JPH03193745A - アンギオテンシン２拮抗薬の改良 - Google Patents

アンギオテンシン２拮抗薬の改良

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JPH03193745A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、体内のレセプタ一部位でアンギオテンシンＨ
に拮抗し、それゆえ抗高血圧薬として有用で、Ｃ血性心
疾患の治療に用いられる新規で重要かつ有効な化合物を
提供するものである。
（従来の技術） アンギオテンシン■ホルモンは、哺乳類動物において高
血圧を引き起こす最も強力な血管収縮作用を有する。薬
物であると考えられている。血漿タンパク中の基質であ
るアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用すること
によって、不活性型デカペプチドであるアンギオテンシ
ン■が生成し、さらにアンギオテンシンＩが非選択性ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）で変換されることに
より、活性型ホルモンであるアンギオテンシン■となる
。
例えば、Ｒｅｇｏｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｒｅｖ、、２６．６９　（１９７４）を参照。アンギ
オテンシン■は血管収縮を惹起し、副腎からのアルドス
テロンの分泌を促進する結果、血液量と血圧の両者を高
めることになる。
アンギオテンシン■はまた、脳の様な他の器官［Ｆｉｔ
ｚｓｉｍｍｏｎｓ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
、　８７．１１７．　（１９８０）］や腎臓、肝臓、卵
巣を含む様々な腺組織にも作用を及ぼす。さらに、アン
ギオテンシン■は細胞の増殖及び分化の速度を調節する
役割も有している可能性がある。例えば、Ｎａｆｔ１１
ａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、、　８３．１４１９　（１９８９）及びＪａｃｋｓ
ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　３３５．４３
７　（１９８８）を参照。
ある種の抗高血圧薬は、ＡＣＨの阻害薬として作用し、
アンギオテンシン■の生成とその結果として起こる血圧
の上昇を阻害する。最近になって、ペプチド性および非
ペプチド性の両方のアンギオテンシン■拮抗薬が開示さ
れた。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は以下の式Ｉで示される新規化合物およびその薬
学的に許容しうる塩を提供するものである： Ｘは−ＣＯ−−ＣＯＮＨ−−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＯＮＨ
ＯＮＨ−ＣＨ２ −または単結合であり； Ｒ８はそれぞれ独立して、　（ＣＨｚ）−Ｒｓであり２ ［式中、Ｇは Ａｒは ＡＩ、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、Ｎまたは
ＣＨであり］ Ｒ２はＣ４Ｃ７直鎖アルキルであり； Ｒ３はそれぞれ独立して、−０Ｈｌ−ＣＯＯＨ。
または５−テトラゾリルであり； ｎはそれぞれ独立しで、０．１．２．３、または４であ
り； Ｒ４はＨ，ＯＨ，ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、アセ
トアミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または一〇−であり；そしてＷは水素、メチ
ル、エチル、またはヒドロキシである］。
本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて、Ｇがフェニレ
ンまたはイミダゾレニル、Ａｒがヒドロキシで置換され
ていることもあるＲ３置換のフェニル、Ｘが−ＣＯＮＨ
−１ｎが０、そしてＲ２がｎ−ヘキシルである化合物で
ある。特に好ましい化合物は以下の式１ａで示される化
合物である：［式中、Ｒ４′は水素またはヒドロキシで
ある〕。
最も好ましい化合物はｎが０であり、Ｒ３がそれぞれ独
立して−ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリルである化合物
である。
本明細書で使用する“ＣＩ”Ｃ４アルキル”なる用語に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロプル、ｎ−ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、およびｔｅｒ
ｔ−ブチルが含まれる。“０４Ｃ７直鎖アルキル“なる
用語には、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
およびｎ−ヘプチルが含まれる。“ハロ”なる用語には
、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる
。
式ｌおよび■゛の定義において、Ｇの複素環部分はＡ１
およびＡ２原子間にある炭素原子のところでＸに結合し
ている。従って、　ＣＨＲ＋　Ｒを置換基は窒素原子に
結合している。
同様に、連結基Ｘのアミド基については“正”および“
逆”の両方が考えられるが、Ａｒ−Ｘ−ＧがＡｒ　　Ｃ
Ｈ２Ｃ０ＮＨ−Ｇであるアセトアミド基のみが意図され
ている。
酸性カルボン酸もしくはテトラゾール部分が存在するた
め、式Ｉの化合物にはその薬学的に許容しうる塩基付加
塩が含まれる。このような塩には、アンモニウム、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩などの無機塩基から得られる塩、ならびに脂肪
族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、水酸化アルキ
ルアミンなどの塩基性有機アミンから得られる塩が含ま
れる。即ち、本発明の塩を製造するのに有用な塩基には
、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン
、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノー
ルアミンなどが含まれる。
カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。
Ｇが複素環である式１の化合物は薬学的に許容し得る酸
付加塩にすることも可能である。そのような塩を形成さ
せるために通常用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならび
にｐ−１−ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸
、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならび
に同様の無機および有機酸が含まれる。即ち、この様な
薬学的に許容しうる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸−水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６二酸塩
、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、
ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ
ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、馬乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１
−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マン
デル酸塩などの塩が含まれる。塩酸塩の形が特に好まし
い。
薬学的に許容し得る式Ｉの化合物の塩は、水、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの様々な溶
媒和物としても存在し得る。その様な溶媒和物の混合物
も製造することができる。
上記溶媒和物の原料は、製造または結晶化に用いた溶媒
自体から、あるいはそれら溶媒に付随していたものから
得られる。
式ＩおよびＩ゛の化合物には様々な立体異性体が存在す
ると認められる（例えば、ＧＳＲ，またはＲｌｏ、およ
びＲ２が結合しているキラル炭素原子において）。本発
明は特定の立体異性体に限定されるものではなく、全て
の可能な個々の異性体およびその混合体を包含する。
（以下余白） また、本発明は、式Ｉ°で示される新規な中間体、およ
びこの中間体から式Ｉで示される最終化合物を製造する
ための方法をも提供するものである。式Ｉ゛で示される
化合物は以下の構造を有している： ［式中、Ｇは Ｉ″＋２ Ａｒ’は Ａ１、Ａ２、およびＡ３はそれぞれ独立して、Ｎまたは
ＣＨであり； Ｘは−ＣＯ−−ＣＯＮＨ−−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＯＮ　
ＨＯＮ　ＨＣＨ！ −または単結合であり； Ｒｌｏはそれぞれ独立して、−（ＣＨ２）。Ｒｓ’であ
り； Ｒ２はＣ４−Ｃ，直鎖アルキルであり；Ｒ３′はそれぞ
れ独立して、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ。
５−テトラゾリル、−ＣＯＯ（Ｃ＋　　Ｃ４アルキル）
、または−〇Ｎであり； ｎはそれぞれ独立して、０．１．２．３、または４であ
り； Ｒ４はＨ，ＯＨ，ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、アセ
トアミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または一〇−であり；そしてＷは水素、メチ
ル、エチル、またはヒドロキシである； ただし、少な（とも１つのＲ３°は−Ｃｏｏ（Ｃ＋−Ｃ
４アルキル）または−〇Ｎである］。
（課題を解決するための手段） 式１の化合物は中間体Ｉ°から常法により製造する。１
またはそれ以上のＲ８°がシアノである式■°の化合物
は、当分野で既知の方法により、５−テトラゾリル最終
生成物（Ｒｓが５−テトラゾリル）またはカルボン酸最
終生成物（またはその塩）のいずれかに変換することが
できる。即ち、シアノ中間体を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のような非反応性の高沸点溶媒中、
好ましくは約６０〜１２５℃の温度で、アジ化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属アジド、塩化アンモニウムまた
は塩酸トリエチルアミン、そして（所望により）塩化リ
チウムで処理する。別法によれば、アルカリ金属アジド
、塩化アンモニウム、塩化リチウム、およびＤＭＦの代
わりに、アジ化トリ（ｎ−ブチル）スズまたはアジ化テ
トラメチルグアナシニウムを、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジェトキシエタンなどの溶媒中で用い
ることもできる。
式１のカルボン酸は、式Ｉ°のシアノまたはエステル中
間体を加水分解することにより製造することができる。
通常、加水分解は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのような塩基の存在下、アルコール水溶液中でシアノ
誘導体を加熱することからなる。エステル中間体を用い
る場合は、所望によりアルコールの存在下、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理する。好まし
い温度は約５０℃から混合物の還流温度までである。遊
離酸形の最終生成物は、冷却した反応混合物を酸性化す
ること（例えば、’５Ｎ塩化水素を用いて）により単離
できる。カルボン酸およびテトラゾール形の最終生成物
の塩は、遊離酸またはテトラゾールを常法により適当な
塩基と反応させることにより製造される。
上記の反応より得られる所望の生成物は常法によって、
好ましくはクロマトグラフィーによって単離することが
できる。カラムクロマトグラフィーが好ましい方法であ
り、シリカゲルを用いる高圧カラムクロマトグラフィー
が最終生成物を精製する最も効率的な方法である。別法
によれば、所望の最終生成物を精製するために酸、テト
ラゾールまたは塩の結晶化を行ってもよい。
複素環式の式Ｉ′で示される中間体を製造する方法の１
つは、反応式１に概要を示すように、中間体■をアルキ
ル化試薬■でアルキル化して中間体■を製造することか
らなる。
反応式Ｉ Ａｒ’−Ｘ−Ｇ’−Ｈ＋Ｌ−ＣＨＲ＋°Ｒ２■■ →Ａ　ｒ　’−Ｘ−Ｇ’　−ＣＨＲ、°Ｒ８■ ［式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｒ，’、およびＲ１は上記定義に
同じであり、Ｇ′は であり、 Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどの良
好な脱離基である。本反応では通常はぼ等モル量の二つ
の試薬を用いるが、他の比率、特にアルキル化試薬が過
剰である比率も用いられる。
反応は非プロトン性極性溶媒中、アルカリ金属塩を用い
て、または当分野で認められている他のアルキル化条件
を用いて行うのが最も良い。脱離基がブロモまたはクロ
ロである場合には、反応速度を上げるためにヨウ化カリ
ウムのようなヨウ化物塩を触媒量加えてもよい。好まし
い反応条件では以下のものが含まれる：即ち、臭化リチ
ウムおよびジメチルホルムアミド、アルミナ上のフッ化
カリウム、ジメチルホルムアミド中の炭酸水素ナトリウ
ム塩、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、炭
酸カリウム、ヨウ化カリウム、およびメチルエチルケト
ンまたはアセトンのいずれかである。反応温度はおよそ
室温から反応混合物の還流温度までが好ましい。高温で
反応を行った場合には、反応は通常１−４時間で完了す
る。
本発明の２つのカルボキシアミド型の化合物は以下の反
応式２に従って製造することができる。
反応式２ ％式％ ［式中、Ａｒ’およびＧは上記と同じであり、ｍは０ま
たは１、Ｚは水素または−ＣＨＲ，’Ｒ，のいずれかで
ある］。
上の反応式２に示した変換反応は、カルボン酸をアミン
に結合させるいくつかの既知の方法のいずれかによって
行うことが可能である。例えば、カルボン酸Ｖまたは■
を対応する酸ハロゲン化物、特に酸クロリドに変換し、
次いで適当なアミンと反応させてアミド■またはＸを得
ることができる。
酸の対応する酸クロリドへの変換は、例えば、所望によ
り非反応性塩基の存在下、および所望により非プロトン
性かつ非反応性溶媒の存在下、塩化チオニルまたは塩化
オキサリルのような試薬で処理することによって行うこ
とができる。好ましい組合せには、塩化チオニルによる
処理とそれに続くテトラヒドロフラン中の炭酸カリウム
存在下でのアミンの反応、または塩化オキサリルとカル
ボン酸の反応とそれに続（ジメチルホルムアミドおよび
トリエチルアミン中でのアミンの付加が含まれる。また
、塩化オキサリルの反応はテトラヒドロフラン中の水素
化ナトリウムの存在下で行うことも可能である。アミン
は酸との塩として導入することもでき、非反応性の塩基
とともに添加することも可能である。即ち、アミンの塩
酸塩をトリエチルアミン、ピリジンなどと共に添加する
ことができる。
また、１．１′−カルボニルジイミダゾールまたは１．
３−ジシクロへキシルカルボジイミドのような他のアミ
ド縮合試薬を用いることも可能である。これらの試薬は
通常ジメチルホルムアミドのような高沸点の非反応性溶
媒中で用いられ、所望によりジイソプロピルエチルアミ
ン、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの試薬を加えて
反応を促進する。
ケトンを含有する式Ｉおよび式Ｉ′の化合物は、式■の
無水物または式Ｖのカルボン酸のいずれかを式Ｘ■の化
合物と反応させて対応するケトンＸ■およびＸＶをそれ
ぞれ得ることにより製造することができる。
反応式３ ％式％ 上記反応式３で示されるように、無水物による方法は式
１ａで示される好ましい化合物を製造する場合に特に好
ましく、式Ｖのような酸を用いる方法はより一般的に用
いることができる。
上記反応式３でＲ４、Ｇ、Ｚ、ｍ、およびＡｒは上の定
義と同じである。
反応式３に示した反応はフリーデル−クラフッ反応とし
て広（知られている反応であり、ジメチルホルムアミド
のような非反応性の極性溶媒中、塩化アルミニウムのよ
うなルイス酸の存在下でほぼ等モル量の試薬Ｘ■と酸ま
たは酸無水物を反応させることからなる。
上記反応式３と同様の方法で、好ましいアミドを含む式
１１または式Ｉ゛の化合物を以下の反応式４に従って製
造することができる： 反応式４ 反応式４に従えば、適当な無水物■およびアミン■の反
応は、ジメチルホルムアミド、エタノール、およびその
混合物等のような１もしくはそれ以上の非反応性溶媒中
で、２つの試薬を混合することにより行われる。この反
応により、その一部が式Ｉａの好ましい化合物である上
記反応式２における生成物に類似する生成物が得られる
。また、無水物■を１当量のアルコールと反応させて式
Ｖの一価の酸のモノエステルを得、これを反応式２に従
って反応させることができる。
本発明の化合物を製造するもう１つの方法は反応式５で
示される。
反応式５ ％式％【 ［式中、Ｇ″はフェニレンである］。この反応において
は、中間体Ｘ■は式：Ｒ，ＣＯＣＩの酸ハライドでアシ
ル化される。この反応はフリーデル−クラフッ反応であ
り、ジクロロメタンのような非反応性溶媒中で塩化アル
ミニウムのようなルイス酸を添加した場合に最もよく反
応する。次いで、得られたケトン中間体Ｘ■を、ヨウ素
およびオルトギ酸トリメチルのような適当なアルキル化
試薬と反応させてＲ３゛官能基を導入し、ｎが０である
化合物を得ることができる。また、ｎが１〜４である化
合物については、ケトン中間体Ｘ■を、般式：（ＣＨ３
０）２ＰＯ（ＣＨ２）、−ＩＣＯＯ（ＣＩ−Ｃ４アルキ
ル）ｔたは（ＣＨ３０）ｚＰｏ（Ｃ１２）、−＋ＣＮで
示される化合物のようなウィツテイヒ試薬と反応させる
と、対応するエチレンの誘導体が得られ、これを二重結
合の還元によってアルカン酸のエステルまたはアルカン
ニトリルに変換することができる。この一連の反応は、
特にＧがフェニレンであり、Ｘが一〇−または−ＣＨ２
−である化合物を製造する場合に有用である。Ｘが−Ｃ
Ｈ２−であり、Ｇがへテロ基である場合には、反応式１
に示すような他の反応式を用いてもよい。
ＧがＧ”の場合、ケトンを含む化合物は、Ｂｒ−Ｇ”−
Ｚの様な中間体をｎ−ブチルリチウムの様なリチウム化
試薬と反応させることにより対応するＬｉ−Ｇ”−Ｚ中
間体を製造し、それを対応するアルデヒドＡｒ’−ＣＨ
０と反応させてＸが−ＣＯ−である所望の中間体Ｘ■を
得ることができる。
直接置換の本発明化合物、すなわちＸが結合である化合
物は様々な方法で製造することができる。
ＧがＧ”の場合、化合物は反応式Ｖの工程に従って製造
するのが最もよい。ビフェニル化合物の場合、ヨウ素お
よびオルトギ酸トリメチルとケトンの反応は所望の官能
基を導入しない。従って、この場合、適当な工程には既
述のウィツテイヒ反応が含まれ、もしくはｎがＯの場合
には、例えば、エタノールの存在下で水素化ホウ素ナト
リウムを用いてケトンを対応するアルコールに還元し、
得られたアルコール中間体をジクロロメタンの様な溶媒
中で三臭化リンで処理することによりブロモ誘導体に変
換する方法も含まれる。ブロモ基はシアン化物で処理す
ることにより、例えばジメチルスルホキシドの様な溶媒
中で加熱しながらシアン化ナトリウムまたはシアン化カ
リウムで処理することによって置換される。次いで、ニ
トリル基は上に述べたように対応するテトラゾールに変
換するかまたは酸に加水分解することができる。
本発明の複素環式化合物（Ｇ＝Ｇ’、Ｘ＝結合）は、上
記と同じジリチウムへテロ中間体を適当な誘導体Ａｒ’
−Ｂｒと反応させて対応する中間体化合物■を得、次に
これを常法により変換することによって製造するのが最
も良い。
既述のように、本発明の化合物は少なくとも１つのキラ
ル中心を有しており、それはＧ、ＲＩ。
およびＲ２置換基の結合する炭素原子である。既述の全
ての反応式はラセミ体の試薬および生成物に関しての反
応を示すものであるが、各々の反応はキラル性の出発物
質を用いて目的とする特定のエナンチオマーを得るよう
に行うことができる。
反応式１に示す反応は、キラル中心の導入が終わりから
２番目の段階にあるため特に有用である。
また、分別結晶、高圧液体クロマトグラフィーなどの常
法を用いて分割することによりラセミ体から特定の異性
体を単離することができる。この分割は合成経路のいず
れかの段階において最終生成物■、中間体ｌ′について
行うか、もしくは最終生成物および中間体の誘導体につ
いて行うことが可能である。
Ａｒ基がＡｒ＝（ＣｓＨｓ）ｚｃＨ−のようにカルボニ
ルのα−炭素上に活性メチレンを有している式ｌおよび
式Ｉ′の化合物は塩基加水分解により対応するヒドロキ
シ誘導体［例えば、（Ｃａ　Ｈｓ　）　２Ｃ（ＯＨ）−
］に変換することができる。通常、この変換は、該中間
体のエステル基を加水分解することにより行われる。同
様に、Ｗがヒドロキシである該化合物は水沫に従い製造
する。
Ａｒ’が適当なＷ置換基を有している出発物質を用い、
適切な上記反応によって、該化合物にメチルまたはエチ
ル置換基を導入することができる。
既述の全ての反応式において、全てのＲ３゛基がエステ
ルまたはニトリルのいずれかであり、次にこれを上述の
ようにして変換する反応を行うのが好ましい。しかしな
がら、当業者なられかるように、適当な反応条件、ブロ
ック試薬などを用いるときには、これらの反応の多くを
遊離酸またはテトラゾールの状態で行うことができる。
ニトリルおよびエステル基は加水分解に対する感受性に
かなりの差があるので、式Ｉ′の中間体を酸およびテト
ラゾール基の両者を有する最終生成物に変換する順序は
必須ではない。しかし、エステルの加水分解を行う前に
ニトリル基を対応するテトラゾールに変換しておくこと
が好ましい。
中間体■、■、Ｖ、ＶＩ、■、■、ＸＩ［、ＸＩ［Ｉ、
およびＸ■、およびそれらの変換に必要なその他の試薬
はどれも市販品から入手可能であるか、当分野で既知で
あるか、または当分野で既知の方法により製造すること
ができる。特に、式■および■のような中間体は対応す
るニトロ化合物から好ましくは水素化により製造でき、
通常はさらに単離することなく直ちに使用される。その
ような変換はパラジウム炭素のような触媒の存在下、エ
タノールのような不活性溶媒中で行うのが最もよい。
化合物■および■へのニトロ前駆体は少なくとも２つの
方法のうち１つを利用して製造できる。
対応するアリール核を通常のニトロ化条件でニトロ化す
るか、またはニトロ化合物を初めに修飾することができ
る。その場合の修飾はＲ１置換基をフェニル環に導入す
るかもしくは中間体■を用いてＧ環をアルキル化するこ
とによりなされる。別法では、例えばフェニルアセテー
トなどの基本の中間体を常法によってアルキル化してα
−アルキルフェニルアセテートを製造し、次いで、これ
にニトロ化、還元などを行うことによって、−ＣＨＲ，
’Ｒ，側鎖を順番に組み立てることができる。
アミノ基を含む化合物（Ｒ，がアミノ、アセトアミド、
またはメタンスルホンアミド）は上述の方法により直接
製造するか、または式Ｉもしくは式Ｉ゛の対応するニト
ロまたはアミノ化合物から製造することができる。例え
ば、３−ニトロフタル酸の無水物を水素化して対応する
３−アミノフタル酸無水物中間体を製造することができ
る。このアミノ化合物を炭酸カリウムおよび２−ブタノ
ン中で塩化アセチルを用いて処理することにより、対応
する３−アセトアミドフタル酸無水物中間体が得られる
。これとは対照的に、アミノフタル酸無水物をメタンス
ルホン酸塩化物およびメタンスルホン酸無水物とともに
１００℃で処理することにより、対応する３−メタンス
ルホンアミドフタル酸無水物中間体が得られる。次いで
、これらすべての酸無水物について、対応する上記の変
換を行うことができる。また、式■゛のニトロ中間体も
同様に水素化、スルホニル化、またはアシル化すること
により、対応する式■′のアミノ、スルホンアミドまた
はアセトアミド中間体を得ることができる。
様々な＝（ＣＨ２八Ｒへ′官能基の導入は直接的にまた
は該側鎖の前駆体を操作することにより行われる。例え
ば、Ｒ＋’が−ＣＯＯ（Ｃ＋　　Ｃｓアルキル）である
化合物■のニトロ前駆体のような中間体を、対応するア
ルデヒドに還元するか、もしくは他の方法でＲ、ｌが−
ＣＨ０である対応する化合物■に変換することができる
。次に、アルデヒドを適当なウィツテイヒ試薬と反応さ
せ、Ｒ１′鎖が不飽和のままでカルボン酸またはニトリ
ル基および適当な数の炭素原子を導入することができる
。
次いで、接触還元により、対応するアルカン酸エステル
またはアルキルニトリルが得られる。
Ｇが窒素を含む複素環（Ｇ′）であるいくつかの場合に
おいて、式Ｈに対応する中間体は反応式１に示したと同
様の方法でアルキル化することができる。即ち、ＧがＧ
′である場合、通常中間体■、ＸＩ、　ＸＩＶ、ｘｖお
よびＸＶＩは反応式１の工程に従って、Ｚが水素である
化合物からＺが−ＣＨＲ＋　’　Ｒ２である対応する化
合物に変換することができる。しかしながら、アミノ複
素環が不安定である場合には、中間体■の製造は別の方
法で行わなければならない。例えば、Ｘが一〇〇ＮＨ−
であり、Ｇ。
が４−イミダゾリルである場合は、４−アミノイミダゾ
ールが安定でないために、■を４−アミノイミダゾール
と反応させて化合物■を製造することはできない。
カルボン酸官能基が直接またはメチレン基を介してＡｒ
’基のフェニル環のオルトの位置に結合している化合物
■およびｘ■を製造する反応において、酸または酸無水
物のいずれかとアミン■を反応させると既述したアミド
■もしくはＸＶＩのいずれかを生じるか、または環の閉
じたフタルイミドまたはホモフタルイミド中間体を生じ
、これは加水分解により環が開き、オルトカルボン酸ま
たはオルト酢酸最終生成物が得られる。
アミンを含む本発明の化合物（Ｘ＝−ＮＨ−）は少な（
とも２つの方法で製造できる。Ｇが）ユニしンである場
合、式■の中間体およびブロモを含む式：　Ｂｒ−Ｇ”
−ＣＯＲ２の化合物についてウルマン反応を行い、Ｘが
−ＮＨ−である式Ｘ■の化合物を得ることができる。・
典型的なウルマン反応の条件では、ピリジンまたはジメ
チルホルムアミド中、青銅および塩化銅の存在下でこれ
らの試薬を反応させる。本発明の複素環式化合物を製造
するために、同様の反応を用いることができる。
この様にして、中間体■をＤがベンジル基のような保護
基となっている式：Ｂｒ−Ｇ″−〇の化合物と反応させ
る。ここでもウルマン反応の条件下では、反応生成物は
化合物■の保護された形であり、次いでこれを常法によ
り脱ブロック（すなわち、脱ベンジル化）シ、アルキル
化することができる。これらと同じ反応式を用い、化合
物■へのヒドロキシ類似体から始めて、本発明のエーテ
ル（Ｘ＝−０−’）を製造することがで幸る。
次に挙げる実施例および製造例は本発明をさらに説明す
るものにすぎない。本発明の範囲は以下の実施例に限定
されるものではない。
以下の実施例および製造例では、融点、核磁気共鳴スペ
クトル、マススペクトル、シリカゲルを用いた高圧液体
クロマトグラフィー、およびＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドを表すのに各々ｍ、ｐ、、Ｎ
ＭＲ，ＭＳＳＨＰＬＣ，ＤＭＦの省略形を使用する。記
載した融点は補正されていない。“ＮＭＲ”および“Ｍ
Ｓ”という用語は、スペクトルが所望の構造と一致した
ことを示している。
製造例１４−ニトロ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル油中の６０％水素化ナトリ
ウム（１４，８９）をヘキサンで洗浄して油を除去し、
残留物にＤＭＦを注いだ。４−ニトロイミダゾール（４
１，８９）をＤＭＦ溶液として水素化ナトリウム混合液
に加えた。
添加後、混合物を１時間加熱還流して、冷却し、２−ブ
ロモオクタン酸エチル（９２９）のＤＭＦ溶液を加えた
。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、室温で一夜撹拌
した。混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出し、合
計した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下で濃縮し、所望の標記中間体の油状物（１
０４，０９）を得た。
元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ２１Ｎ　ｓ　Ｏ４として）Ｃ
ＨＮ 計算値：５５．１１　７．４７　１４．８３；実測値＋
５４．８９　７．６２　１４．９５゜４−ニトロ−α−
へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−アセトニトリルの
製造も同様に行った。
元素分析値（Ｃ，。Ｈ＋　ａ　Ｎ　４０２として）ＣＨ
Ｎ 計算値：５５．９２　６．８３　２３．７１；実測値＋
５５．６４　６．７２　２３．９８゜製造例２４−ニト
ロ−β−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパン
酸メチルエステル標記中間体は４−ニトロイミダゾール
（５，Ｏｇ）、２−ノネン酸メチル（８，２６ｇ）、重
炭酸ナトリウム（４，０８ｇ）、およびジメチルホルム
アミド（２００８１）を混合し、混合物を８０℃で１８
時間加熱することにより製造した。冷却後、混合物を水
中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃
縮し、残留物をシリカカラムのＨＰＬＣにおいて酢酸エ
チルで溶離することにより精製した。
適当な分画を混合し、真空下で濃縮し、所望の標記中間
体（２，２ｇ）を得た。
元素分析値（ＣＩ３８２１Ｎ３０４として）ＣＨＮ 計算値：５５．１１　７．４７　１４．８３：実測値：
５５．３７　７．３７　１４．５８゜製造例３４−ニト
ロ−β−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−２−エタノー
ル 乾燥メタノール（１０（ｂ／）中の４−二トローα−へ
キシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル
（５ｇ）Ｅ２モル当量の水素化ホウ素すチウムのメタノ
ール（７０ｍ／）溶液を滴下した。この反応液を室温で
６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、白色の固形物
を得、これをジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過
し、所望の標記中間体（２，３ｇ）を得た。
融点：８３〜８４℃ 元素分析値（Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＮｓＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：５４．７６　７．９４　１７．４２；実測値＋
５４．５０　７．７１　１７．３６゜製造例４４−ニト
ロ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−アセトア
ルデヒド 予め−５５〜−６０℃に冷却しておいた乾燥塩化メチレ
ン（３２ｍｊ’）中の塩化オキサリル（１，３ｇｉ’）
に、温度を−５５〜−６０℃に保ちながらジメチルスル
ホキシド（２，２ｇ＋／）を滴下した。２分間撹拌した
後、上記製造例３より得たアルコール（３ｇ）の塩化メ
チレン（２０ｍ／）溶液を、５分間で滴下した。１５分
間撹拌した後、トリエチルアミン（９゜２）菖／を温度
を保ちながら滴下した。次に反応混合物を室温まで暖め
、水で失活させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
この残留物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離液と
するＨＰＬＣにより精製した。適当な分画を集め、濃縮
して標記中間体（８００ｕ）を得、これを次の反応に直
接用いた。
製造例５４−ニトロ−γ−へキシル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−ブタ−２−エン酸メチルエステル ０℃に冷却したホスホノ酢酸トリメチル（８００富ｇ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ヘキサン中
の１．６Ｍブチルリチウム（２，８ｇ／）を温度を０℃
に保ちながら添加した。５分間撹拌した後、混合物を室
温に戻した。もう−度０℃まで冷却した後、上記製造例
４で得たアルデヒド（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍＡ’）溶液を滴下した。混合物を室温に戻し
、２時間撹拌した。冷却後、反応を水で停止させ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによりジエチルエ
ーテルで溶離することによって精製し、所望の標記中間
体（５００１ｇ）を得た（ＭＳ　：　Ｍ”＝　２９５）
。
製造例６　α−へキシルフェニル酢酸エチルフェニル酢
酸エチル（５０ｇ／）をテトラヒドロフラン（６００■
１りに溶解し、−２℃に冷却した。１５分間で、油中の
６０％水素化ナトリウム（１３゜９９）を少しずつ添加
した。この混合物に１−ブロモヘキサン（６０ｍｌ）を
２０分間で添加した。約Ｏ℃で１時間撹拌を続けた後、
室温に戻した。反応物を室温で一夜撹拌し、３時間加熱
還流を行った。
冷却後、混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＨＰ
ＬＣにより、ヘキサン中の０−１０％酢酸エチル勾配で
溶離することによって精製した。適当な分画を集め、濃
縮して所望の標記中間体（８，６９）を得た（ＮＭＲ）
。
製造例７　α−へキシル−４−二トロフェニル酢酸エチ
ル 濃硝酸（２０Ｑｉ＝ｚ）を５℃に冷却し、濃硫酸（２０
０＋ｊ’）をゆっくりと添加した。温度が５℃に戻って
から、上記製造例６で得たエステル（２０９）を温度を
５−６℃に保ちながら滴下した。次に混合物を氷水（１
１）に添加し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を合計し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、まずヘキ
サン（４１）で溶離し、続いてヘキサン中０−１０％酢
酸エチル勾配液で溶離した。適当な分画を集め、真空下
で濃縮して所望の標記中間体（２，７ｇ）およびその他
の生成物の混合物（１７９）を得た。
元素分析値（Ｃｒ　ｓ　Ｈ２３Ｎ　Ｏ４として）ＨＮ 計算値：６５．５１　７．９０　４．７７；実測値：６
５．６４　７．８８　４．８５゜製造例８４−アミノ−
α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルエ
ステル ４−ニトロ−α−へキシル−Ｉ　Ｈ−イミタ’／−ルー
１−酢酸エチルエステル（５，９９）、パラジウム炭素
（３ｇ）および無水アルコール（１５０ｓ＋Ａ’）の混
合物について接触還元を行った。理論上および実際の水
素取込み量は７３ポンドであった。触媒を濾過して除去
し、濾液を真空下で濃縮して所望の標記中間体（５，３
９）を得、これを直接用いた。
同様にして対応するニトロ化合物からα−へキシル−４
−アミノフェニル酢酸エチルを製造した。
（以下、余白） 実施例１　α−へキシル−４−［（１−オキソ−２，２
−ジフェニルブチル）アミノ］−ＬＨ−イミダゾール−
１−酢酸エチルエステル ２．２−ジフェニル酪酸（５ｇ）を塩−化チオニル（３
９ｍｌ）とともに２時間還流し、対応する酸塩化物に変
換した。混合物を真空下で濃縮し、生成した酸塩化物を
直接次の反応に用いた。
４−アミノ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル（５，３９）のテトラヒドロフラン
（１００票り溶液を２０％炭酸カリウム溶液（１００＋
／）に撹拌しながら添加した。上で製造した酸塩化物を
テトラヒドロフラン溶液として添加し、この混合物を一
夜加熱還流した。反応混合物を氷水中に添加し、酢酸エ
チルで抽出した。
有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空下で濃縮して所望の標記中間体（６゜０９）を得
た。
元素分析値（Ｃ２１１Ｈ３７Ｎ３０３として）ＨＮ 計算値ニア３．２３　７．８４　８．８３；実測値：６
８．６３　７．１７　７．２８゜実施例２　４−［（３
−ヒドロキシ−２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−
β−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパン酸メ
チルエステル３−ヒドロキシフタル酸無水物（２，０９
）の無水アルコール（２５０＋１）溶液に、４−アミノ
−β−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−３−プロパン酸
メチルエステル（３，０９）を添加した。混合物を室温
で一夜撹拌した。生成した白色沈殿物を濾取し、エタノ
ールで洗浄し、乾燥させて所望の標記中間体（２，８９
）を得た。
元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ７ＮｓＯ＋として）ＣＨＮ 計算値：６０．４２　６．５２　１０．０７；実測値：
６０．３３　６．６２　　９．８８゜実施例３−１２ 以下の中間体は実施例２の方法に従い、対応するアミン
誘導体における適当な酸無水物から製造した。いくつか
の場合においては、ＤＭＦもしくはＤＭＦとエタノール
の混合物を溶媒として用い３．４−［（４−メチル−２
−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−ヘーキシルー
ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸メチルエステル：収率４
６％。
４．４−［（３−ヒドロキシ−２−カルボキシベンゾイ
ル）アミノ］−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１
−酢酸エチルエステル；収率６８％。
融点：１８５℃ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２□Ｎ、Ｏ，として）ＣＨＮ 計算値：６０．４２　６．５２　１０．０７；実測値：
６０．６０　６．４３　１０．１２゜５．４−［（２−
カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−へキシル−ＩＨ
−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル；収率４６％
。
融点：１４２−１４３℃ 元素分析値（Ｃｚ＋ＨｔｔＮｓＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：６２．８３　６．７８　１０．４７；実測値：
６３．１１　６．８５　１０．４３゜６、α−へキシル
−４−［（２−カルボキシフェニル）アセチルコアミノ
）−１８−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル；収
率８．６％。
７、α−へキシル−４−＋［（２−カルボキシ−１−ナ
フタレニル）カルボニル］アミノ］−１８−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル；収率３４％（ＮＭＲ）。
融点：１１６−１１８℃ ８゜４−［（２−カルボキシ−６−フルオロベンゾイル
）アミノ］−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル：収率２７％。
元素分析値（Ｃｚ＋ＨｚｓＦＮｓＯ，として）ＣＨＮ 計算値：６０．１３　６．２４　１０．０１；実測値：
６ｏ、６７６．４０　　９．９０゜９．４−［（２−カ
ルボキシベンゾイル）アミノコ−α−ヘキシルベンゼン
−酢酸エチルエステル；収率１５％。
融点：１５５−１５６℃ 元素分析値（Ｃｚ４Ｈ２ｅＮＯｓとして）ＣＨＮ 計算値ニア０．０５　７．１０　３．４０；実測値：６
９．７７　６．９９　３．２９゜１０．４−［（２−カ
ルボキシベンゾイル）アミノ］−β−へキシル−ＩＨ−
イミダゾール−１−プロパン酸メチルエステル；収率４
２．３％。
融点：１２５−１２７℃ 元素分析値（Ｃ＊＋ＨｚｔＮｓＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：６２．８３　６．７８　１０．４７：実験値：
６２．８５　６．７８　１０．３０゜１１、α−ヘキシ
ル−４−［（２−カルボキシ−６−二トロベンゾイル）
アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステ
ル：収率９５％（ＮＭＲ）。
１２．４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−
α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−アセトニトリ
ル；収率７２．１％。
融点：１７０−１７１℃ 元素分析値（Ｃ＋＊ＨｉｔＮ４０ｇとして）ＣＨＮ 計算値：６４．３９　６．２６　１５．８１；実測値：
６４．３１　６．０７　１５．８２゜実施例１３　４−
［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−γ−へキシ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１−酪酸メチルエステル ４−ニトロ−γ−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−４−
ノナ−２−エン酸メチルエステル（５００ｍｇ）を製造
例８の方法に従い、５％パラジウム炭素（５００−９）
および無水エタノール（２００ｍｌ）の存在下で水素化
した。水素化によりニトロ基がアミノ基に還元され、ま
た、二重結合も水素化された。触媒を濾過により除去し
、得られた溶液をフタル酸無水物（１５０１１９）で処
理した。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除
去し、生成した固形物を酢酸エチルと水で分配した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮
した。ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）でトリチュレ
ートし、所望の標記中間体（２７０＋ｇ）を得た。
融点：１３５−１３６℃ 元素分析値（ＣｚｚＨ＊。Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）ＣＨＮ 計算値：６３．６０　７．０４　１０．１１；実測値：
６３．６６　６．９２　９．９６゜実施例１４　α−へ
キシル−４−［（ジフェニルヒドロキシアセチル）アミ
ノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル ベンジル酸（４，６ｇ）、１，１°−カルボニルジイミ
ダゾール（３，２ｇ）、およびＤＭＦ（１５０ｍ／）を
混合し、１時間撹拌した。４−アミノ−α−へキシル−
ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル（５，０
ｇ）のＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温で１夜撹拌した
。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを加え、有
機溶液を水、１０％水酸化ナトリウム溶液、水で順に洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃
縮した。残留物をトルエン中の３０％酢酸エチルを溶離
液として用いるＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わ
せ、真空下で濃縮し、所望の標記生成物（１，４ｇ）を
得た。元素分析値（Ｃｚ　ｔ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４
として）ＣＨＮ 計算値：６９．９６　７．１７　９．０６；実測値ニア
０．２２　７．０１　８．８２゜実施例１５−２０ 次に示す化合物は適当なカルボン酸および対応するアミ
ンを用い、実施例１４の方法に従って製造した。
１５．４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルカルボニル
）アミノコ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル；収率２２％。
融点：１５０−１５２℃ 元素分析値（Ｃ２６Ｈｓ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）Ｃ
ＨＮ 計算値ニア２．７８　７．０１　９．４３；実測値ニア
２．８５　６．９５　９．２２゜１６、α−へキシル−
４−［（９Ｈ−キサンチン−９−イルカルボニル）アミ
ノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル：
収率９．５％。
融点：１７７−１７８℃ 元素分析値（ＣｘｔＨｓｌＮｓＯａとして）ＨＮ 計算値ニア０．２８　６．７２　９．１１；実測値ニア
０．２１　６．９０　９．１２゜１７、α−へキシル−
４−［（２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンゾイル）
アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステ
ル；収率２４％、油状物。
元素分析値（ＣｚｓＨｓ＋Ｎ５Ｏｓとして）ＨＮ 計算値：６２．ＯＯ７，０１９，４３；実測値：６０．
２８　７．１５　１０．１０゜１８．４−［（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルカルボニル）アミノコ−α−ヘキシ
ルベンゼン酢酸エチルエステル；収率４２％。
融点：１７４−１７５℃ 元素分析値（Ｃｓ。８．３Ｎｏ、とじて）ＨＮ 計算値ニア９．０９　７．３０　３．０７；実測値ニア
９．２９　７．２４　３．０４゜１９、α−へキシル−
３−１［（ジフェニルメチル）アミノコカルボニル）フ
ェニルアセトニトリル；収率６０％。
融点：１２５−１２８℃ 元素分析値（Ｃｔ＊Ｈｓ。Ｎ２０として）ＣＨＮ 計算値：８１．９１　７．３６　６．８２；実測値：８
１．２２　７．１６　６．２１゜２０、α−へキシル−
４−ｉ［２−（５−テトラゾリル）ベンゾイルコアミノ
１−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル；収
率１８％。
元素分析値（Ｃ！ＩＨｔｔＮｒＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：５８．５４　５．８５　２３．９０；実測値：
５８．３９　６．３１　２３．４４゜実施例２１−２２ 次に示すエステルは実施例１４の方法に従い、カルボニ
ルジイミダゾールの代わりに、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物を用い、適当なカルボン酸および対応するアミ
ンから製造した。
２１．４−ｉ［２−（エトキシカルボニルメチル）ベン
ゾイルコアミノ）−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール
−１−酢酸エチルエステル；収率４０％、油状物。
元素分析値ＣＣｚｓＨｓｓＮｓＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：６４．９９　７．４９　９．４７；実測値：６
５．２５　７．８３　９．２８゜２２、α−へキシル−
４−［（２−エトキシカルボニル−３−ニトロベンゾイ
ル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエ
ステル：収率７０％（ＭＳ：Ｍ”＝４７４）。
融点：１２５−１２７℃ 元素分析値（Ｃ２１１Ｈ３゜Ｎ　４０　ｔとして）ＣＨ
Ｎ 計算値：５８．２３　６．３７　１１．８１；実測値：
５８．６４　６゜１５　１１．７６゜製造例９　Ｎ−（
ジフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルポ
キサミド ４−イミダゾールカルボン酸（１１，７９）、１゜１°
−カルボニルジイミダゾール（１８，７９）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（２０ｍ／）、ＤＭＦ（６０Ｍ）を
３５℃で約１８時間加熱した。アミノジフェニルメタン
（２０菖ｚ）を加え、その溶液を３５℃で約２８半撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（４００＋
Ａ’）に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で濃縮した。熱酢酸エチル／ヘキサンか
らの２度の結晶化で所望の標記中間体（１１９）を得た
。
融点：　２０１−２０２℃ 元素分析値（ＣＩ　７８　＋　ｓ　Ｎ　３０として）Ｃ
ＨＮ 計算値ニア３．６３　５．４５　１５．１５：実測値ニ
ア３．９０　５．５８　１５．１２゜実施例２３　α−
へキシル−４−１［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ア
ミノコカルボニル）−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステルテトラヒドロフラン中の油状５５％水素化
ナトリウム（０，０６２ｇ）のスラリーを４−カルボキ
シ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチ
ルエステル（０，４ｇ）に加えた。１０分間撹拌した後
、塩化オキサリル（０，１２５ｍＡ’）を加えた。
室温で２時間撹拌した後、１−アミノフルオレン（０，
３１９）を加え、次いでピリジン（０，１６肩ｌ）を加
えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル中
に取り、飽和クエン酸溶液で２回洗浄し、次に水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）お
よびシリカゲルを用いたフラッシュ・クロマトグラフィ
ーを残留物について行い、得られた分画を集め、真空下
で濃縮して所望の標記中間体を得た。
実施例２４　α−へキシル−４−［［（ジフェニルメチ
ル）アミノコカルボニル）−ＩＨ−イミダゾール−１−
アセトニトリル ４−（［（ジフェニルメチル）アミノコカルボニル）−
ＩＨ−イミダゾール（１，６７９）のジフェニルホルム
アミド（１００窟ｌ）溶液にアルミナ上のフッ化カリウ
ム（５，０３ｇ）を加えた。撹拌しながら、α−プロモ
ーオクタノニトリル（１，３５９）を加えた。
溶液を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を
酢酸エチル中に取り、水、次に飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し
た。ＮＭＲにより出発原料が所望の生成物に混在するこ
とが示されたので、残留物をアセトニトリル（２００ｍ
ｌ）に溶解し、α−ブロモオクタノニトリル（１ｇ）お
よびアルミナ上のフッ化カリウム（５ｇ）を加えた。室
温で２日間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下
で濃縮した。残留物を二酸化ケイ素を用いたクロマトグ
ラフィーに付し、適当な分画を集め真空下で濃縮し、所
望の標記中間体油状物（１，２９）を得た（ＭＳ：Ｍ”
＝４００）。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ２１１Ｎ４０として）ＣＨＮ 計算値ニア４．９７　７．０５　１３．９９：実測値ニ
ア４．２８　６．８２　１３．２９゜実施例２５５−フ
タルイミド−α−ヘキシル−２８−テトラゾール−２−
酢酸エチルエステルＡ、５−［（２−エトキシカルボニ
ルベンゾイル）アミノコテトラゾールの製造。
塩化オキサリル（５０ｇ）にフタル酸モノメチルエステ
ル（１６，１ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、
混合物を真空下で濃縮した。残留物を５−アミノテトラ
ゾール（９，２ｇ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ）お
よびＤＭＦ（１５０窟ｌ）の混合物に滴下した。室温で
２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃
縮した。白色固体の残留物を水と酢酸エチルで分配した
。水層をｐＨ２の酸性にし、二層を一夜撹拌した。残留
した白色固体を濾取し、乾燥させて所望の標記中間体（
１２９）を得た。
融点：２５７℃（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ｏＨ＊ＮａＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：４８．５９　３．６７　２８．３３；実測値：
４８．３７　３．７１　２８．５５゜Ｂ、　　５−フタ
ルイミド−α−へキシル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢
酸エチルエステルの製造。
上記実施例２５Ａで得られたテトラゾールアミド（５ｇ
）、２−ブロモオクタン酸エチル（５，６９）、重炭酸
ナトリウム（３，４ｇ）、およびＤＭＦ　２００ｍＡ’
）の混合物を７５℃で２．５時間加熱した。溶液を冷却
し、室温にもどし、真空下で濃縮した。残留物を水と酢
酸エチルに分配し、水層をＩＮ塩酸でｐＨ２，５にした
。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をジエ
チルエーテル中でトリチュレートした。エーテルを濾過
して分離し、濃縮して、Ｎ−１およびＮ−２の両異性体
を含有する油状物（６，５ｇ）を得た。この物質をヘキ
サン中の０−６０％酢酸エチル勾配液を用いたＨＰＬＣ
で精製し、所望のＮ−２異性体（３゜４９）および不要
なＮ−１異性体油状物（０，６９）を得た（ＮＭＲ）。
実施例２６　α−へキシル−４−［（１−オキソ−２，
２−ジフェニルブチル）アミノ］−ＩＨ−イミダゾール
ー１＝酢酸 α−へキシル−４−［（１−オキソ−２，２−ジフェニ
ルブチル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル（６ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（５０ｍ
Ａ’）およびメタノール（１００ｍ／）の混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水に取り
、ｐＨ４，０に調節した。この水溶液を酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、濾過し、真空下で濃縮し、所望の標記生成物
（２゜４９）を得た。
元素分析値（Ｃ，□Ｈｓ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）Ｈ
Ｎ 計算値ニア２．４６　７．４３　９．３９；実測値ニア
２．２０　７．５０　９．３９゜実施例２７−４５ 次に示す酸は実施例２６の方法に従い適当なエステル中
間体を用いて製造したものである；いくつかの場合にお
いては、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを
用いた。塩酸塩は、酸を酢酸エチル中に溶解し、１０％
塩酸を加え、塩を濾取することにより製造した。
２７、β−へキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒ
ドロキシベンゾイル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−
１−プロパン酸永和物；収率８６％。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３０６”Ｈ２Ｏとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：５８．００　６．４６　９．９７：実測値：５
８．０１　６．０３　９．８９゜２８、α−へキシル−
４−［（２−力ルボキシ−４−メチルベンゾイル）アミ
ノ］−１８−イミダゾール−１−酢酸；収率２７％。
元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ　３０５として）ＨＮ 計算値：６２．００　６．５０　１０．８５；実測値：
６１．７７　６．３９　１０．６９゜２９、α−へキシ
ル−［（ヒドロキシジフェニルアセチル）アミノコ−１
Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；収率５７％。
元素分析値（Ｃ２ｓｆｈ＊Ｎ５Ｏａ・ＨＣＩとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：６３．６２　６．４１　８．９０；実測値：６
３．４１　６．２７　８．８０゜３０、α−へキシル−
４−［（２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ］−ＬＨ−イミダゾール−１−酢酸一水和物；収
率２０％。
元素分析値ＣＣｒｅＨｚｓＮｓＯｓ・Ｈ，０として）Ｃ
ＨＮ 計算値：５５．９６　６．１０　１０．３１実測値：５
５．８４　５．６６　１０．２９゜３１、α−へキシル
−９−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルカルボニル）ア
ミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；収率６
０％。
元素分析値（Ｃ□ＨｚｔＮｓＯｓ・ＨＣＩとして）ＣＨ
Ｎ 計算値＋６６．２３　６゜１８　９．２７；実測値：６
６．３４　６．１９　９．２７゜３２、α−へキシル−
４−［（９Ｈ−キサンチン−９−イルカルボニル）アミ
ノ］−１Ｈ−イミダゾ−ルー１−酢酸塩酸塩一水和物；
収率５５％。
融点：１８５−１８８℃ 元素分析値（Ｃ□Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ４・ＨＣｌ−Ｈ
，Ｏとして） ＣＨＮ　　　　　ＯＣ１ 計算値：６１．５３　６．２０　　ｇ、６１　１６．３
６　７．２７：実測値：６１．４５　６．３３　７．８
７　１５．９０　６．５３゜３３．４−［（２−カルボ
キシベンゾイル）アミノ］−α−へキシル−ＩＨ−イミ
ダゾール−１−酢酸；収率３５％。
元素分析値（Ｃ＋ｅＨｚｓＮｓＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：６１．１２　６．２１　１１．２５：実測値：
６１．１２　５．９３　１１．０１゜３４、α−ヘキシ
ル−４，−１［（２−カルボキシフェニル）アセチルコ
アミノ１−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸水和物；収率
３．５％。
元素分析値（Ｃ２０８２ＳＮ３０Ｂ　・Ｈ２Ｏとして）
ＣＨＮ 計算値：５９．１１　６．６５　１０．３４；実測値：
５９．４１　６．３５　１０．１４゜３５、α−へキシ
ル−４−（［（２−カルボキシ−１−ナフタレニル）カ
ルボニルコアミノ）−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸；
収率２４％。
元素分析値（Ｃ＊５ＨｔｓＮｓＯｓとシテ）ＨＮ 計算値：６４．２４　５．９５　　９．９２：実測値：
６４．９６　６．０７　１０．１６゜３６、α−ヘキシ
ル−４−［（２−ヒドロキシ−５−カルボキシベンゾイ
ル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸；収率６
４％。
元素分析値ＣＣｒ＊ＨｘｓＮｓＯａとして）ＨＮ 計算値：５８．６０　５．９５　１０．７９；実測値：
５８．３９　５．７６　１０．５５゜３７．４−［（２
−カルボキシ−６−フルオロベンゾイル）アミノコ−α
−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸水和物（１
：２．５）；収率７６％。
元素分析値（Ｃ＋＠ＨｚｚＮｓＦＯｓ・２．５Ｈ２０と
して） ＣＨＮ 計算値：５２．２８　６．２３　９．６２；実測値：５
２．５２　６．１６　９．１６゜３８、α−へキシル−
４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノコ−ベンゼ
ン酢酸：収率３５％。
融点：１５９−１６１℃ 元素分析値（ＣｚｚＨ２ｓＮＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：６８．９１　６．５７　３．６５；実測値：６
８．６２　６．４８　３．５３゜３９．４−［（２−カ
ルボキシベンゾイル）アミノ］−β−へキシル−ＩＨ−
イミダゾール−１−プロパン酸−水和物：収率８２．５
％。
融点：９８−１００℃ 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２５ＮＳＯ５・ＨｔＯとして）Ｈ
Ｎ 計算値：５９．２４　６．７１　１０．３６：実測値：
５９．４９　６．３６　１０．２６゜４０、α−へキシ
ル−４−［（２−カルボキシ−６−ニトロベンゾイル）
アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸；収率１６％
。
融点：１６１−１６３℃ 元素分析値（ＣＩｅ　Ｈ２２Ｎ　４０　？として）ＨＮ 計算値：５４．５４　５．３０　１３．３９：実測値：
５４．３９　５．２４　１３．１２゜４１．４−［（２
−カルボキシベンゾイル）アミノ］−γ−へキシル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−酪酸半水和物；収率７５％。
融点：８３−８５℃ 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ□Ｎ　ｓ　Ｏｓ・０．５ＨｚＯ
として）ＨＮ 計算値：６１．４５　６．８８　１０．２４；実測値：
６１．６０　６．６０　１０゜２５゜４２、α−へキシ
ル−４−（［２−（テトラゾール−５−イル）ベンゾイ
ルコアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸一水和物
；収率１０％（ＮＭＲ，ＭＳ）。
元素分析値（Ｃ＋ｅＨｔｓＮｔＯｓ・Ｈ，Ｏとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：５５．１０　５．３６　２５．００；実測値：
５５．４２　５．８０　２２．７２゜４３．４−（［２
−（カルボキシメチル）ベンゾイルコアミノ）−α−へ
キシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸一水和物；収率
１４％。
元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２５Ｎ　ｓ　Ｏｓ・Ｈ，Ｏとして
）ＨＮ 計算値：５９．１６　６．６４　１０．３４；実測値：
５８．８１　６．２１　１０．４９゜４４、α−へキシ
ル−４−’（［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）アミノ
コカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩
；収率７３％。
元素分析値（ＣｚｓＨ２ｔＮｓＯｓ・ＨＣＩとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：６６．１４　６．２２　９．２６；実測値：６
７．８０　６．７６　９．３７゜４５、α−へキシル−
４−［（２−カルボキシ−３−ニトロベンゾイル）アミ
ノ］−１８−イミダゾール−１−酢酸水和物；収率３０
％。
融点：１５１−１５３℃ 元素分析値（Ｃ＋　ｔｒ　Ｈ！　２　Ｎ　４０７・Ｈ，
Ｏとして）ＨＮ 計算値：５２．２９　５．５４　１２．８４；実測値：
５２．３０　５．０６　１２．５０゜実施例４６　α−
へキシル−４−［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン
−９−イルカルボニル）アミノコベンゼン酢酸 標記化合物は実施例２６に従いα−へキシル−４−［（
９Ｈ−フルオレン−９−イルカルボニル）アミノコベン
ゼン酢酸エチルエステルより製造し、収率７６％で得ら
れた。
融点：１８３−１８５℃ 元素分析値（Ｃ，８Ｈ２゜ＮＯａとして）ＨＮ 計算値ニア５．８２　６．５９　３．１６：実測値ニア
５．７１　６．６２　３．０７゜実施例４７　５−［（
２−カルボキシベンゾイル）アミノ］−α−へキシル−
２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸 標記化合物は実施例２６に従いα−へキシル−５−フタ
ルイミド−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸エチルエステ
ルより製造し、収率４１％で得られた。
融点：１４０−１４２℃ 元素分析値（Ｃ，□Ｈ２１Ｎ　ｓ　Ｏｓとして）ＨＮ 計算値：５４．３９　５．６４　１８．６６：実測値：
５４．４９　５．６９　１８．４３゜実施例４８　１−
［１−（テトラゾール−５−イル）ヘプチル］−Ｎ−（
ジフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キサミド ４−＋［（ジフェニルメチル）アミノコカルボニル）−
α−ＩＨ−イミダゾールー１−アセトニトリル（１，２
２９）のジメトキシエチレン（１７５ｍ／）溶液にアジ
化ナトリウム（１，１１ｇ）および塩酸トリエチルアミ
ン（２，２２ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気で２１
時間加熱還流した。反応物を冷却し、固体を濾過により
除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた油状物をメ
タノールに溶解し、メタノール性塩化水素を加えた。３
０分後に溶媒を蒸発させた。残留物を熱酢酸エチルに取
り、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テルに溶解し、水で層にし、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを８．０に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮
してガラス状の固体として標記化合物（０，３ｖ）（１
１％）を得た（ＭＳ　：Ｍ”　＝４４４）。
元素分析値（ＣｚｓＨ□Ｎ７０として）ＨＮ 計算値：６７．７０　６．５９　２２．１１；実測値：
６７．７１　６．３４　２１．９３゜実施例４９　　Ｎ
−（ジフェニルメチル）−３−［１−（テトラゾール−
５−イル）へプチルコペンズアミド 標記化合物は実施例４８に従い対応するニトリル中間体
より製造し、収率３５％で得られた。
融点：１９８−２００℃ 元素分析値（ＣｚｓＨｓ＋ＮｉＯとして）ＨＮ 計算値ニア４．１４　６．８９　１５．４４；実測値ニ
ア３．９４　６．７０　１５．２０゜実施例５０　２−
［（１１−［１−（テトラゾール−５−イル）へブチル
〕−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）アミノ）カルボニ
ルコ安息香酸半水和物α−へキシル−４−［（２−カル
ボキシベンゾイル）アミノ］−１８−イミダゾール−１
−アセトニトリル（７００＊ｗ）にアジ化トリブチルス
ズ（２，０ｇ）を加えた。混合物を８５℃で２日間加熱
し、冷却し、予め塩化水素ガスで飽和したメタノール（
５Ｑ　ｍｌ）に加えた。２０分間撹拌した後、溶媒を真
空下で除去した。残留物をジエチルエーテルでトリアゾ
−ルした。残った固体を無水エタノール（１００＋＋Ａ
りおよび４Ｎ水酸化ナトリウム（１００真ｌ）で希釈し
た。２時間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残留
物を水に取り、ｐＨを３．７に調節した。この水溶液を
酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた固体をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過
して所望の標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
融点：１２０−１２１℃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨｚｓＮ７０ｓ・０．５Ｈ２０とし
て）ＨＮ 計算値：５６．１５　５．９５　２４．１０；実測値：
５６．１２　５．８４　２３．９７゜実施例５１　α−
へキシル−４−［（ジフェニルアセチル）アミノ］−１
Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩 実施例１４に従い、ジフェニル酢酸（６３７１１９）お
よびカルボニルジイミダゾール ＭＦ（１０ｍｊ’）中で反応させた。室温で６０分間撹
拌した後、４−アミノ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−酢酸エチルエステルをＤＭＦ（１０　ｍＡ’
）溶液として加えた。反応は室温で一夜撹拌しながら行
い、真空下で濃縮し、通常の方法で後処理した。次いで
、得られたエステルを実施例２６の方法に従って加水分
解して所望の標記化合物（２５０即）を得た。
元素分析値（ＣｚａＨ２ｏＮｓＯｓ　・ＨＣｌとシテ）
ＨＮ 計算値：６５．８５　　６．６３　　　９．２２：実測
値：６９．３５　　７．８０　　１０．３２。
実施例５２　α−へキシル−３−（［（ジフェニルメチ
ル）アミノコカルボニルｌ−ＩＨ−１．　２．　４−ト
リアゾール−１−酢酸塩酸塩 実施例２５Ｂの通常の方法に従い、３−（［（ジフェニ
ルメチル）アミノコカルボニルｌ−ＩＨ−１。
２、４−１リアゾール（１．２ｇ）のＤＭＦ（３０冨ｌ
）溶液を２−ブロモオクタン酸エチル（０．９：Ｍ）お
よび５５％水素化ナトリウム（１８８１１ｇ）と反応さ
せた。室温で一夜撹拌した後、反応物を通常の方法で後
処理した。得られたエステルを実施例２６の方法に従っ
て加水分解し、所望の標記化合物（３００鳳９）を得た
。
元素分析値ＣＣｚ４Ｈ２ｓＮ４０ｓ・ＨＣＩとして）Ｈ
Ｎ 計算値：６８．５５　　６．７１　　１３．３；実測値
＋６６、９１　　６．７１　　１２．７５。
実施例５３および５４ 次に示す化合物は適当な複素環アミドを用い、実施例５
２と同様の方法で製造した。
５３、３−（［（ジフェニルメチル）アミノコカルボニ
ルｌ−α−へキシル−ＩＨ−ピロール−１−酢酸；収率
４８％。
元素分析値ＣＣｚａＨｓｅＮ２０ｓとして）ＨＮ 計算値ニア３．８６　　７．４４　　６．８９；実測値
ニア４．３７　　７．０８　　６．４５。
５４、４−（［（ジフェニルメチル）アミノコカルボニ
ル）−α−へキシル−ＩＨ−ピラゾール−１−酢酸；収
率６８％。
元素分析値（ＣｚａＨｔｅＮａＯｓとして）ＨＮ 計算値ニア１．７５　　６．９７　　１１．４０；実測
値ニア１．２３　　７．１０　　１０．０４。
実施例５５　α−ペンチル−４−（２−カルボキシフェ
ノキシ）フェニル酢酸 Ａ．４−（２−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニ
ルヘプタノンの製造 ２−フェノキシ安息香酸エチル（５５９）および塩化ヘ
プタノイル（３５ｍ／）の混合物にトリ塩化アルミニウ
ム（３５９）を加えた。１６時間加熱還流した後、塩化
アルミニウム（６０９）をさらに加え、再び１６時間加
熱還流した。反応混合物を氷および濃塩酸の上に注いだ
。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物をヘキサン中の５−２５％酢酸エチルを溶離液とする
Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃで精製した。適当な分画を集め、真空下
で濃縮して所望の標記中間体（１１，２ｇ）を得た。
融点：５４−５５℃ 元素分析値（ＣｚｚＨｚｓ（Ｌとして）Ｈ 計算値ニア４．５５　７．３９： 実測値ニア４．８４　７．４６゜ Ｂ、α−ベンチルー４−（２−エトキシカルボニルフェ
ノキシ）フェニル酢酸メチルエステルの製造 上記実施例５５Ａで得られたケトン中間体（５゜３９）
のオルトギ酸トリメチル（８ｍＡ’）溶液にヨウ素（７
，６２９）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌
した時点でトリメトキシオルトホルメート（２ｍｌ＞を
さらに加えた。再び２４時間撹拌した後、１０％チオ硫
酸ナトリウム水溶液を加えた。１時間撹拌した後、生成
物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の標記中間体
（５，２９）を得た。
元素分析値（ＣｚｓＨｚｓＯｓとして）Ｈ 計算値ニア１．８５　７．３４： 実測値ニア１．６５　７．４０゜ Ｃ１α−ペンチル−４−（２−カルボキシフェノキシ）
フェニル酢酸の製造 実施例２６の方法に従い、上記実施例５５Ｂで得られた
エステル中間体（４ｇ）をエタノールおよび水酸化ナト
リウム溶液と共に加熱し、所望の標記化合物（２，７ｇ
）を得た。
融点：１１２−１１３℃ 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２２０ａとして）Ｈ 計算値ニア０．１６　６．４８； 実測値ニア０．２５　６．５８゜ 実施例５６　α−へキシル−４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンゼン酢酸 実施例５５の一般法に従い、ＤＭＦ中、塩化アルミニウ
ムの存在下でフタル酸無水物およびα−ヘキシルベンゼ
ン酢酸エチルエステルを反応させることによって、標記
化合物のエチルエステルを収率１８％で得た。次いで、
この中間体エステルから実施例２６の方法に従って標記
化合物を収率４５％で製造した。
融点：１１８−１２１℃ 元素分析値（ＣｚｚＨｚ４０ｓとして）Ｈ 計算値ニア１．７２　６．５６； 実測値ニア１．５７　６．３２゜ 実施例５７−５８ 次に示す化合物は実施例１４の方法に従って製造した。
始めに、ジメチルホルムアミド中の４−力ルボキシーα
−へキシル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルおよ
びカルボニルジイミダゾールを適当なアミンと共に反応
させ、対応するエステル中間体を得た。次いで、これを
実施例２６の方法に従って加水分解し、標記の最終生成
物を得た。
５７．４−［［（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−
１−イル）アミノコカルボニル）−α−へキシル−ＩＨ
−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；収率８３％。
元素分析値（Ｃｚ＋ＨｔｔＮｓＯｓ・ＨＣＩとして）Ｈ
Ｎ 計算値：６２．１４　６．９５　１０．３５；実測値：
６２．３５　７．１７　１０．１８゜５８．４−（［（
ジフェニルメチル）アミノコカルボニル１−α−へキシ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩；収率６４％
。
元素分析値ＣＣｚｓＨ２＊Ｎ５Ｏｓ　・ＨＣＩとして）
ＨＮ 計算値：６５．８５　６．６３　９．２２：実測値：６
５．９７　６．５１　９．４３゜実施例５９　α−へキ
シル−４−［（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９
−イルカルボニル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１
−酢酸α−へキシル−４−［（９Ｈ−フルオレン−９−
イルカルボニル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル（２，１ｇ）を水酸化カリウム（３
，０ｇ）、メタノール（３０諺りおよび水（１５ｍ１）
と共に１時間加熱還流し、ｐＨを３．８に調節すると、
濃厚な油状物が生成した。その油状物を酢酸エチルに溶
解し、水層から分離した。有機層を乾燥させ、真空下で
濃縮した。エタノール中に油状物を取り、塩化水素ガス
で飽和させた。得られた生成物をＨＰＬＣで精製し、標
記化合物（０゜３７０９）を得た。
融点：１２８℃ 元素分析値（ＣｚｓＨ２ｙＮｓ（Ｌとして）ＨＮ 計算値：６９．２７　６．２８　９．６９：実測値：６
９．０３　６．３７　９．４３゜実施例６０　２−［（
（１−［１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）アミノ）カルボニル］安息香
酸 無水エタノール（１００冨り中の４−二トローβ−へキ
シル−ＩＨ−イミダゾール−２−エタノール（７００ｓ
＋ｇ）および５％パラジウム炭素（２００票ｇ）を用い
て水素化を行った。反応混合物を濾過し、これを無水エ
タノール（５０＊＋Ｊ）およびジメチルホルムアミド（
１０ｍＪ）中のフタル酸無水物（４７３■ｇ）の撹拌溶
液に直接加えた。反応は室温で一夜撹拌しながら行った
。溶媒を真空下で除去し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（
１００ｍｊ）で希釈した。３０分間撹拌した後、混合物
をジエチルエーテルで洗浄した。６Ｎ塩酸を用いて水層
をｐＨ３，５に調節した。水溶液は酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮
し、所望の標記化合物（１，０ｇ）を得た。
融点：９９−１０１℃ 元素分析値（Ｃ＋５ＨｔｓＮｓＯ４として）ＨＮ 計算値：６２．５９　６．７１　１２．１６゜実測値＋
６２．４５　６．７１　１１．８９゜（以下余白） 実施例６１−６５ 次に示すベンズアミド中間体は実施例２１−２２の方法
に従って製造した。
６１、α−へキシル−４−［（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエ
ステル；収率４６％。
元素分析値（Ｃ，。Ｈ２ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏａとして）ＨＮ 計算値：６４．３２　７．２８　１１．２５；実測値：
６４．３１　７．７７　１１．７９゜６２、α−へキシ
ル−４−（［（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）カ
ルボニルコアミノ）イミダゾール−１−酢酸エチルエス
テル ６３、α−へキシル−４−［（３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ］−１８−イミダゾール−１−酢酸エチルエ
ステル；収率９３％（ＭＳ）。
６４、α−へキシル−４−［（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル；収率３７％。
元素分析値（Ｃ８゜Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｂとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：６１．６８　６．９９　１０．７９；実測値：
５９．７０　６．０４　１３．３８゜６５、α−へキシ
ル−４−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル；収
率５８％。
元素分析値（Ｃ，。Ｈ２□Ｎ　ａ　Ｏｓとして）ＨＮ 計算値：６１．６８　６．９９　１０．７９；実測値：
５８．６８　６．６４　１１．９１゜実施例６６−７５ 次に示すイミダゾールカルボキサミド誘導体は実施例１
４および４７−５８の方法に従い、適当なイミダゾール
カルボン酸および対応するアニリン誘導体から製造した
。
６６、α−へキシル−４−（（［（４−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］アミ刈カルボニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル ６７、α−へキシル−４−（［（２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノコカルボニル１−ＩＨ−イミダゾール−１−
酢酸エチルエステル ６８、α−へキシル−４−（［２−（ヒドロキシメチル
）フェニル］アミ力カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール
−１−酢酸エチルエステル ６９、α−へキシル−４−（（［２−（４−ヒドロキシ
ブチル）フェニルコアミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミ
ダゾールー１−酢酸エチルエステル７０、　　α−へキ
シル−４−（（［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコ
アミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸
エチルエステル ７１、α−へキシル−４−（＋［２−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニル］アミ刈カルボニル）−１Ｈ−イミダ
ゾールー１−酢酸エチルエステル７２、α−へキシル−
４−（（［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルコア
ミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エ
チルエステル７３、α−ブチル−４−（［（４−ヒドロ
キシフェニル）アミノコカルボニル）−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−酢酸エチルエステル ７４、α−ブチル−４−（［（３−ヒドロキシフェニル
）アミノコカルボニル）−ＩＨ−イミダゾール−１−酢
酸エチルエステル ７５、α−ブチル−４−（［（２−ヒドロキシフェニル
）アミノコカルボニル）−ＩＨ−イミダゾール−１−酢
酸エチルエステル 実施例７６−８９ 次に示すカルボン酸は実施例２６の一般法に従い、対応
するエステルから製造した。
７６、α−へキシル−４−［（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸；収率８
９％。
元素分析値（Ｃｌａ　Ｈ２３Ｎ　ｓ　Ｏ４として）ＨＮ 計算値：６２．５９　６．７１　１２．１７：実測値：
６２．６３　６．６０　１１．８９゜７７、α−へキシ
ル−４−（［（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）カ
ルボニルコアミノ）イミダゾール−１−酢酸；収率２．
８％。
元素分析値（Ｃ，！Ｈ□Ｎ３０４として）ＨＮ 計算値：６６．８２　６．３７　１０．６３：実測値：
６６．９５　６．１３　１０．４１゜７８、α−へキシ
ル−４−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノコ−１
Ｈ−イミダゾール−１−酢酸半水和物；収率７７％。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＊５ＮｓＯ４・０．５Ｈ！Ｏとし
て）ＨＮ 計算値：６０．９３　６．７７　１１．８５；実測値：
６０．５９　６．６０　１１．５９゜７９、α−へキシ
ル−４−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸（１，７５水和物）
；収率５０％。
元素分析値（Ｃ＋ａＨｔｓＮｓＯｓ　・１．７５ＨｔＯ
とシテ）ＨＮ 計算値：５５．０１　６．６１　１０．６８；実測値：
５４．９２　６．１９　１０．４９゜８０、α−へキシ
ル−４−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
コ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸（０，７５水和物）
；収率６２％。
元素分析値（Ｃ＋５ＨｚｓＮｓＯ１０，７５Ｈ！Ｏとし
て）ＣＨＮ 計算値：６７．７５　６．４２　１１．２３；実測値：
５７．５４　６．４９　１１．６９゜８１、α−へキシ
ル−４−（（［（４−ヒドロキシフェニル）メチルコア
ミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩
酸塩；収率８４％（ＭＳ二Ｍ“＝３６０）。
８２、ａ−へキシル−４−１［（２−ヒドロキシフェニ
ル）アミノコカルボニル１−ＩＨ−イミダゾール−１−
酢酸塩酸塩（ＭＳ　：　Ｍ”＝３１７）。
８３、α−へキシル−４−（（［’（２−ヒドロキシメ
チル）フェニルコアミノ１カルボニル）−１８−イミダ
ゾール−１−酢酸塩酸塩；収率９４％。
元素分析値（Ｃｌ＊　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４・ＨＣＩと
して）ＣＨＮ 計算値：５７．６５　６．６２　１０．６１：実測値：
５７．５１　６．８５　１０．４３゜８４、α−へキシ
ル−４−（（［２−（４−ヒドロキシブチル）フェニル
コアミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩；収率８２％。
元素分析値（Ｃ！　２　Ｈ４１Ｎ　ｓ　Ｏａ・ＨＣＩと
して）ＣＨＮ 計算値：６０．３３　７．３７　９．５９；実測値：６
０．５５　７．４３　９．４６゜８５、α−へキシル−
４−（＋［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコアミノ
）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩
；収率９８％。
元素分析値（Ｃ＋＠ＨｚｓＮ、０４”ＨＣＩとシテ）Ｃ
ＨＮ 計算値：５７．６４　６．６２　１０．６１；実測値：
５７．８５　６．７４　１０．３６゜８６、α−ヘキシ
ル−４−（［［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
コアミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩；収率９８％。
元素分析値（（１゜Ｈ２７Ｎ　３０４・ＨＣＩとして）
ＣＨＮ 計算値：５８．６０　６．８９　１０．２５；実測値：
５８．３７　７．０４　　９．５５゜８７、α−ヘキシ
ル−４−（（［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
コアミノ）カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩；収率９８％。
元素分析ｆｌｉＣＣｘｏＨｚｔＮｓＯ４・ＨＣ１として
）ＣＨＮ 計算値：５８．６０　６．８９　１０．２５：実測値：
５８．６２　６．７７　１０．５３゜８８、α−ブチル
−４−（［（４−ヒドロキシフェニル）アミノコカルボ
ニル１−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸塩酸塩（ＭＳ　
：Ｍ”＝３１７）。
８９、α−ブチル−４−＋［（２−ヒドロキシフェニル
）アミノコカルボニル１−ＩＨ−イミダゾール−１−酢
酸塩酸塩（ＭＳ　：Ｍ”＝３１７）。
実施例９０　４−［（２−エトキシカルボニルフェニル
）メチル］−α−へキシル−ベンゼン酢酸メチルエステ
ル Ａ、　　２−ベンジル安息香酸エチルエステルの製造 α−フェニル−〇−トルイル酸（１０，０５９）のエタ
ノール溶液中に塩化水素ガスを２０分間吹き込んだ。次
いで混合物を６時間加熱還流し、室温で一夜撹拌した。
溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルに入れた。エ
ーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空下で濃縮して、所望の標記中間体（ｌ１ｇ）を得
た（ＮＭＲ）。
８．２−（４−オクタノイルベンジル）安息香酸エチル
エステルの製造 約０℃に冷却した、上記実施例９０Ａから得たエステル
（１０，８ｇ）のジクロロメタン溶液に塩化アルミニウ
ム（１５，１ｇ）を加えた。塩化メチレン中の塩化オク
タノイル（７，７９）の溶液を４５分間で滴下した。混
合物を室温にまで暖め、１８時間撹拌した。これを濃塩
酸と氷の混合物中に注いだ。
１時間撹拌した後、層分離させ、有機層を飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で
濃縮した。残留した油状物をヘキサン中の０−３０％酢
酸エチル勾配液を用いるＨＰＬＣで精製した。適当な分
画を集め、蒸発させて所望の標記中間体（９，５９）を
得た（ＮＭＲ）。
元素分析値（Ｃｚ＊ＨｓｏＯｓとして）ＣＨ 計算値ニアｇ、５５　８．２５； 実測値ニア８．７６　７．９５゜ Ｃ，４−［（２−エトキシカルボニルフェニル）メチル
コーα−ヘキシルベンゼン酢酸メチルエステル 実施例５５Ｂの方法に従い、上記実施例９０Ｂから得た
エステル中間体（３，６７９）、ヨウ素（５゜１９）お
よびオルトギ酸トリメチル（５，５ｍ／）を反応させて
所望の標記中間体（３，６９）を得た（ＮＭＲＳＭＳ）
。
実施例９１２′−エトキシカルボニル−α−へキシル−
４−ビフェニルアセトニトリルＡ、　　２−フェニル安
息香酸エチルエステルの製造 実施例９０Ａと同様の方法で、２−フェニル安息香酸（
３０９）をエタノール中、塩化水素ガスで処理し、後処
理して所望の標記中間体（３４ｇ）を得た（ＮＭＲ）。
Ｂ、２−（４−ヘプタノイルフェニル）安息香酸エチル
エステルの製造 実施例９０Ｂの方法に従い、上記実施例９１Ａで得たエ
ステル（２９ｇ）、塩化ヘプタノイル（２１■ｌ）、塩
化アルミニウム（４１，５９）およびジクロロメタン（
７５０ｓ＋Ａ’）を反応させ所望の標記中間体（６，５
９）を得た（ＮＭＲ，ＭＳ）。
元素分析値（ＣＨ８２ａＯｓとして） ＣＨ 計算値ニア８．０８　７．７４； 実測値ニア８．２５　７．９１゜ Ｃ，４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−α−へ
キシルベンジルアルコールの製造上記実施例９１Ｂで得
たケトン中間体（５，２９）のエタノール（７５ｍｌ）
溶液を約０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナトリウム
（０，６９）を加えた。
冷却したまま３０分間撹拌した後、反応混合物を室温ま
で暖め、窒素雰囲気下で１，５時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、残留物を酢酸エチルに入れた。有機層を
希塩酸で洗浄した。水層は酢酸エチルで再抽出し、合わ
せた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して所望の標記中間
体（５，０ｇ）を得た（ＮＭＲＳＭＳ）。
元素分析値（Ｃｚ２ＨｚｓＯｓとして）ＣＨ 計算値ニア７．６１　８．２９： 実測値ニア７．８０　８．２２゜ Ｄ、４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−α−へ
キシルベンジルプロミドの製造 上記実施例９１Ｃで得たアルコール中間体（４ｇ）を塩
化メチレン（１５０ｍｊ’）に溶解し、水浴上で外部か
ら冷却した。窒素雰囲気中で、三臭化リン（１，３ｍｊ
りの塩化メチレン溶液を３５分間で滴下した。
１時間撹拌を続け、水浴を取り除き、溶液を１時間室温
にまで暖めた。溶液を氷および濃硫酸の混液に加え、室
温に達した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和塩化ナトリウムで順に洗浄し、真空下で濃縮して所望
の標記中間体（４，３ｇ）を得た（ＮＭＲＳＭＳ）。
元素分析値（ＣｚｚＨ２ｔＢｒｏｔとして）ＣＨ 計算値：６５．５１　６．７５； 実測値：６５．７４　６．６４゜ Ｅ、　　２°−エトキシカルボニル−α−へキシル−４
−ビフェニルアセトニトリルの製造上記実施例９Ｄより
得たブロモ中間体（３，１９）およびシアン化ナトリウ
ム（０，４２ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）
に溶解した溶液を１３時間６０−７５℃に加熱した。シ
アン化ナトリウム（０，１ｇ）を追加し、さらに２時間
加熱を続けた。溶液を水（６００ｇｊ’）および酢酸エ
チル（４００冨りの溶液に加えた。乾燥塩化ナトリウム
を加えると層分離した。有機層を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空下
で濃縮した。ＨＰＬＣにおいて、まずヘキサン（２１）
で溶離し、次にヘキサン中の０−２５％酢酸エチル勾配
液で溶離し、適切な分画を集め、蒸発させて所望の標記
中間体（１，４９）を得た（ＮＭＲ。
ＭＳ）。
実施例９２　α−へキシル−４−［［（３−アミノー２
−エトキシカルボニルフェニル）カルボニルコアミノ）
イミダゾール−１−酢酸エチルエステル α−へキシル−４−［［（３−ニトロ−２−エトキシカ
ルボニルフェニル）カルボニルコアミノ）イミダゾール
−１−酢酸エチルエステル（５，１９）および５％パラ
ジウム炭素（２，１９）の混合物についてメタノール（
１５（ｂ／）の存在下で水素の消費が終了するまで水素
添加を行なった。触媒は濾過により除去し、濾液を真空
下で濃縮して所望の標記中間体（４，７９）を得た（Ｎ
ＭＲ）。
実施例９３　α−へキシル−４−１［３−（アセチルア
ミノ）−２−カルボキシベンゾイルコアミノ）−ＬＨ−
イミダゾール−１−酢酸エチルエステル実施例２の方法
に従い、４−ニトロ−α−へキシル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−酢酸エチルエステル（１，５４９）に水素添加
して対応するアミンとし、酢酸エチル中の３−アセトア
ミドフタル酸無水物（１，１２ｇ）と反応させた。室温
で撹拌した後、溶液を真空下で濃縮し、少量の酢酸エチ
ルを加えた。−夜撹拌した後、得られた固体を濾過によ
り集めた。熱酢酸エチル／メタノール／ヘキサンから結
晶化させて所望の中間体（０，５４９）を得た（ＮＭＲ
）。
融点：１４４−１４５℃ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ３゜Ｎ４０６として）ＨＮ 計算値：５０．２５　６．５９　１２．２２；実測値：
５０．０３　６．５５　１２．２６゜実施例９４−９７ 次に示すカルボン酸誘導体は実施例２６の方法に従って
、対応するエステルから製造した。
９４．４−（（２−カルボキシフェニル）メチル］−α
−へキシル−ベンゼン酢酸；収率６６％（ＮＭＲ，ＭＳ
）。
融点：１１９−１２１℃ 元素分析値（ＣｚｚＨｚｓＯ＊として）Ｈ 計算値ニア４．５５　７．３９； 実測値ニア４．３９　７．５３゜ ９５、α−へキシル−２′−力ルボキシ−４−ビフェニ
ル酢酸。
９６、α−へキシル−４−［（３−アミノ−２−カルボ
キシベンゾイル）アミノ］−１８−イミダゾ＝ルーｌ−
酢酸；収率９５％。
元素分析値（Ｃ＋＊Ｈｚ４Ｎ４０ｓとして）ＨＮ 計算値：５８．７５　６．２３　１４．４２；実測値：
５８．５４　５．９５　１４．１６゜９７、α−ヘキシ
ル−４−（［３−（アセチルアミノ）−２−カルボキシ
ベンゾイルコアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸
半水和物；収率１６％。
融点：１００−１０４℃ 元素分析値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓＯａ・０．５Ｈ２０とし
て）ＨＮ 計算値：５７．４０　６．１９　１２．７５；実測値：
５７．２４　５．９３　１２．５７゜式ｌの化合物はア
ンギオテンシン■の強力な拮抗薬である。それゆえこれ
らは、哺乳類動物におけるアンギオテンシン誘発性の高
血圧の治療に有用であり、また、−血性心疾患の治療に
も有用であろう。
従って、本発明はさらに、高血圧の治療を必要としてい
る哺乳類動物に式Ｉで示される化合物の抗高血圧量を投
与することから成る高血圧の治療方法を提供するもので
ある。アンギオテンシン■レセプターへの結合を阻害す
る式■の化合物の効力は、副腎糸球体検定法により測定
した。アンギオテンシン誘導性の血管収縮に拮抗する効
力はウサギ大動脈試験系により評価した。
副腎糸球体試験系 副腎膜への１１！ＩＩ−アンギオテンシン■の結合は９
６−ウェルの濾過プレートにおいて通常の方法で行った
。副腎膜はラット副腎の妻部分（糸球体が結合している
部分）から分画遠心によって調製した。簡単に説明する
と、副腎の嚢を、ｐＨ７゜５および４℃の２５０ｇＭシ
ョ糖、１ｍＭ塩化マグネシウムおよび５ｍＭ）リスを含
む溶液中、ポリトロンを５にセットして２０秒間ホモジ
ナイズした。このホモジネートを４℃で１５分分間中か
に撹拌し、次いで４℃、１ｏｏｏｘ９で１０分間遠心を
行った。上清を４℃、３０．０００Ｘすで３０分間遠心
し、得られたペレットを５０１Ｍ）リスに再懸濁した。
膜調製物は等分にして使用時まで一７０℃で保存した。
副腎膜への１１２５−アンギオテンシンＨの結合は、親
水性ポリビニリデンフルオライド膜（０，４５μ肩、ミ
リポアーＧＶマルチスクリーン）を含有する９６ウエル
プレート中、室温で９０分間行った。各２５０μｌのイ
ンキュベート物は以下の物質（最終濃度うを含んでいた
：５０寓Ｍトリス、１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５諺Ｍ
塩化マグネシウム、１＋＋Ｍジチオトレイトール、０．
０５％ウシ血清アルブミン、０．１ｎＭ　　Ｉ　１２’
−アンギオテンシン■および副腎膜タンパク（８−１５
１１９）。拮抗薬は１０ｎＭから１１００ｎの濃度で加
えた。非特異的結合は０．１μＭのＳａｒ、、ｌ１ｅ８
アンギオテンシン■の存在下で測定した。結合は吸引濾
過により終了させた。フィルターに捕獲されたレセプタ
ー・リガンド複合体は、水冷の洗浄液［５０ｍＭ）リス
、１２０■Ｍ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化マグネシウム
、１ｓ＋Ｍジチオトレイトール］（３００μりで３回洗
浄した。フィルターディスクを乾燥させ、打ち抜き、５
２％効率のガンマ−カウンターで測定した。特異的結合
は全結合の９６％であった（１籾タンパク当たりアンギ
オテンシン■約１５０ｆモル）。データは拮抗薬が１０
−’Ｍの場合の１１２８アンギオテンシン結合の阻害率
（％）で表した。
ウサギ大動脈試験系 ニューシーラント白色ウサギ（ハゼルトン、２−３　ｋ
ｇ））を頚椎脱臼で処置し、胸部大動脈を取り出し、余
分な脂肪および結合組織を除去した。リング状の組織（
幅３麿■）を１０ｍ１）組織用容器の２つのＬ型ステン
レスフックの間に取り付けた。下方のフックは静止ロッ
ドに取り付け、上方のフックは力変位変換器（グラスモ
デルＦＴ、０３）に取り付けた。容器は９５％０２１５
％ＣＯ２の気体中で３７℃に維持し、容器内には次の組
成の生理的溶液を入れた（濃度はｓ＋Ｍ）；塩化ナトリ
ウム、１１７；グルコース、５．６；リン酸二水素ナト
リウム、１．０；硫酸マグネシウム、０．７；塩化カリ
ウム、５．２；塩化カルシウム、１．８；炭酸水素ナト
リウム、２６；および塩酸フェントールアミン、０．０
０３゜ リングを２ｇの張力で１時間平衡化させた。平衡化して
いる間、組織を１５分ごとに液を流して洗浄した。次い
で、リングを１０−’ＭのアンギオテンシンＩＩ（Ａｎ
）にさらし、定常状態に達するまで収縮させた。次いで
、組織を１５分間隔で１時間洗浄した。これを、Ａｎの
応答が安定になるまで毎時間繰り返した。次にＡｎ（１
０−”〜１０−７Ｍ）に対する累積濃度一応答曲線を得
た。濃度−応答曲線が終結した時点で、組織をベースラ
インの張力に達するまでは２分毎に洗浄し、次いで１５
分毎に３０分間洗浄した。ＤＭＳＯ（１０μり中の化合
物を加え、３０分間インキュベートした後、ＡＩ［に対
する濃度一応答曲線を繰り返した。ＡＩＩに対する収縮
は対照曲線（初回のＡＩ［濃度一応答曲線）で得られた
最大収縮に対する割合（％）で表した。各々の曲線につ
いてのＥＣ，。値（対照の最大値の１／２まで組織を収
縮させる濃度）は４パラメーターのロジスティックモデ
ル（ＮｏｎＬｉｎ、ＳＡＳ　１ｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用
いて計算した。試験を行った各化合物の有効性のデータ
はｐＡ２として表１に示した（−１ｏｇＫ＠と定義；Ｋ
ｅ＝［拮抗薬のモル濃度］／［（拮抗薬を含むＡＩＩの
ＥＣ，。／拮抗薬を含まないＡＩ［のＥＣｓ。）−１１
）。
（以下余白） 表１ 表１（続き） ４．７４ ５．６３ ５．６０ ４．２６ ４．１２ ３．１０ ４．９９ ６．８５ ５．４６ ４．５９ ６．９６ ５．５１ ４．６７ ６．２０ ５．７２ ５．５８ ４．９３ ５．８０ ５．７８ ６．１８ ５．７９ ６．０２ ５．４０ ５．３８ ４．３６ ５．３０ ４．９２ ４．３９ ６．０７ ５．５７ ５．０８ ５．２２ ４．８６ ５．９０ ５．９８ ５．５８ ５．３７ ５．５１ ５．０８ ５．９０ ５．２６ ５．１０ ４．９６ 表１（続き） ８３　　　　　５３　　　　　５．４１８４　　　　　
７７　　　　　５．６４８５　　　　　　　０　　　　
　　４．８０８６　　　　　５７　　　　　５．４９８
７　　　　　　７　　　　　４．６３８８　　　　　２
２ ８９　　　　　５４　　　　　　４．４１９４　　　　
　　５８　　　　　５．７８９６　　　　　５９　　　
　　６．４３本明細書で用いる“薬学的に有効な量”と
いう用語は、哺乳類動物においてアンギオテンシン■レ
セプターをブロックし得る、本発明化合物の量を表す。
本発明に従って投与される化合物の個々の用量は、勿論
、投与される化合物、投与経路、個々の処置される状態
および同様の事情を含む個々の周囲の環境によって決定
されるであろう。本発明化合物は経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内または鼻孔内径路を含む様々な経路
によって投与することができる。通常の一日用量は約０
゜０１　ｍｙ／ｋｑから約２０　ｍｙ／ｋｙまでの本発
明の活性化合物を含んでいるであろう。好ましい一日用
量は約０．０５から１０ｍｙ／ｋｇであり、理想的には
約０゜１から約５寓ｇ／ｋｇであろう。
式Ｉの化合物は投与前に調剤するのが好ましい。
従って本発明のもう一つの目的は、１またはそれ以上の
医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に式
■の化合物を含有する医薬製剤を提供することである。
本発明の医薬製剤は、周知の容易に入手できる成分を用
いて既知の方法により調製する。本発明の組成物を調製
するには、活性成分を、通常、担体と混合するか、担体
で希釈するか、あるいはカプセル、サシュ、紙もしくは
他の容器の形態をしている担体中に入れる。担体を希釈
剤として用いる場合、該担体は活性成分に対してビヒク
ル剤、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体
または液体であってもよい。すなわち、本発明の組成物
は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ剤、すシュ剤、カシ
ュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、
エアゾル（固体として、または液状媒質中）、例えば活
性化合物１０重量％まで含有している軟膏剤、ゼラチン
軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶
液および無菌包装した粉末の形態をとることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクト
ース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン
、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロ
キシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる
。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、懸濁化剤
、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含むことができる。
本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いて、患者
に投与した後に、瞬時的、持続的、または遅延的に活性
成分を放出するように製剤化することができる。
本発明の組成物は、各投薬が、通常的５〜５００ｍｑ、
より一般的には約２５〜３００ｍｇの活性成分を含んで
いる単回投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単回
投薬形態」という用語は、ヒトおよび他の哺乳類動物用
として、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位
を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために
算出してあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な
医薬担体と共に含有している。
以下の製剤例は、単なる説明であり、いかなる場合も本
発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 含量（冨ｇ／カプセル） α−へキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］アミノーＩＨ− イミダゾール−１−酢酸　　　　　　２５０デンプン（
乾燥品）　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１０合計　　　　４６０厘Ｖ 上記成分を混合し、４６０１９を硬ゼラチンカプセルに
詰める。
製剤例２ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。
含量（ｍｙ／錠） α−へキシル−４−［３−ヒドロ キシメチル−２−（テトラゾール −５−イル）ベンゾイル］アミノー ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸　　２５０セルロース（
微結晶性）　　　　　　　４００二酸化ケイ素（薫蒸化
）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　５合計　　　　
６６５１９ 上記成分を混合し、各重量６６５１１９となるように圧
縮する。
製剤例３ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。
重量（％） α−へキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イルメチル）ベンゾイルコアミノ− ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸　　０．２５エタノール
　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラント　２２ （クロロジフルオロメタン）　　　　７０．００合計　
　　１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プロペ
ラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、そし
て充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・ス
チール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。次
いで、バルブユニットを容器に装着する。
製剤例４ 活性成分を６０ｍｑ含有する錠剤を以下のようにして製
造する。
α−へキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］アミノーＩＨ− イミダゾール−１−酢酸　　　　　　　６０ｍ９デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　４５諺９微結晶性セ
ルロース　　　　　　　　　３５ｍ９ポリ、ビニルピロ
リジン （１０％水溶液として）４ｍｇ カルボキシメチルナトリウム・デンプン４．５１ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｍｖタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１諺９合計　　　　
　１５０ｓ＋ｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ。
４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、完全に混合する。
ポリビニルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、
次いでＮｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。この
ようにして生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、
Ｎｏ、１８メッシ、Ｕ、Ｓ。
ふるいに通す。次いで、あらかじめＮｏ、６０メツシュ
Ｕ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルナトリ
ウム・デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを該顆粒に加え、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、
各重量１５０ｍ＋９の錠剤を得る。
製剤例５ それぞれ８０菖９の薬物を含むカプセルを以下のように
して製造する。
α−へキシル−４−［３−メチル スルホニルアミノ−２−（テトラ ゾール−５−イル）ベンゾイル］ア ミノーＩＨ−イミダゾール−１− 酢酸　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇデンプン
　　　　　　　　　　　　　５９即微結晶性セルロース
　　　　　　　　５９１１ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　２禦９合計　　　　２００１ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふ
るいに通し、２００８９の量を硬ゼラチンカプセルに詰
める。
製剤例６ それぞれ２２５ｍｅの活性成分を含有する座薬を以下の
ように製造する。
β−へキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］アミノーＩＨ− イミダゾール−１−プロピオン酸　２２５ｍ９飽和脂肪
酸グリセリド　　　　　２０００ｍｇ合計　　　　２２
２５１９ 活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、
あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和
脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を
表示量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
製剤例７ ５ｍ１用量当たり５０ｍｇの薬物を含有する懸濁液を以
下のようにして製造する。
α−へキシル−４−［３−ヒドロ キシ−２−（テトラゾール−５− イル）ベンゾイル］フェニル酢酸　　　５０１ｆカルボ
キシメチルナトリウム・ セルロース　　　　　　　　　　　　５０５ｇシロップ
　　　　　　　　　　　　　　１．２ｈｌ安息香酸溶液
　　　　　　　　　　　　０．１０ｍ１香味剤　　　　
　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　　　　
　　　　適量純水を加えて　　　　　　　　　　　　５
ｍｌ薬剤をＮｏ、４５メツシュＵ、　Ｓ、ふるいに通し
、カルボキシメチルナトリウム・セルロースおよびシロ
ップと混合し、なめらかなペーストにする。
安息香酸溶液、香味剤、および着色剤を少量の水で希釈
し、撹拌しながら加える。次いで、充分な量の水を加え
、所望の量とする。
製剤例８ 以下のように、静脈内投与用製剤を調製する：α−へキ
シル−４−［２−カ ルボキシー３−ヒドロキシ ベンゾイル）アミノ］−１Ｈ −イミダゾールー１−酢酸 一水和物　　　　　　　　　　　　２５０１９等張性食
塩水　　　　　　　　　１０００ｓ＋Ｊ治療を必要とす
る被検体に、上記成分の溶液を１ｍｌ／分の速度で静脈
内投与する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、以下の式 I で示される化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩もしくは溶媒和物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｇは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり； Ａ＿１、Ａ＿２、およびＡ＿３はそれぞれ独立して、Ｎ
    またはＣＨであり； Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ＿
    ２ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−または
    単結合であり； Ｒ＿１はそれぞれ独立して、−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３
    でありＲ＿２はＣ＿４−Ｃ＿７直鎖アルキルであり；Ｒ
    ＿３はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または
    ５−テトラゾリルであり； ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であ
    り； Ｒ＿４はＨ、ＯＨ、ハロ、ニトロ、メチル、アミノ、ア
    セトアミド、またはメタンスルホンアミドであり； Ｑは単結合または−Ｏ−であり；そして Ｗは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシである］
    。 ２、α−ヘキシル−４−［（２−カルボキシ−３−ヒド
    ロキシベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１
    −酢酸またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和
    物。 ３、活性成分として請求項１または２に記載の化合物を
    、１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤
    、または希釈剤と共に含有する抗高血圧剤
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