JPH03206041A - 水晶体の混濁予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〉 本発明は眼球における水晶体の混濁予防治療剤に関する
ものであり、更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化
合物と特定のフェノキサジン誘導体とを併用することに
より顕著な効果を示す水晶体の混濁予防治療剤に関する
ものである． （従来の技術） 眼球内の水晶体は、水分約６５％と蛋白質約３５％とを
主成分としており、他の組織と比較して、高比率で蛋白
質を含んでおり、この高濃度の蛋白質が種々の生体制御
を受けつつ、細胞内の水と親水コロイド状態を形成保持
することにより、透明性を維持しているが、何等かの原
因で、この透明であるべき水晶体に濁りが生じると、網
膜に到達すべき光の量が減少し、当然のことながら、そ
の濁りの程度に応じて視力が低下する． 上記のような水晶体が濁る場合の代表例として、白内障
という疾病が知られている．この白内障には、先天性白
内障と後天性白内障とがあり、後者は更に老人性白内障
、外傷性白内障や糖尿病性白内障等に分類されており、
その発症要因としては、水晶体に栄養を与える房水の内
容に変化があり、水晶体嚢等で栄養障害が起こったり、
嚢等自体に障害が発生して栄養を吸収できなくなったり
、あるいは、老廃物を外部に排出できないためそれらが
内部に蓄積されてしまったりすること等、いくつかの説
が唱えられている． （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、上記説明した白内障を含め、水晶体の混
濁には未だ解決できない問題が多くあるので、水晶体の
混濁を防止したり治療したりするための薬剤には、特効
薬的なものが存在せず、視力の回復や混濁の進行防止に
有意な効力を発揮する薬剤が使用されている状態である
． 一方、本発明の発明者の一部は、特定の有機ゲルマニウ
ム化合物を主剤とした薬剤が、水晶体の混濁を有意に防
止或いは治療し得ることを見いだし、すでに特許出願を
行なっているが、更に優れた効果を示す薬剤の開発研究
を進めていた． 本発明は上述した従来技術を背景として、水晶体の混濁
の効果的な防止並びに改善を可能とする薬剤を提供する
ことを目的としてなされたものである． 又、本発明の他の目的は、この種の薬剤が比較的長期間
に亘って投与されるものであることに鑑み、毒性や副作
用のない水晶体の混濁予防治療剤を提供することにある
． （問題点を解決するための手段） 上記目的を達戒すめために本発明が採用した構成は、式 ＲＩ　　　Ｒ３ １１ （Ｇｅ　−　Ｃ　−　ＣＨ−ＣＯＸ）２０３　　　　・
・・（　１　）一 Ｒ２ （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は水素原子又は同一或いは異なる
メチル基．エチル基等の低級アルキル基又は置換若しく
は無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基，〇一低級アルキ
ル基，アミノ基又はＯ　−Ｙ”　［Ｙはナトリウム，カ
リウム等の金属又はリゾチーム，塩基性アミノ酸等の塩
基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表わ
される有機ゲルマニウム化合物と、フェノキサジン誘導
体とを有効成分とすることを特徴とするものである． 以下に本発明を詳細に説明する．本発明の水晶体の混濁
予防治療剤は、上記式（１）で表わされる特定の有機ゲ
ルマニウム化合物を有効成分としているので、まずこの
化合物について説明すると、これは３つの置換基Ｒ１乃
至Ｒ３と酸素官能基ＯＸとを有するプロビオン酸誘導体
とゲルマニウム原子とが結合したゲルミルプロビオン酸
を基本骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原
子と酸素原子とが２：３の割合で結合したものである．
ここで前記置換基Ｒ１乃至Ｒ３は水素原子や、メチル基
．エチル基，プロビル基，ブチル基等のいわゆる低級ア
ルキル基又は置換され若しくは置換されていないフェニ
ル基を示し、置換基Ｘは水酸基．〇一低級アルキル基，
アミノ基又はＯ−Ｙ＋で表わされるカルボンの塩をそれ
ぞれ、示している．Ｙはナトリウム，カリウム等の金属
（但し、一価のものに限られない〉又はリゾチーム或い
はリジン等の塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有す
る化合物を示している．又、置換基Ｒ１及びＲ２はゲル
マニウム原子のα位に、置換基Ｒ３は同じくβ位に結合
しており、従って本発明剤に使用する有機ゲルマニウム
化合物としては以下のものを例示することができる． Ｉ （Ｇｅ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）ｚｏｓＣＨ３ Ｉ （Ｇｅ−ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＯＯＨ）ｚｏ３ＣＨ３ ■ （Ｇｅ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ）２０３謬 ＣＨ３ ＣＨ３ １ （Ｇｅ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）ｚｏ３璽 ＣＨ３ （Ｇｅ−ＣＨ−ＣＨｚ−ＣＯＯＨ）２０：ｓ１ Ｃ６Ｈ５ ・・・・・・（１−２） ・・・・・・（１−３） ・・・・・・（１−４） ・・・・・・（１−５） ・・・・・・（１−６） ＣＨ３ １ （Ｇｅ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ）２０３　　・・・・・
・（１−７）蜜 Ｃ６Ｈ５ （Ｇｅ−ＣＨｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３〉２０ｓ’　−
　−　（１−８）（Ｇｅ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＯＮＨｚ
）ｚｏｓ　　　　−−−（１−９）（Ｇｅ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈｚ−Ｃｏｏ−Ｎａ’″）２０３　　　＝−　　（１−
１０）而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様
々な方法により製造することができる．即ち、前記式（
１）においてＸ−ＯＨのものは、例えば下記式反応式に
示すように、予め置換基Ｒ１乃至Ｒ３を導入しておいた
トリクロルゲルミルプロピオン酸（ａ）等のトリハロゲ
ルミルプロビオン酸を加水分解すれば良い．反応式 一方、式（１〉においてＸ−〇一低級アルキル基のよう
なものは、例えば、上記化合物（ａ）にチオニルクロラ
イド等を作用させて対応する酸ハロゲン化物に変換し、
この酸ハロゲン化物に対し上記低級アルキル基に対応す
るアルコールを反応させた後に、加水分解すれば良く、
又、式（１）においてＸ−ＮＨ２のものは、例えば前記
酸ハロゲン化物にアンモニアを作用させた後に加水分解
すれば良い．更に、式（１〉においてＸがｃｏｏ−ｙ＋
で表わされ、Ｙが金属であるものは、上記化合物（ａ）
に対し対地する金属水酸化物を作用させれば良く、Ｙが
塩基性基を有する化合物であるものも、公知の酸一塩基
反応に従えば良い．上記のようにして得られた有機ゲル
マニウム化合物についての核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）ス
ペクトルや赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル等の機器分析
の結果は、上記の化合物が一般式（１）で示されるもの
であることを良く支持している．尚、上記有機ゲルマニ
ウム化合物を表わす式は、それらを結晶として単離した
状態に相当するもので、水溶液中ではゲルマニウムー酸
素結合が加水分解を受け、例えば前記化合物（１−１）
では、 （ＨＯ）ｓ−Ｇｅ−ＣＨｚ−ＣＨ２−ＣＯＯＨなる構造
をとることがわかっている． 尚、上記化合物中では、化合物（１−１）が比較的入手
容易である点で、好ましい．一方、本発明で使用するフ
ェノキサジン誘導体とは、 基本構造式 で表わされるものであり、とりわけ、式で表される１−
ハイドロキシ−５−オキソー５Ｈ−ビリド（３、２−ａ
〉フエノキサジン−３−カルボン酸く一般名：ビレノキ
シン〉、もしくはそのナトリウムやカリウム等の金属と
の塩が好ましい．尚、この化合物は従来から白内障の治
療に使用されており−、その結果は論文により紹介され
ている（例えば、臨眼１１：２７２、１９５７）， 又、上記基本構造式で表される他のフエノキサジン誘導
体については、特公昭５５−１０５７０号公報に開示さ
れている． 而して、本発明の水晶体の混濁予防治療剤は、上記のよ
うに合威した有機ゲルマニウム化合物と上記フェノキサ
ジン誘導体とを有効成分としたものであり、好ましくは
ホウ酸、イブシロンアミノカプロン酸、バラオキシアミ
ノ安息香酸メチル及びクロロブタノール等の公知戊分と
共に点眼液に製剤して投与する．この場合、液性をアル
カリ性とすれば、上記説明した本発明剤の有効成分であ
る有機ゲルマニウム化合物等の溶解性が向上する．本発
明の有効成分である有機ゲルマニウム化合物は、毒性が
極めて低く、且つ、副作用がほとんど無いことを特徴と
しており、一方のフェノキサジン誘導体も長く白内障治
療薬として使用されその安全性は証明されている．また
、本発明剤の両有効成分がこのような特徴を有している
ため、使用量は比較的自由に定めることができるが、点
眼剤とする場合は、有機ゲルマニウム化合物を、ｌｍｌ
中に５−５００ｍｇ程度、又、フェノキサジン誘導体を
、ｌｍｌ中に０．０５−（１５ｍｇ程度含有するよう、
調製できればよい． 尚、本発明剤を、例えば有機ゲルマニウム化合物を含む
剤と７エノキサジン誘導体を含む剤とに分けて製剤して
おき、必要時に混合して使用するようにしてもよいこと
は勿論である． （実施例） 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する． 実験動物としては、生後１箇月齢（１２匹）と５箇月齢
（１２匹）の老化促進マウスが用いられた．両月齢群と
も３群にわけ、第１群には１−ハイドロキシ−５−オキ
ソー５Ｈ−ビリド（３、２−ａ）フェノキサジン−３−
カルボン酸（一般名：ビレノキシン）を１ｍｌ中に０．
０５ｍｇ含有する液（以下、ビレノキシン液と略す）、
第２群には有機ゲルマニウム化合物（１−１＞を４％含
有する液（以下、Ｇｅ液と略す〉とビレノキシン液の両
液、そして第３群（対象群〉には表面活性抑制剤を含む
蒸留水をプラセボ液として、それぞれ１日４回、週６日
の割合で点願を行なった．各固体は、点眼開始前、３０
日後、６０日後、９０日後及び１２０日後に、ナトリウ
ムネンブタール（商品名〉の０．７ｍｌ／Ｋｇの腹腔内
注入麻酔下、ミドリンＰ（商品名〉で散瞳後、実体顕微
鏡により水晶体観察を行なった． 老化促進マウスの水晶体所見は、大まかに、透明、紋理
形成、歪み、皮質混濁の４項目に分類できる．ここでい
う透明とは、水晶体に何らの異常もなく、網膜血管を透
視できるものをいい、紋理形成とは、水晶体に同芯円の
リングが２−５本存在するものをいう．又、歪みとは、
水晶体の屈折異常のため眼底像にひずみを起こしている
場合であり、皮質混濁とは、水晶体皮質に楔状又は澗漫
性の混濁が発生しているものをいう．尚、中には紋理形
成と歪みの二つの症状が重複しているものもあり、その
ような場合にはより強い変化を示す方を異常所見として
採択した． １生ｔ＊　ｉ箇月齢点眼開始実験 点眼前の生後１箇月齢の若い老化促進マウスの眼の検査
では、対象群を含めて大多数の個体は何ら異常が認めら
れない透明な水晶体であったが、第１群（Ｇｅ液とビレ
ノキシン液との併用群）の１個体に軽い皮質混濁と無眼
球症が認められた． 点眼開始後３０日目の検査では、点眼前にあった皮質混
濁は消失していた．しかし、水晶体にリング上の紋理が
、第１群（ビレノキシン液投与群）で１眼、第２群（Ｇ
ｅ液とビレノキシン液との併用群）で１眼、そして第３
群（対象群）で２眼、それぞれ発生した．又、点眼６０
日目の検査では、第１群の１眼と第３群の４眼に、紋理
形成及び歪みによる水晶体異常が認められた． 点眼９０日目の検査では、第１群の透明水晶体５眼も、
紋理形成（５眼）か歪み（１眼）を起こし、初期白内障
が起きているのが［！察された．水晶体に歪みを起こし
た第３群の４眼は、この検査では前回と同じで、所見の
上では変化は見られなかった．一方、第２群の水晶体は
、この検査のときでも透明と判断される良好な状態を示
した． 点眼１２０日目の検査では、第１群で９０日目の２眼に
みられた歪みが、この検査では消失していた．又、第３
群でも歪みと判定された４眼の水晶体のうち１眼で歪み
が消失しており、歪みが必ずしも固定的な変化ではない
ことを示した．一方、第２群では、実験中途で１匹が死
亡したが、残りの個体はこの検査でもすべて透明と判定
された． 以上の結果を以下の表１に、又、各群の水晶体における
症状の比率を第１図乃至第３図に示す． この実験により、本発明剤の予防効果が確認されたもの
といえる． ２生後５箇月齢点眼開始実験 生ｆ＆５箇月齢の老化促進マウスは、水晶体周辺に１−
２本の痕跡的なリング形成が出現し始めていたが、まだ
眼底の透明度も良好であったので、一応透明と見做して
点眼を開始した． 点眼開始後３０日目の検査では、第２群の２眼と第３群
の４眼に明瞭な紋理が出現したが、第１群では変化は認
められなかった．点眼６０日目の検査では、第１群及び
第２群ではいずれも透明と判定される良好な経過を辿っ
たのに対し、対象群である第３群の４眼に紋理形成に加
え、歪みも併発した．点眼９０日目の検査では、第１群
及び第２群で紋理形成（１６眼）か歪み（２眼）を起こ
す著しい変化がみられた．このとき第３群の４眼は、い
ずれも歪みと判断され、水晶体に強い変化が認められた
． 点眼１２０日目の検査では、第１群及び第２群のすべて
の水晶体（１６眼〉に紋埋形成が認められ、特に第１群
（ビレノキシン液投与群〉では、歪み（４眼〉を伴う悪
化の傾向がみられた．一方、対象群である第３群では、
４眼中１眼に歪みの消失がみられたが、別の１眼に皮膚
混濁が発生し、更に白内障が進行するものと認められた
． 以上の結果を以下の表２に、又、各群の水晶体における
症状の比率を第４図乃至第６図に示す． この実験により、本発明剤の進行防止ならびに治療効果
が確認されたものといえる．（本頁以下余白） （発明の効果〉 以上の実験から明らかなように、第１群及び第２群にお
いては、第３群に比較して老化促進マウスの白内障の進
行を防止あるいは停止させる効果のあることがわかった
が、ビレノキシン液を単独で投与した群では、小数なが
ら白内障が進行する個体が認められ、必ずしも絶対的な
効力を発揮するとはいえないよ．うであった．これに対
して第２群即ちＧｅ液とピレノキシン液との併用群では
、すべての水晶体が長期にわたって透明性が維持される
結果を示し、そればかりか、皮質混濁を起こした重篤な
症状の水晶体さえ透明化するという、著しい改善効果を
示した． 尚、化合物（１−１）以外の化合物を使用した場合も、
ほぼ同様の結果を示した．従って、本発明は非常に優れ
たものといえる．

【図面の簡単な説明】

図面はすべて各点眼群における症状の分布を百分率で示
したもので、第１乃至第３図が生後１箇月齢点眼開始実
験における結果を、又、第４乃至第６図が生後５箇月齢
点眼開始実験における結果をそれぞれ表している．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は水素原子又は同一或いは異なる
   メチル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しく
   は無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキ
   ル基、アミノ基又はＯ−Ｙ＾＋［Ｙはナトリウム、カリ
   ウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の塩基
   性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物と、フェノキサジ
   ン誘導体とを有効成分とすることを特徴とする水晶体の
   混濁予防治療剤。 ２　式（１）で表わされる有機ゲルマニウム化合物が、
   Ｒ＿１乃至Ｒ＿３が水素原子、Ｘが水酸基のものである
   ことを特徴とする請求項１記載の水晶体の混濁予防治療
   剤。 ３　フェノキサジン誘導体が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍ水素原子又はナトリウム、 カリウム等の金属を示す） で表わされるものであることを特徴とする請求項１記載
   の水晶体の混濁予防治療剤。 ４　有機ゲルマニウム化合物及び／又はフェノキサジン
   誘導体がナトリウム塩として含まれていることを特徴と
   する請求項１乃至３記載の水晶体の混濁予防治療剤。 ５　ホウ酸、イプシロンアミノカプロン酸、パラオキシ
   アミノ安息香酸メチル及びクロロブタノール等の公知成
   分と共に点眼液に製剤されていることを特徴とする請求
   項１乃至４記載の水晶体の混濁予防治療剤。 ６　少なくとも有機ゲルマニウム化合物及びフェノキサ
   ジン誘導体が分離して製剤され、用事混合して使用する
   ものである請求項１乃至５記載の水晶体の混濁予防治療
   剤。