JPH03206039A

JPH03206039A - ニフェジピン持続性製剤

Info

Publication number: JPH03206039A
Application number: JP205690A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Nakao; 中尾　由征; Hiroyasu Tatsumi; 辰己　博康; Naohide Yamada; 直秀山田
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1990-01-08
Filing date: 1990-01-08
Publication date: 1991-09-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、簡単、かつ効率的に製造することができる、
速効性かつ持続性を有するニフェジピン持続性製剤に関
する．〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕ニフェジ
ピンは優れた冠血管拡張作用、末梢血管抵抗の減少など
の作用を有し、狭心症、高血圧症の治療剤として使用さ
れている．その作用機序はカルシウムイオンの細胞内流
入を阻害するカルシウム拮抗作用に基づくことが知られ
ている。

狭心症は、緊急を要する疾患であり、発作時にはニフェ
ジピンの血中濃度を急激に高めることが求められるため
、迅速で確実な効果を発現する製剤であることが要求さ
れる．さらに、薬剤の投与回数を減らし、服薬コンブラ
イアンスを高めるた１１４めにニフェジピン持続性製剤であることが要求されてい
る．持続性製剤としては、ニフェジピン速放部と遅放部から
なる製剤（特開昭５８−４６０１９号公報、特開昭６１
−８号公報など）、微粉化したニフェジピンを含有する
製剤（特開昭５７−５０９１３号公報など）などが提案
されている．しかし、これらの製剤は、ニフエジビン速放部と遅放部
を別々に製造する工程を経て製造される、ニフェジピン
を微粉化する工程が必要であるなどの製造工程が多くな
るという問題点がある．従って本願発明は、従来の持続
性製剤より極めて簡単に製造することができ、かつ優れ
た速効性と持続性を有するニフェジピン持続性製剤を提
供することを目的とする．〔課題を解決するための手段〕本願発明者は、上記目的を達成するために種々研究を重
ねてきたところ、ニフェジピン、エチルセルロース（以
下、ＥＣと略記する）とヒドロキシブロピルメチルセル
ロース（以下、ＨＰＭＣと略記する）よりなり、ニフェ
ジピン１００重量部に対してＥＣとＨＰＭＣとの和が１
００〜３００重量部であり、かつ、ＥＣＩＯＯ重量部に
対してＨＰＭＣが４００〜９００重量部の割合で配合さ
れたニフェジピン製剤が、並びにニフェジピン、ＥＣ，
ＨＰＭＣおよびヒドロキシプロビルセルロース（以下、
ＲＰＣと略記する）よりなり、ニフェジピン１００重量
部に対してＥＣ，ＨＰＭＣおよびＨＰＣとの和が１００
〜３００重量部であり、かつＥＣＩＯＯ重量部に対して
ＨＰＭＣとＨＰＣとの和が４００〜９００重量部の割合
で配合されたニフェジピン製剤が、ニフェジピンの作用
の速効性と持続時間の延長が図られ、かつ極めて簡単、
効率的に製造できることを見出して本発明を完威した．即ち、本発明の要旨は次の通りである．（１）ニフェジ
ピン、ＥＣおよびＨＰＭＣよりなり、ニフェジピン１０
０重量部に対してＥＣとＨ　ＰＭＣとが、その総量とし
て１００〜３００重量部の割合で配合され、かつ、ＥＣ
ＩＯＯ重量部に対してＨＰＭＣが４００〜９００重量部
の割合で配合されてなることを特徴とするニフェジピン
持続性製剤．（２）ニフェジピン、ＥＣ，ＨＰＭＣおよびＨＰＣが配
合されてなり、ニフエジビン１００重量部に対してＥＣ
とＨＰＭＣとＲＰＣとが、その総量として１００〜３０
０重量部の割合で配合され、かつ、ＥＣＩＯＯ重量部に
対してＨＰＭＣとＲＰＣとが、その総量として４００〜
９００重量部の割合で配合されてなることを特徴とする
ニフェジピン持続性製剤．本発明において、ニフェジピンに対するＥＣとＨＰＭＣ
との和またはＥＣとＨＰＭＣとＩ｛ＰＣとの和の割合は
、ニフェジピン１００重量部に対してＥＣとＨＰＭＣと
の和（さらに、ＲＰＣが配合される場合には、それをも
加えた和）が１００〜３００重量部、好ましくは１１０
〜１８０重量部、さらに好ましくは１３０〜１６０重量
部、そして最も好ましくは１５０重量部程度である．し
かして、ＥＣとＨＰＭＣ　（さらに、ＲＰＣが配合され
る場合には、それをも加えた和）との和が１００重量部
より少ない場合、ニフェジピンの溶出性が悪くなる．ま
た、３００重量部を越える場合には、ニフェジピンの溶
出性は良くなるが、例えば錠剤にした場合、錠剤が大き
くなり服用しにくくなる。

従って、上記の割合であれば、ニフェジピンの溶出性が
良く、ニフェジピンの持続性製剤、即ち徐放性製剤とし
ての溶出パターンも良く、錠剤などの製剤がコンパクト
化できる．次に、ＥＣに対するＨＰＭＣ，またはＨＰＭＣとＲＰＣ
との和の割合は、ＥＣＩＯＯ重量部に対してＨＰＭＣ，
または、ＨＰＭＣとＲＰＣとの和が４００〜９００重量
部、好ましくは、５００〜６００重量部、さらに好まし
くは５５０重量部程度である．しかしてＨＰＭＣ、また
はＨＰＭＣとＨＰＣとの和が４００重量部より少ない場
合、ニフェジピンの溶出が遅くなり血中濃度が上がらな
い．また、９００重量部を越える場合には、ニフェジピ
ンの溶出が早くなり、徐放効果がなくなる．従って、上
記の割合であれば、良好な持続性製剤、即ち徐放性製剤
を提供することができる．本発明における各威分の、特
に好ましい配合割合は、ニフェジピン１００重量部に対
して、ＥＣが１５〜３０重量部、ＨＰＭＣ　（さらに、
ＲＰＣを配合する場合にはそれをも加えた和）が１２０
〜１３５重量部の範囲である．また、ＨＰＭＣに加えて
ＨＰＣを配合する場合、ＨＰＭＣに対するＲＰＣの配合
割合は、ＨＰＭＣＩ　００重量部に対して１０−１００
重量部、好ましくは４０〜７０重量部、さらに好ましく
は５５重量部程度である．本発明の製剤には必要により
、熔解促進剤（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０
，ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなど）
、賦形剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
、部分アルファ一化デンプン、結晶セルロース、乳糖、
含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロビルスターチなど）
、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、硬化油など〉、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース
ナトリウムＡ型、カルボキシメチルセルロースなど）な
どを添加することができる．本発明の製剤は、液体をよく吸着する粉末、たとえば当
該粉末１ｇが液体２ｄ以上、好ましくは２．５ｍｌ以上
を吸着するもの（通常、２〜４ｍ，好ましくは、Ｚ５〜
３．５ｄ，特に、２．．７〜＆４−の液体を吸着するも
の）（以下、高吸着性粉末ともいう）を、通常、１５〜
４０重量％、好ましくは、２０〜３０重量％、特に好ま
しくは、２５重置％程度含む粉末混合物に、ニフェジピ
ン、ＥＣおよびＨＰＭＣ　（さらに所望によりＲＰＣ）
よりなる層を被覆してなるか、または粉末混合物にニフ
ェジピン、ＥＣおよびＨＰＭＣ　（さらに所望によりＨ
ＰＣ）を吸着させてなる製剤よりなるものであることが
好都合である．当該高吸着性粉末の粒子径は、通常、４０〜２００μｍ
、好ましくは、４５〜１７５μｍであり、また多孔性粉
末であることが好適である．高吸着性粉末の具体例とし
ては、例えばメタケイ酸アルξン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、合威ヒドロタルサイトなどが例示される．上記高吸着性粉末に加えて配合される粉末としては、例
えばその粒子径が１５０〜５００μｍ，特に２５０〜３
５５μｍのものが好適であり、かかる粉末としては、例
えば結晶セルロース、部分アルファ−化デンプン、乳糖
、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシブロピルスターチなど
が例示される．ニフェジピン、ＥＣおよびＨＰＭＣ　（
さらに所望によりＲＰＣ）の総量１００重量部に対して
、上記粉末混合物は通常、５０〜８００重量部、好適に
は１５０〜２５０重量部配合される．本発明の製剤は、
例えば次の様にして製造される．即ち、ニフェジピンを
適当な溶媒（例えば、エタノール、塩化メチレン、エタ
ノール・塩化メチレン混液、アセトン、アセトン・エタ
ノール混液なと）に溶解させてニフェジピン溶液を調製
する．その際、溶解補助剤（例えば、ステアリン酸ボリ
オキシル４０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレ
ンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウムなど）を使用
することが好ましい．一方、ＥＣおよびＨＰＭＣまたは
ＥＣ，ＨＰＭＣおよびＨＰＣを上記と同様の溶媒に溶解
させて高分子化合物混合溶液を調製する．このニフェジ
ピン溶液と高分子化合物混合溶液とを均一に混合し、こ
れを、例えばメタケイ酸アル壽ン酸マグネシウム、結晶
セルロース、部分アルファ−化デンブン、乳糖などの混
合末に噴霧して、コーティングすることによって、ニフ
ェジピン被覆（吸着）組戒物を調製する．当該組威物は常法によって錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
散剤などに製剤化することができる．特に本願発明の製
剤は、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの態様とすること
は勿論のこと、上記ニフェジピン被覆（吸着）組底物は
打錠が容易であることから、極めて容易に錠剤化するこ
とができる．本発明の製剤は、通常経口的に投与される．その投与量
はニフェジピンとして、１日２０〜４０■程度であり、
１日１〜２回の投与で十分その薬効が発揮される．〔作用・効果］本発明のニフェジピン持続性製剤はその製造が極めて簡
単、かつ効率的である．しかも、本発明のニフェジピン
持続性製剤によれば、ニフエジビンの溶出をコントロー
ルしたマトリソクスから、速やかにニフヱジピンが有効
血中濃度にまで吸収され、血中濃度を長時間、治療濃度
域に維持し作用の持続化をはかることができる．しかし
て、本発明の製剤を使用すれば、その投与回数が少なく
なるので、服用に便利であり服薬コンブライアンスを高
めることができ、投与のたびに起こる血中濃度の変動が
少なくなるので薬効発現が安定するという効果を有する
．〔実施例〕以下に実施例および比較例を示して、本発明によるニフ
エジビン持続性製剤を説明するが、本発明はこれら実施
例により何ら限定されるものではない．なお、以下の記載において、ニフェジピン溶液とは、ニ
フェジピン（２０■）をステアリン酸ボリオキシル４０
（４■）とともにエタノール・塩化メチレン（重量比６
：４）混液１２０ｄに溶解したものをいう．実施例１ＥＣ３■、ＨＰＭＣ１８■、ＨＰＣ９■（ニフェジピン
重量に対して０．１５：０．９：０．４５）をエタノー
ル・塩化メチレン（重量比６：４）混液３００ｄに溶解
し、この溶液とニフェジピン溶液を均一に混合した。

上記で調製した混合溶液をイノシリン、結晶セルロース
、乳糖、部分アルファ一化デンブンなどに噴霧・コーテ
ィングすることにより組底物を得た。これをクロスカル
メロースナトリウムＡ型とステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し打錠した．つづいて、ＨＰＭＣ，マクロゴ
ール６０００、ステアリン酸、酸化チタン、三二酸化鉄
を用いた常法によりフイルムコーティングし、ニフェジ
ピン２０■を含有する錠剤を製造した。

実施例２Ｅ　Ｃ　４．　５■、ＨＰＭＣＩ６．５■、ＲＰＣ９■
（ニフェジピン重量に対して０．　２　２　５　：　０
．　８　２　５　：０．４５）をエタノール・塩化メチ
レン（重量比６：４）混液３００ｄに溶解し、この溶液
とニフェジピン溶液を均一に混合した．以下、実施例１と同様にして錠剤を製造した．実施例３ＥＣ５■、ＨＰＭＣ１　５■、ＨＰＣ１　０■（ニフェ
ジピン重量に対して０．　２　５　：　０．　７　５　
：　０．　５　）をエタノール・塩化メチレン（重量比
６：４）混液３００ｄに溶解し、この溶液とニフエジビ
ン溶液を均一に混合した．以下、実施例１と同様にして錠剤を製造した．実施例４ＥＣ６■、ＨＰＭＣ２４■（ニフエジビン重量に対して
０．３：１．２）をエタノール・塩化メチレン（重量比
６：４）混液３００１ｄに溶解しこの溶液と、ニフェジ
ピン溶液を均一に混合した．以下、実施例ｌと同様にし
て錠剤を製造した．実施例５ＥＣ４■、ＨＰＭＣ１６■（ニフェジピン重量に対して
Ｏ．ｌ０．８）をエタノール・塩化メチレン（重量比６
：４）混液３００ｄに溶解しこの溶液と、ニフェジピン
熔液を均一に混合した。

以下、実・施例１と同様にして錠剤を製造した。

実施例６ＥＣ２■、ＨＰＭＣ１２■、ＲＰＣ６■（ニフエジビン
重量に対して０．１：０．６：０．３）をエタノール・
塩化メチレン（重量比６：４）混液３００一に溶解し、
この溶液とニフェジピン溶液を均一に混合した。

以下、実施例ｌと同様にして錠剤を製造した。

実施例７ＥＣ６■、ＨＰＭＣ５４■（ニフエジビン重量に対して
０．３７２．７）をエタノール・塩化メチレン（重量比
６：４）混液３００ｄに溶解しこの溶液と、ニフェジピ
ン溶液を均一に混合した．以下、実施例ｌと同様にして
錠剤を製造した．実施例８ＥＣ１２■、ＨＰＭＣ３２■、ＲＰＣ１６■（ニフェジ
ピン重量に対して０．６　：　１．６　：　０．８）　
ヲエタノール・塩化メチレン（重量比６：４）混液３０
０ｄに溶解し、この溶液とニフェジピン溶液を均一に混
合した。

以下、実施例１と同様にして錠剤を製造した．比較例ＩＨＰＭＣ３０■（ニフェジピン重量に対して１．５）を
エタノール・塩化メチレン（重量比６：４）混液３　０
　０ｄに溶解し、この溶液とニフエジビン溶液を均一に
混合した。

以下、実施例１と同様にして錠剤を製造した。

比較例２ＥＣＩＯ■、ＨＰＭＣ２０■（ニフェジピン重量に対し
て０．５：１．０）をエタノール・塩化メチレン（重量
比６　：　４　）　？Ｒ液３００Ｉｉに溶解し、この溶
液と、ニフェジピン溶液を均一に混合した。

以下、実施例１と同様にして錠剤を製造した．実験例ｌ
（溶出試験）実施例１〜４および比較例１〜２の錠剤を試料として用
い、下記の通り溶出試験を行った。試験は２Ｉ！．のビ
ーカーに入れた日本薬局方Ｘ■収載の崩壊試験法の第１
液（ＰＨ１．２）２ｍ２中に、試料１錠（ニフエジビン
２０■含有）を加え、日本薬局方Ｘ■収載のパドル法（
回転数１００ｒｐｍ）に準じて行い、経時的にサンプリ
ングし、溶出してきたニフェジピン量を分光光度計（測
定波長３３５ｎｍ）で測定した。その結果は第１図に示
す通りである．実験例２（血中濃度測定試験）一夜絶食したビーグル大（体重１２．４〜１５．２ｋｇ
）　４頭に実施例３および４の試料錠剤１錠（ニフェジ
ピン２０■含有）、対照として市販のニフェジピン含有
徐放性製剤をそれぞれニフェジピンとして２０■／頭、
経口投与し、投与後０．５、ｌ、２、３、４、６および
８時間後の血漿中のニフエジビン濃度をクロスオーバー
法により測定した。

その結果は第２図に示す通りである．血漿中ニフェジピ
ン濃度の測定は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）
法により行った．なお、測定条件は下記の通りである．ＨＰＬＣ定量条件器機：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　　ＬＣ−３Ａカラム：　μ−
Ｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ　　Ｃ　１　８　（５　μ）４
１ａｌＸ１５ａｉ移動相：１％酢酸水溶液：アセトニトリル（５０：５０
）流速：ｌ．Ｑｄ／細ｉｎ検出波長：２３８ｎｍ内標準：ｐ−ヒドロキシ安患香酸ｎ−ブチル

【図面の簡単な説明】

第ｌ図は溶出試験の結果を示すグラフである。第２図は血中濃度測定試験の結果を示すグラフである．第１図０．５　１．０２．０３．０５．０７．０ｇ１ｔ間（ｈ「）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ニフェジピン、エチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースよりなり、ニフェジピン１
００重量部に対して、エチルセルロースとヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとが、その総量として１００〜
３００重量部の割合で配合され、かつ、エチルセルロー
ス１００重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが４００〜９００重量部の割合で配合されてな
ることを特徴とするニフェジピン持続性製剤。
（２）ニフェジピン、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースが配合されてなり、ニフェジピン１００重量部に
対してエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとヒドロキシプロピルセルロースとが、その総
量として１００〜３００重量部の割合で配合され、かつ
、エチルセルロース１００重量部に対してヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロー
スとが、その総量として４００〜９００重量部の割合で
配合されてなることを特徴とするニフェジピン持続性製
剤。