JPH03200753A - 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 - Google Patents

光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法

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JPH03200753A
JPH03200753A JP1344447A JP34444789A JPH03200753A JP H03200753 A JPH03200753 A JP H03200753A JP 1344447 A JP1344447 A JP 1344447A JP 34444789 A JP34444789 A JP 34444789A JP H03200753 A JPH03200753 A JP H03200753A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の不１）用分野） 本発明は、狭心症、不整脈、高血圧症の治療薬としてイ
１用なアテノロールの光学活性体の製法に関する。上記
疾病の治療薬として広く用いられているβ−ブロッカ−
の中でアテノロールは特徴のある薬理作用を有するため
に注目されている。βブロッカ−は１−アリールオキシ
−３−ア逅ノプロパンー２−オールの骨格をもつ化合物
で水酸基が結合した炭素は不斉炭素であり、そのため、
Ｒ，Ｓの光学異性体が存在するが、有効な薬理作用を有
するのは３体であることが知られている。
最近アテノロールについても３体のみが血圧降下。
徐脈作用を示すことが報告されている（Ａ、Ａ、Ｐｅａ
ｒｓｏｎ、　Ｔ、Ｅ、Ｇａｆｆｎｅｙ、　Ｔ、Ｗａｌｌ
ｅ、　Ｐ、Ｊ、Ｐｒ１ｖｉｔｅｒａ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２５
０　（３）　、　　７５９１９８９）。
（従来の技術〉 従来光学活性アテノロールの製法としてはＤマンニトー
ルを出発原料とする下記の方法が知られている（特開昭
５０−７７３３１．ＤＥ２４５３３２４）。
（１） （２） （４）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（３）（
ＡｒはＮＨ，Ｃ０ＣＨ，（ｇ−を、Ｚはハロゲン原子、
又はスルホニルオキシ基を、＊は不斉炭素を表わす、） しかしながらこの方法では化合物（１）の合成に多段階
を要し、しかも化合物（１）の−級水酸基をハロゲンも
しくはスルホニルオキシ基に変換する際、反応試剤とＮ
　Ｈｔ　ＣＯＣＨを基が反応してシアノメチル基へ変化
した副生物が多量に生じ、収率も５０％以下であり、か
つ二級水酸基への反応もいくぶんおこるため得られるグ
リシジルエーテル（３）の光学純度は精々８０％ｅｅ程
度と低いものであり、実用性に乏しい方法である。
また、光学活性β−ブロッカ−の合成によく用いられる
オキサゾリジノン中間体を経由する方法は、環開裂に必
要なアルカリ加水分解反応条件下でＮ　Ｈｚ　ＣＯＣ１
）を基の加水分解が優先的におこるのでアテノロール合
成に用いることができない。
他方光学活性アテノロールをアテノロールの光学分割で
得る方法も検討されているが、未だ成功していない。
（発明が解決しようとする課題） 上記の点について、本発明者は先に光学活性エピクロル
ヒドリンと弐Ｎ　Ｈｔ　ＣＯＣＨｔ（Ｄ←ＯＨで表わさ
れる化合物とを、水酸化アルカリの存在下で反応させて
下記式（１）で表わされる光学活性グリシジルエーテル
を生威し、これをイソプロピルアミンと反応させて光学
純度の高いアテノロールを合成する方法を完成した。
ＮＨｔＣＯＣＩＩ、縛）＝ｏへ１（Ｉ〉（上式中＊は不
斉炭素を表わす） さらに式（１）化合物（以下グリシジルエーテル（１）
と略称する）を有Ｉａ溶媒を用いて再結晶した後イソプ
ロピルアミンと反応させることにより一層光学純度の高
いアテノ・ロールを合成する方法を完成した（特願平１
−２１３１４８号）。
この方法によれば、光学純度９８％以上のアテノロール
を収率良く得られるが、グリシジルエーテル（１）の精
製に再結晶を何回もくり返す必要があり、操作が煩雑で
あるという問題点があった。
本発明の目的は比較的簡易な操作により上記以上の高い
光学純度を有するアテノロールを収率良く得る方法を提
供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明者は、この目的を達成するため鋭意検討を行った
結果、光学活性アテノロール自体は、ラセミ体と光学活
性体との溶解度差が小さくこれを利用して光学純度を上
げるのは困難であるが、アテノロールとブレンステッド
酸とよりなるアテノロール塩はラセミ体と光学活性体と
の溶解度差が大きいので適当な溶媒を用いて両者を分離
することにより上記目的を達威し得ることを見究め本発
明を完成した。
本発明はすなわち、光学純度の高いアテノロール塩を製
造するにあたり、ラセミ体アテノロール塩と光学活性ア
テノロール塩との溶解度差を利用して、低光学純度のア
テノロール塩から溶解度の大きい光学活性アテノロール
塩を溶媒を用いて選択的に取出すことを特徴とする光学
活性アテノロール塩の製法であり、更にアテノロール塩
から酸成分を除去することを特徴とする光学活性アテノ
ロールの製法である。
但し、上記アテノロール塩はアテノロールとブレンステ
ッド酸よりなる塩である。
上記光学活性アテノロール塩を選択的に取り出す手段と
しては低光学純度の７テノロ一ル塩固型分より溶媒を用
いて光学純度の高いアテノロール塩を抽出する方法、あ
るいは低光学純度のアテノロール塩を溶媒に溶解させ、
析出操作によりラセミ休場含量の多い固体を析出せしめ
、固液分離して、溶液部分より光学純度の高いアテノロ
ール塩を得る方法が挙げられる。
本発明に用いられるブレンステッド酸としては、無機酸
、有機カルボン酸、有機スルホン酸及びフェノール類よ
りなる群から選ばれた１種又は２種以上の酸成分を挙げ
ることができる。より具体的には、塩化水素、臭化水素
、ヨウ化水素、硫酸。
リン酸から選ばれる無機酸；有機カルボン酸としてはギ
酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、３−メチルペンタン
Ｍ、２．２−ジメチルプロパン酸、シュウ酸、コハク酸
、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、シ
トラコン酸、芳香環にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１
〜９のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、
アシル基が置換していてもよい安息香酸やフタール酸。
テレフタル酸、ケイ皮酸、フランカルボン酸、ピリジン
カルボン酸、フェニル酢酸、酒石酸及びその水酸基をベ
ンゾイル基、シクロヘキサンカルボニル基、トルイル基
でアシル化した誘導体、グルタミン酸よりなる群から選
ばれる化合物；有機スルホン酸としてはメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、芳香環にフン素、
塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、水酸基、炭素数１〜９のアルキル基、アルケニル
基、アルキルオキシ基、アシル基が置換していてもよい
ベンゼンスルホン酸やナフタレンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸よりなる群から選ばれる化合物；フェノー
ル類としては芳香環にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１
〜９のアルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、
アシル基が置換していてもよいフェノール、ナフトール
よりなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
特にこれらの酸成分の中でもアテノロール塩の吸湿性、
溶媒への可溶性、塩の結晶性等の点から、前述の置換基
を有していてもよい安息香酸やベンゼンスルホン酸、シ
ュウ酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、ケイ皮酸
等のブレンステッド酸とアテノロールよりなるアテノロ
ール塩が好適に用いられる。
塩形成の際用いる酸の量はアテノロールに対して０．５
〜２当量が望ましい。
塩形成の際のアテノロールと酸との反応は公知の方法で
よい。例えば、用いる酸成分が固体若しくは液体の場合
はアテノロールと酸成分とを先に混合して塩を形成させ
るか、溶媒中に両者を加え、溶媒中で塩を形成させても
よい。
酸成分が塩化水素のような気体の場合は、これを水６メ
タノール、エタノール、クロロホルム。
エーテル等の適当な溶媒中に必要量吹込み、得られた溶
液にアテノロールを添加するか、アテノロールを含む溶
媒溶液中にこれを吹込んで塩を形成させてもよい。
塩形成を溶液中で行った場合は溶媒を留去し、固形物と
して取出した塩を後述する精製用の溶媒中に加えてもよ
いが、初めから精製用の溶媒中で塩を形成させるのが好
適である。
以上のように本発明に用いられる低光学純度のアテノロ
ール塩は、予め製造された低光学純度のアテノロールに
上記酸成分を反応させて得ることができる。
これらの低光学純度のアテノロール塩から、より溶解度
の大きな光学純度の高い塩を溶媒を用いて選択的に取出
すことができる。
すなわら、高純度の光学活性アテノロール塩は溶液中に
溶解し、光学純度の低い光学活性アテノロール塩が固形
分として残るので固液分離を行い溶液より溶媒を留去す
ることにより高純度の光学活性アテノロール塩が得られ
る。
その代表的な方法として晶析・除去法と溶媒抽出法とを
用いることができる。
本発明の晶析・除去法においては、低光学純度のアテノ
ロール塩を溶媒に溶解し、析出操作、例えば冷却、濃縮
又はより溶解能の低い溶媒の添加若しくはこれらの組合
せによりラセミ体塩含量の多い固形分を析出せしめ、公
知の固液分離手段、例えば濾過、遠心分離等の手段を用
いて固形分を除去することにより、光学純度の高い塩の
溶液を得ることができる。
アテノロール塩を溶解精製する溶媒としては塩形成を妨
害するアミン類以外のものならなんでもよい０例えば、
水、メタノール、エタノール、２フロハノ一ル等炭素数
１〜８のアルコール類。
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ケトン類、エ
ステル類、ニトリル類、ニトロアルカン類。
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等の
エーテル類、ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジ
メチルスルホキシドを挙げることができる。これらは単
独で或いは混合して用いられる。
次に晶析・除去法を例示により更に詳細に説明する。
低光学純度の光学活性アテノロール１モルとｐ−トルイ
ル酸１モルをアセトン５〜５０／に加熱溶解し、５〜２
４時間０〜１５℃に冷却撹拌する。
析出した結晶をろ別し母液を濃縮することにより、例え
ば光学純度９１％ｅｅの光学活性アテノロールから９８
％ｅｅ以上の光学活性アテノロールのｐ−）ルイル酸塩
を５０〜８５％の収率で得ることができる。
ｐ−トルイル酸の代りに安息香酸を用いても、またアセ
トンの代りにクロロホルムを用いてもほぼ同様な結果が
得られる。ｐ−ｔ−ルイル酸の代りにｐ−ｔ−ブチル安
息香酸を用いた場合生成する塩が難溶性であるため、溶
媒としてエタノール。
２−プロパツール等溶解性の優れたものを用いる必要が
ある。
溶媒抽出の方法としては、低光学純度のアテノロール塩
を予め適度な粒度に粉砕し、これを溶媒で連続的、又は
回分式で抽出する方法が挙げられる。連続的に行う場合
は、固形分をカラムに充填したものを数基直列に組合せ
、抽出溶媒を流して溶出することができる。この方法で
は固液の接触時間が短いので一定時間静置しておくこと
が望ましい。
また、ヒルデブランド抽出器等を用いた連続向流抽出法
を用いることもできる。
回分式で行う場合は、抽出槽に固形分、抽出溶媒を入れ
、一定時間浸漬若しくは撹拌した後抽出液を底部より濾
布を通して抜き出して行うことができる。この方法では
抽出槽を数基直列に組合せて行うことができる。この際
、新しい固形分には最終抽出液と接触させるという向流
式の回分抽出法を用いると効率がよい。
抽出時の温度は原料の固形分に対する溶媒の溶解能によ
り異なり室温から溶媒の還流温度の範囲内で適宜選択す
ることができる。
抽出用溶媒は、前記の晶析・除去用溶媒を用いることが
できる。
安息香酸類やスルホン酸類とのアテノロール塩は単にク
ロロホルム等の溶媒中で撹拌し、不溶分をろ別除去した
だけでも母溶液から得られる塩の光学純度はかなり向上
しており、連続抽出でも精製可能である。
また、光学活性アテノロール塩の溶解度を上げるために
アミン塩、カルボン酸塩等を添加してもよい。
上記の析出した塩又は不溶解の塩の中には、なお光学活
性アテノロール塩が含まれているので、同様の操作をく
り返すことにより光学純度の高い、例えば９８％ｅｅ以
上の塩を得ることができる。
所望の光学純度まで精製した光学活性アテノロール塩は
公知の方法で酸成分を除去することにより光学純度の高
い光学活性アテノロールとすることができる。酸成分の
除去操作には上記の母溶液をそのまま用いてもよいし、
必要なら塩を単離して用いてもよい。
アテノロール塩から酸成分を除去する方法としては、溶
媒中塩基を用いて中和し酸成分と塩基との塩を分離する
方法やイオン交換樹脂を用いる方法がある。
中和に用いる塩基としては、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭
酸水素塩及び水素化ナトリウムから選ばれる無機塩基、
無機塩若しくはこれらの混合物、或いはトリエチルアミ
ン、イソプロピルアミン、ピリジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノビリジン等の有機塩基若しくはこれらの混合
物を用いることができる。
酸成分と塩基との塩を光学活性アテノロールから分離除
去する方法は、用いた酸成分及び塩基の種類により異な
るが、例えば、無機塩基を用いて難溶性塩とした後光学
活性アテノロールを溶媒抽出してもよいし、逆に有機塩
基を用いて易溶性塩とした後光学活性アテノロールを溶
解し難いアセトン等の溶媒を用いて塩を溶出してもよい
。また向流分配抽出法等で分離することもできる。
イオン交換樹脂を用いる場合のイオン交換樹脂としては
、陽イオン交換樹脂、陰イオン交換樹脂のいずれでもよ
い、具体的な商品例としては、アンバーライト系、アン
バーリスト系、ダウエンクス系（商品名）等のイオン交
換樹脂を挙げることができるが、これらに限定されるも
のではない。
イオン交換樹脂を用いる場合、バッチ法でもカラム法で
もよい。アテノロールは水に対する溶解度が大きいので
、「アンバーリスト−１５」　（商品名）等の有ａ溶媒
系イオン交換樹脂を用いてアルコール系溶媒で分離溶出
を行うと、濃縮・晶析の際効率がよく、好ましい。
上記塩基による中和法、イオン交換樹脂を用いる方法で
用いる溶媒としては、使用する塩基及びイオン交換樹脂
の種類によって異なるが、水、メタノ−／Ｌ／、エタノ
ール、２−プロパツール等のアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル等のニトリル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン等の
ニトロ化合物、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン
、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレング
リコールジエチルエーテル等のエーテル類、ピロリドン
、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等のア
ミド類、ヘキサメチルホスホトリアξド、ジメチルスル
ホキシドの群から選ばれる化合物若しくはこれらの混合
物を用いることができる。
次にイオン交換樹脂を用いた例を示すが、本発明はこれ
に限定されるものではない。
光学活性アテノわ−ルのｐ−トルイル酸塩に対して当量
のイオン交換能をもつ「アンバーリスト−１５Ｊ　　（
商品名〉を充填塔にメタノールを溶媒として充填し、こ
の塔頂部より光学活性アテノロールのｐ−）ルイル酸塩
のメタノール溶液を加え、次いでｐ−）ルイル酸が溶出
しなくなるまでメタノールを流す０次にイソプロピルア
ミン、アンモニア水などを含むメタノール溶液で溶出し
、得られた溶液を溶媒留去することにより光学活性アテ
ノロールを得ることができる。ここで得られた光学活性
アテノロールは必要ならばアルコール類やエステル類、
ケトン類等適当な溶媒で再結晶する。
本発明において精製に供する低光学純度のアテノロール
塩は、前述のごとく低光学純度のアテノロールと酸との
反応により得られるが、このアテノロールは公知の方法
、すなわちＤ−マンニトールの原料とする製法によるも
のや、その他光学活性グリシドール及びアルキルスルホ
ニルオキシ誘導体を原料とする製法により得られるもの
等特に制限はない。
また特に前述の特願平１−２１３１４８号に記載の方法
によれば可成り光学純度の高いグリシジルエーテル（■
）（光学純度９０−９６％ｅｅ）が得られ、これよりア
ミノ化反応により光学活性アテノロールを合成できるの
で、該アテノロールｌ二本発明法を適用すれば、さらに
高い光学純度を有するアテノロールが容易に得られる点
で有利である。
上記のグリシジルエーテル（１）のアミノ化反応は公知
方法であり、水又はメタノール等の低級アルコールある
いはこれらの混合溶媒中でイソプロピルアミンを反応さ
せる。この際、触媒量のルイス酸、例えば鉄の塩化物、
塩化アルミニウム。
トリフルオロボロン、ハロゲン化マグネシウム。
硫１）１　ｍ、ハロゲン化第二銅、ハロゲン化ニンケル
。
ハロゲン化コバルト、ハロゲン化スズ等の存在下室温で
反応させることもできる（特開昭５７−９５９４６号）
。
実施例１ 光学純度９１％ｅｅのＳ−アテノロール４．４３ｇ及び
ｐ−トルイル酸２．２８　ｇをアセトン３００ｍ１に５
５℃で加熱溶解し、−昼夜放置したのち室温で晶析した
結晶をろ去し、ろ液を減圧濃縮して９８．８％ｅｅのＳ
−アテノロール・トルイル酸塩５．０１ｇを得た。
なお、晶析した結晶１．７ｇは７６．５％ｅｅのＳ−ア
テノロール・トルイル酸塩であった。
前記９８．８％ｅｅのＳ−アテノロール・トルイル酸塩
５．０１ｇをイオン交換樹脂（「アンバーリスト１５Ｊ
ロームアンドハース社製）を用い、メタノールでトルイ
ル酸を溶出したのちイソプロピルアミンとメタノールの
混合溶媒で溶出させ、９８．３％ｅｅのＳ−アテノロー
ル２．９１　ｇを得た。
Ｃα）＝−１６，７°　（Ｃ＝１．０　　１ＮＨＣｆ）
ｍｐ　　　１５０．９〜１５２．２℃ （ｊ！ｉｔ、　　ＤＥ　　　２４５３３２４　　　（α
〕　＝−１３，６”（Ｃ＝１．０　　　ＩＮＨＣｌ））
なお、アテノロール及びその塩の光学純度はｒｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ　　ＯＤＪ　　（商品名）を用いたＨＰＬＣ
分析に拠った（以下同じ）。
実施例２ 光学純度７１．１％ｅｅのＳ−アテノロール・トルイル
酸塩３．４４　ｇを９９．５％エタノール２５ｅｅ、８
０．２％ｅｅであった。
実施例３ 光学純度９４．３％ｅｅのＲ−アテノロール・安息香酸
塩０．９６　ｇをクロロホルム２’１ｍｌ中、室温で４
時間撹拌した。不溶の固形分０．２０ｇ、母液から得た
結晶０．７６　ｇをＨＰＬＣで分析すると光学純度は夫
々７６．７％ｅｅ、９９．４％ｅｅの塩であった。
９９．４％ｅｅの塩を「アンバーリスト−１５Ｊで実施
例１と同様に処理して、９９．４％ｅｅのＲ−アテノロ
ールを得た。
〔α］＝＋１６．７　　°　（Ｃ＝１．Ｑ　　　ｌＮｌ
ｌＣｌり実施例４ ２５ｍｌ中室温で再結晶した。晶析した結晶１．４９ｇ
及び母液を濃縮して得た結晶１．７１ｇの光学純度は夫
々７８．９％ｅｅ、９９．３％ｅｅであった。９９．３
％ｅｅのＲ−アテノロール・ｐ−ｔ−ブチル安息香酸塩
の融点は１４０〜１４２℃であった。
実施例５ ９１．２％ｅｅのＳ−アテノロール０．６６ｇ及びｐ−
クロル安息香酸０．４０　ｇをクロロホルム２０ｍ１中
室温で５時間撹拌した。晶析した結晶０、２８　ｇ及び
母液より得た結晶は０．７４　ｇ夫々光学純度７０．３
％ｅｅ、９Ｂ、５％ｅｅの塩であった。
実施例６ ９２．４％ｅｅのＲ−アテノロール０．６６　ｇ及びｐ
−＋−ルエンスルホン酸０．５０　ｇをクロロホルム６
０ｍｌ中室温で５時間撹拌した。晶析した結晶０、’７
６　ｇ及び母液より得た結晶０．４０　ｇは、夫々光学
純度８６．６％ｅｅ、９４．１％ｅｅの塩であった。
実施例７ ９３．９％ｅｅのＲ−アテノロール０．６６　ｇ及びｐ
−ニトロフェノール０．３４８ｇを９９．５％エタノー
ルに溶かし、室温で酢酸エチル２００ｍｌを加えて晶析
させろ別した。晶析した結晶０．３８　ｇ及び母液より
得た結晶０．７２ｇは、夫々光学純度９０．０％ｅｅ、
９５．４％ｅｅの塩であった。
実施例８ ９０．９％ｅｅのＳ−アテノロール塩酸塩５２２ｍｇを
２−プロパツール２０ｍｊ！により室温で再結晶した。
析出した塩０．２８　ｇ及び母液から得た結晶０．２４
　ｇの光学純度は、夫々８７．８％ｅｅ。
９５．２％ｅｅであった。
実施例９ 光学純度９５．１％ｅｅのＲ−アテノロール０．６５２
ｇ及びコハク酸２８９ｍｇを２−プロパツール２０ｍ１
に８０℃で加熱溶解させ、室温で析出した結晶をろ別し
、ろ液を減圧濃縮して光学純度１００％ｅｅのＲ−アテ
ノロール・コハク酸塩４３０ｍｇを得た。
析出した結晶は光学純度９１．５％ｅｅのＲ−アテノロ
ール・コハク酸塩であった。
実施例１Ｏ Ｎ　Ｈｔ　ＣＯＣＨｚｃｏΣＯＨ１５，３３ｇ及び水酸
化リチウム・−水和物４．２７　ｇを３０℃の水４０ｇ
に溶かし、５℃に冷却し、撹拌下Ｒ−エピクロルヒドリ
ン（９８％ｅｅ）９．２５ｇを加え、同温度で２４時間
撹拌した。析出した結晶をろ別し、水洗後、真空下ｐｇ
　ｏ、共存下に乾燥し、Ｓ−グリシジルエーテル（１）
１０．５６ｇを得た。
この化合物Ｓ−（１）１０．５６ｇをイソプロピルアミ
ン６５ｇ及びメタノール６５ｇの混合液中に加え、１５
時間撹拌下に加熱還流した。
反応混合液を減圧下に溶媒留去し、アセトンで結晶化さ
せて光学純度９６．５％ｅｅのＳ−アテノロール１０．
７７　ｇを得た。
この９６．５％ｅｅのＳ−アテノロール１０．７７ｇ及
びｐ−トルイル酸５．５４　ｇをアセトン１）に撹拌下
拙熱溶解した後室温で１０時間撹拌した。
析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、９８．５％
ｅｅのＳ−アテノロール・ｐ−トルイル酸塩１４．４７
ｇを得た。
なお析出した結晶１．４１　ｇは８０．５％ｅｅのＳ〜
アテノロール・ｐ−）ルイル酸塩であ；た。
実施例１） ＮＨ２ｃｏｃＨ，＠ンＯＨ７，６７ｇ及び水酸化ナトリ
ウム２．１３　ｇを水４０ｇに溶かし、５℃に冷却し、
撹拌下にＳ−エピクロルヒドリン（９８％ｅｅ）４．７
ｇを加え、同温度で１６時間撹拌し、Ｒ−グリシジルエ
ーテル（１）５．５０ｇを得た。このグリシジルエーテ
ル（１）５．５０ｇをイソプロピルアミン３９．２　ｇ
及びメタノール４０ｇの混合液中に加え、１０時間撹拌
下に加熱還流した。
反応混合液を減圧下に溶媒留去、アセトンで結晶化させ
て光学純度９５．８％ｅｅのＲ−アテノロール５．６０
　ｇを得た。
９５．８％ｅｅのＲ−アテノロール５．６０　ｇ及び安
息香酸２．６３　ｇをクロロホルム９０ｍ１に加熱溶解
した後、８時間撹拌した。室温で析出した結晶をろ別し
、ろ液を減圧濃縮し、９９．４％ｅｅのＲ−アテノロー
ル・安息香酸塩６．８６　ｇを得た。
なお、析出した結晶１．３１ｇは７７．０％ｅｅのＲ−
アテノロール・安息香酸塩であった。
実施例１２ 実施例１）において、Ｓ−エピクロルヒドリンとＮ　Ｈ
ｔ　ＣＯＣＨｚ（Ｘ−ンＯＨ，水酸化ナトリウムの反応
を２０℃で行う以外は全く同様にして反応させ、Ｒ−グ
リシジルエーテル（１）６．５ｇを得た。このＲ−グリ
シジルエーテル（１）６．５ｇをイソプロピルアミンと
反応させて９１．２％ｅｅのＲ−アテノロール６．３ｇ
を得た。
９１．２％ｅｅのＲ−アテノロール６．３ｇをクロロホ
ルム３００ｍｊ＋に加熱溶解し、塩化水素ガスを飽和す
るまで吹込み、減圧濃縮し、得られた塩酸塩７．１６　
ｇを２−プロパツール４００ｍｌに加熱溶解した後室温
で８時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧
濃縮し、９６．２％ｅｅのＲ−アテノロール・塩酸塩３
．５０　ｇを得た。
なお、析出した結晶３．６６　ｇは８６．５％ｅｅのＲ
−アテノロール・塩酸塩であった。
比較例１ 光学純度９２％ｅｅのＳ−アテノロール０．６５ｇをア
セトン２８ｍ１に加熱溶解し、１０ｍ１まで濃縮し、放
冷晶析後ろ別して得た結晶０．３２　ｇの光学純度は９
２％ｅｅであった。
比較例２ 光学純度８８％ｅｅのＲ−アテノロール３．５ｇを２−
プロパツール３Ｑｍｊ！に加熱溶解し、放冷晶析し、ろ
別して得た結晶２．８ｇのＲ−アテノロールの光学純度
は８９％ｅｅであった。
（発明の効果） 本発明によれば、アテノロール塩の光学活性体とラセミ
体との溶解度差の大きいことを利用することにより比較
的簡単な方法で収率よくかつ容易に、光学純度の極めて
高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールを得るこ
とができる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）光学純度の高いアテノロール塩を製造するにあた
    り、ラセミ体アテノロール塩と光学活性アテノロール塩
    の溶解度差を利用して、低光学純度のアテノロール塩か
    ら溶解度の大きい光学活性アテノロール塩を溶媒を用い
    て選択的に取出すことを特徴とする光学活性アテノロー
    ル塩の製法。 但し、上記アテノロール塩はアテノロールとブレンステ
    ッド酸よりなる塩である。
  2. （２）請求項１記載の製法において低光学純度のアテノ
    ロール塩固形分より溶媒を用いて光学純度の高いアテノ
    ロール塩を抽出することを特徴とする光学活性アテノロ
    ール塩の製法。
  3. （３）請求項１記載の製法において低光学純度のアテノ
    ロール塩を溶媒に溶解させ、析出操作によりラセミ体塩
    含量の多い固体を析出せしめ、固液分離して、溶液部分
    より光学純度の高いアテノロール塩を得ることを特徴と
    する光学活性アテノロールの製法。
  4. （４）ブレンステッド酸がハロゲン化水素酸、硫酸、リ
    ン酸よりなる無機酸、炭素数２〜１７の１価若しくは２
    価のアルキル、アラルキル、アリール基を有するカルボ
    ン酸若しくはスルホン酸又はフェノールよりなる有機酸
    よりなる群から選ばれた１種又は２種以上の酸成分であ
    る請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性アテノロー
    ル塩の製法。 但し、上記アラルキル、アリール基を有するカルボン酸
    若しくはスルホン酸又はフェノールはその芳香環がハロ
    ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜９
    のアルキル基、同アルキルオキシ基、同アルケニル基、
    同アシル基の置換基を有していてもよい。
  5. （５）請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性アテノ
    ロール塩から酸成分を除去することを特徴とする光学活
    性アテノロールの製法。
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