JPH03190825A - 持続的放出性を有し快適に適用できる緑内障治療用の処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光匪辺貨上 ［産業上の利用分野］ 本発明は緑内障の治療において眼内圧（ＩＯＰ）を制御
し低下させるのに有用な眼科用処方物に関する。本発明
の処方物は、永続性（持続的放出性）という特徴があり
、最初にも継続的にも眼に快適である。特に本発明はな
かんずく、酸性疑似粘膜（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）重
合体の水溶液または水性ゲル中に分散させた塩基性活性
物質および陽イオン交換樹脂（微粉末）を含有する、上
記の特徴をもつ処方物に関する。このようにして得られ
る水性ゲルまたは注ぎつる液体処方物は、制御された陽
イオン−陰イオン相互作用によって特徴づけられるが、
この相互作用が結果として得られる快適性と持続的放出
性の原因となっていると思われる。本発明はまた、眼の
高血圧および緑内障の治療を指示されたときに、開示さ
れた組成物を投与することを含む治療法に関する。

「塩基性活性物質」という言葉は、眼内圧に関して所望
の効果を有し、最終製品の処方中または最終製品形に処
方されたとき、正の電荷を帯びるかまたは帯びることが
できる、開示された処方物中の単数または複数の活性成
分を意味する。したがって、塩基性、または陽イオン性
活性物質という言葉は、発明の詳細な説明および特許請
求の範囲のための記述である。

このような塩基性活性物質には、すべての現在知られて
いる必須の陽イオン電荷およびＩＯＰ効果を証明するベ
ータ遮断剤が含まれる。典型的には、このようなベータ
遮断剤は、下記の一般構造Ｒ’−０−ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ
）−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ３−−−（Ｉ　） ［ただし、式中の Ｒ１は、置換または非置換の環式または脂肪族成分であ
り、環式成分には１個以上の、Ｃ，Ｎおよび０から選択
される異原子を含有してもよい単環式構造および多環式
構造が包含され、Ｒ２およびＲ３は独立してＨおよび、
置換および１ 非置換アルキル基から選択される。］ によって表わされ、その構造は、また、本明細書のベー
タ遮断剤塩基性活性物質をも表わす。

上記の構造式（Ｉ）に関しては、下記の文献が本明細書
で引き合いに出される。

アニュアル・レポーツ・イン・メデイシナル・ケミ　ス
　　ト　　リ　　　　（Ａｎｎｕａｌ　　　Ｒｅｐｏｒ
ｔｓ　　　ｉｎ　　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｂｅｍｉｓ
ｔｒｙ）　１４　、８　］　−８７（１９７９）、Ｊ、
　Ｍｅｄ、　　Ｃ：ｈｅｍ、　　１９８３，２６．１５
７０−１５７６、肚１ユ上度８４，２７，５０３−５０
９、匡ｉユ上度多ユ、２６．７−１１゜ 画１ユ上度盈３，２６．１５６１−１５６９、匪１ユ上
度多３．１１０９−１１１．２゜匪１１↓度１３，２６
，９５０−９５７、漣（ユ上度下３，２６，６４９−６
５７、および［，１９８３，２６，３５２−３５７゜こ
のような塩基性活性物質の代表例は、ベフノロール（ｂ
ｅｔａｘｏｌｏ）、）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）
、 ベフノロール（ｂｅｆｕｎｏｌｏｌ）、２ ラベクロールはａｂｅｔａｌｏｌ）、 プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）ブプラノ
ロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、メクブロロール（ｍ
ｅｔａｐｒｏｌｏ）、）、ブナロール（ｂｕｎａｌｏｌ
） エスマロール（ｅｓｍａｌｏｌ）、 ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、 カーチオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、ベフノロール
（ｈｅｐｕｎｏｌｏｌ）、メチプラノロール（ｍｅｔｉ
ｐｒａｎｏｌｏｌｊ、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏ
ｌｏｌ）、アゾチノロールａｚｏｔｉ−ｎｏｌｏｌ）　
（Ｓ　−５９６）、ジアセトロールｄｉａｃｅｔｏｌｏ
ｌ アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ザルブタモ
ール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、アテノロール（ａｔｅ
ｎｕｌｏｌ）、 インキサプロロール（ｊ−ｓｏｘａｐｒｏｌｏｌ）およ
びこれに類するものである。

塩基性活性物質の定義には、また、眼の高血圧および緑
内障の治療に使用される下記の種類の薬ピロカーピン（
ｐｉ　１ｏｃａｒｐｉｎｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎ
ｅｐｈｒｉｎｅ）プロエピネフリン（ｐｒｏｅｐｉｎｅ
ｐｈｒｉｎｅ）、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅ
ｐｈｒｉｎｅ）、プロノルエピネフリン（ｐｒｏｎｏｒ
ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄ
ｉｎｅ）　、およびクロニジン誘導体９例えばｐ−アミ
ノクロニジン（ｐ−ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）お
よびｐ−アセトアミドクロニジン（ｐ−ａｃｅｔｏａｍ
ｉｄｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）も包含される。

したがって、要約すると、本発明の塩基性活性成分は、
その眼内圧低下効果またはその静的制御により、そして
水性媒質中でのｐＨ領域３．０ないし８．５のその陽イ
オン性により定義される。

下記の特許公報類がさらに本発明の塩基性活性物質を代
表的に説明しているから、ここに引用しておく。

米国特許第４，２５２，９８４号明細書、米国特許第３
，３０９，４０６号明細書、米国特許第３，６１９，３
７０号明細書、米国特許第３，６５５，６６３号明細書
、米国特許第３，６５７，２３７号明細書、米国特許第
４．０１．２，４４４号明細書、米国特許第３，６６３
，６０７号明細書、米国特許第３，８３６，６７１号明
細書、米国特許第３，８５７，９５２号明細書、米国特
許第３，２０２，６６０号明細書、および米国特許第２
，７７４，７８９号明細書。

ｌ囲匹■柵皇記漣 本発明の眼科用処方物は、無水塩類、注ぎつる水性分散
液、および水性ゲルの形である。この処方物は、例えば
静菌および配合残余作用を与える通常の成分に加えて臨
界ポリ陰イオン性重合体、陽イオン交換樹脂およびより
ぬきの塩基性活性物質を含む。このような無水塩は、軟
膏または眼に投与すると、その場所でコロイドゲルを形
成する固体の眼科用挿入物に加えられる。注ぎつる液体
およびゲルの具体化物は、眼に局所的に適用される。こ
のような液体およびゲルの具体化物５ は、無水物を水と配合することによって得ることができ
ることは注目されなければならない。

本発明の処方物は、塩基性活性物質の持続的放出性を証
明し、眼に局所投与したときに快適である。一般的な意
味で、上記の塩基性活性物質をそのまま投与するときは
、針で刺すような感じが起こることに注目すべきである
。したがって、快適性と持続的放出性の両方を達成する
ことは、予想外の結果であり、ほかには考えられない種
類の混合物の投与を可能にする。

ボ１−イオン　　Ａ 本発明に有用な、高分子量のポリ陰イオン性重合体は、
約５０，０００ないし約６，０００，０００の分子量を
有している。この重合体は、カルボン酸官能基を有する
ものとして特徴づけられ、好ましくは１官能基あたり２
ないし７個の炭素原子を含有している。眼科用重合体分
散液の製造中に形成するゲルは、約１，０００ないし約
３００．０００ｃｐｓの粘度をもつ。上述の塩基性活性
物質−重合体（陰イオン性−陽イオン性）　６ 相互作用に加えて、本発明の組成物中に用いられる高分
子量の重合体は、組成物を増粘させてゲルを与え、そし
て特殊な型のレオロジー、すなわち塑性粘度を与えるが
、これが最終組成物の持続的放出性および快適性の説明
となりつる。このような組成物は、ｐＨ３，０から８．
５までの範囲にある。

本発明の注ぐことができる液体の具体化物（滴下剤とし
て眼に投与される）は、約１ないし２０．０００ｃｐｓ
の粘度を有している。ｐＨの要求条件は、ゲルの最終製
品について上に挙げたものと同じ、すなわちｐＨ３，０
ないし８．５である。

本発明の第三の薬剤形である無水塩の形は、ポリカルボ
ン酸重合体の塩および塩基性活性物質から誘導される。

（陽イオン性イオン交換樹脂の存在は、塩の形成にも貢
献しており、本発明のすべての具体化物におけるイオン
交換樹脂の性質は、下に定義する。）このような塩は、
上述したように、水の添加に際して、水性ゲルおよび注
ぐことができる分散液に処方され、あるいは再構成され
ることができ、または公知の技術および形状に従って眼
の挿入物として処方されることができ、あるいは、これ
らは眼科用軟膏を形成するために油性ビヒクルと結合さ
せることができる。このような最終眼科用薬剤形はすべ
て、以下に十分に記述される。

上記の「塑性粘度」という言葉は、一定の力または応力
値を超えるまでは、認知できるほど流動しない物質の指
標であるが、この力または応力は、降伏値と呼ばれる。

何らかの理論によってしばられることは望まないけれど
も、本発明の組成物の増大した活性持続期間が、一部分
は、降伏値に関係していると考えられる。本発明の組成
物は、剪断応力に対して独特の反応を示す。降伏値が超
えられたとき、ゲル構造は一時的に変えられ、ゲルを流
動させる。眼においては、この機構は一部には、まばた
きするまぶたに起因する。応力が除去されている（まぶ
たが休んでいる）とき、ゲルの構造は、部分的に再確立
される。本発明の処方物の持続期間を説明するその他の
因子は、イオン性の相互作用、および通常の涙の生成お
よび涙の中に存在する陽イオンによる塩基性活性陽イオ
ンの置換を包含する動的平衡によって説明される放出機
構に関係する。この機構は以下で再び述べられる。

本発明に有用な適当な重合体は、カルボキシビニル重合
体類である。この種類の好ましい重合体には、カーボポ
ール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）という商品名でビー・エフ・
グツドリッチ・カンパニー（Ｂ、　Ｆ。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から手に入れるこ
とができる、いわゆるカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒｓ
）　、およびイー・エム・エイ（ＨＭＡ）という商品名
でモンサンド・カンパニー（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）から手に入れることができるエチレン無水マ
レイン酸重合物質がある。公知であって容易に手に入れ
ることができる重合体のカーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏ
ｌ）　９３４およびカーボポール９４０は特に好ましい
。これらの重合体は、重量で約８％までの水準で水性ゲ
ル組成物中に用いられ、注ぐことができる液体組９ 酸物は、重量で０．０５％ないし２．０％の重合体を含
む。

１基住孟五皿貫 本発明の好ましい塩基性活性物質は、上に開示したもの
である。最も好ましい塩基性活性物質は、ベタキソロー
ル（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）よびチモロール（ｔｉｍｏｌ
ｏｌｊである。この塩基性活性物質は、ゲルおよび注ぐ
ことができる液体の具体化物においては、約０．０１な
いし４．０重量％の水準で存在し、最も好ましい範囲は
、０．０１ないし１．０重量％である。

工木之交摸ＭＭ 本発明の処方物の陽イオン樹脂成分は、塩基性活性物質
の持続的放出性の追加の手段を提供し、しかも最初の快
適性および延長された快適性に対して必要であるように
思われる。このような樹脂は、スルホン酸官能性を有す
るもののような強酸性物、またはカルボン酸官能性を有
するもののような弱酸性陽イオン交換体のどちらかとし
て特徴づけられる。樹脂は、微粉末として加えられねば
０ ならない。すなわち、結果的に生ずる球形の粒子は２０
．０ミクロンより小さい直径を有していなくてはならな
い。陽イオン交換樹脂および陰イオン性重合体によって
保持される塩基性活性物質の放出は、涙液中に天然に存
在するイオン、主としてナトリウムおよびカリウムが重
合体ビヒクルおよびイオン交換樹脂上の部位について結
合した塩基性活性物質と競争するときに行なわれる。こ
うして放出されると塩基性活性物質は、受容体部位への
輸送のために眼の表面に与えられる。

どの製薬用陽イオン性イオン交換樹脂でも、それらが水
素形またはナトリウム形のどちらかで使用されることが
できるときは、この処方に適する。このような樹脂は、
例えば、ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａ
ａｓ）社から「アンバーライト（Ａｍｈｅｒｌｉｔｅ）
　Ｊという商品名で、そしてダウ・ゲミカル・カンパニ
ー（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｇｏ、）から「ドウｊ
−り１，７、（Ｄｏｗｅｘ）　Ｊという商品名で、容易
に手に入れる。′とができる。

イオン交換樹脂成分は、重量で０．０５％ないし１０．
０％の水準で本発明の処方物中に存在する。樹脂の平均
粒度直径は１ないし２０ミクロンである。

この樹脂の粒度は、作用のモードおよび快適性の両方に
関して臨界的である。典型的には、商業的に手に入れる
ことができる形のよりすぐりのイオン交換物質の平均粒
度は、約４０ないし１５０ミクロンである。このような
粒子は、公知の技術に従って、ボールミルにより最も好
都合に粒度範囲を約１．０ないし２５ミクロンまで下げ
られる。

眼科用製品は典型的には多投与量（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ
）形に包装される。したがって、防腐剤は使用中におけ
る微生物汚染を予防するために必要とされる。適当な防
腐剤には、 塩化ベンザルコニウム、 チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、クロロブタノ
ール、 メチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌ　ｐａｒａｂｅｎ）、プ
ロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌ　ｐａｒａｂｅｎ）、フ
ェニルエチルアルコール、 エデト酸ニナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ　ｄｉｓｏｄｊ
、ｕｍ）、ソルビン酸、 オナマーＭ　（Ｏｎａｍｅｒ　Ｍ）、または当技術分野
に習熟した人々には公知のその他の薬剤がある。典型的
には、このような防腐剤は、重量で０．００１％ないし
１．０％の水準で使用される。

緊張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ　ａｇｅｎｔｌ製品の強度（
ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、または重量オスモル濃度（ｏｓｍ
ｏｌａＨｔｙ）は、当技術分野において公知のありふれ
た物質の使用により、正常な涙に関して低張圧、等張圧
または高張圧のいずれかに調整することができる。しか
しながら、このような緊張剤は、非イオン性化合物に限
定され、典型的には使用されるときに最終製品中に重量
で０．０％ないし１０％の範囲にある。

非イオン性薬剤の代表的なものにはマンニトール、デキ
ストロース、グリセリンおよびプロビレ３ ングリコールがあるが、しかしながら、最終製品中にそ
れらを存在させるかどうかは、場合による。

匙方句 本発明の組成物は、三つの基本的な状態、すなわち、 １）ゲル、 ２）注ぐことができる液体、および ３）無水塩 の状態で処方される。

１）グ西 陽イオン交換樹脂成分を水に分散させる。次にかきまぜ
ながら塩基性活性物質成分を加える。次にポリ陰イオン
性重合体成分を加える。得られる製品は、陰イオン性重
合体濃度に依って１０００ないし３００，０００ｃｐｓ
の範囲の粘度を有する。その結果としてｐＨは３．０な
いし８．５となり、必要があればこれはＨＣβまたはＮ
ａＯＨで調整することができる。

２）Ｓ　゛ことができる ４ 陽イオン交換樹脂成分を、処方物中にとり入れられる全
部の水の１０ないし５０容量パーセントに分散させ、次
に、かきまぜながら塩基性活性物質を分散および／また
は溶解させる。水性分散液としての所望の製品のｐＨが
得られるまで、ポリ陰イオン性重合体を添加する。製品
のｐ　Ｈは、塩基性活性物質／重合体／樹脂の比率を変
えることにより、所望の値に調整することができる。所
望ならば、製品の最終的なＩ）Ｈを、ＮａＯＨまたはＨ
Ｃρのどちらかを添加して調整することができる。眼科
用処方物にとって好ましいｐＨ領域は、３．０ないし８
．５である。最終製品は分散液であり、これは均一性を
達成するためにすべての凝集をこわすために高エネルギ
ー混合を必要とするかもしれない。次に、かきまぜなが
ら他の処方成分を加える。得られる製品は、陰イオン性
重合体濃度によって、１．０ないし２０．０００ｅｐｓ
の範囲の粘度を有する。

３）艮水盲μ 塩基性活性物質、イオン交換樹脂、およびポリ陰イオン
性重合体を水中でいっしょにし、混合した後、凍結乾燥
させて粉末とする。マンニトールおよび他の物質のよう
な充てん剤を加えて、当技術分野に習熟した人々には周
知の技術に従う凍結／乾燥工程を促進する。次に、この
方法で生成した無水塩を、水性ゲルおよび液体に処方ま
たは再構成することができ、または眼用の挿入物として
処方し、造形することができる。凍結乾燥させた粉末は
また、非水性ビヒクルといっしょにして、眼科用軟膏を
形成することもできる。

本発明のこのような無水塩の具体化物はまた、最初の水
性分散液を、エタノール、クロロホルム、ベンゼン、ま
たはこれに類するもののような有機溶媒で抽出し、この
有機溶媒を蒸発させて所望の塩複合体を生成させること
によって製造することもできる。

処里 本発明の眼科用処方物は、ゲル、注ぐことができる液体
（点眼薬）として、および軟膏および眼用挿入物の形で
眼に投与されるが、この後者の分類は、無水塩から処方
される。このような組成物はすべて、眼に投与したとき
塩基性活性物質の放出を制御するように処方され、それ
によって持続的放出性を与える。典型的には、このよう
な投与は、１日に１回または２回必要である。厳密な用
量管理は、臨床家の日常的な裁量に任される。

［実施例］ 下記の実施例は、本発明の治療面の構成または方法を具
体的に説明するものであるが、限定するものではない。

て、混合物を塩基性にする。この時点で、混合物のｐＨ
はほぼ９．６である。こうして得られる白色固体を濾過
によって集め、大量の水で洗浄する。

濾過用ロート中でブレス／乾燥後に、半乾燥固体を大量
の水中に再懸濁させて、工ないし２時間かきまぜる。白
色固体を濾過によって集め、大量の水で洗浄して塩を含
まないベタキソロール遊離塩基を得て、このものを真空
乾燥させる。

ベタキソロール塩酸塩は、米国特許第 ４．２５２，９８４号明細書に記載されており、商業的
に手に入れることができる。

ベタキソロール塩酸塩（０，８８モル）を、水に溶解さ
せ、この溶液を水浴中で冷却する。この溶液に、激しく
かきまぜながら水酸化ナトリウム（０，９７モル）の水
溶液を数部に分けて添加し　７ ８ 丈−１糺−ス（１） 実−」［−例−２（２） 裏−ＪＬｊ肌−ノ（３） を水容量成分全体の５０％中で混合して、均一な分散液
を形成させる。カーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　−
９３４Ｐを、水性分散液としてゆっくり添加する。混合
物を高速度で均質化させる。他の成分を水溶液として加
える。水を加えて最終容量とする。得られる製品Ａ、Ｂ
およびＣは、白色の均一な懸濁液である。

災−血一■−ユ（１） 手厘 微粉末化したアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　
　Ｉ　ＲＰ−６９樹脂、ポリ（スチレン−ジビニルベン
ゼン）スルホン酸ナトリウムおよびベタキソロール１ ２ 実−ＪＬＪ糺−１ （２） 実−１４−ユ（３） １厘 実施例３の溶液Ａ、ＢおよびＣを、実施例２の手順に従
って製造する。得られる製品は、ｐ）（が５．５ないし
６．５の白色ないしオフホワイト色の均一な懸濁液であ
る。

実施例２および３の手順に従えば、ベタキソロール成分
を、各々、当量のチモロール、または先に指摘したベー
タ遮断剤および他の塩基性活性物質のいずれかによって
置き換えるとき、事実上回等の結果が得られる。

本発明は、若干の好ましい具体化物に関してここに開示
された。しかしながら、それについての明らかな変形は
当技術分野に習熟した人々には明らかであろうし、本発
明はそれらに限定されるものと考えるべきではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）塩基性活性物質、陰イオン性擬似粘膜性（ｍｕｃ
   ｏｍｉｍｅｔｉｃ）重合体、および陽イオン交換樹脂を
   含有する、眼内圧を制御し低下させるための眼科用薬剤
   組成物。 （２）組成物が水性分散液である請求項１に記載の組成
   物。 （３）塩基性活性物質、陰イオン性擬似粘膜性重合体、
   および微粉陽イオン交換樹脂を含有す る、水性分散液としての眼内圧を制御し低下させるため
   の眼科用薬剤組成物。 （４）塩基性活性物質がベタキソロールである、請求項
   ３に記載の組成物。 （５）塩基性活性物質がチモロールである、請求項３に
   記載の組成物。 （６）塩基性活性物質が ピロカーピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、エピネフリ
   ン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、プロエピネフリン（ｐ
   ｒｏｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ノルエピネフリン（ｎ
   ｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、プロノルエピネフリン
   （ｐｒｏｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、クロニジン
   （ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、 ｐ−アミノクロニジン（ｐ−ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉ
   ｎｅ）、ｐ−アセトアミドクロニジン（ｐ−ａｃｅｔｏ
   ａｍｉｄｏ−ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、または ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、 チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、 アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アルプレノ
   ロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔ
   ｅｎｏｌｏｌ）、 ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ブコモロー
   ル（ｂｕｃｏｍｏｌｏｌ）、 ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、ブチドリン
   （ｂｕｔｉｄｒｉｎｅ）、 ブニトロール（ｂｕｎｉｔｏｌｏｌ）、 ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ）、 ブトクロロール（ｂｕｔｏｃｒｏｌｏｌ）、ブタミン（
   ｂｕｔａｍｉｎｅ）、 カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、 カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、 エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、インデノロ
   ール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、 イプロクロロール（ｉｐｒｏｃｒｏｌｏｌ）、ラベトロ
   ール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、 メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メチプラノ
   ロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、メタプロロール
   （ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、モプロロール（ｍｏｐｒｏ
   ｌｏｌ）、 ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、 ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、 オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、パマト
   ロール（ｐａｍａｔｏｌｏｌ）、 パラゴロール（ｐａｒａｇｏｌｏｌ）、 ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロー
   ル（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、 プラクトロール（ｐｒａｃｔｏｌｏｌ）、 プロシノロール（ｐｒｏｃｉｎｏｌｏｌ）、プロネタロ
   ール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）、プロプラノロール（
   ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏ
   ｌ）、 タゾロール（ｔａｚｏｌｏｌ）、 チプレノロール（ｔｉｐｒｅｎｏｌｏｌ）、トラモロー
   ル（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）、 トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ベフノロー
   ル（ｂｅｆｕｎｏｌｏｌ）、 エスマロール（ｅｓｍａｌｏｌ）、 ヘプノロール（ｈｅｐｎｏｌｏｌ）、 セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、アゾチノロ
   ール（ａｚｏｔｉｎｏｌｏｌ）、ジアセタロール（ｄｉ
   ａｃｅｔａｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏ
   ｌｏｌ）、サルブタノール（ｓａｌｂｕｔａｎｏｌ）、
   およびイソキサプロロール（ｉｓｏｘａｐｒｏｌｏｌ）
   から選択されるベータ遮断剤から選択される請求項３に
   記載の組成物。 （７）治療上有効量の式 Ｒ＾１−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−ＮＲ
   ＾２Ｒ＾３（ただし、式中の Ｒ＾１は、置換されているか、または未置換の環式また
   は脂肪族成分であり、そして Ｒ＾２およびＲ＾３は、独立してＨおよび置換および未
   置換アルキル基から選択され る） のベータ遮断剤、 １官能基あたり２ないし７個の炭素原子を含むカルボン
   酸官能基を有し、分子量が ５０，０００ないし６，０００，０００であるものであ
   って、しかも、水性ゲルまたは注ぐことができる水性分
   散液の形の組成物が 約１ないし２０，０００ｃｐｓの粘度を有するような量
   の、陰イオン性擬似粘膜性重合 体、および重量で約０．０５％ないし １０．０％の濃度の粒状陽イオン交換樹脂を含有し、組
   成物のｐＨが約３．０ないし ８．５である、眼内圧を制御し低下させるための水性ゲ
   ル、注ぐことができる水性分散 液、または無水塩の形の、着色した眼科用薬剤組成物で
   ある請求項１に記載の組成物。 （８）粒状陽イオン交換樹脂が、微粉末の形であり、こ
   の粉末が球状粒子を含有する、請求項７に記載の組成物
   。 （９）陽イオン交換樹脂がナトリウムポリ（スチレンジ
   ビニルベンゼン）スルホン酸であり、 ベータ遮断剤がベタキソロールである、請求項８に記載
   の組成物。 （１０）ベータ遮断剤が約０．２５重量％の濃度で存在
   し、陰イオン性疑似粘膜性重合体が約 ０．２０重量％の濃度で存在し、そして陽イオン交換樹
   脂が約０．２５重量％の濃度で存在する、請求項７項に
   記載の組成物。 （１１）患者に請求項１に記載の組成物を投与すること
   からなる、眼内圧を制御し低下させるための治療法。 （１２）組成物が水性分散液であり、陽イオン交換樹脂
   が微粉化されており、そして塩基性活性物質が、 ピロカーピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、エピネフリ
   ン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、プロエピネフリン（ｐ
   ｒｏｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ノルエピネフリン（ｎ
   ｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、プロノルエピネフリン
   （ｐｒｏｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、クロニジン
   （ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、 ｐ−アミノクロニジン（ｐ−ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉ
   ｎｅ）、ｐ−アセトアミドクロニジン（ｐ−ａｃｅｔｏ
   ａｍｉｄｏ−ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、または ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、 チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、 アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アルプレノ
   ロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔ
   ｅｎｏｌｏｌ）、 ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ブコモロー
   ル（ｂｕｃｏｍｏｌｏｌ）、 ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、ブチドリン
   （ｂｕｔｉｄｒｉｎｅ）、 ブニトロール（ｂｕｎｉｔｏｌｏｌ）、 ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ）、 ブトクロロール（ｂｕｔｏｃｒｏｌｏｌ）、ブタミン（
   ｂｕｔａｍｉｎｅ）、 カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、 カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、 エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ）、インデノロ
   ール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、 イプロクロロール（ｉｐｒｏｃｒｏｌｏｌ）、ラベトロ
   ール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、 メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メチプラノ
   ロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、メタプロロール
   （ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、モプロロール（ｍｏｐｒｏ
   ｌｏｌ）、 ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、 ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、 オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、パマト
   ロール（ｐａｍａｔｏｌｏｌ）、 パラゴロール（ｐａｒａｇｏｌｏｌ）、 ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロー
   ル（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、 プラクトロール（ｐｒａｃｔｏｌｏｌ）、 プロシノロール（ｐｒｏｃｉｎｏｌｏｌ）、プロネタロ
   ール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）、プロプラノロール（
   ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏ
   ｌ）、 タゾロール（ｔａｚｏｌｏｌ）、 チプレノロール（ｔｉｐｒｅｎｏｌｏｌ）、トラモロー
   ル（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）、 トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ベフノロー
   ル（ｂｅｆｕｎｏｌｏｌ）、 エスマロール（ｅｓｍａｌｏｌ）、 ヘプノロール（ｈｅｐｎｏｌｏｌ）、 セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、アゾチノロ
   ール（ａｚｏｔｉｎｏｌｏｌ）、ジアセタロール（ｄｉ
   ａｃｅｔａｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏ
   ｌｏｌ）、サルブタノール（ｓａｌｂｕｔａｎｏｌ）、
   およびイソキサプロロール（ｉｓｏｘａｐｒｏｌｏｌ）
   から選択されるベータ遮断剤から選択される請求項１１
   に記載の方法。