JPH0320271A

JPH0320271A - 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0320271A
Application number: JP1153591A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ikawa; 伊川　博; Akihito Kakuiri; 角入　章仁; Yasuo Sekine; 関根　安男
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1989-06-17
Filing date: 1989-06-17
Publication date: 1991-01-29
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: EP0403957A2; EP0403957A3; JPH0768241B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、式（式中、＊は光学活性点を表す）で表わされる光学活性
な１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。

本発明の式（１）で表わされる１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体のラセξ体は、カルシウム拮抗作用に基づく血
管拡張作用と血小板凝集抑制作用を有する（特願昭６３
−１３８３５５号参照）。

〔従来の技術〕

従来の１．４−ジヒドロビリジン誘導体は、カルシウム
拮抗作用に基づく血管拡張作用を有することが知られて
いる。さらに、この血管拡張作用と血小板凝集抑制作用
を併せもつ化合物の開発が行われている（例えば特開昭
５６−１４０９８９号、同６０−２１５６８４号、同６
１−１０５７６号、同６　１　−　５０７　６号、同６
１−１９７５７８号、同６０−２２６８７６号、同６１
−４７４７７号、同６１−２１２５８１号、同６２−１
８７４６８号等を参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ニカルジピンで代表される１．４−ジヒドロピリジン誘
導体は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血管拡張作
用を有するが、動脈硬化性疾患の治療においては、必ず
しも満足できるものではない。

血栓を作る要因となる血小板の凝集を抑制し、そのため
動脈硬化性疾患の治療及び予防薬となる循環器系薬剤を
めざし、前記した如く血管拡張作用に血小板凝集抑制作
用を併有した１．４−ジヒドロピリジン誘導体の化合物
の研究が行なわれているのが現状である。しかしながら
、その目的の作用を必ずしも満足し得る化合物が未だ見
出されていない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、従来の欠点を解決すべく努力した結果、
医薬品として使用する場合に有効な光学活性な前記式（
１）で表わされる１．４−ジヒドロ前記式（１）で表わ
される光学活性な１．４−ジヒドロビリジン誘導体は、
幾何異性がＥ又は２及び施光度が（＋）又は（＝）を有
する化合物である。具体的には、（＋）　−（Ｅ）−３
−　（４一（（１−イ藁ダゾリルメチル）フエニル〕２
−プロヘン−１−イル　メチル　１．４−ジヒドロ−２
．６−ジメチル−４−　（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３．５−ジカルボキシレート、　　（−）（Ｅ）−
３−　［４−　（１−イミダゾリルメチル）フェニル］
−２−プロペン−１−イル　メチル１．４−ジヒドロ−
２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート、　（十）−　（Ｚ）
−３−　（４−　（１−イξダゾリルメチル）フェニル
〕−２−プロペン−１−イル　メチル　１．４−ジヒド
ロ−２．６−ジメチル−４−　（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３．５一ジカルボキシレート、（−）−　（
Ｚ）−３−　（４一（ｌ−イミダゾリルメチル）フェニ
ル）−２−プロペンーｌ−イル　メチル　１．４−ジヒ
ドロ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−３．５−ジカルボキシレートである。

前記式（１）で表わされる光学活性な１．４−ジヒドロ
ビリジン誘導体は、以下製造法Ａ又はＢにより製造する
ことができる。

〔製造法Ａ］前記式（１）の化合物は、一般式である）と｝１０−Ｒ！　・・・（ＩＩＩ）で表わされるアルコール化合物（式中、Ｒｔは一般式（
Ｉｆ）中Ｒ，メチル基の場合は ■ で表わされる光学活性なカルボン酸誘導体（式中、Ｘは
、水酸基、ハロゲン原子又は活性エステル残基であり、
Ｒｌはメチル基の場合はメチル基である）とを反応させ夕製造できる。

本製造法において、前記一般式（ｎ）で表わされる光学
活性なカルボン酸誘導体のうちＸが水酸基で表される化
合物（以下カルボン酸化合物と略す）は、特開昭６３−
２０８５７号及び特開昭５５−６４５７号等の方法に準
じて製造することができる。

又、前記一般式（ｎ）で表される光学活性なカルボン酸
誘導体のうち、Ｘがハロゲン原品わされる化合物（以下
酸ハロゲン化合物と略す）は、前記のカルボン酸化合物
を塩化チオニルなどのハロゲン化チオニル又は三塩化リ
ン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リンなど
を用い製造できる。

さらに前記一般式（ｎ）で表される光学活性なカルボン
酸誘導体のうち、Ｘが活性エステル残基で表される化合
物（以下活性エステル化合物と略す）は、前記のカルボ
ン酸化合物とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＰ−ニトロフェノール等とをＮ
，Ｎ′−ジシクロへキシル力ルポジイミド（以下ＤＣＣ
と略す）等の縮合剤の存在下に反応させることにより容
易に得ることができる。尚、本発明に用いる活性エステ
ル〃残基とは、所謂ベプチド合威の分野等で通常用いら
れている例えばサクシイミドオキシ基、フタルイミドオ
キシ基、Ｐ−ニトロフエノキシ基等を指すものである．本製法において使用できる具体的な前記一般式（ｎ）で
表わされるカルボン酸誘導体としては、（＋）　−　１
．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン−３．５−ジカルボン酸一七ノメチ
ルエステル、（−）　−　１．４−ジヒトロ−２．６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３．
５−ジカルボン酸−モノメチルエステル、（＋）　−　
１．４−ジヒドロー２．６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３．５−ジカルボン酸一七ノ（
Ｅ）−３−　（４（１−イξダゾリルメチル）フエニル
〕−２−プロペン−１−イルエステル、（−）　−　１
．４−ジヒドロー２．６−’；）ｆルー４−　（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３．５−ジカルボン酸−モノ
（Ｅ）３−（４−　（１−イミダゾリルメチル）フエニ
ル〕２−プロペン−１−イルエステル、（＋）１，４−
ジヒドロ−２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３．５−ジカル　ボン酸モノ　（Ｚ）−
３−（４−　　（１−イξダゾリルメチル）フェニル〕
−２−プロペン゛＝１−イルエステル、（−）　−　１
．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ビリジン−３．５一ジカルボン酸一モノ（Ｚ
）　−３−　（４−　（１−イミタソリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン１−イルエステル、（＋）　−　
１．４−ジヒドロ２．６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３．５−ジカルボン酸−モノクロ
ライドモノメチルエステル、（＋）−　　１．４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３．５−ジカルボン酸−モノクロライドモノ
（Ｅ）−３−　（４−　（１−イミダゾリルメチル）フ
エニル〕２−フ゜ロベン−１−イノレエステル、（＋）
一スクシンイミドーＮ−イル　メチル　１．４−ジヒド
ロ−２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート、（＋）−（Ｚ）
−３−　　（４−（１−イξダゾリルメチル）フェニル
〕−２−プロペン−１一一イル　スクシンイミドーＮ−
イル　１，４−ジヒドロ−２．６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート等を例示することができる。

又、本製法において使用できる具体的な前記一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるアルコール化合物は、メタノール、
　（Ｅ）−３−　（４−　（１−イミダゾリルメチル）
フエニル〕−２−プロペンーｌ−オール及び（Ｚ）−３
−　（４−１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−
プロペン−１−オールであ化合物との反応を行うには、
酸の存在下に行うか、又は脱水縮合剤の存在下に行うこ
とが好ましい。

酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、三フフ化ホウ素等のル
イス酸を使用できる。酸の使用量は、前記カルボン酸化
合物に対し０．　１〜１０当量である。

又、脱水縮合剤としてはＤＣＣ等を使用することができ
る。脱水縮合剤の使用量は、前記カルボン酸化合物に対
し１〜２当量である。脱水縮合剤としてＤＣＣを用いる
時は所望によりＮ，Ｎ−ジメチルア累ノビリジンなどの
塩基を使用することができる。塩基は通常ＤＣＣに対し
０．　１〜１当量用いられる。

本反応を行うには、不活性溶媒中で行うことが望ましく
、例えばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジクロロエタン、アセトン等
を使用することができる。反応は、通常０−１２０゜Ｃ
の温度範囲を選択することにより円滑に行われる。

さらに前記の酸ハロゲン化合物又は活性エステル化合物
と前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコー、ル化合物
との反応は、不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアξド等の
アξド類、アセトニトリル等のニトリル類で行うことが
できる。

反応を円滑に進めるにはＮ．Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアξン等の塩基を添加して行うことが好
ましい。塩基の使用量はカルボン酸誘導体に対し０．　
１〜２当量である。反応は、通常−　７　０　’Ｃ〜１
００”Ｃ，好ましくは−２０゜Ｃ〜５０゜Ｃの温度範囲
を選択することにより円滑に行われる。

以上の方法の他、次の製造法Ｂに従い本発明の前記式（
１）で表わされる光学活性な１．４−ジヒドロピリジン
誘導体を得ることができる。

〔製造法Ｂ〕

前記式（１）曇春舎巻聴＝毒城で表される光学活性な１
，４−ジヒドロピリジン誘導体は一般式で表わされるβ
−ケトカルボン酸エステル誘導体（Ｒ＋は前記と同じで
ある。）と一般式Ｒ，で表わされる光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル
誘導体（式中Ｒ２は前記と同じであり、Ｒ３及びＲ４は
低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わす。

）とを反応させ、次いでア旦ン又はその酸付加塩を反応
させることにより製造することができる。

本製造法において、前記一般式（ＩＶ）のβ−ケトカル
ボン酸エステル誘導体は、ｍ−ニトロベンズアルデヒド
と対応するアセト酢酸エステルとを混合することにより
所望の生戒物を得ることができる。具体的なβ−ケトカ
ルボン酸エステル誘導体の例としてはメチル　２−（３
−ニトロペンジリデン）アセトアセテート、３−　（４
−　（１−イξタソリルメチル）フエニル〕−２−プロ
ペン−１−イル　２−　（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート等を挙げることができる。反応を円滑に
行うには触媒を使用することが好ましい。触媒としては
、酢酸ピペリジン等一のピベリジン塩を使用することが
できる。反応を行うにあたっては、溶媒の使用が望まし
く、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
アセトニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソブロビルアルコール等のアルコール類、
ジイソプロビルエーテル等のエーテル類を使用できる。

反応は、通常ｏ−ｔｏｏ’ｃ，好ましくはｌＯ〜７０’
Ｃの温度範囲を選択することにより効率よく行うことが
できる。

さらに、前記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性なβ−
アミノアクリル酸エステル誘導体は、対応するアセト酢
酸エステルとアξノ酸エステルとを混合することにより
所望の生或物を得ることができる。

本発明における具体的な、光学活性なβ−ア旦ノアクリ
ル酸エステルの具体的な例としては、メチル　（Ｓ）　
−　（＋）　−Ｎ　−　（　（１　−　ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−メチル）プロピル〕アξノクロトネート
、メチル　（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（　（１一エトキ
シカルボニル−２−メチル）プロビル］アミノクロトネ
ート、メチノレ（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−（（１−シクロ
へキシルオキシ力ルボニル−２−メチル）プロビル〕ア
ξノクロトネート、メチル（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（
　（１−イソプロビルオキシカルボニル−２−メチル）
プロビル〕アミノクロトネート、メチノレ　（Ｓ）−　
（＋）−Ｎ−　（１−１−ブトヰシカルポニルエチル）
アξノクロトネート、メチル　（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−
　（　（１−ｔ−ブトキシ力ルボニル−２．２−ジメチ
ル）プロビル〕アミノクロトネート、メチル　（Ｓ）−
（＋）　−Ｎ　−　（　（１　−　ｔ−ブトキシカルボ
ニルー−メチル）ブチル〕ア旦ノクロトネート、メチル
（Ｓ）　−　（＋）　−Ｎ　−　（　（１−ｔ−フ゛ト
キシカルボニルー１−フェニル）メチル〕アミノクロト
ネート、メチノレ　（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　（　（１
　−ｔ−７’トキシカルボニル−２−フエニル）エチル
〕アξノクロトネート、メチル　（Ｒ）　−（−）−Ｎ
−（（１−ｔ−プトキシカルボニル−２−メチル）プロ
ピル〕アξノクロトネート、メチル（Ｒ）−　（−）−
Ｎ−　（　（１−エトキシカルポニル−２−メチル）プ
ロビル）アミノクロトネート、メチル　（Ｒ）−　　（
一）−Ｎ−　（（ｔ−メトキシ力ルポニル−２−メチル
）プロビル〕ア壽ノクロトネート、メチル　（Ｒ）−　
（−）−Ｎ−　（　（１−シクロへキジルオキシカルボ
ニル−２−メチル）プロビル）アξノクロトネート、メ
チル　（Ｒ）一（一）−　（　（１−イソプロビルオキ
シカルボニル２−メチル）プロビル〕ア旦ノクロトネー
ト、メチル　（Ｒ）　−　（−）　−Ｎ　−　（１−ｔ
−プトキシ力ルポニルエチル）アミノク口ドネート、メ
チル　（Ｒ）　−　（−）　−Ｎ　−　（　（１−ｔ−
ブトキシカルボニル−２．２−ジメチル）プロビル〕ア
旦ノクロトネート、メチル　（Ｒ）　一（−）　−Ｎ（
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル）ブチル〕
アミノク口トネート、メチル　（Ｒ）−（−）−Ｎ−　
（（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル）メチ
ル〕アξノクロトネート、メチル　（Ｒ）−　（−）−
　（　（１−ｔ−ブトキシ力ルボニル−２−フェニル）
エチル〕アミノクロトネート、３−（４−　（１−イξ
ダゾリルメチル）フェニル）−２−ブロペン−１−イル
　（Ｓ）一（十）　−Ｎ　−　［　（１−ｔ−ブトキシ
カルボニノレ−２−メチル）プロビル〕アξノクロトネ
ート、３−　（４−　（１−イミダゾリルメチル）フエ
ニル〕一２−プロペン−１−イル　（Ｓ）　−　（＋）
　−Ｎ−（（１−エトキシカルボニル−２−メチル）プ
ロピル〕アξノクロトネート、３−　（４−　（１−イ
ごダゾリルメチル）フェニル〕−２−ブロベン１−イル
　（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　［　（１−シクロヘキシル
オキシカルボニル−２−メチル）プロビル〕アξノクロ
トネート、３−　（４−（１−イミタソリルメチル）フ
エニル〕−２−ブロペン−１−イノレ　（Ｓ）−　（＋
）−Ｎ−　（　（１−イソフ゜ロピルオキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕ア累ノクロトネート、３−　
（４−　（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−
プロベン−１−イル（Ｓ）　−　（＋）　−Ｎ　−　（
１−ｔ−ブトキシ力ルポニルエチル）アくノクロトネー
ト、３−［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕
−２−プロペン−１−イル　（Ｓ）−　（＋）−Ｎ−　
（　（１−１−ブトキシカルポニル−２．２−ジメチル
）プロビル〕アミノク口トネート、３−　（４−　（１
−イξタソリルメチル）フエニル〕−２−プロペンー■
−イノレ　（Ｓ）　−　（十）　−Ｎ　一（　（　１−
ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル）プチル〕アミノ
クロトネート、３−　（４−　（１−イミダゾリルメチ
ル）フェニル〕−２−プロベン−１−イル（Ｓ）−　（
＋）−Ｎ−　［　（１−ｔ−ブトキシカノレボニル−１
−フェニル）メチル］アミノクロトネート、３−（４−
　（１−イミダブりルメチル）フェニル〕−２−ブロベ
ン−１−イル　（Ｓ）−（＋）　−Ｎ　−　（　（１−
ｔ−フ゛トキシカノレボニノレ２−フェニル）エチル］
アミノクロトネート、３−（４−（’１−イミダゾリル
メチル）フエニル］一２−プロペン−１−イル　（Ｒ）
　−　（−）　−Ｎ（（１−ｔ−ブトキシ力ルボニル−
２−メチル）プロビル〕アミノクロトネート、３−　（
４−　（１イミタ゛ゾリルメチル）フェニル〕−２−ブ
ロペン１−イル　（Ｒ）−　（−）−Ｎ−　（　（１−
エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル〕アξノク
ロトネート、３−　（４−　（１−イミダゾリルメチル
）フエニル〕−２−プロペン−１−イル　（Ｒ）−　（
−）　一Ｎ−　Ｃ　（１−シクロへキシルオキシカルボ
ニル−２−メチル）プロビル〕ア藁ノクロトネート、３
−　（４−　（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−
２−プロペン−１−イル　（Ｒ）一（−）−Ｎ−　（　
（１−イソプロビルオキシカルボニル−２−メチル）プ
ロビル〕アミノク口トネート、３−　（４−　（１−イ
壽ダゾリルメチル）フェニル］−２−ブロペンーｌ−イ
ル　（Ｒ）−　（−）Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエチル）アξノクロトネート、３−　（４−　（１−
イξダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−
イル（Ｒ）−（一）−Ｎ−　Ｃ　（１−ｔ−プトキシカ
ルボニル−２，２−ジメチル）プロピル〕アξノクロト
ネート、３−　（４−　（１−イミダブりルメチル）フ
エニル〕−２−ブロペン−１−イル　（Ｒ）一（−）−
Ｎ−　（　（１−ｔ−ブトキシ力ルボニル−３−メチル
）ブチル］ア旦ノクロトネート、３一（４−（１−イξ
タソリルメチル）フエニル〕一２−プロペンーｌ−イル
　（Ｒ）−　（−）−Ｎ−（（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−フェニル）メチル）ア稟ノクロトネート、３
−　［４−　（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−
２−プロペンーｌ−イル　（Ｒ）　−　（−）　−Ｎ　
−　（　（１−ｔ−ブトキシ力ルボニル−２−フエニル
）エチル〕アミノクロトネート等を使用することができ
る。

反応を行うにあたっては、無溶媒又は不活性溶媒中で行
うことが望ましく、不活性溶媒としては例えばベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等の
ニトリル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
テトラヒド口フラン等のエーテル類を使用できる。反応
は、通常Ｏ〜ｌ００゜Ｃ１好ましくはｌＯ〜７０゜Ｃの
温度範囲を選択することにより効率よく行うことができ
る。

前記一般式（ＩＶ）で表わされるβ−ケトカルボン酸エ
ステル誘導体と、前記一般式（Ｖ）で表わされる光学活
性なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体との反応は、
両者を混合することにより所望の生或物を得ることがで
きるが、反応を円滑に行うには塩基の使用が好ましい。

塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプ口ビルアミド、フェニルマグネシウムハライド、
金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を使用することが
できる。塩基の使用量は、通常、前記一般式（Ｖ）で表
される光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体
に対し０．５〜１．５モル当量である。

反応を行うにあたっては非プロトン性溶媒中で行うこと
が望ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒド口フ
ラン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
溶媒を使用することができる。

反応は、通常−１　２　０　’Ｃ〜１５０゜Ｃ１好まし
くは−９０〜−２０゜Ｃの温度範囲を選択することによ
り効率よく行うことができる。

尚、本反応を行うには無水条件下かつ不活性ガス、例え
ば、窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下に反応を行う
ことが目的物が収率よく得られる点で好ましい。

本反応で得られる化合物は、常温で分解しやすいため同
定が容易でないがマススペクトルから一般式（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じである。）で表わさ
れる化合物であると予想される。

次いで前記反応で得られる反応物を、アミン又はその酸
付加塩と反応させることにより、前記式（１）で表わさ
れる光学活性な１．４−ジヒドロピリジン誘導体を製造
することができる。

前記のアミン又はその酸付加塩は、工業的に入手可能な
化合物であり、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウム
、塩化アンモニウム等を使用することができる。

反応を行うにあたっては、原料である前記のアξンを過
剰量用いて溶媒クして併用することもできるが、例えば
、エタノール、メタノール、プロバノール等のアルコー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒド口フラン等のエーテ
ル、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン等の炭化
水素等を広汎に溶媒として用いることができる。

反応は、Ｏ″Ｃ〜６０゜Ｃで行われるが、通常操作が簡
便である点で室温が好ましい。

以上の製造法により得られた化合物は、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等を組み合わせて単離精製される。

〔作用〕

本発明の前記式（１）で表わされる光学活性な１．４−
ジヒドロビリジン誘導体は、雄性自然発症高血圧ラット
（ＳＴＩＲ）を用いた血圧降下作用試験とウサギ胸部大
動脈標本を用いたＫＣＩＩ．収縮抑制作用試験において
上記両作用を示した。

さらに、本発明の化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏウサギ血小
板凝集抑制作用試験においても高い抑制作用を示した。

〔実施例〕

以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳しく説
明する。

実施例１（＋）−３−　（４−　（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニル）−２−ブロペン−１−イル　メチル１，４−ジ
ヒドロ−２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（−）　−　１．４−ジヒドロー２．６−ジメチル−５
−メトキシ力ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−３−カルボン酸１．３２９ｇ（４ｍｍｏ　ｌ）
、３　−　（４　　（１−イくダゾリルメチル）フエニ
ル〕−２−プロペン−１−オール１．　０　２　８　ｇ
（４．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ　　１．４４４ｇＣ１ｍｍ
ｏ　！）及び　Ｎ．Ｎ−ジメチルアξノピリジン０．５
３８ｇ　（４．４ｍｍｏ　ｌ）を、乾燥ジクロロメタン
中、５時間加熱還流した．溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ル力ラムクロマトにより精製し、標記化合物１．８９８
ｇ（収率８９．８％）を得た。

融　点　ｉ　１　７５．０−１　７６．６゜Ｃ（分解）
質量分析；　　ＣｚｑＨｚｔｒＮａＯｂ理論値；５２Ｂ
．２００８５実測値：　５　２　８．　１　９　８　９　２〔α〕。

＝＋１０．０°　（　ｃ　＝　０．５３５．メタノール
〕Ｉ　Ｒ　　（ｅｎｄ−’，　　ＫＢｒ）　ｉ　　Ｖ　
ｃｏ　　１　６　９　６νｓｏｚ　　１５２８．　　１
３５０ＮＭＲ　　（δ。

２．３７２，３９３．６４４．６６４．７６５．ｌ３５．１３５．９３６．２３６．５０６．９３７．１３７．ｌ３７．３３７．３５７．６４７．６９７．９７８．１３ＣＤＣＩ，　　）（３Ｈ，（３Ｈ，（３Ｈ，（ＩＨ，（ＩＨ，（２Ｈ，（ＩＨ．（１Ｈ，（ＩＨ，（ＩＨ，（ＩＨ．（２Ｈ，（ＩＨ．（２Ｈ，（ＩＨ，（ＩＨ．（ＩＨ，（ＬＨ，（ＩＨ．Ｓ）Ｓ）Ｓ）ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）Ｓ）Ｓ）Ｓ）ｄＬ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ）ｄ，　　Ｊ＝１６Ｈｚ）Ｓ）ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｓ）ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）ｔ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｓ）ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｓ）実施例２（−）−３−　（４−　（１−イごダゾリルメチル）フ
ェニル〕−２−プロペンーｌ−イル　メチル１，４−ジ
ヒドロ−２．６−ジメチル−４−（３ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート１ｌ（＋）　−　１．４−ジヒドロ−２．６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）ピ
リジン−３−カルボン酸１．３２９ｇ（４ｍｎｏ　ｌ）
、３　−　（４−（１−イミダゾリルメチル）フエニル
〕−２−ブロペンーｌ−オール１．０２８ｇ　（４．８
ｍｍｏ　１）、ＤＣＣＩ．４４４ｇ（７ｍｍｏｌ）及び
　Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．５　３　８　ｇ
　（４．４ｍｍｏ　ｌ）を、乾燥ジクロロメタン中、５
時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトにより精製し、標記化合物１．８６０ｇ（収
率８８．０％）を得た．融　点　．　１　７５．８−１
　７６．３℃（分解）質量分析：　　ＣｚｑｌｌｚｓＮ
４０ａ理論値；　５　２　８．　２　０　０　８　５実
測値；　５　２　８．　１　９　８　６　９〔α）ｏ　
＝　　９．８’　　（ｃ＝０．５６４．メタノール〕Ｉ
　Ｒ　　（ｃｌ’，　　ＫＢｒ）　；　　Ｉ／ｃｏ　　
１　６　９　６νｓｏｗ　　１５２８，　　１３５０ＮＭＲ　　（　　δ，　　ＣＤＣ１３　　）２．３７　
　（３Ｈ，　　ｓ）２．３９　　（３Ｈ，　　ｓ）３．６４　　（３Ｈ，　　ｓ）４．６６　　（ＩＨ，ｄｄ，　　Ｊ＝１４ＨＺ，　　７
ＨＺ）４．７６　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１４ＨＺ，７Ｈ
Ｚ）５．１３　　（２Ｈ，ｓ）５．１３（ＩＨ，ｓ）５．９３　　（１１｛，　　ｓ）６．２３　（ＩＨ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ）６．
５０　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）６．９３　　（ＩＨ
，ｓ）７．１３　（２Ｈ，ｄ，，ｌ−８Ｈｚ）７．１３　　（
ＬＨ，ｓ）７．３３　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ）７．３５　（ＩＨ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．６４　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．６９　　（ＩＨ，ｓ）７．９７　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）８．１３　　（Ｉｆ｛，　　ｓ）実施例３（＋）−３−　（４−　（１−イくダゾリノレメチノレ
）フェニル）−２−プロペン−１−イル　メチル１，４
−ジヒドロ−２．６−ジメチル−４−　　（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３．５−ジヵルボキシレートＨ〔第２工程〕〔第１工程〕３−　（４−（１−イξダゾリルメチル）フエニル〕−
２−ブロペンーｌ−イル　アセトアセテート０．５９７
ｇ　（　２　ｍｍ　ｏ　ｌ　）に、Ｄ−バリンーｔ一ブ
チルエステル０．４　１　６　ｇ　（２．４ｍｍｏ　１
）を加え、２４時間攪拌した。乾燥ベンゼン１０ｍｌを
加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下ベン
ゼンを留去し、３−　（４−　（１−イミダゾリルメチ
ル）フェニル〕−２−プロペンーｌ−イル　（−）　−
　（Ｒ）　−Ｎ　−　（（１　−　ｔ−ブトキシ力ルボ
ニル−２−メチル）プロビル〕アミノクロトネート０．
８９８ｇ（収率９９％）を得た。

［α］。＝　−　６　７．　４゜　（　ｃ　＝　０．　
９５９５，　　ＣＨＣｌ３　）ＮＭＲ　　（δ，　　Ｃ
ＤＣ１３　　）１．０２　　（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．４７　　（９Ｈ，　　ｓ）１．８８　　（３ｆ｛，　　ｓ）２．１１−２．２４　　（ｌＨ，ｍ）３．７９　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，５Ｈｚ）４
．５７　　（ＩＨ，　　ｓ）４．７３　　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）５．１　１　　
（２Ｈ，　　ｓ）６．３３　　（ＩＨ，ｄｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈｚ）６
．６１　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）６．９０　　（
ＩＨ，ｓ）７．１０　　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．１　１　　
（ＩＨ，　　ｓ）７．３７　　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．６１　　（
ＩＨ，ｓ）８．８７　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）〔第２工程〕不活性ガス（Ａ　ｒ　）中で、３−　（４−　（１−イ
ミタソリルメチル）フエニル〕−２−プロペン−１−イ
ル　（−）　−　（Ｒ）　−Ｎ　−　（　（１　−　ｔ
−ブトキシカルボニル−２−メチル）プロビル）アミノ
ク口トネート０．８９８ｇ　（１．９８ｍｍｏ　ｌ）を
乾燥テトラヒド口フランｌｏｍｌに溶解し、７５゜Ｃに
冷却した。

１．　２等量のフエニルマグネシウムブロマイドのテト
ラヒドロフラン溶液（マグネシウム７７ｍｇ（３．１　
７ｍｇ　　ａ　ｔ　ｏｍ）　，　　１．２−ジブロモエ
タン７　５ｍｇ　（０．４ｍｍｏ　ｌ　）　，ブロモベ
ンゼン３７４ｍｇ　（２．３８ｍｍｏ　ｌ），乾燥テト
ラヒド口フラン５ｍｌより調整）を滴下した。滴下後１
時間撹拌したのち、メチル　２−（３−ニトロペンジリ
デン）アセトアセテート４４９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）
の乾燥テトラヒド口フラン溶液を滴下した。

−７５゜Ｃで２０時間攪拌したのち、ｌＮ一塩酸５．　
４　ｍ　ｌを加え、室温に戻した。有機層を分離し、水
層をテトラヒドロフランで抽出し、有機層と合わせた。

ＩＮ一塩酸５．　４　ｍ　ｌを加え、室温で３時間攪拌
した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた油状物
をエタノール１０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム７０
０ｍｇ　（９ｍｍｏ　ｌ）を加えた。室温で１時間撹拌
したのち、エタノールを減圧留去した。残さをクロロホ
ルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、クロロホル
ムを減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトにより精
製した後、メタノールより再結晶して標記化合物７１３
ｍｇ（収率７５％）を得た。実施例１に示すのと同じ分
析データを得た。

試験例ｌ．血圧降下作用試験血圧降下作用試験は中尾等の方法に従い、無麻酔の自然
発症高血圧ラッ｝　（ＳＨＲ，雄性）を用い試験した。

被験化合物３００μｇ／ｋｇをＳＨＲの腹大動脈内にあ
らかじめ挿入したカニューレを介して投与し、ラットの
全身血圧を圧トランスジューサー（日本光電社製，ＭＰ
Ｕ−０．５）で測定した。結果を表１に示す。

表１試験例２．ＫＣ／！収縮抑制作用試験白色ウサギ（日本白色種，雄性）の胸部大動脈ラセン状
標本を３７゛Ｃでκｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｉｔ液に懸
重し、９０分間安定化させ、次いで３０ｍＭ　　ＭＣＩ
を添加した。３０分後、被験化合物を添加し、張力の変
化を等長性キモグラフに描記し、６０分後の抑制率を求
めた。結果を表２に示す。

表　　　２ｒｐｍ２０“Ｃで１５分間遠心分離した上層を多血小板
血漿（ＰＲＰ）とし、下層をさらに２５０Ｏｒｐｍ２０
゜Ｃで１０分間遠心分離して貧血小坂血漿（ＰＰＰ）を
得た。

被験化合物はＰＲＰ２００μｌに対して１０μｌを加え
、３７゜Ｃで３０分間インキュベーシ′ヨン後、血小板
活性化因子（ＰＡＦ）（１０μｇ／ｍｌ）、あるいはア
ラキドン酸（ＡＡ）（最終濃度１ｍＭ）を１０μｌ加え
凝集を惹起させ、凝集反応をアグリコメーター（ＮＫＫ
，ＦＡＴ−４Ａ）を用いて測定した。各凝集惹起剤に対
する血小板凝集抑制率を表３に示す。

表　　　３

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体（式中、＊は光学活性点を表す）。