Ｃ 式 の４−ピペリドンを式のＮ−（ω−ハロ−アル
キル）−ベンズイミダゾロンでアルキル化して、
式 （式中R₄およびｎは式と同じ意味を有する）
の中間体を生成し、この中間体を酸溶液の形で、
式 （式中R₁，R₂およびR₃は式と同じ意味を有す
る）のインドールと反応させて、式の相当する
中間体を生成し、次いでこの中間体を方法Ａのよ
に水素添加する。 中間体の反応と式のインドールとの反応は
水性酸溶液中で室温で行なう。 方法 Ｄ 式の３−（４−ピペリジル）−インドールを式 Ｘ−（CH₂）_o−Ｘ （式中ｎは式と同じ意味を有し、そして各Ｘは
それぞれ塩素、臭素またはヨウ素である）のα，
ω−ジハロ−アルカンでアルキル化して、式 （式中R₁，R₂，R₃，ｎおよびＸは上記定義の意
味を有する）の中間体を生成し、この中間体を式 （式中R₄は式と同じ意味を有する）のベンズ
イミダゾロンでアルキル化する。 式に包含される化合物は塩基性であり、従つ
て無機または有機酸と付加塩を形成する。非毒性
の医薬として許容される酸付加塩の例はハロゲン
化水素酸（特に塩酸または臭化水素酸）、硝酸、
硫酸、Ｏ−リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン
酸、フマール酸、プロピオン酸、酪酸、酢酸、コ
ハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いて形成され
る。 方法Ａ〜Ｄの原料化合物は既知の化合物である
かまたは既知の方法により製造できる。 式の化合物およびそれらの製造方法はK.
FreterによるJ.Org.Chem.40、2525（1975）に記
載されている。 式およびXIの化合物はF.Awouters等による
「呼吸器系に作用する薬剤」（Druge affecting
the Respiratory System）、ACS Symposium
Series 118、179頁（1980）に記載されている。 式の化合物およびそれらの製造方法はD.
Beck等によるHelv.Chim.Acta、51、260（1968）
に記載されている。 式およびの化合物はAldrich Chemical
Co.，Inc.，Milwaukee，Wisconsinから商業的
に入手できる。 次例は本発明を例示するものであり、これによ
り当業者は本発明をさらに完全に理解できるであ
ろう。本発明が以下に示す特定の例にだけ制限さ
れるものではないものと理解されるべきである。 例 １ Ｎ−｛３−〔４−（２−メチル−３−インドリル）
−ピペリジノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロ
ンおよびその塩酸塩（方法Ａによる） ２−メチル−３−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジル−４）−インドール1.06ｇ、Ｎ−（３
−クロル−プロピル）−ベンズイミダゾロン1.05
ｇ、重炭酸ナトリウム0.42ｇ、ジメチルホルムア
ミド20mlおよびテトラヒドロフラン20mlよりなる
混合物を100℃で撹拌しながら18時間加熱する。
その後、反応混合物を氷200ｇと濃アンモニア10
mlとの混合物中に注ぎ入れ、かくして形成された
沈殿を取し、エタノールから再結晶させ、式
（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、R₃＝−CH₃、ｎ＝３、R₄＝
Ｈ）の中間体1.2ｇ（理論量の62％）を得る；融
点215℃。 かくして得られた中間体1.5ｇを酢酸100mlに溶
解し、５気圧の水素雰囲気下に20℃で木炭上0.5
％パラジウム0.8ｇとともに24時間振盪する。そ
の後、触媒を去し、液を氷とアンモニアとの
混合物中に注ぎ入れると、所望の遊離塩基生成物
が沈殿する。沈殿を取し、乾燥させ、エタノー
ルに溶解し、次いでエタノール性塩酸の添加によ
りその塩酸塩に変換する。融点264〜269℃を有す
る次式の化合物1.05ｇ（理論量の70％）を得る： 例 ２ Ｎ−｛４−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
ノ〕−ブチル｝−ベンズイミダゾロン（方法Ｂに
よる） ４−（３−インドリル）−ピペリジン3.0ｇ、１
−（４−クロル−ブチル）−３−イソプロペニル−
ベンズイミダゾロン4.0ｇ、重炭酸ナトリウム1.3
ｇ、ジメチル−ホルムアミド30mlおよびテトラヒ
ドロフラン30mlよりなる混合物を16時間還流す
る。その後、反応混合物を氷とアンモニアとの混
合物中に注ぎ入れ、水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出溶液を水で洗い、乾燥させ、次に減圧
で蒸発乾燥させる。残留物をエーテルに溶解し、
この溶液にエーテル性塩化水素を加え、形成され
た沈殿を取し、乾燥させ、次いでエタノール
100mlに溶解する。生成する溶液を冷却させ、濃
硫酸16mlを撹拌しながら注意して加え、混合物を
20℃で２時間放置し、次いで氷とアンモニアとの
混合物に注ぎ入れる。かくして形成された沈殿を
取し、エタノールから再結晶させ、融点196℃
を有する次式の化合物3.2ｇ（理論量の55％）を
得る： 例 ３ Ｎ−｛３−〔４−（１−メチル−３−インドリル）
−ピペリジノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロ
ン（方法Ｃによる） Ｎ−（３−クロルプロピル）−ベンズイミダゾロ
ン6.3ｇ、４−ピペリジン塩酸塩１水和物4.6ｇ、
重炭酸ナトリウム5.0ｇ、テトラヒドロフラン50
mlおよびジメチルホルムアミド50mlの混合物を36
時間加熱還流する。生成物を常法に従い仕上げ、
Ｎ−〔３−（４−オキソ−ピペリジノ）−プロピル〕
−ベンズイミダゾロン3.2ｇ（理論量の39％）を
得る；融点134〜136℃。 Ｎ−〔３−（４−オキソ−ピペリジノ）−プロピ
ル〕−ベンズイミダゾロン2.7ｇ、１−メチル−イ
ンドール1.3ｇ、酢酸40mlおよび2Nリン酸10mlよ
りなる混合物を20℃で６日間放置する。その後、
反応混合物を氷とアンモニアとの混合物中に注ぎ
入れ、水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出溶
液を乾燥させ、次に減圧で蒸発乾燥させる。残留
物をシリカ上で溶出液として塩化メチレン／メタ
ノール／アンモニア＝90／９／１を用いるクロマ
トグラフイにより精製する。主留分を同定せずに
例１に記載のとおりに水素添加する。最終生成物
をエタノールから結晶化させ、融点180℃を有す
る次式の化合物2.4ｇ（理論量の62％）を得る： 例 ４ 例１に記載の方法と同様の方法を使用して、３
−（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル−４）
−インドールおよびＮ−（３−クロル−プロピル）
−ベンズイミダゾロンからＮ−｛３−〔４−（３−
インドリル）−ピペリジノ〕−プロピル｝−ベンズ
イミダゾロンおよびその塩酸塩、融点204℃を製
造する。 例 ５ 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−〔５−メトキシ−３−インドリル）−ピペリジン
およびＮ−（３−クロル−プロピル）−ベンズイミ
ダゾロンから、Ｎ−｛３−〔４−（５−メトキシ−
３−インドリル）−ピペリジノ〕−プロピル｝−ベ
ンズイミダゾロンおよびその塩酸塩、融点178℃
を製造する。 例 ６ 例２に記載の方法と同様の方法を用いて、４−
（３−インドリル）−ピペリジンおよびＮ−（３−
クロル−プロピル）−N′−イソプロペニル−ベン
ズイミダゾロンから、Ｎ−｛３−〔４−（３−イン
ドリル）ピペリジノ〕−プロピル｝−N′−イソプ
ロペニル−ベンズイミダゾロン、融点68℃を得
る。 例 ７ 例２に記載の方法と同様の方法を用いて、４−
（１−イソプロピル−３−インドリル）−ピペリジ
ンおよびＮ−（３−クロル−プロピル）−ベンズイ
ミダゾロンからＮ−｛３−〔４−（１−イソプロピ
ル−３−インドリル）−ピペリジノ〕−プロピル｝
ベンズイミダゾロンおよびその塩酸塩、融点145
℃を製造する。 例 ８ 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−（３−インドリル）−ピペリジンおよびＮ−（２
−クロル−エチル）−ベンズイミダゾロンからＮ
−｛２−〔４−（３−インドリル）−ピペリジノ〕−
エチル｝ベンズイミダゾロン、融点116℃を製造
する。 例 ９ 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−（３−インドリル）−ピペリジンおよびＮ−（３
−クロル−プロピル）−N′−メチル−ベンズイミ
ダゾロンから、Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）
−ピペリジノ〕−プロピル｝−N′−メチル−ベン
ズイミダゾロンおよびその塩酸塩、融点140℃を
製造する。 例 10 例３に記載の方法と同様の方法を使用して、Ｎ
−｛３−（４−オキソ−ピペリジノ）−プロピル｝−
ベンズイミダゾロンおよび１−プロピル−インド
ールから、Ｎ−｛３−〔４−（１−プロピル−３−
インドリル）−ピペリジノ〕−プロピル｝−ベンズ
イミダゾロン、融点103℃を製造する。 例 11 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−（２−メチル−５−クロル−３−インドリル）−
ピペリジンおよびＮ−（３−クロル−プロピル）−
ベンズイミダゾロンから、Ｎ−｛３−〔４−（２−
メチル−５−クロル−３−インドリル）−ピペリ
ジノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロン、融点
124℃を製造する。 例 12 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−（３−インドリル）−ピペリジンおよびＮ−（５
−ブロモ−ベンチル）−ベンズイミダゾロン（融
点72〜75℃）から、Ｎ−｛５−〔４−（３−インド
リル）−ピペリジノ〕−ペンチル｝−ベンズイミダ
ゾロン、融点137〜140℃を製造する。 例 13 例２に記載の方法と同様の方法を使用して、４
−（３−インドリル）−ピペリジンおよびＮ−（６
−ブロモ−ヘキシル）−ベンズイミダゾロン（融
点103〜105℃）から、Ｎ−｛６−〔４−３−インド
リル）ピペリジノ〕−ヘキシル｝−ベンズイミダゾ
ロン、融点127〜130℃を製造する。 例 14 Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）ピペリジノ〕
−プロピル｝−N′−イソプロペニル−ベンズイ
ミダゾロン（方法Ｄによる） ４−（３−インドリル）−ピペリジン（Ｖ，R₁，
R₂，R₃＝Ｈ）２ｇおよび１−ブロモ−３−クロ
ル−プロパン20mlの混合物を室温で72時間撹拌す
る。混合物を次に1N塩酸で抽出する。抽出液を
炭酸ナトリウムにより僅かに塩基性にし、生成物
を酢酸エチルで抽出する。残留物の１−クロル−
プロピル−４−（３−インドリル）−ピペリジンを
乾燥させ、蒸発させた後に、精製することなく用
いる。 上記中間体0.5ｇをテトラヒドロフラン５mlに
溶解し、、次にＮ−イソプロピル−ベンズイミダ
ゾロン0.34ｇおよび水素化ナトリウム0.05ｇのジ
メチルホルムアムド５mlから生成したＮ−イソプ
ロピル−ベンズイミダゾロンナトリウム塩の冷却
した懸濁液に加える。混合物を室温で16時間撹拌
し、次に氷−水−アンモニア上に注ぎ入れる。結
晶生成物を取し、乾燥させる。収量：0.65ｇ
（理論量の81％）、融点68℃。この生成物は例６で
方法Ｂにより得られた生成物と同一である。 本発明の化合物、すなわち上記式に包含され
る化合物およびそれらの非毒性の医薬として許容
される酸付加塩は有用な薬理学的性質を有する。
さらに特に、これらの化合物はラツトのような温
血動物において抗アレルギー活性を示し、従つて
アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎、枯草熱、じん
ま疹、食物アレルギー等のようなアレルギー性病
気の処置に有用である。 それらの薬理学的評価はこれらの化合物が２種
の生物学的メカニズムにより作用する：第１に、
これらの化合物はマスト細胞を安定化する、すな
わち媒介物質の放出、抗原−抗体反応の正常な帰
結またはその他の刺〓を防止する。第２に、これ
らの化合物は抗ヒスタミン性性質を有する、すな
わちこれらの化合物はヒスタミン、すなわちヒト
のアレルギー作用の主要媒介物質であるヒスタミ
ンの作用を阻止する。第１の性質はマスト細胞安
定化試験（Mast Cell Stabilization Assay）に
おいて、そして第２の性質は抗ヒスタミン試験に
おいて、さらに両性質は受動性皮膚アナフイラキ
シス（Passive cutaneous Anaphylaxis）試験に
おいて、以下に示すように証明される。 ラツト受身皮膚アナフイラキシ（PCA）試験 使用する試験方法はEl−Azab J.および
Stewart P.Bにより「新しい抗アレルギー性化合
物PED−92−EAの薬理学的プロフイール」
（Pharmacological Profile of ａ New Anti‐
Allergic Compound PRD−92−EA）、Int.
Archg.Allergy Appl.Immunol.，55：350〜361、
1977に基本的に記載されている。 抗−OAレアギン血清の希釈液を用いて、非感
作ラツトの10〜15mmの直径の皮膚で再現性皮膚反
応を生じさせる。この抗血清希釈液は0.1mlの量
で抗原を挑戦させる前に雄のCDラツト（150〜
160ｇ）の毛をそつた後肢の両側に皮内注射する。
静脈投与（i.v.）により評価する試験化合物は水
に溶解し、卵白アルブミン５mgおよび２％エバン
ス ブルー（Evans Blue）を含有する溶液0.5ml
と混合し、１ml／Kgの量で投与する。この混合物
はラツトを受動的に感作して24時間後に注射す
る。経口活性を評価するには、被験化合物を１％
アラビヤゴムに懸濁し、経口食餌用針により１
ml／Kgの量で投与する。被験物質を投与して20〜
30分後に、２％エバンス ブルー0.5ml中の卵白
アルブミン0.015mgよりなる抗原性挑戦物質を投
与する。抗原性挑戦物質を投与して15分後に、ヒ
スタミンの塩類溶液中3μｇ／0.1mlを与え、抗ヒ
スタミン活性力価を測定する。 抗原性挑戦物質を静脈投与または経口投与のど
ちらかで投与して20分後に、ラツトをCO₂窒息に
より殺す。背骨にそつて中央切り口をあけ、皮膚
を折り返し、青色着色域の直径をmm単位で測定す
る。各斑点についてその平均面積を平方ミリメー
ターで計算する。非処置対照群の平均面積（平方
ミリメーター単位）を100％応答と考え、被験化
合物群の結果を対照値との差違％として表わす。
ED₅₀（すなわち、面積の50％減少と定義する）は
Litchfield J.T.Jr.およびWilcoxon F.の方法、
「投与量−効果実験の単純な評価方法」（Ａ
simplified Method of evaluating Dose‐
Effect Experiments）、J.Pharmacol.Exp.
Therap.，9699〜113、1949、を用いて決定する。 ラツト皮膚におけるヒスタミン誘発青着色のイ
ンビボ抑制 雄のCDラツト（150〜160ｇ）を２群に分ける。
背中の部分から毛を電気バサミで取り去る。非処
置対照群には１％アラビヤゴム中の正常食塩水10
ml／Kgを経口で与える。実験群には１％アラビヤ
ゴムに懸濁した被験化合物を10ml／Kgの量で経口
で与える。生理的食塩水中0.2％エバンス ブル
ー染料0.5mlを全動物に静脈投与する。被験化合
物または媒質を投与して20分後に、生理的食塩水
0.1ml中のヒスタミン２リン酸塩3μｇをラツトの
背中の毛をそつた部分の２ケ所に皮内注射する。
ヒスタミンを投与して15分したら、全ラツトを
CO₂窒息により殺す。 背骨に沿つて切り、皮膚をきれいに分離する。
背部の皮膚の折り返し、青色斑点跡の直径を測定
する。対照および被験群について生じる各青色斑
点および平均面積について平方ミリメーター単位
で面積を測定する。対照群の平均面積を100％応
答と考える。被験群の結果は対照との差違％とし
て表わす。ED₅₀（すなわち、青色斑点面積の50％
減少と定義する）は線状回帰分析法により決定す
る。 OA抗血清で受動的に感作されたまたは化合物
48／80により誘発されたラツトにおける腹膜マ
スト細胞顆粒減少（MCD）（Peritoneal Mast
Cell Degranulation）の抑制 この試験はMota I.およびOsler A.Gにより
「マスト細胞顆粒減少」（Mast Cell
Degranulation）、Methods in Medical
Research（H.H.Eisen編）、Yearbook Medical
Publication，Chicago，1964に記載の方法から
適用する。 雄のCDラツト（150〜160ｇ）を次の５群に分
ける： 第群：非特異性MCD対照（３匹） 第群：受動的MCD対照（５匹） 第，，群：受動的MCDに次いで被験化
合物（各５匹）。 第群には正常ラツト血清３mlを腹腔内投与す
る。第群〜第群には正常ラツト血清より60〜
80％大きい顆粒減少を生じるように既定された抗
血清３mlを腹腔内投与する。18〜24時間後に、被
験化合物を投与し（すなわち、直ちに静脈投与す
るか、５分して腹腔内投与するか、または20分し
て経口投与する）、次いで0.005％塩類溶液中濃度
で2x結晶卵白アルブミン0.5mg／Kgを用いる抗原
挑戦を腹腔内投与により行なう。挑戦処置して15
分後に、ラツトをCO₂による窒息により殺す。 マスト細胞の顆粒減少の誘発に化合物48／80
（Ｎ−メチル−ホモアニシラミン−ホルムアルデ
ヒド−共重合体）を使用する実験の場合には、第
群には7.2〜7.4のPHのハンクの溶液（Hank′s
solution）３mlを腹腔内注射する。受動的対照群
および被験化合物投与群にはPH7.2〜7.4のハンク
の溶液３ml中の化合物48〜80 20μｇ／Kgを腹腔
内注射する。ラツトは化合物48／80の腹腔内注射
の後、５分でCO₂による窒息により殺す。 腸間膜の顕微鏡スライドを作り、Fugner A.に
よる方法、「ラツトにおけるレアジン媒介マトス
細胞顆粒減少の研究用の改良方法）An
Improved Method for the study of Reagin‐
mediated Mast Cell Degranulation in Rats）、
Experientia，29：708、1973、の変法により分析
して、ラツトの非処置および処置群におけるマス
ト細胞の顆粒減少の程度を決定する。 結果は次式による顆粒減少の抑制％として計算
し、表わす： 抑制％＝ 100−〔実験群−陰性対照群／陽性対照群−陰性対照
群〕×100 次表に式で示される群の代表的化合物、すな
わち例４の化合物および同様の活性を有する既知
化合物オキサトミドについてのこれらの試験で得
られた結果を示す。

【表】 これらの結果は本発明の化合物が２つで観点
で、すなわち抗ヒスタミン性に加えて証明できる
マスト細胞安定化性を有する点で優れており、そ
して５倍程度強力であることを示している。 医薬用途に対して、本発明による化合物は温血
動物に、局所的に、経口により、非経口によりま
たは呼吸器経路により、慣用の投薬単位組成物、
すなわち不活性製剤用担体および活性成分の１有
効投薬単位より基本的になる投与形の組成物、た
とえば錠剤、被覆錠、カプセル、オブラート剤、
粉末、溶液、懸濁液、吸入用エアゾル、軟膏、エ
マルジヨン、シロツプ、坐薬等、の活性成分とし
て投与する。本発明による化合物の１有効投与量
は0.013〜0.26mg／体重Kgである。 次例は活性成分として本発明の化合物を含む若
干の投与単位医薬組成物を例示するものであり、
本発明を使用しようとする良好な態様を示す。部
は別記しないかぎり重量部である。 例 15 錠 剤 錠剤組成物は次の成分を配合する： Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
ノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロン 0.010部 ステアリン酸 0.010部 デキストローズ 1.890部 全量 1.910部 製剤方法： 諸成分を慣用のやり方で混合し、混合物を1.91
ｇの錠剤に圧縮する。各錠は活性成分10mgを含有
する経口投与単位組成物である。 例 16 軟 膏 次の成分から軟膏組成物を作る： Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）−ピペリジノ
−プロピル｝−ベンズイミダゾロン 2.000部 発煙塩酸 0.011部 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050部 セチルアルコールとステアリルアルコールとの
混合物（１：１） 20.000部 白色ワセリン 5.000部 合成ベルガモツト油 0.075部 蒸留水 全量を100.000部にする量 製剤方法： 諸成分を慣用のやり方で均質に配合して軟膏に
する。軟膏100ｇは活性成分2.0ｇを含有する。 例 17 吸入エアゾル エアゾル組成物を次の成分から作る： Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
ノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロン 1.00部 大豆レシチン 0.20部 推進ガス混合物〔フリゲン（Frigen）11，12
および14〕 全量を100.00部にする量 製剤方法： 諸成分を慣用のやり方で配合し、組成物をバル
ブの１回動作当り活性成分５〜20mgを放出する計
量付きバルブを有するエアゾル容器に充填する。 例 18 次の成分から溶液を作る： Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
ノ〕−プロピル｝−ベンズイミダゾロン．HCl
5.0部 ピロ亜硫酸ナトリウム 1.0部 EDTAのナトリウム塩 0.5部 塩化ナトリウム 8.5部 二回蒸留水 全量を1000.0部にする量 製剤方法： 各成分を十分な量の二回蒸留水に溶解し、溶液
を追加の二回蒸留水で指示濃度に稀釈し、生成す
る溶液を懸濁粒がなくなるまで過し、液を無
菌条件下に１mlアンプルに充填し、次いで殺菌
し、封をする。各アンブルは活性成分５mgを含有
する。 例15〜18の特定の活性成分の代りに、式に包
含されるその他の化合物またはその非毒性塩のい
ずれか１つを使用できる。同様に、これらの代表
的例の活性成分の量を変えて、上記の範囲の投薬
単位を形成できる。また、不活性製剤用担体成分
の量および性質も特定の要求に応じて変えること
ができる。 本発明をその或る種の特別の態様により説明し
たが、本発明がこれらの特別の態様に制限され
ず、種々の変更および修正を本発明の精神および
特許請求の範囲から逸脱することなく実施できる
ことは当業者にとつて容易に明白であろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R¹は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり； R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニル
   であり； ｎは２〜６である）で示される化合物またはそ
   の非毒性の医薬として許容される酸付加塩。 ２ Ｎ−｛３−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
   ノ〕−プロピル｝ベンズイミダゾロンまたはその
   非毒性の医薬として許容される酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｎ−｛４−〔４−（３−インドリル）−ピペリジ
   ノ〕−ブチル｝−ベンズイミダゾロンまたはその非
   毒性の医薬として許容される酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ４ 式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり； R³は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり；そして ｎは２〜６である）で示される化合物の抗アレ
   ルギー有効量および不活性の製剤用担体より基本
   的になる抗アレルギー医薬組成物。 ５ 式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり； R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり；そして ｎは２〜６である）で示される化合物またはそ
   の医薬として許容される酸付加塩の製造方法であ
   つて、式 （式中R₁，R₂およびR₃は上記と同じ意味を有す
   る）の３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−４
   −ピリジル）−インドールを式 （式中R₄は上記と同じ意味を有し、そしてＸは
   塩素、臭素またはヨウ素である）のＮ−（ω−ハ
   ロ−アルキル）−ベンズイミダゾロンでアルキル
   化し、次いで生成する式 の中間体を貴金属触媒の存在下に水素で水素添加
   することを特徴とする方法。 (6) 式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり、 R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり；そして ｎは２〜６である）で示される化合物またはそ
   の医薬として許容される酸付加塩の製造方法であ
   つて、式 （式中R₁，R₂およびR₃は上記と同じ意味を有す
   る）の３−（４−ピペリジル）−インドールを式 （式中R₄およびｎは上記と同じ意味を有し、そ
   してＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のＮ−
   （ω−ハロ−アルキル）−ベンズイミダゾロンでア
   ルキル化することを特徴とする方法。 (7) 式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり、； R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり；そして ｎは２〜６である）で示される化合物およびそ
   の医薬として許容される酸付加塩の製造方法であ
   つて、式 の４−ピペリドンを式 （式中R₄およびｎは上記と同じ意味を有し、そ
   してＸは塩素、臭素またはヨウ素である）のＮ−
   （ω−ハロ−アルキル）−ベンズイミダゾロンでア
   ルキル化して、式 （式中R₄およびｎは上記と同じ意味を有する）
   の中間体を生成させ、この中間体を酸溶液の形で
   式 （式中R₁，R₂およびR₃は上記と同じ意味を有す
   る）のインドールと反応させて、式 の相当する中間体を生成させ、次いでこの生成物
   を貴金属触媒の存在下に水素で水素添加すること
   を特徴とする方法。 (8) 式 （式中R₁は水素、ハロゲンまたはメトキシであ
   り； R₂は水素または低級アルキルであり； R₃は水素または低級アルキルであり； R₄は水素、低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり；そして ｎは２〜６である）で示される化合物またはそ
   の医薬として許容される酸付加塩の製造方法であ
   つて、式 （式中R₁，R₂およびR₃は上記と同じ意味を有す
   る）の３−（４−ピペリジル）−インドールを式 Ｘ−（CH₂）_o−Ｘ （式中ｎは上記と同じ意味を有し、そして各Ｘは
   それぞれ塩素、臭素またはヨウ素である）のα，
   ω−ジハロ−アルカンでアルキル化して、式 （式中R₁，R₂，R₃，Ｘおよびｎは上記定義の意
   味を有する）の中間体を生成させ、次いでこの中
   間体を式 （式中R₄は上記と同じ意味を有する）のベンズ
   イミダゾロンでアルキル化することを特徴とする
   方法。