JPH03190893A - エトポシド誘導体、その製造法および合成中間体としての使用 - Google Patents
エトポシド誘導体、その製造法および合成中間体としての使用Info
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- JPH03190893A JPH03190893A JP2320529A JP32052990A JPH03190893A JP H03190893 A JPH03190893 A JP H03190893A JP 2320529 A JP2320529 A JP 2320529A JP 32052990 A JP32052990 A JP 32052990A JP H03190893 A JPH03190893 A JP H03190893A
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- Japan
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- iii
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- demethylepipodophyllotoxin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な４′−デメチル−４′−アルコキシカ
ルボニルエピポドフィロトキシンのテトラ０−アセチル
−β−Ｄ−０−グルコシド、その製造法、およびエトポ
シドの製造に必要な合成中間体としての使用に関する。
ルボニルエピポドフィロトキシンのテトラ０−アセチル
−β−Ｄ−０−グルコシド、その製造法、およびエトポ
シドの製造に必要な合成中間体としての使用に関する。
エトポシド化合物は、抗癌剤として医療上大いに関心か
もたれる。
もたれる。
さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）〔以下余白〕
（式中、Ｒ３は無置換、または１個もしくはそれ以上の
ハロゲン原子、特に塩素原子で置換された直鎖状または
分枝状低級Ｃ，−Ｃ４アルキルである）で表される４′
−デメチル−４゛−アルコキシカルボニルエピポドフィ
ロトキシンのテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−０−グル
コシドに関する。
ハロゲン原子、特に塩素原子で置換された直鎖状または
分枝状低級Ｃ，−Ｃ４アルキルである）で表される４′
−デメチル−４゛−アルコキシカルボニルエピポドフィ
ロトキシンのテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−０−グル
コシドに関する。
また本発明は、以下の連続する反応工程からなる上記一
般式（ＩＩＩＩ［）て表されるタイプの化合物の製造法
に関する。
般式（ＩＩＩＩ［）て表されるタイプの化合物の製造法
に関する。
ｉ）式（■）
Ｈ
ｉｉ）得られた一般式（■）
Ｈ
の４“−デメチルエピポドフィロトキシンを式（Ｗ）Ｃ
ＩＣＯ□−Ｒ１（ＶＩ） （式中、Ｒ１は無置換、または１個もしくはそれ以上の
ハロゲン原子、特に塩素原子で置換された直鎖状または
分枝状低級ＣＩ Ｃ４アルキルである）のクロロギ酸
アルキルエステルと反応させることにより式（■）の化
合物のフェノール性水酸基を選択的に保護する工程、お
よび （式中、Ｒｏは上記と同意義）で表される４′−アルコ
キシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ンを式（ＩＶ） の２．３．４．６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−グ
ルコースと結合反応させる工程。
ＩＣＯ□−Ｒ１（ＶＩ） （式中、Ｒ１は無置換、または１個もしくはそれ以上の
ハロゲン原子、特に塩素原子で置換された直鎖状または
分枝状低級ＣＩ Ｃ４アルキルである）のクロロギ酸
アルキルエステルと反応させることにより式（■）の化
合物のフェノール性水酸基を選択的に保護する工程、お
よび （式中、Ｒｏは上記と同意義）で表される４′−アルコ
キシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ンを式（ＩＶ） の２．３．４．６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−グ
ルコースと結合反応させる工程。
本製造法の特に好ましい実施態様は、工程］ｉ）の結合
反応をルイス酸の存在下、溶媒中、好ましくは塩素化炭
化水素中でおこなう。ルイス酸の例として、三フッ化ホ
ウ素エチラートあるいは塩化第二スズのいずれかが挙げ
られる。特に反応溶媒としてはジクロロメタンまたはジ
クロロエタンを使用するのが好ましい。
反応をルイス酸の存在下、溶媒中、好ましくは塩素化炭
化水素中でおこなう。ルイス酸の例として、三フッ化ホ
ウ素エチラートあるいは塩化第二スズのいずれかが挙げ
られる。特に反応溶媒としてはジクロロメタンまたはジ
クロロエタンを使用するのが好ましい。
従来の類似方法［Ｍ、 Ｋｕｈｎ、 Ａ、 Ｖｏｎ Ｗ
ａｒｔｂｕｒｇ。
ａｒｔｂｕｒｇ。
Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、 ５２．９４８−
９５５］に対して、本製造法の結合反応は−２０〜−２
５°Ｃの温度範囲でおこなわれる。かかる低温域で反応
をおこなうことは、次式で表される目的物でないアルフ
ァーアノマーの比率を著しく減少させる効果を有する。
９５５］に対して、本製造法の結合反応は−２０〜−２
５°Ｃの温度範囲でおこなわれる。かかる低温域で反応
をおこなうことは、次式で表される目的物でないアルフ
ァーアノマーの比率を著しく減少させる効果を有する。
ｈ
本発明は、また上記一般式（ＩＩＩ）の化合物を、４′
−デメチルエピポドフィロトキシンのアルキリデングル
コシドの製造における有用な合成中間体として適用する
ことについても言及する。
−デメチルエピポドフィロトキシンのアルキリデングル
コシドの製造における有用な合成中間体として適用する
ことについても言及する。
これらの化合物は、前記のように抗癌剤としての重要な
役割を有するものであるが、一般式（■）の化合物を完
全に脱保護して式（ＩＩ）２ ２ 聞 の４−β−Ｄ−グルコピラノシルー４′−デメチルエピ
ボドフィロ）・キシンとし、これをアセチル化して一般
式（Ｉ） 〔以下余白〕 ｉ （式中、Ｒ９は低級ＣＩ Ｃ４アルキル、アリールま
たはチオフェニルの如きヘテロアリールを表す）の４′
−デメチルエピポドフィロトキシンのアルキリデングル
コシドが得られる。
役割を有するものであるが、一般式（■）の化合物を完
全に脱保護して式（ＩＩ）２ ２ 聞 の４−β−Ｄ−グルコピラノシルー４′−デメチルエピ
ボドフィロ）・キシンとし、これをアセチル化して一般
式（Ｉ） 〔以下余白〕 ｉ （式中、Ｒ９は低級ＣＩ Ｃ４アルキル、アリールま
たはチオフェニルの如きヘテロアリールを表す）の４′
−デメチルエピポドフィロトキシンのアルキリデングル
コシドが得られる。
式（Ｉ）の化合物の具体例として、Ｒ２がメチルである
誘導体がエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはＶＰ
１６の名で知られているＩＢ、Ｆ、 ｌ５ｓｅｌｌ
ｅｔ ａｌ、。
誘導体がエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはＶＰ
１６の名で知られているＩＢ、Ｆ、 ｌ５ｓｅｌｌ
ｅｔ ａｌ、。
”ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ” （ＶＰ−１６） −Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ ５ｔａｔｕｓ ａｎｄ ＮｅｗＤｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔｓ″、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｉ
ｎｃ、 （１９８４）］ 。
ｅｎｔ ５ｔａｔｕｓ ａｎｄ ＮｅｗＤｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔｓ″、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｉ
ｎｃ、 （１９８４）］ 。
また、式（Ｉ）でＲ２がチオフェニルである化合物がテ
ニボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）またはＶＭ ２６の
名て知られている。
ニボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）またはＶＭ ２６の
名て知られている。
一般式（Ｉ）の化合物の脱保護は、低沸点のアルコール
、好ましくはメタノール、または当該アルコールと他の
溶媒、好ましくはテトラヒドロフランとの混合物に溶解
することにより、良好な条件下有利に進行する。反応は
その後、均一触媒と不均一触媒の組合せて存在させ、例
えば金属酢酸塩、好ましくは酢酸亜鉛、および亜鉛粉末
の存在下でおこなわれる。
、好ましくはメタノール、または当該アルコールと他の
溶媒、好ましくはテトラヒドロフランとの混合物に溶解
することにより、良好な条件下有利に進行する。反応は
その後、均一触媒と不均一触媒の組合せて存在させ、例
えば金属酢酸塩、好ましくは酢酸亜鉛、および亜鉛粉末
の存在下でおこなわれる。
かかる完全な脱保護反応は、１２〜１９２時間かけて２
つの部位が脱保護されたグルコシドを与える。
つの部位が脱保護されたグルコシドを与える。
これは異なる２工程を連続しておこなう必要がある従来
法と対照的である。
法と対照的である。
後述のように、本合成法の確実性は、脱保護して得たグ
ルコシドを［Ｃ，Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｌｉｎ、 Ｍ、
Ｋｕｈｎ。
ルコシドを［Ｃ，Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｌｉｎ、 Ｍ、
Ｋｕｈｎ。
Ａ、 Ｖｏｎ Ｈａｒｂｕｒｇ ［ｓｊｃ］、 Ｈ，５
ｔａｈｅｌｊｎ ［ｓｊｃ］、 Ｊ。
ｔａｈｅｌｊｎ ［ｓｊｃ］、 Ｊ。
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 １４．９３６−９４０］に記
載の方法に従いアセチル化反応にかけることにより証明
される。
載の方法に従いアセチル化反応にかけることにより証明
される。
従って、主たる構成要素が４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシンの４．６−０．Ｏｏ −エチリデン−β−Ｄ
−０−グルコシド（別名：エトポシド）である環状アセ
タール、即ち、式（Ｉ）においてＲ２がメチル基である
化合物を、良好な条件下最適の収率で得ることが可能で
ある。
ロトキシンの４．６−０．Ｏｏ −エチリデン−β−Ｄ
−０−グルコシド（別名：エトポシド）である環状アセ
タール、即ち、式（Ｉ）においてＲ２がメチル基である
化合物を、良好な条件下最適の収率で得ることが可能で
ある。
有利には、エトポシドなどは最終的に水−アセトニトリ
ルから再結晶することにより精製される。
ルから再結晶することにより精製される。
本発明の主題は、以下の実施例によりさらに説明される
がこれら実施例に限定されるものではない。
がこれら実施例に限定されるものではない。
出発物質の合成
ａ）出発物質の合成
２、３．４．６−チトラー○−アセチルーβ−Ｄ−グル
コース（ＩＶ）は文献記載の方法［Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｅｓ、 Ｃｏａｌ、 Ｖｏｌ、 ３．
ＩＩ； Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｅｓ。
コース（ＩＶ）は文献記載の方法［Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｅｓ、 Ｃｏａｌ、 Ｖｏｌ、 ３．
ＩＩ； Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｅｓ。
４３４］に従って合成する。一方、アグリコン（Ｖ）は
、文献［Ｍ、 Ｋｕｈｎ、 Ｃ，Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓ
ｌｅｎ［ｓｉｃ］、 Ａ。
、文献［Ｍ、 Ｋｕｈｎ、 Ｃ，Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓ
ｌｅｎ［ｓｉｃ］、 Ａ。
Ｖｏｎ Ｗａｒｔｂｕｒｇ、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、
Ａｃｔａ、 ５２．９４４−９４７（１９６９）］に
由来する方法により得られる４゛−デメチルエピポドフ
ィロトキシン（■）から得る。即ちアグリコン（Ｖ）は
、（■）の化合物を適当な置換基を有するクロロギ酸ア
ルキルエステル（実施例１〜４）と反応させることによ
り合成される。
Ａｃｔａ、 ５２．９４４−９４７（１９６９）］に
由来する方法により得られる４゛−デメチルエピポドフ
ィロトキシン（■）から得る。即ちアグリコン（Ｖ）は
、（■）の化合物を適当な置換基を有するクロロギ酸ア
ルキルエステル（実施例１〜４）と反応させることによ
り合成される。
この反応は、目的とする化合物が塩基に対して不安定で
あることから、中性媒質中でおこなう。全ての場合、ク
ロロギ酸エステルは常にフェノールに対して相対的に不
足する濃度で存在するように、十分にゆっくりした速度
て添加される。これは、対応するジ保護体、即ち４位も
保護された化合物（この生成物は次の工程で使用するこ
とができない）の量を最小にするためである。これは、
温度の調節および薄層クロマトグラフィにより反応の進
行を調べることにより達成される。このエステル中間体
はその良好な結晶化能により容易に精製可能である。
あることから、中性媒質中でおこなう。全ての場合、ク
ロロギ酸エステルは常にフェノールに対して相対的に不
足する濃度で存在するように、十分にゆっくりした速度
て添加される。これは、対応するジ保護体、即ち４位も
保護された化合物（この生成物は次の工程で使用するこ
とができない）の量を最小にするためである。これは、
温度の調節および薄層クロマトグラフィにより反応の進
行を調べることにより達成される。このエステル中間体
はその良好な結晶化能により容易に精製可能である。
実施例１
（Ｒ１＝ｃＨ２ｃｃ１．）
４′−デメチルエピポドフィロトキシン（１ｋｇ。
２、５ ｍｏｌ）を乾燥１．２−ジクロロエタン（８１
）と無水ピリジン（３５０ｍｊ）に攪拌上添加した。反
応液を２５°Ｃに保ち、乾燥１．２−ジクロロエタン（
１，５１）に溶解したクロロギ酸２，２．２−トリクロ
ロエチル（４４４ｍｌ、 １．３当量）を２時間で添加
した。
）と無水ピリジン（３５０ｍｊ）に攪拌上添加した。反
応液を２５°Ｃに保ち、乾燥１．２−ジクロロエタン（
１，５１）に溶解したクロロギ酸２，２．２−トリクロ
ロエチル（４４４ｍｌ、 １．３当量）を２時間で添加
した。
添加後、さらに４５分間反応させ、反応か不完全ならば
（ＴＬＣ）さらに続ける。反応は塩酸で洗浄することに
より停止した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、減圧上溶媒留去してゲルを得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィ（Ｓｉ６０４０−６０ μｍ、
ＭｅＯＨ（Ｏから５％） ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精
製して標記の化合物を得た。重ｉ １．３ ｋｇ、粗収
率的９０％。
（ＴＬＣ）さらに続ける。反応は塩酸で洗浄することに
より停止した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）後、減圧上溶媒留去してゲルを得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィ（Ｓｉ６０４０−６０ μｍ、
ＭｅＯＨ（Ｏから５％） ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精
製して標記の化合物を得た。重ｉ １．３ ｋｇ、粗収
率的９０％。
ｍ、ｐ、 １２６〜１２９℃
〔α〕乙２＝−４０° （Ｃ
実施例２
１ ： ＣＨＣｌ３）
クロロギ酸トリクロロエチルの代わりにクロロギ酸メチ
ル（２５０ｍｌ）を使用する以外は実施例１と同様の手
順を繰り返し、目的物を得た。重量１．１３ｋｇ、収率
的９９％。
ル（２５０ｍｌ）を使用する以外は実施例１と同様の手
順を繰り返し、目的物を得た。重量１．１３ｋｇ、収率
的９９％。
ｍ、ｐ、 ２５４〜２５７℃
〔α〕乙’＝−５０° （ｃ ＝ Ｉ ； ＣＨＣｌ、
）実施例３ クロロギ酸トリクロロエチルの代わりにクロロギ酸エチ
ル（３１０Ｊ）を使用する以外は実施例１と同様の手順
を繰り返し、目的物をアモルファス化合物として得た。
）実施例３ クロロギ酸トリクロロエチルの代わりにクロロギ酸エチ
ル（３１０Ｊ）を使用する以外は実施例１と同様の手順
を繰り返し、目的物をアモルファス化合物として得た。
重量１．０６０ｇ、収率９０％。
実施例４
４−４−ブトキシカルボニル−４′−デメチルエピクロ
ロギ酸トリクロロエチルの代わりにクロロギ酸ブチル（
３８０ｍｌ’）を使用する以外は実施例１と同様の手順
を繰り返し、目的物をガラス状物質として得た。重量１
．０６０ｇ、収率８５％。
ロギ酸トリクロロエチルの代わりにクロロギ酸ブチル（
３８０ｍｌ’）を使用する以外は実施例１と同様の手順
を繰り返し、目的物をガラス状物質として得た。重量１
．０６０ｇ、収率８５％。
実施例５
４−トリクロロエトキシカルボニル−４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシン（１，３００ｇ、 ２．２６ｍｏ
ｌ）とテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルコース（１
，１８０ｇ、 ３．３９ｍｏ１．１．５当量）を、この
順で乾燥１．２−ジクロロエタン（８１）に溶解した。
ピポドフィロトキシン（１，３００ｇ、 ２．２６ｍｏ
ｌ）とテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルコース（１
，１８０ｇ、 ３．３９ｍｏ１．１．５当量）を、この
順で乾燥１．２−ジクロロエタン（８１）に溶解した。
この混合物を一２２°Ｃに冷却し、液の温度を一２０°
Ｃに保ちなから三フッ化ホウ素（６５０ｍｌ、 ５．１
５ｍｏ１ ２．３当量）を約２５分間で添加した。反応
液を１時間攪拌し、ここにピリジン（４５０ｉｊ）の１
．２−ジクロロ９ エタン（４５０ｍｌ＞溶液を加えた。この混合物を硫酸
溶液で洗浄した。有機層を乾燥後（ＭｇＳ０４） 、減
圧上溶媒留去して泡状物を得、これを次工程で使用した
。重量１，６４０ｇ、収率８０％。
Ｃに保ちなから三フッ化ホウ素（６５０ｍｌ、 ５．１
５ｍｏ１ ２．３当量）を約２５分間で添加した。反応
液を１時間攪拌し、ここにピリジン（４５０ｉｊ）の１
．２−ジクロロ９ エタン（４５０ｍｌ＞溶液を加えた。この混合物を硫酸
溶液で洗浄した。有機層を乾燥後（ＭｇＳ０４） 、減
圧上溶媒留去して泡状物を得、これを次工程で使用した
。重量１，６４０ｇ、収率８０％。
ｍ、ｐ、 １２８〜１３０°Ｃ
〔α〕乙２＝−３５° （ｃ ＝ １ ； ＣＨＣｌ３
）実施例６ ４゛−トリクロロエトキシカルボニル−４′−デメチル
エピポドフィロトキシンの代わりに４′−メトキシカル
ボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシン（１，
０３５ｇ）を使用する以外は実施例５と同様の手順を繰
り返し、目的物をアモルファス化合物として得た。重量
１，４２５ｇ１収率８０％。
）実施例６ ４゛−トリクロロエトキシカルボニル−４′−デメチル
エピポドフィロトキシンの代わりに４′−メトキシカル
ボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキシン（１，
０３５ｇ）を使用する以外は実施例５と同様の手順を繰
り返し、目的物をアモルファス化合物として得た。重量
１，４２５ｇ１収率８０％。
実施例７
１）実施例５で得た誘導体より
実施例５で得た保護グルコシド（５００ｇ、 ０．５５
ｍｏ１．）、亜鉛粉末（５００ｇ） 、酢酸亜鉛三水和
物（７５ｇ）および水（４５ｇＪ）をメタノール（７１
）に加えた。不均一混合物を激しく攪拌しながら１６時
間還流させた。ＴＬＣで確認した後、反応液を熱濾過し
、残った固体を再度熱メタノールで抽出した。アルコー
ル層を集めて泡状物質が得られるまで減圧下濃縮し、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィ（Ｓｉ６０．４０−６
０ μｍ、 ＭｅＯＨ（６から２０％）／ＣＨ２Ｃｌ２
）により精製した。得られた生成物を冷エチルエーテル
より結晶化した。重量１８６ｇ、収率６０％。
ｍｏ１．）、亜鉛粉末（５００ｇ） 、酢酸亜鉛三水和
物（７５ｇ）および水（４５ｇＪ）をメタノール（７１
）に加えた。不均一混合物を激しく攪拌しながら１６時
間還流させた。ＴＬＣで確認した後、反応液を熱濾過し
、残った固体を再度熱メタノールで抽出した。アルコー
ル層を集めて泡状物質が得られるまで減圧下濃縮し、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィ（Ｓｉ６０．４０−６
０ μｍ、 ＭｅＯＨ（６から２０％）／ＣＨ２Ｃｌ２
）により精製した。得られた生成物を冷エチルエーテル
より結晶化した。重量１８６ｇ、収率６０％。
ｍ、ｐ、 ２０６〜２０８℃
〔α〕孔”＝−７５° （Ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）２）実施例
６で得た誘導体より 実施例５で得た保護グルコシドの代わりに実施例６で得
た保護グルコシド（４３５ｇ ）を使用する以外は実施
例７と同様の手順を繰り返した。反応時間は１９２時間
であり、その後目的物をアモルファス化合物として得た
。重量１７０ｇ、収率５５％。
６で得た誘導体より 実施例５で得た保護グルコシドの代わりに実施例６で得
た保護グルコシド（４３５ｇ ）を使用する以外は実施
例７と同様の手順を繰り返した。反応時間は１９２時間
であり、その後目的物をアモルファス化合物として得た
。重量１７０ｇ、収率５５％。
実施例８
（Ｒｚ＝Ｍｅ）
４−α−Ｄ−グルコピラノシルー４″−デメチルエピポ
ドフィロトキシン（２５０ｇ、 ０．４４ｍｏｌ）、蒸
留アセ）・アルデヒドジエチルアセタール（１，３５０
−）およびｐ４ルエンスルホン酸（２５ｇ）を乾燥アセ
トニトリル（５１）に加えた。反応液を室温で３０分間
攪拌した。反応液をクロロホルム（８１）で希釈し、こ
の混合物を水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧上溶媒
留去して泡状物質を得た。
ドフィロトキシン（２５０ｇ、 ０．４４ｍｏｌ）、蒸
留アセ）・アルデヒドジエチルアセタール（１，３５０
−）およびｐ４ルエンスルホン酸（２５ｇ）を乾燥アセ
トニトリル（５１）に加えた。反応液を室温で３０分間
攪拌した。反応液をクロロホルム（８１）で希釈し、こ
の混合物を水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧上溶媒
留去して泡状物質を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィ（Ｓｉ２０．２Ｏ−
４５ａ ｍ、 ＭｅＯＨ（２から６％） ／ＣＨ２Ｃｌ
２）により精製した。濃縮したフラクションを冷エチル
エーテルより結晶化した。重量１８１ｇ、収率７０％。
４５ａ ｍ、 ＭｅＯＨ（２から６％） ／ＣＨ２Ｃｌ
２）により精製した。濃縮したフラクションを冷エチル
エーテルより結晶化した。重量１８１ｇ、収率７０％。
ｍ、ｐ、 ２５７〜２６８°Ｃ
〔α〕乙２＝−１０３° （ｃ ＝ ０．６ ； ＣＨ
Ｃｌａ）実施例９ 実施例８で得た生成物を最小量のアセトニトリル／水混
合物（５０１５０ｖ／ｖ）に溶解し徐々に結晶化させた
。双柱状晶として得られた結晶は溶媒１分子を含有する
付加物である。
Ｃｌａ）実施例９ 実施例８で得た生成物を最小量のアセトニトリル／水混
合物（５０１５０ｖ／ｖ）に溶解し徐々に結晶化させた
。双柱状晶として得られた結晶は溶媒１分子を含有する
付加物である。
ｍ、ｐ、 １８３〜１８６℃
Ｘ線回折による構造解析のために結晶が選択された。試
料は容積０．１５ＸＯ，１８ｘ０．２０ｍｍの小柱に調
製した。解析結果を以下に示す。
料は容積０．１５ＸＯ，１８ｘ０．２０ｍｍの小柱に調
製した。解析結果を以下に示す。
Ｃ２゜Ｈｓ２０１２＋ ＣＨｓＣＮ、 ： ＭＷ、”
６２９．６．単斜晶。
６２９．６．単斜晶。
Ｐ２．、 ａ ＝ １１．９９７（４）、 ｂ ＝ ６
．１１１（２）、 Ｃ＝ ２１．．３４６（７）人、β
＝ ９７．６９ （３）、 Ｖ ＝ １５５０．８ （
６）入−３２＝ ２． Ｄｘ ＝ １．３５ ｇ×ｃｍ
−”、λ（１１１０Ｋｇ） −０，７１０６９人、
ｕ；０．９９ ｃｍ−’、 Ｆ（０００） ＝ ６６４
． Ｔ ＝ ２９６ Ｋ。
．１１１（２）、 Ｃ＝ ２１．．３４６（７）人、β
＝ ９７．６９ （３）、 Ｖ ＝ １５５０．８ （
６）入−３２＝ ２． Ｄｘ ＝ １．３５ ｇ×ｃｍ
−”、λ（１１１０Ｋｇ） −０，７１０６９人、
ｕ；０．９９ ｃｍ−’、 Ｆ（０００） ＝ ６６４
． Ｔ ＝ ２９６ Ｋ。
最終Ｒ値＝ ０．０５１ （２，１５３反射に対して）
解析は、自動回折計ＣＡＤ４ ＥＮＲＡＰ−ＮＯＮｒＵ
Ｓ （モリブデンアノード、グラファイトモノクロメー
タ−）を用いておこなった。格子パラメーターは１組の
２５高角反射（ｈｉｇｈ−ａｎｇｌｅ ｒｅｆｌｅｃｔ
ｉｏｎｓ）から決定、調整した。試料（容積０．１５Ｘ
０．１８ｘ０．２０ｍｍの小柱）は、３．８７８反射（
２θ、、、、 ＝ ５０°）を示し、このう３ ４ ち２，１５３反射は、ｌ＞１．２σ（１）を有する独立
（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＸＲＩＩＩ＋ ＝ ０．０２
１）であった。：解析領域ｈ （０−１５） ｋ （０
−７） １ （−２７−＋２７）、スキャニングω／２
θ、可変スキャニング速度（ｔヨ８ア＝ ６０ｓ）強度
検査において０．６％の変動（重要でない偏差である）
。
解析は、自動回折計ＣＡＤ４ ＥＮＲＡＰ−ＮＯＮｒＵ
Ｓ （モリブデンアノード、グラファイトモノクロメー
タ−）を用いておこなった。格子パラメーターは１組の
２５高角反射（ｈｉｇｈ−ａｎｇｌｅ ｒｅｆｌｅｃｔ
ｉｏｎｓ）から決定、調整した。試料（容積０．１５Ｘ
０．１８ｘ０．２０ｍｍの小柱）は、３．８７８反射（
２θ、、、、 ＝ ５０°）を示し、このう３ ４ ち２，１５３反射は、ｌ＞１．２σ（１）を有する独立
（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＸＲＩＩＩ＋ ＝ ０．０２
１）であった。：解析領域ｈ （０−１５） ｋ （０
−７） １ （−２７−＋２７）、スキャニングω／２
θ、可変スキャニング速度（ｔヨ８ア＝ ６０ｓ）強度
検査において０．６％の変動（重要でない偏差である）
。
ローレンツ（Ｌｏｒｅｎｚ）および偏向補正の後、直接
法（Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ）［Ｍａｉｎ、
ＦｉＳｋｅ、 Ｈｕｌｌ。
法（Ｄｉｒｅｃｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ）［Ｍａｉｎ、
ＦｉＳｋｅ、 Ｈｕｌｌ。
Ｌｅｓｓｊｎｇｅｒ、 Ｇｅｒｍａｉｎ、 Ｄｅｃｌｅ
ｒｃｑ ａｎｄ Ｗｏｏｌｆｓｏｎ＋９８２］により、
エトブシドユニットのすべての非水素原子の構造が解析
された。スケール因子の調整後、差フーリエ合成をおこ
ない、寄生分子かアセトニトリルであると同定された。
ｒｃｑ ａｎｄ Ｗｏｏｌｆｓｏｎ＋９８２］により、
エトブシドユニットのすべての非水素原子の構造が解析
された。スケール因子の調整後、差フーリエ合成をおこ
ない、寄生分子かアセトニトリルであると同定された。
全ユニットを等方向（Ｒ・０．０９３）に調整した後、
異方向（Ｒ＝０、０７８）に調整した。この段階で水素
原子の位置を差フーリエ合成（０，３６〜０．１８ ｅ
人−３）により決定した。
異方向（Ｒ＝０、０７８）に調整した。この段階で水素
原子の位置を差フーリエ合成（０，３６〜０．１８ ｅ
人−３）により決定した。
分子の非水素原子（ｘ、 ｙ、 ｚ、 βｉＤと水素
原子（ｘ、 ｙ、 ｚ）を組合せた完全行列を用いた最
良の調整では（４０６パラメーターに対して２．１５３
反射）Ｒ＝０．０５４ Ｒ＝０．０５１ Ｓ＝１．２８ △ｅ＝ ０．１２ ｅ人−３ ω −１／σ−（ｐｏ）’ ＝［Ｃ２（Ｉ） ＋ （０
，０４ＦＯ２）２］−”’であった。
原子（ｘ、 ｙ、 ｚ）を組合せた完全行列を用いた最
良の調整では（４０６パラメーターに対して２．１５３
反射）Ｒ＝０．０５４ Ｒ＝０．０５１ Ｓ＝１．２８ △ｅ＝ ０．１２ ｅ人−３ ω −１／σ−（ｐｏ）’ ＝［Ｃ２（Ｉ） ＋ （０
，０４ＦＯ２）２］−”’であった。
注：最近の技術ではもはや構造中に重原子が存在する必
要はないので、本化合物の絶対配置を決定するために計
算もおこなった。２種のエナンチオマーを明確に区別す
ることはできなかった。なぜならば、この種の計算には
実際高品質の結晶が要求されるが、多分において結晶溶
媒分子が存在するせいで高品質結晶が得られなかったか
らである。
要はないので、本化合物の絶対配置を決定するために計
算もおこなった。２種のエナンチオマーを明確に区別す
ることはできなかった。なぜならば、この種の計算には
実際高品質の結晶が要求されるが、多分において結晶溶
媒分子が存在するせいで高品質結晶が得られなかったか
らである。
計算は全て、ＤＩＧＩＴＡＬ ＰＤＰ Ｉ＋／６０ ミ
ニコンピユータ−でＳＤＰプログラムセット（Ｆｒｅｎ
ｚ、 １９８５）を使用しておこなった。散乱因子（ｓ
ｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）はＩｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌ
ｌｏｇｒａｐｈｙ （１９７４）から引用し、遠近図は
０ＲＴＥＰ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｊｏｈｎｓｏｎ、 １９
６５）を用いて得た。
ニコンピユータ−でＳＤＰプログラムセット（Ｆｒｅｎ
ｚ、 １９８５）を使用しておこなった。散乱因子（ｓ
ｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）はＩｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌ
ｌｏｇｒａｐｈｙ （１９７４）から引用し、遠近図は
０ＲＴＥＰ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｊｏｈｎｓｏｎ、 １９
６５）を用いて得た。
参考文献：
１） ＦＲＥＮＺ Ｂ、Ａ、 （１９８５）、 Ｅ
ＮＲＡＦ−ＮＯＩＵＳ ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｔｅｒ
ｍｉｎａｔｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ： ＳＤＰ Ｕｓ
ｅｒｓ Ｇｕｉｄｅ、 Ｖｅｒｓｉｏｎ １９８５
． ＣｏＣｏ１１ｅ ５ｔａｔｉｏｎ、 Ｔｅｘ
ａｓ ７７８４０． ＵＳＡ。
ＮＲＡＦ−ＮＯＩＵＳ ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｔｅｒ
ｍｉｎａｔｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ： ＳＤＰ Ｕｓ
ｅｒｓ Ｇｕｉｄｅ、 Ｖｅｒｓｉｏｎ １９８５
． ＣｏＣｏ１１ｅ ５ｔａｔｉｏｎ、 Ｔｅｘ
ａｓ ７７８４０． ＵＳＡ。
ａｎｄ Ｅｎｒａｆ−Ｎｏｎｉｕｓ、Ｄｅｌｆｔ、Ｔｈ
ｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ。
ｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ。
２） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆ
ｏｒ Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ
（１９７４）、 Ｖｏｌ、 ＩＶ、 Ｂｉｒｍｉ
ｎｇｈａｍ＋ ＫｙｎｏｃｈＰｒｅｓｓ、 （Ｐｒｅ
ｓｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ Ｄ、 Ｒｅ１ｄ
ｅ１． Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ） ３） ＪＯＨＮＳＯＮ、 Ｃ，に、 （１９６５）
、 ０ＲＴＥＰ、 Ｒｅｐｏｒｔ ０ＲＮＬ３７９
４、 Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ、ＵＳＡ。
ｏｒ Ｘ−ｒａｙ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ
（１９７４）、 Ｖｏｌ、 ＩＶ、 Ｂｉｒｍｉ
ｎｇｈａｍ＋ ＫｙｎｏｃｈＰｒｅｓｓ、 （Ｐｒｅ
ｓｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ Ｄ、 Ｒｅ１ｄ
ｅ１． Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ） ３） ＪＯＨＮＳＯＮ、 Ｃ，に、 （１９６５）
、 ０ＲＴＥＰ、 Ｒｅｐｏｒｔ ０ＲＮＬ３７９
４、 Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ、ＵＳＡ。
４） ＭＡＩＮ、 Ｐ、、 ＦＩＳＫＥ、 Ｓ、
Ｊ、、 ＨＵＬＬＥ、 Ｓ、Ｅ、、 ＬＢＳ−３
ＩＮＧＥＲ，Ｌ、、 ＧＥＲＭＡＩＮ、 Ｇ、、
ＤＥＣＬＥＲＣＱ、 Ｊ、−Ｐ、 ＆ＷＯＯＬＦ
ＳＯＮ、 Ｍ、Ｍ、 （１９８２）、 ＭＵＬＴＡ
Ｎ ８２． Ａ Ｓｙｓｔｅｍｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅ
ｒ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｕｔｏｍａ
ｔｉｃ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌ ５
ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆ
ｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａ、 Ｕｎｉｖｓ、 ｏｆ
Ｙｏｒｋ、 Ｅｎｇｌａｎｄ、 ａｎｄ Ｌｏｕ
ｖａｉｎ、 Ｂｅｌｇｕｉｍ。
Ｊ、、 ＨＵＬＬＥ、 Ｓ、Ｅ、、 ＬＢＳ−３
ＩＮＧＥＲ，Ｌ、、 ＧＥＲＭＡＩＮ、 Ｇ、、
ＤＥＣＬＥＲＣＱ、 Ｊ、−Ｐ、 ＆ＷＯＯＬＦ
ＳＯＮ、 Ｍ、Ｍ、 （１９８２）、 ＭＵＬＴＡ
Ｎ ８２． Ａ Ｓｙｓｔｅｍｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅ
ｒ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｕｔｏｍａ
ｔｉｃ ５ｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌ ５
ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆ
ｒａｃｔｉｏｎ Ｄａｔａ、 Ｕｎｉｖｓ、 ｏｆ
Ｙｏｒｋ、 Ｅｎｇｌａｎｄ、 ａｎｄ Ｌｏｕ
ｖａｉｎ、 Ｂｅｌｇｕｉｍ。
エトポシド分子の立体図を図面に示す。
実施例１０
エトポシドのアルファーアノマー（１′）エトポシドの
アルファーアノマーがエトポシド製造工程において生成
する主たる不純物である。
アルファーアノマーがエトポシド製造工程において生成
する主たる不純物である。
これを工業用高速液体クロマトグラフィによって分離し
た。
た。
ｍ、ｐ、 ２１８〜２２０°Ｃ
（α） Ｍ’＝＋２２° （ｃ ＝ １ ； ＣＨＣｌ
ｚ）ＮＭＲ’８５００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）δｐｐ
ｍ ：６．８６ （ＩＨ，Ｓ、 Ｈ−５） ６．５０ （ＩＨ，Ｓ、 Ｈ−８） ６．２４ （２Ｈ，ｓ、 Ｈ−２’、６′）５．９７．
５．９６ （２Ｈ，２ｄ、 ＪＡＢ＝１．３１（Ｚ、
０ＣＨ２０）５．３９ （ＩＨ，ｓ、 フェノール０
Ｈ）５．０４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ、、２−＝４．ＯＨ２
，Ｈ−１”）４．７ （２Ｈ，ｍ、 Ｈ−４，３ａ
（Ａ））４．６７ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ７−−＋−”５−
ＩＨ２＋ Ｈ−７″）４．５９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ 、
２＝５．３Ｈｚ、 Ｈ−１）４．２５ （ＩＨ，ｄｄ、
Ｈ−３ａ （Ｂ））４．０５ （ＩＨ，ｄｄ、 ＪＡ
ａ＝９．２Ｈｚ、 Ｊｓ−ｓ−、Ｈ−６”（Ａ））３．
８２ （ＩＨ，ｔ、 Ｈ−３”） ７ ８ ３．７５ （６Ｈ，ｓ、 ０ＣＨｓ）３．７０ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、 Ｊ２、−＋ｏ＝４．０Ｈｚ、 Ｊ２ｏ
−ｓ−”９．３Ｈｚ、 Ｈ−２”） ３．５１ （ＩＨ，ｔ、 Ｈ−６”（Ｂ））３．４８
（Ｉｔ（、ｍ、 Ｈ−５”）３．３６ （ＩＨ，ｄ
ｄ、 Ｊ２−１＝５．３Ｈ２，Ｊ２−３＝１４．ＯＨ
２゜Ｈ−２） ３．２５ （Ｉ（−１，ｔ、 Ｈ−４”）２．８６ （
ＩＨ，ｍ、 ｔｌ−３）２．７２ （ＩＨ，ｓ、
０Ｈ） ２．６０ （ＩＨ，ｓ、 ０）ｌ） １．３２ （３Ｈ，Ｄ、 Ｊ、−−７−＝５．１Ｈｚ
、 Ｈ−８”）
ｚ）ＮＭＲ’８５００ ＭＨｚ （ＣＤＣ１３）δｐｐ
ｍ ：６．８６ （ＩＨ，Ｓ、 Ｈ−５） ６．５０ （ＩＨ，Ｓ、 Ｈ−８） ６．２４ （２Ｈ，ｓ、 Ｈ−２’、６′）５．９７．
５．９６ （２Ｈ，２ｄ、 ＪＡＢ＝１．３１（Ｚ、
０ＣＨ２０）５．３９ （ＩＨ，ｓ、 フェノール０
Ｈ）５．０４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ、、２−＝４．ＯＨ２
，Ｈ−１”）４．７ （２Ｈ，ｍ、 Ｈ−４，３ａ
（Ａ））４．６７ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ７−−＋−”５−
ＩＨ２＋ Ｈ−７″）４．５９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ 、
２＝５．３Ｈｚ、 Ｈ−１）４．２５ （ＩＨ，ｄｄ、
Ｈ−３ａ （Ｂ））４．０５ （ＩＨ，ｄｄ、 ＪＡ
ａ＝９．２Ｈｚ、 Ｊｓ−ｓ−、Ｈ−６”（Ａ））３．
８２ （ＩＨ，ｔ、 Ｈ−３”） ７ ８ ３．７５ （６Ｈ，ｓ、 ０ＣＨｓ）３．７０ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、 Ｊ２、−＋ｏ＝４．０Ｈｚ、 Ｊ２ｏ
−ｓ−”９．３Ｈｚ、 Ｈ−２”） ３．５１ （ＩＨ，ｔ、 Ｈ−６”（Ｂ））３．４８
（Ｉｔ（、ｍ、 Ｈ−５”）３．３６ （ＩＨ，ｄ
ｄ、 Ｊ２−１＝５．３Ｈ２，Ｊ２−３＝１４．ＯＨ
２゜Ｈ−２） ３．２５ （Ｉ（−１，ｔ、 Ｈ−４”）２．８６ （
ＩＨ，ｍ、 ｔｌ−３）２．７２ （ＩＨ，ｓ、
０Ｈ） ２．６０ （ＩＨ，ｓ、 ０）ｌ） １．３２ （３Ｈ，Ｄ、 Ｊ、−−７−＝５．１Ｈｚ
、 Ｈ−８”）
図面はエトポシド分子（Ｉ）の立体図を示す。
Claims (7)
- （１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は無置換、または１個もしくはそれ以上
のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状低級Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキルである）で表される４′−デメチ
ル−４′−アルコキシカルボニルエピポドフィロトキシ
ンテトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−Ｏ−グルコシド。 - （２）ｉ）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の４′−デメチルエピポドフィロトキシンを式（VI）Ｃ
ｌＣＯ＿２−Ｒ＿１（VI） （式中、Ｒ＿１は無置換、または１個もしくはそれ以上
のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状低級Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキルである）のクロロギ酸アルキルエ
ステルと反応させることにより式（VII）の化合物のフ
ェノール性水酸基を選択的に保護する工程、および ｉｉ）得られた一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は上記と同意義）で表される４′−アル
コキシカルボニル−４′−デメチルエピポドフィロトキ
シンを式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコースと結合反応させる工程、 からなる請求項（１）記載の一般式（III）の化合物の
製造法。 - （３）工程ｉｉ）の結合反応をルイス酸の存在下、溶媒
中でおこなう請求項（２）記載の製造法。 - （４）請求項（１）記載の一般式（III）で表される化
合物の、４′−デメチルエピポドフィロトキシンのアル
キリデングルコシドの製造における有用な合成中間体と
しての使用。 - （５）式（III）で表される化合物を完全に脱保護して
式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の４−β−Ｄ−グルコピラノシル−４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシンとし、これをアセチル化して一般式
（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿２は低級Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールを表す）の４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシンのアルキリデングルコシドを得る請
求項（４）記載の使用。 - （６）触媒として金属酢酸塩と亜鉛粉末懸濁液との混合
物存在下で化合物（III）の完全な脱保護をおこなう請
求項（５）記載の使用。 - （７）式（ I ）のエトポシドの精製を水−アセトニト
リルから再結晶しておこなう請求項（５）記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8915483 | 1989-11-24 | ||
| FR8915483A FR2655047A1 (fr) | 1989-11-24 | 1989-11-24 | Derives d'etoposide, leur preparation et leur application comme intermediaires de synthese. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03190893A true JPH03190893A (ja) | 1991-08-20 |
Family
ID=9387757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2320529A Pending JPH03190893A (ja) | 1989-11-24 | 1990-11-24 | エトポシド誘導体、その製造法および合成中間体としての使用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0435709A1 (ja) |
| JP (1) | JPH03190893A (ja) |
| FR (1) | FR2655047A1 (ja) |
| HU (1) | HUT56577A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| CN115141208B (zh) * | 2022-08-05 | 2024-03-08 | 贵州大学 | 一种含各类酯基结构的鬼臼毒素类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (ja) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| JPS58219196A (ja) * | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法 |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| ZA886810B (en) * | 1987-12-18 | 1989-08-30 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
-
1989
- 1989-11-24 FR FR8915483A patent/FR2655047A1/fr not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-11-23 HU HU907632A patent/HUT56577A/hu unknown
- 1990-11-23 EP EP90403330A patent/EP0435709A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-11-24 JP JP2320529A patent/JPH03190893A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT56577A (en) | 1991-09-30 |
| FR2655047A1 (fr) | 1991-05-31 |
| EP0435709A1 (fr) | 1991-07-03 |
| HU907632D0 (en) | 1991-06-28 |
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