JPH0320382B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規な一般式［］で表わされる３
−（２−ヒドロキシフエニル）−１−プロパノン化
合物のアミノプロパノール誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加塩に関する。 従来の技術 ドイツ国特許第2001431号には、下記一般式
［Ａ］ で表わされる２−（2′−ヒドロキシ−3′−アルキ
ルアミノプロポキシ）−β−フエニルプロピオフ
エノン類及びその酸付加塩が記載されている。 これら化合物及びその塩は、医薬を構成する
が、そのｎ−プロピルアミノ化合物（プロパフエ
ノン、propafenone）のみが、抗不整脈活性を示
す。 欧州特許0074014号（EP−Ａ−0074014）には、
２−（2′−ヒドロキシ−3′−（１，１−ジメチルプ
ロピルアミノ）−プロポキシ］−β−フエニル−プ
ロピオフエノン（ジプラフエノン、diprafenone）
及びその酸付加塩が記載されている。ジプラフエ
ノンは抗不整脈剤である。 欧州特許第0075207号（EP−Ａ−0075207）に
は、下記一般式［Ｂ］ で表わされるアミノプロパノール誘導体及びその
生理学的に許容される酸付加塩が記載されてい
る。その置換基であるR¹乃至R⁴の典型的な例は
水素原子又はアルキル基を包含するものであり、
ｎは１、２又は３を示すものである。これ等の化
合物は医薬として有用である。 発明の開示 本発明の目的の一つは、上記プロパフエノンに
比べてその抗不整脈活性が有意に向上されてお
り、なおかつ毒性が増大していない下記一般式
［］で表わされる３−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−１−プロパノン化合物のアミノプロパノー
ル誘導体及びその生理学的に許容される酸付加塩
を提供することにある。 本発明の他の目的は該化合物及び酸付加塩の製
造法を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、上記化合物又はその
生理学的に許容される酸付加塩を含有することを
特徴とする心臓律動障害の治療用医薬を提供する
ことにある。 本発明は下記一般式［］ で表わされる３−（２−ヒドロキシフエニル）−１
−プロパノン化合物の新規なアミノプロパノール
誘導体及びその酸付加塩並びにこれ等化合物の製
造方法を提供するものである。本発明はまた、一
般式［］の化合物又はその酸付加塩、特に生理
学的に許容される酸付加塩を含有する医薬を提供
するものである。 一般式［］において、R¹は、炭素数３〜５
のアルキル基、炭素数２〜４のヒドロキシアルキ
ル基、炭素数４のアルコキシアルキル基もしくは
シクロヘキシル基を示し、R²は、水素原子を示
すか、あるいは、 基NR¹R²で、ピペリジノ基、モルホリノ基も
しくは4″−メチル−1″−ピペラジニル基を示し、 R³は、水素原子もしくはメトキシ基を示し、 R⁴は、水素原子、メチル基もしくはメトキシ
基を示し、 ｎは、１〜３の整数を示す。 上記一般式［］の化合物のうちでも、基
NR¹R²が、tert−ペンチルアミノ基、ｎ−プロピ
ルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ
基、モルホリノ基、イソプロピルアミノ基、tert
−ブチルアミノ基、ピペリジノ基又はシクロヘキ
シルアミノ基を示し、R³が水素原子又はメトキ
シ基を示し、R⁴が水素原子、メチル基又はメト
キシ基を示し、ｎが１、２又は３を示す化合物が
好ましい。 上記一般式［］の化合物のうちでも特に好ま
しい化合物は、基NR¹R²が、ｎ−プロピルアミ
ノ基、イソプロピルアミノ基、tert−ブチルアミ
ノ基又はピペリジノ基を示し、R³が水素原子を
示し、R⁴が水素原子又はメトキシ基であり、ｎ
が１又は２である化合物である。 最も好ましい一般式［］の化合物は次の通り
である。 Γ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−ア
ミノプロポキシ）フエニル］−１−プロパノン
塩酸塩（実施例１）。 Γ １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
（実施例24）。 Γ １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−ピペリジノプロポキシ）−フエニル］−１−
プロパノン塩酸塩（実施例47）。 本発明は更に前記一般式［］の化合物又はそ
の酸付加塩を製造する方法に関するものであり、
該方法は一般式［］ で表わされるフエノールエーテルと一般式［］ HNR¹R² ［］ で表わされるアミンとを反応させることを特徴と
するものである。 上記式中R¹、R²、R³、R⁴及びｎは前記と同一
の意味を有する。 必要に応じ、得られた一般式［］の化合物は
酸と反応させて酸付加塩とすることができる。こ
の反応は、例えば欧州特許第0074014号に記載の
方法に従つて行なうことができる。 上記反応は、10℃乃至120℃の範囲の温度にお
いて行なうことができ、即ち室温又は高温好まし
くは50〜120℃の温度にて、大気圧下又は密閉容
器中にて加圧下に行なうことができる。 一般式［］及び［］の出発物質は希釈剤又
は溶媒なしに反応させることができる。しかしな
がら、反応は好ましくは、不活性な希釈剤又は溶
媒、例えば炭素数１乃至４の低級アルコール例え
ばメタノール、エタノール又はプロパノール、好
ましくはイソプロパノール又はエタノール、低級
飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコール
エーテル類又は環状エーテル類、例えばジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサン等、ベンゼン系炭化水
素類、例えばベンゼン又はアルキルベンゼン特に
トルエン又はキシレン等、又は脂肪族炭化水素、
例えば、ヘキサン、ヘプタン又はオクタン等、ジ
メチルスルホキサイド等の存在下に、或は水又は
前記溶媒と水との混合物との存在下に行なうこと
ができる。 一般式［］のアミンは過剰に用いられた場
合、前記希釈剤又は溶媒としても働くものであ
る。 反応の完結は反応温度に依り、一般に２〜15時
間で完了する。反応生成物は、慣用的な方法に従
つて得ることができ、例えば過又は反応混合物
から希釈剤を蒸発させることにより得ることがで
きる。得られた化合物は、例えば溶媒からの再結
晶、酸付加塩への変換又はカラムクロマトグラフ
イー等の通常の方法により精製することができ
る。 一般式［］のフエニルエーテル類は一般式
［］ ［式中R³及びR⁴及びｎは上記と同一の意味を
有する。］ で表わされる２−ヒドロキシ−β−フエニルプロ
ピオフエノンをエピハロヒドリンでアルキル化す
ることによつて得られる。エピハロヒドリンとし
てはエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン及
びエピアイオドヒドリンを挙げることができる。 一般式［］の出発原料を製造するための一般
式［］の化合物の反応は、０〜120℃の温度に
おいて常圧又は密閉容器内で加圧下に行なうこと
ができる。適当な溶媒又は希釈剤としては、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソ
ブチルケトン等の低級脂肪族ケトン類、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール又はブタノ
ール等の炭素数１〜４の低級アルコール類、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジ
オキサン等の低級脂肪族もしくは環状エーテル
類、例えばジメチルホルムアミド又はジエチルホ
ルムアミド等のジアルキルホルムアミド類、ジメ
チルスルホキサイド又はヘキサメチルホスホルト
リアミド又は過剰の上記アルキル化剤を挙げるこ
とができる。 上記反応は好ましくは酸補足剤としての塩基の
在在下に行なうことができる。適当な塩基として
はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物又
はアルカリ金属アルコラート、塩基性酸化物例え
ば酸化アルミニウム又は酸化カルシウム、ピリジ
ン等の有機第三級塩基、トリメチルアミン又はト
リエチルアミン等の低級トリアルキルアミン類、
又はピペリジンを挙げることができる。上記アル
カリ金属としては特にナトリウム及びカリウムを
挙げることができる。上記塩基は、使用するアル
キル化剤に対し触媒量又は化学両論量又は僅かに
過剰量で使用することができる。 ２−ヒドロキシ−β−フエニルプロピオフエノ
ンとエピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリン
との反応は好ましくは極性の非プロトン性溶媒、
特にジメチルスルホキシド中において、アルキル
化剤に対し１モル当量以上の塩基、特に水素化ナ
トリウムの存在下に０〜50℃の温度において行な
うことができる。 一般式［］の出発原料即ち２−ヒドロキシ−
β−フエニルプロピオフエノン及びその製造方法
は公知である。 本発明により得られた一般式［］の化合物は
必要に応じ酸付加塩、好ましくは生理学的に許容
される酸の塩に変換される。通常の生理学的に許
容される無機及び有機酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸
を挙げることができる。他の適当な酸は、例え
ば、フオルトシユリツテ デア アルツナイミツ
テル−フオルシユンク（Fortschritte der
Arzneimittel−forschung）、第10巻、第224〜225
頁、ビルクホイザーパブリツシヤーズ
（Birkhaeuser publishers）、バスル（Basle）及
びシユツツトガルト（Stuttgart）、1966、及びジ
ヤーナル オブ フアーマシユーテイカルサイエ
ンシズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）
Vol.66，１−５（1977）に記載されている。塩酸
が特に好ましい。 上記酸付加塩は、通常慣用的な方法に従つて、
遊離塩基又はその溶液と、対応する酸又はその有
機溶媒溶液とを混合することにより得ることがで
きる。該有機溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロ
パノール等の低級アルコール、アセトン、メチル
エチルケトン又はメチルイソブチルケトン等の低
級ケトン又はジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン等のエーテル類を挙げること
ができる。またこれら溶媒の混合物も、よりよい
結晶析出のために用いることができる。更に、一
般式［］の化合物の酸付加塩の薬学的に許容さ
れる水溶液は水性酸溶液中で製造することができ
る。 一般式［］の化合物の酸付加塩はそれ自体公
知の方法例えばアルカリ又はイオン交換体による
処理により遊離塩基に変換することができる。更
にこれらの遊離塩基から塩、特に治療的に有用な
塩の形成に適した無機酸又は有機酸との反応によ
り塩が得られる。本発明の新規化合物のこれ等及
び他の塩、例えばピクリン酸塩は、遊離塩基の精
製に使用することができる。即ち、遊離塩基を塩
に変換し該塩を分離し、該塩から遊離塩基を遊離
させるのである。 本発明はまた、経口投与、直腸投与、静脈内投
与又は筋肉内投与用の医薬組成物にも関する。該
組成物は通常の担体又は希釈剤に加えて一般式
［］の化合物又はその酸付加塩を活性成分とし
て含有するものである。更に本発明は本発明の新
規化合物及びその生理学的に許容される塩を、心
臓律動障害の治療に用いる用途にも関する。 本発明の医薬組成物は、通常の固体又は液体の
担体又は希釈剤及び慣用的な薬学的な補助剤を用
いて慣用的な方法により適当な投与形態に形成さ
れる。好ましい製剤は経口投与用の投与単位形態
の組成物である。このような医薬形態としては、
例えば、錠剤、フイルムコート錠剤、被覆剤、カ
プセル、丸剤、粉剤、溶液又はサスペンジヨン又
は徐放薬の形態である。 例えば注射溶液等の非経口製剤も勿論好ましい
ものである。他の製剤形態としては例えば座薬も
含まれる。 錠剤は、例えば活性成分と公知の補助剤等を混
合することにより得ることができる。該補助剤と
しては例えば、デキストロース、砂糖、ソルビト
ール、マンニトール、ポリビニルピロリドン等の
不活性希釈剤、例えばコーンスターチ又はアルギ
ン酸等の崩壊剤、例えば澱粉又はゼラチン等の結
合剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタル
ク等の滑沢剤及び／又は例えばカルボキシポリメ
チレン、カルボキシメチルセルロース、セルロー
スアセテートフタレート又はポリビニルアセテー
ト等の徐放作用を有する助剤を挙げることができ
る。錠剤は数層からなつていてもよい。 被覆剤は上記錠剤と同様にして得られた核を被
覆用に通常用いられている組成物を用いて被覆す
ることにより得ることができる。該組成物として
は例えばポリビニルピロリドン又はセラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖を含
むものを挙げることができる。被覆部分はやはり
数層から構成することもでき、錠剤に関して記載
した補助剤が使用できる。 本発明の活性成分を含有する溶液又はサスペン
ジヨンは、更に矯味剤、例えば、サツカリン、シ
クラメート又は砂糖や芳香剤、例えばバニリン又
はオレンジエキスを更に含有していてもよい。加
えてそれらは、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース等の懸濁助剤又はパラヒドロキシベンゾエ
ート等の保存剤を含有していてもよい。本発明の
活性成分を含有するカプセルは、例えば、本発明
の活性成分と例えばラクトース又はソルビトール
等の不活性担体とを混合し次いでこれをゼラチン
カプセル内にカプセル化することにより製造する
ことができる。 座薬は、例えば、本発明の活性成分と対応する
担体例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール
又はその誘導体とを混合することにより製造する
ことができる。 人において一回の投与量は経口投与において
0.5〜５mg／Kgであり、静脈内投与では0.05〜２
mg／Kgであり、筋肉内投与では0.1〜３mg／Kgで
あり、直腸内投与では0.5〜10mg／Kgである。 特に、本発明化合物及びその生理学的に許容さ
れる酸付加塩は、抗不整脈作用及びβ−交感神経
遮断作用を有しているために、特に心臓律動障害
の薬物療法、冠心臓障害の治療及び心臓病からの
急死の予防に有用である。本発明化合物の抗不整
脈活性を、犬の心臓のプルキンエ線維の電気生理
学的研究及び犬におけるウアバイン誘発心室性頻
拍を用いることにより確認した。 下記第表及び第表に本発明化合物の試験結
果をプロパフエノン（Ａ）と比較して示す。 本発明化合物の心臓の収縮強度に対する作用を
モルモツトの乳頭筋について試験した。健常な犬
及び急性梗塞を形成させた犬において血流力学的
研究を行なつた。第表における重要な基準は、
安全フアクター（safety factor、S.F.）である。
該S.F.は、抗不整脈活性、陰性筋変力（negative
inotropy）及びより高い頻度（frequency）にお
ける特に大きな交果の関係から次式：［Vmaxの
レートフアクター（Rate Factor）］×（C20 CF／
C20 Vmax）により計算されるものである。比
較のため、現在抗不整脈剤として最も優れたもの
とされているプロパフエノン（propafenone）及
びフレカイニド（flecainid）は、夫々、1.5及び
1.7のS.F.値を有する。 また、補助的な基準として、早発性フアクター
（prematurity factor）が確立された。これは、
早発性の期外収縮（premature extrasystoles）
における本発明化合物の好ましい効果を特徴付け
るものである。 本発明化合物の高い抗不整脈活性は、毒性の有
意な増大を伴うものではない。このことは、第
表に示すラツト及びマウスにおけるLD₅₀値のプ
ロパフエノン（Ａ）との比較から明らかである。

【表】

【表】

【表】 実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより詳しく説明す
る。 Ａ 出発物質の製造 製造例 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）−
フエニル］−１−プロパノン ３，４−ジメトキシ−β−2′−ヒドロキシフエ
ニル−プロピオフエノン275.4g （0.96モル）を、還流下、エピクロルヒドリン
600ml、２−プロパノール300ml及び水酸化ナトリ
ウム38.5g（0.97モル）と共に、５時間加熱し、撹
拌する。得られる塩を去し、液を減圧下濃縮
し、残渣を精製することなく次の工程に使用す
る。収量：334.2ｇ（100％） 上記と同様にして、下記化合物を得た。 Γ １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（１，２−エポキシ−３−プロポキ
シ）−フエニル］−１−プロパノン Γ １−（３，４，５−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）
−フエニル］−１−プロパノン Γ １−（２，４，６−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）
−フエニル］−１−プロパノン Γ １−フエニル−３−［2′−（１，２−エポキシ
−３−プロポキシ）−4′−メトキシフエニル］−
１−プロパノン Γ １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−
（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）−フエニ
ル］−１−プロパノン Γ １−（４−メトキシフエニル）−３−［2′−
（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）−フエニ
ル］−１−プロパノン Γ １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−
（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）−フエニ
ル］−１−プロパノン Γ １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（１，
２−エポキシ−３−プロポキシ）−フエニル］−
１−プロパノン Γ １−フエニル−３−［2′−（１，２−エポキシ
−３−プロポキシ）−フエニル］−１−プロパノ
ン Ｂ 本発明化合物の製造 実施例 １ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミ
ノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩
酸塩 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（１，２−エポキシ−３−プロポキシ）−フ
エニル］−１−プロパノン11.3ｇ（0.033モル）及
びｎ−プロピルアミン5.9ｇ（0.0999モル）を100
mlのメタノール中に溶解し、還流下3.5時間加熱
する。溶媒及び過剰のアミンを減圧留去し、得ら
れた油状残渣を150mlのイソプロパノール中に加
え、更に濃塩酸を添加する。加熱及び冷却後、得
られた結晶を回収し、乾燥し、イソプロパノール
から再結晶する。収率：8.2ｇ（56％）。融点126
℃。 実施例 ２〜49 上記実施例１と同様にして下記化合物を得た。
化合物名の前の番号は、実施例の番号と対応す
る。 ２ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルア
ミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
塩酸塩 融点151〜152℃ ３ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ−プロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点150〜151℃ ４ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノ−プロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
塩酸塩 融点135〜136℃ ５ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミ
ノ−プロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
塩酸塩 融点164〜165℃ ６ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点124〜125℃ ７ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−（2″−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−プロポキシ）−フエニル］−
１−プロパノン塩酸塩 融点109〜111℃ ８ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−（2″−ヒドロキシ
エチルアミノ）−プロポキシ）−フエニル］−１
−プロパノン塩酸塩 融点146〜147.5℃ ９ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
［2′−（２−ヒドロキシ−３−（1″−ヒドロキシ
ブト−２−イル−アミノ）−プロポキシ）−フエ
ニル］−１−プロパノンシユウ酸塩 融点195〜
197℃ 10 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ペンチ
ルアミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパ
ノン塩酸塩 融点179〜180℃ 11 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノ
ン塩酸塩 融点140〜142℃ 12 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
−アミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパ
ノン塩酸塩 融点161〜162℃ 13 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチル
−アミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパ
ノン塩酸塩 融点178.5〜179.5℃ 14 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−
プロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸
塩 融点148.5〜150℃ 15 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ−
プロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸
塩 融点166.5〜167.5℃ 16 １−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
３−［2′−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシ
ル−アミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロ
パノン塩酸塩 融点158.5〜159.5℃ 17 １−（３，４，５−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プ
ロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点133〜134℃ 18 １−（２，４，６−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルア
ミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
シユウ酸塩 融点184〜185℃ 19 １−（２，４，６−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ブチルア
ミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
シユウ酸塩 融点148〜150℃ 20 １−（２，４，６−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−tert−ペンチル
アミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノ
ン塩酸塩 融点118〜120℃ 21 １−（２，４，６−トリメチルフエニル）−３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン
塩酸塩 融点111〜112℃ 22 １−（２，４，６−トリメチルフエニル）３
−［2′−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ−プ
ロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点132〜133℃ 23 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−tert−ペンチルアミノプロポキシ）−4′−メ
トキシフエニル］−１−プロパノンシユウ酸塩
融点118〜120℃ 24 １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点109.5℃ 25 １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルアミノプロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点113.5℃ 26 １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点105.5℃ 27 １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点110〜111℃ 28 １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点124.5
℃ 29 １−（４−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルアミノプロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点114.5〜115.5℃ 30 １−（４−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−
フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点151℃ 31 １−（４−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点115.5〜116.5℃ 32 １−（４−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点142〜143℃ 33 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点147〜148℃ 34 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルアミノプロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点146〜149℃ 35 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−
フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点107.5
〜109.5℃ 36 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−（4″−メチル−1″−ピペラ
ジニル）−プロポキシ）−フエニル］−１−プロ
パノン塩酸塩 融点172〜175℃ 37 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点125〜128℃ 38 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点145〜147℃ 39 １−（２−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点94〜
96℃ 40 １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（２−
ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ
シ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点
126.5〜128.5℃ 41 １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（２−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノ−プロ
ポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩
融点154〜156℃ 42 １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（２−
ヒドロキシ−３−tert−ペンチルアミノプロポ
キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融
点120.5〜121.5℃ 43 １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポキ
シ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点
109〜111℃ 44 １−（４−メチルフエニル）−３−［2′−（２−
ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミノプロポキ
シ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点
132.5〜133.5℃ 45 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フエニ
ル］−１−プロパノン塩酸塩 融点85〜90℃ 46 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−シクロヘキシルアミノプロポキシ）−フエ
ニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点137〜140
℃ 47 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−ピペリジノプロポキシ）−フエニル］−１−
プロパノン塩酸塩 融点132〜133℃ 48 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−tert−ブチルアミノプロポキシ）−フエニ
ル］−１−プロパノン塩酸塩 融点108〜109℃ 49 １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
３−（3″−メトキシプロピルアミノ）−プロポキ
シ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩 融点
114〜116℃ 実施例 50 錠剤の製造法 ａ 成分 実施例１の化合物 75.00ｇ ミクロクリスタリンセルロース（粉末、50μm）
15.75ｇ ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン） 5.00ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース29103.75ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.50ｇ 100.00ｇ ｂ 混合及び造粒 実施例１の化合物は、必要に応じて、ふるいに
かける。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての
成分をミキサー中で混合し、該ミキサー中で適量
の造粒液（例えば、水又はイソプロパノール−ジ
クロロメタン１：１）で湿潤化する。この湿つた
混合物を適当なふるいを通過させ、乾燥室で乾燥
し、再度ふるいにかける。乾燥粒状物をミキサー
中でステアリン酸マグネシウムと混合する。 ｃ 錠剤のプレス 上記ａ）により得られた混合物を、錠剤プレス
を用いて重量40〜400mgの錠剤とした。プレス圧
と錠剤の直径は、欧州薬局方（Eur.Pharm.）に
基く試験機における崩壊時間（disintegration
time）が15分未満であり、錠剤が機械的に充分
安定であるように選択される。 実施例 51 フイルムコーテイング錠剤の製造法 Ａ 成分 ａ 錠剤 （実施例50の錠剤の製造法参照） ｂ フイルムコーテイング 適用された合計量は錠剤重量の５〜20％であ
り、下記成分から形成されている。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 77
％ マクロゴール（Ｒ）6000（可塑化剤）23％ Ｂ 錠剤の製造 （実施例50の錠剤の製造法参照） Ｃ フイルムコーテイング錠剤の製造 フイルムコーテイングの成分を適当な溶媒（例
えば、水又はエタノール／水70：30）中に溶解さ
せる。錠剤に、フイルムコーテイング装置中で前
記フイルム形成成分と可塑化剤を含有する溶液を
スプレーし、熱気流中で乾燥する。フイルムコー
テイング錠剤を乾燥室で更に乾燥する。 実施例 52 被覆錠の製造法 Ａ 成分 ａ 被覆錠の核 （錠剤の製造法参照） ｂ 被覆錠の外皮 適用した合計量は核の重量の25〜100％であり、
下記成分から形成されている。 サツカロース 51.4％ タルク 24.0％ 硫酸カルシウム半水塩 10.3％ スターチシロツプ 5.0％ アラビアゴム 3.9％ マクロゴール（Ｒ）6000 2.9％ 酸化チタン（） 1.6％ 微分散シリカ 0.8％ ドデシル硫酸ナトリウム 0.1％ 100.0％ Ｂ 被覆錠核の製造 （錠剤の製造法参照） Ｃ 被覆錠の製造 次の被覆剤用溶液、前被覆組成物及び被覆錠用
の被覆用懸濁液を用いる。 ａ 被覆剤用溶液 サツカロース 47.6％ スターチシロツプ 19.1％ アラビアゴム 3.8％ 蒸留水 29.5％ 100.0％ ｂ 前被覆組成物 タルク 70.0％ 硫酸カルシウム半水塩 26.7％ 微分散シリカ 3.3％ 100.0％ ｃ 被覆錠用の被覆用懸濁液 サツカロース 47.8％ タルク 9.6％ 硫酸カルシウム半水塩 4.8％ アラビアゴム 3.6％ スターチシロツプ 3.2％ マクロゴール（Ｒ）6000 2.9％ 酸化チタン（） 1.6％ ドデシル硫酸ナトリウム 0.1％ 蒸留水 26.4％ 100.0％ 被覆剤用核の被覆 被覆剤用核を、まず、回転容器中被覆剤用溶液
で湿らせ、次いで、充分量の前被覆組成物を用い
て粉体化し、再度自由に回転するようにする。核
を乾燥後、この操作を繰返す。次いで核を乾燥室
内で乾燥する。次いで、核を、所望の最終重量と
なるまで被覆用懸濁液で層状に被覆する。各層の
形成後、核は乾燥されなければならない。 実施例 53 カプセルの製造法 Ａ 75mg以上の活性成分の用量 １ 成分 実施例２の化合物 75.00ｇ ミクロクリスタリンセルロース（粉末、50μm）
16.25ｇ ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン） 5.00ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース29103.75ｇ 100.00ｇ ２ 混合及び造粒 実施例50b）と同様に行なう。 ３ 造粒物のカプセル中への充填 造粒物のカプセル化装置を用いてサイズ３、
２、１、又は０の硬ゼラチンカプセル中に充填す
る。各カプセル中に充填される量は、活性成分の
所望の用量により適宜決定される。 Ｂ 30〜75mgの活性成分の用量 １ 成分 実施例４の化合物 30.00〜75.00ｇ ミクロクリスタリンセルロース（粉末、50μm）
61.25〜16.25ｇ ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン） 5.00ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース29103.75ｇ 100.00ｇ 活性成分とミクロクリスタリンセルロースの合
計量を91.25ｇとする。活性成分の量は、単回投
与量の1000倍である。 ２ 混合及び造粒 実施例50b）と同様に行なう。 ３ 造粒物のカプセル内への充填 造粒物100mgを、サイズ３又は２の硬ゼラチン
カプセルにカプセル化装置を用いて充填する。 実施例 54 アンプルの製造法 １ 成分 実施例８の化合物 1.5ｇ 注射用水 全量100.0mlとする量 ２ 溶液の製造 選ばれたバツチに必要な水の90％を反応容器に
入れる。活性成分を該水中に加熱下溶解させる。
冷却後必要量の水を加えて最終容量とする。 ３ 溶液のアンプル中への充填 調製された溶液をガラスアンプル中に充填す
る。充填量は、所望の用量に応じて決定される。
次いで、ガラスアンプルを融解によりシールす
る。 ４ 滅菌 アンプルを120℃で20分間蒸気滅菌する。 実施例 55 坐剤の製造法 ａ 成分 実施例22の化合物 30〜200mg 硬脂肪（融点35〜36.5℃）合計2000mgとする量 ｂ 活性成分を含有する溶融物の製造 所望の数の坐剤に必要な量の硬脂肪を水浴中40
℃で融解する。活性成分を0.8mmふるいを通過さ
せ融解物中に混合し、懸濁物を得る。 ｃ 坐剤の製造 上記溶融物を37〜38℃に冷却し、安定的な撹拌
下坐剤型に注入する。注入量は、１個の坐剤が
2000mgとなるような量とする。溶解物の固化後坐
剤型をシールする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は、炭素数３〜５のアルキル基、
   炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数４
   のアルコキシアルキル基もしくはシクロヘキシル
   基を、R²は、水素原子を示すか、あるいは、 基NR¹R²で、ピペリジノ基、モルホリノ基も
   しくは4″−メチル−1″−ピペラジニル基を示し、 R³は、水素原子もしくはメトキシ基を示し、 R⁴は、水素原子、メチル基もしくはメトキシ
   基を示し、 ｎは、１〜３の整数を示す。］ で表わされる３−（２−ヒドロキシフエニル）−１
   −プロパノン誘導体のアミノプロパノール誘導体
   及びその酸付加塩。 ２ １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−
   ［2′−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−アミ
   ノプロポキシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸
   塩。 ３ １−（３−メトキシフエニル）−３−［2′−（２
   −ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポ
   キシ）−フエニル］−１−プロパノン塩酸塩。 ４ １−フエニル−３−［2′−（２−ヒドロキシ−
   ３−ピペリジノ−プロポキシ）−フエニル］−１−
   プロパノン塩酸塩。 ５ 請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物の
   製造法であつて、一般式 ［式中、R³、R⁴およびｎは請求項１における
   ものと同一の意味を有する。］ で表わされるフエノールエーテル類と一般式 HNR¹R² ［］ ［R¹およびR²は請求項１におけるものと同一
   の意味を有する。］ で表されるアミン類とを反応させ、必要に応じ
   て、得られる化合物を酸と反応させて酸付加塩と
   することを特徴とする製造法。 ６ 請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物と
   薬学的担体とを含有する心臓律動障害治療剤。