JPH03209314A - 点眼薬溶液用の保存剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に点眼薬溶液（ｏｐｈａｔｈａｌｉｃ　５
ｏｌｕｔｉｏｎ）に使用される保存剤に関し、より詳細
には、点眼薬溶液中の保存剤として塩化セパゾニウム又
は類似化合物の使用に関する。

本発明を要約すれば、保存剤としてセパゾニウム又は類
似のイミダゾリウム化合物の塩を含有して成る点眼薬製
剤が提供されることである。

塩化セパゾニウムは下記構造式： を有する第四イミダゾリウム誘導体である。

塩化セパゾニウムに対するＩ　ＵＰＡＣ化学名は塩化１
−　［２，４−ジクロロ−β−（２，４−ジクロロベン
ジルオキシ）フェネチル］−イミダゾリウムである。塩
化セパゾニウムはベルギー（Ｂｅｌｇｉｕｍ）のヤンセ
ン・ファーマシューチカ・オプ・ベールス（Ｊａｎｓｓ
ｅｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　ｏｆ　Ｂｅｅｒｓ
ｅ）から購入できる。

米国特許第３，９９１．２０２号は塩化セパゾニウムの
ようなイミダゾリウム塩は抗菌剤として有用であること
を開示している。米国特詐第３，９９１．２０２号はミ
ダゾリウム塩はイヌ小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ
　ｃａｎｉｓ）、毛癒白癖菌（Ｔｒ　１ｃｈｏｐｈｙｔ
ｏｎｉ＋ｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癖菌（
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒ−ｕｍ）、フィア
ラ７才う・ヴエＪレコサ（Ｐｈ　ｉａ　１ａｐｈｏｒａ
ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、クリブトコックス赤ネオ７オル
マンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａ
ｎｓ）、カンジダ・トロとカリス（Ｃａｎｄｉｄａ　ｔ
ｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、ケカビ属（Ｍｕｃｏ
ｒ）、アスペルギルス・フミガラス（Ａｓｐｅｒｉｇｉ
ｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａ−ｔｕｓ）、スボロトリクムψ
シェンキ（５ｐＯ「ｃ）ｔ　ｒ　ｉｃｂｕｍｓｅｈｅｎ
ｋｉｉ）、ミズカビ（Ｓａｐｒｏｌｅｇｎｉａ）属、ヒ
ナ又は鶏白痢菌（Ｓａｌｍｏｎｅｊｌａ　ｇａｌｌｉｎ
ａｒｕ＋ｉ　ｐｕｌｌｏｒｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　ａｅｒｕ−ｇｉｎｏｓａ）、豚丹毒菌（Ｅｒｙ
ｓｉｐｅｌｏｔｈｒｆｘ　１ｓｉｄｉｏｓａ）、溶血性
葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｈａｍｏｌ
ｙｔｉｃｕｓ）及び化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）のような微生物を防除
できることを開示している。０゜ｌないし１０重量％の
範囲の濃度のイミダゾリウム塩が黴及び細菌の両者を駆
除するのに有効であることが見出された。

点眼薬溶液は下記の特性：長い保存寿命、効果的な抗菌
活性、患者への快適性、活性剤の浸透及び最少の副作用
を有するように処方される。これらの製剤からの組織反
応は一つ又は多数の特異的な利益を得るために屡々許容
されている。しかし、恐らくは主たる疾患の経過に何等
の有益な効果を与えることもなく、特異的な薬品の成分
が重大な床厚性疾患を誘発する状況が屡々存在する。

塩化ベンジルアルコニウム（ＢＡＫ）は今日点眼薬溶液
に最も広く使用されている保存剤である。

ＢＡＫはイオン性吸引後細菌を破壊する強力な陽イオン
性活性剤である。Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ、１５．４．２４６−２５９頁、１９７６年、４月、
においてツイスタ−（Ｐｆ　１ｓｔｅｒ）等はＢＡＫ含
有製剤は重大な血漿膜破裂及び角膜に８ける細胞の死を
引き起こすことを見出した。ツイスタ−等は角膜上皮表
面に及ぼす局所的薬品、賦形剤及び保存剤（即ちＢＡＫ
）の効果を研究するために走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を
使用した。角膜をＢＡＫの０．０１％溶液で処理すると
、上部の二層の細胞が剥離する結果を招いた。細胞の死
が起こる時に、微小絨毛（ｍｉｃｒｏｖｉ　ｌ〜Ｉｉ）
の損傷と細胞間密着帯の破壊により重大な膜の破裂が随
伴した。ツイスタ−等は、ＢＡＫ含有製剤の頻用は上皮
の治癒経過に対する床厚的な障害として作用し、涙膜の
破壊時間の短縮の可能性があることを見出した。

バーシュタイン（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ）等はＩｎｖｅｓｔ
、　Ｏｐｈｉｈ−ａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、　　Ｓｃｉ、　
　１６．１０．８９９−９１１頁、１９７７年、１０月
、において、角膜に及ぼす極めて低濃度の保存剤（例工
ｌ；Ｉ’　Ｂ　Ａ　Ｋ　、チメロサール及びアン７オテ
リシンＢ）の効果を研究するために連続的電子生理学的
（ｅｌｅｃＬｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ）検査及びＳ
ＥＭを使用した。

バーシュタイン等は、ＢＡＫはｏ、ｏｏｉ％程度の低濃
度で短時間にイオンの輸送を増大させ、次いで抵抗の減
少と同時に起こる表面細胞層の重大な破壊を伴って、大
きく上皮の抵抗性を減少さることを見出した。バーシュ
タインはＩｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈ−ｔｈａｌｍｏｌ、Ｖ
ｉｓ、　Ｓｃｉ、、１９．３．３０８−３１３頁、１９
８９年、３月、において、ＳＥＭにより測定したところ
、０゜００１％ないし０．０１％の間の濃度で角膜の上
皮細胞に対し漸増する損傷の増加を起こすことを見出し
た。

ＢＡＫは０．００４％ないし０．０２％の範囲の濃度で
点眼薬溶液に商業的に使用されている。上記に記したＳ
ＥＭによる研究によれば、成程度の上皮表面細胞の損傷
が低濃度で発現し、及び広範囲の損傷が高濃度で現れる
ことを解明している。

角膜上皮細胞に悪影響を与えずに、点眼薬溶液中で使用
される保存剤に対する必要性が存在する。

各論文の日付（例えば１９７６年）はこの必要性が数年
間に互って存在し、未だ満足されていないことを示唆し
ている。

従ってＢＡＫのように効果的であるが、ＢＡＫに関連し
た上皮細胞の損傷を起こさない点眼薬溶液のための保存
剤を提供することが本発明の目的である。

従って本発明は保存剤として式■ 上式中： ｎは１ないし６の整数であり、； Ａｒ＋はフェニル又はｌ、２又は３ハロ、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル又はＣ，−Ｃ，アルアルコキシ基で置換されたフ
ェニルであり： 各Ａｒｌは独立に二つのハロ基で置換されたフェニル基
であり；及び Ｘは製薬学的に許容できる陰イオンである、の製薬学的
に許容できるイミダゾリウム塩を含存して成る点眼薬製
剤を提供する。

好適にはｎは２ないし４の整数であり、最も好適には２
である。

Ａｒ、は好適には未置換のフェニル基である。

Ａｒ、の場合フェニル基を置換するハロ基はフルオロ、
クロロ、ブロモ又はヨードであることができる。好適に
は、ハロ基はクロロ基である。

好適にはＸは弗化物、塩化物、臭化物又は沃化物陰イオ
ンのようなハロゲン化物陰イオンである。

最も好適には陰イオンは塩化物イオンである。

最も好適にはイミダゾリウム塩は塩化セパゾニウムであ
る。

式Ｉのイミダゾリウム塩は抗−感染剤、ステロイド及び
非ステロイド組成物、抗−炎症剤、うっ血除去剤、抗緑
内障剤、潅注用組成物、診断剤、人工涙組成物、コンタ
クトレンズ溶液及び上記の複合製品を含む広範囲の点眼
剤生成物中の保存剤として利用できる。これらの製剤は
溶液、懸濁液、軟膏又はゲルの形態であることができる
。

式■のイミダゾリウム塩は全組成物の約０．０１５重量
％ないし約０．０３重量％の範囲で上記生成物中で利用
できる。全組成物の約０．０３重量％以上の量では目に
対して刺激原となることがある。

塩化セパゾニウムは有効な保存剤であり、点眼薬溶液中
に塩化セパゾニウムを使用することはＢＡＫを使用する
よりも安全であることを示す実験が行われた。実験はモ
ルモットの感作試験、保存性効果試験及び目の損傷に関
する比較研究を含んでいる。

モルモットの感作試験から得られた結果によれば、塩化
セパゾニウムは接触感作に対する傾向を有していないこ
とが示された。目は塩化セパゾニウムを含む点眼薬溶液
で感作されることはないと結論付けることができる。

保存性効果試験は米国薬局法の指針に従って行われた。

特に、各種の濃度の塩化セパゾニウムが米国薬局法Ｘｒ
Ｉの、目に有害である三種の異なる病原体に対する抗菌
的活性を要求する米国薬局法の指針に合致する最低濃度
を決定するために試験された。保存剤効果試験によれば
、塩化セパゾニウムの０．０１５％溶液が抗菌効果に対
する米国薬局法Ｘ■に合格することが示された。商業的
に入手し得る点眼薬溶液で最も多く認められる濃度であ
る、ＢＡＫの０．０２％溶液も、米国薬局法Ｘ］Ｉに合
格する。

塩化セパゾニウム又はＢＡＫを投与することによるニュ
ーシーラント白兎における角膜上皮の損傷を評価するた
めに、目の損傷の比較研究はＳＥＭ及び光学顕微鏡を使
用した。二つの群の兎がランダムに選ばれた。一つの群
では各兎は一つの目に塩化セパゾニウム、他の目にはＢ
ＡＫの点眼を受け、この場合“低刺激性投与（ｍｉｌｄ
　ｕｓａｇｅ）”方式に従って投与された。この群につ
いては塩化セパゾニウム及びＢＡＫの効果には顕著な差
が見られなかった。他の群においては、各兎は一つの目
に塩化セパゾニウム、他の目にはＢＡＫの点眼を受け、
この場合“高刺激性投与（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ　ｕ
ｓ−ａｇｅ）”方式に従って投与された。兎が高刺激性
投与を受けた場合、塩化セパゾニウムはＢＡＫよりも角
膜上皮細胞に与える害が著しく少ないことが認められｔ
；。塩化セパゾニウムは点眼薬溶液においてＢＡＫより
も一層安全な保存剤であると結論することができる。

本発明の前記及び他の目的、態様及び利点は、添付図面
を参照しつつ、下記の本発明の好適な具体化に関する詳
細な記述から一層良く理解されよう。

生体は長時間に亙って体表面に繰り返して接触する物質
に感作されるようになる。マグナソン（Ｍａｇｎｕｓｓ
ｏｎ）／クライブマン（Ｋｌｉｇｍａｎ）モルモット極
大化（Ｍａｘ　１ＩＩｌｉｚａｔ　１ｏｎ）試験は、接
触感作剤としての、物質の潜在能力（ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ）を測定するため、物質を試験するだめの容認された
方法である。マグナソン／クライグマン・モルモット極
大化試験の完全な手法は１９８７年１０月１２日付けの
ＢＣＬＴＯｌ−２１−２１−０２−００９に記載されて
おり、該論文を参照して参考とされたい。

塩化セパゾニウムの感作的性質はマグナソン／クライグ
マン・モルモット極大化試験を用いて試験された。体重
３００ないし５００ｇの遠縁交配されたハートレー（Ｈ
ａｒｔ　１ｅｙ）モルモット１６匹を、マサチューセッ
ツのチャールス・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購
入した。モルモットはランダムに三種の処置群に分けら
れ、−群は塩化セパゾニウムで処置され、他の群は１０
％ホルマリン（陽性対照）で処置され、及び最後の群は
食塩水（陰性対照）で処置された。

試験筒−日目に各動物の肩の部分に三対の皮内注射を行
った。７日目に直接２Ｘ２ｃｍのバッチを通して動物を
夫々の溶液に再暴露した。試験期間の間の最後の誘発試
験は２Ｘ２ｃ＋＊のバッチ上に投薬量分を塗布して２１
日目に行われた。試験の２３日目に、散乱した、弱い発
赤から強度の赤い腫張に亙る皮膚反応を証拠として、動
物の感作を検査した。

塩化セパゾニウム処置動物又は陰性対照動物にはいずれ
にも感作の兆候はなかった。総ての陽性対照動物は感作
されｔ；。塩化セパゾニウムは接触感作の傾向を有せず
、等級（Ｇｒａｄｅ）　ｌ　（弱）感作剤に分類するこ
とができる。試験の際に、動物はウニイン（Ｗａｙｎｅ
）モルモット　ベレット及び任意量の水を供与された。

食品又は水中には、試験の結果に影響を及ぼすような汚
染物は存在しないことが知られている。

保存剤効力試験は抗菌活性に対する米国薬局法の指針に
合致する塩化セパゾニウムの最低濃度を決定するために
行われた。ＵＳＰＸｎの保存剤効能試験は抗菌剤が有効
でなければならない五種の異なる病原菌を特定しており
、これらの微生物は黄色葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、緑膿菌ＣＰｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、カンジダアルビカンス（
Ｃａｎｄｆｄａ　ａｌｂｉｃａｎＳ）、及び黒色アスペ
ルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）であ
る。これらの五種の病原体は共通の目の刺激原であり、
点眼薬溶液に使用される保存剤に対して最も関心のある
ものである。微生物について測定された製品１１１１２
当たりの微生物の添加量、及び生存可能な微生物の百分
率で測定された生存しペルが２８日の試験期間に互って
検査された。第１表はＵＳＰＸＩＩの保存剤効能試験に
ついて得られた結果を示している。

第１表 物　　質　濃度（ｖ／ｖ）　　　　　　　　結　　果Ｂ
　Ａ　Ｋ　　　　Ｏ，０２％　　　抗菌的効能に対する
ＵＳＰＸＩＩ（７）必要条件に合格 塩化 セパゾニウム　０．０３％ ０．０２５％ ０．０２％ ０．０１５％ ０．０１％ ０．００５％ 〃 〃 〃 〃 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａａｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）に対して効果無し。

緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）又は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｔｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）
に対して効果無し。

保存剤効能試験で使用された微生物は、メリーランド州
ロツクヴイル（Ｒｏｃｋｖｆｌｌｅ）の米国基準培養株
コレクション（Ｇｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から得られたも
のである。保存剤効能試験は塩化セパゾニウムの比較に
よる効能を示すために、点眼薬溶液中のＢＡＫに対する
伝統的な濃度である、０．０２％のＢＡＫについて行わ
れた。第１表は０．０１５％の塩化セパゾニウムが病原
体の破壊に、０．０２％ＢＡＫと同様に有効であること
を示している。

変更（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ドレーズ（Ｄｒａｉｚｅ）系
列（ｓｅｒ　１ｅｓ）を用いる比較試験が、０．０１５
％の七ノ（ゾニウムと０．０２％のＢＡＫの目の刺激効
果を比較するために行われＩ；。１日４回の０．０１５
％塩化セパゾニウム溶液の角膜上皮に与える損傷が四匹
のニューシーラント白兎についてＳＥＭにより比較され
た。この試験からの結果は、塩化上）（ゾニウムが角膜
上皮に非常の小さな変化を起こしたことを示すのに対し
、ＢＡＫは角膜上皮損傷の極めて特徴的な相貌を示しＩ
；。

ドレーズ試験に用いられた目視的評価は短時間の使用か
ら起こる角膜の変化を示さない可能性がある。従って、
０．０２％ＢＡＫ又は０．０１５％塩化セパゾニウムの
いずれかを用いて処置後の角膜上皮の変化を観察するた
めに、光学顕微鏡及びＳＥＭを用いて比較評価を行った
。０．０２％ＢＡＫは１％ＢＡＫ溶液の逐次的希釈によ
り調製された。０．０１５％塩化セパゾニウムは１％塩
化セパゾニウム溶液の逐次的希釈により調製された。

原料の塩化セパゾニウムはベルギーのヤンセン・ファー
マシューチツクス・オブ争ベールスから入手できる。

ニューシーラント白兎は、各動物五匹づつの二つの処置
群にランダムに割り振られた。フルオレセインを用いる
完全なスリット・ランプ（ｓｌｉｔｌａｍｐ）鑑定によ
れば、兎は正常な健康な目を有することを示した。第１
群の兎は３０分間毎に、方の目に二連の０．０２％ＢＡ
Ｋを、及び片方の目に二連の０．０１５％塩化セパゾニ
ウムを合計４回投与された（低刺激性投与）。第２群の
兎は３分間毎に、一方の目に二連の０．０２％ＢＡＫを
、及び片方の目に二連の０．０１５％塩化セパゾニウム
を合計２０回投与された（高刺激性投与）。

兎が最後の点眼を受けてから２０分間後に、兎を犠牲に
し、眼球を摘出し、１／２カーノウスキ（Ｋａｒｎｏｖ
ｓｋｙ）固定剤で固定した。角膜を取り出し、３０分間
固定剤中に置いた。ＳＥＭ及び光学顕微鏡の両者に用い
るための加工処理は、新鮮な固定液中に入れられたビッ
ク（ｐｉｃｋ）状の楔形を用いて行われた。バーシュタ
インによりＩｎｖｅｓｔ、　Ｏｈｔｈａｌ−＋＋＋ｏ１
．　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、、１９８０年３月、３０８−３
１３頁に提案された格付は方式が、角膜上皮の損傷のた
めのＳＥＭ写真を評価するために使用された。第２表は
微小絨毛の喪失、細胞収縮（しわ）、六角形形状の喪失
（丸まり）、細胞結合部の退縮、細胞の剥がれ及び広い
領域の剥離により表された損傷の苛酷さによって、０−
５の点数を割り振る格付は方式ＳＥＭにより見えない程
度の損傷：細胞の剥がれは２％以内；皺又は平滑さのな
い膜；正常な微小絨毛。

細胞表面の成程度の皺寄り又は平滑化；低倍率では“暗
部（ｄａｒｋ）”として見える細胞上の微小絨毛の数の
減少。

大部分の細胞表面の顕著な皺寄り及び平坦化：細胞の縁
の剥がれは殆ど観察されない。

細胞の剥がれ及び吉い、暗黒な細胞の上昇がはっきり見
える；頂部細胞層の大きい崩壊はない。

頂部細胞層は剥脱し、その下の第二層は無傷である：遮
断的性質の長期の弱体化を防いでいる。

第−層の下の第二細胞層が剥離し、第三層の膜が見える
、角膜上皮の生理学的抵抗性が著しく弱体化する。

第１群においては、ＢＡＫ処置された目の平均損傷点数
は１．２±０．１２であり、塩化セパゾニウム処置され
ｔ；目の平均損傷点数は１．２±０．２６であった。二
つの点数には顕著な差はなかった。

第２群においては、総ての多対の目は塩化セパゾニウム
を用いた場合ＢＡＫに較べて角膜の損傷が少ないことが
示された。塩化セパゾニウム処置された目の平均損傷点
数は２．９±０．４であり、ＢＡＫ処置された目の平均
損傷点数は４．０±０゜１６であった。塩化セパゾニウ
ムの場合の平均損傷点数はＢＡＫの点数よりは著しく　
（ｐ＝０．０２）小さい。燐酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）
−勉置目（対照賦形剤）に比較した時に、第２群のＢＡ
Ｋ剋置目は著しく多い損傷（ｐ−０，００２）を呈した
が、一方塩化セバゾニウム処置目はＰＢＳ対照と顕著に
異なってはいなかった。

第１図及び２図を比較すると、ＢＡＫで処理された角膜
よりも塩化セパゾニウムで処理された角膜において上皮
の損傷がより少ないことが明らかであることを理解でき
る。

ヘマトキシリン及びエオシン染色を用いた光学顕微鏡的
検査はＳＥＭで見られた病理的変化を確証するものであ
る。

本発明は好適な具体化を用いて記載されたが、当業者は
保存剤の形態及び濃度の僅かな変更は本発明の精神及び
範囲内で可能であることを認識するであろう。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、保存剤として式■ 上式中二 ｎは１ないし６の整数であり、； ＡｒＩはフェニル又は１．２又は３ハロ、Ｃ。

Ｃ，アルキル又はＣ，−Ｃ，アルアルコキシ基で置換さ
れたフェニルでアリ； 各Ａｒ２は独立に二つのハロ基で置換されたフェニル基
であり；及び Ｘは製薬学的に許容できる陰イオンである、の製薬学的
に許容できるイミダゾリウム塩を含有して成る点眼薬剤
。

２、ｎが２ないし４の整数である、上記１に記載の製剤
。

３、Ａｒ、が未置換のフェニル基である、上記１又は２
に記載の製剤。

４、Ｘが塩化物イオンである、上記１ないし３のいずれ
かに記載の製剤。

５、イミダゾリウム塩が塩化セパゾニウムである、上記
１ないし４のいずれかに記載の製剤。

６、全組成物の０．０１５重量％ないし０．０３重量％
のイミダゾリウム塩を含有して成る、上記ｌないし５の
いずれかに記載の製剤。

７、抗−惑染剤、ステロイド溶液、非ステロイド溶液、
抗−炎症剤、うっ血除去剤、抗緑内障剤、潅注用組成物
、診断剤、人工涙組成物、コンタクトレンズ溶液である
、上記ｌないし６のいずれかに記載の製剤。

８、溶液、懸濁液、軟膏又はゲルの形態である、上記ｌ
ないし７のいずれかに記載の製剤。

９、上記１ないし５のいずれかに定義されたような式Ｉ
のイミダゾリウム塩を保存処理をされていない点眼薬製
剤に添加することを含んで成る、上記１ないし８のいず
れかに記載の製剤を製造する方法。

１０、点眼薬製剤の保存剤として上記ｌないし５のいず
れかの記載により定義されたような式１のイミダゾリウ
ム塩の使用。

【図面の簡単な説明】

第１図はＢＡＫ　（塩化ベンジルアルコニウム）を用い
て高刺激性投与条件下で処置された兎の角膜の写真石版
による複写である。 第２図は塩化セパゾニウムを用いて高刺激性投与条件下
で処置された兎の角膜の写真石版による複写である。 手続補正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 平成２年特許願２４６３７２号 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、保存剤として式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上式中： ｎは１ないし６の整数であり、； Ａｒ＿１はフェニル又は１、２又は３ハロ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキル又はＣ＿１−Ｃ＿６アルアルコキシ基で置
   換されたフェニルであり； 各Ａｒ＿２は独立に二つのハロ基で置換されたフェニル
   基であり；及び Ｘは製薬学的に許容できる陰イオンである、の製薬学的
   に許容できるイミダゾリウム塩を含有して成る点眼薬製
   剤。 ２、特許請求の範囲１項に記載の式 I のイミダゾリウ
   ム塩を、保存処理をされていない点眼薬製剤に添加する
   ことを含んで成る、上記１ないし８のいずれかに記載の
   製剤を製造する方法。 ３、点眼薬製剤の保存剤として、特許請求の範囲１項に
   記載の式 I のイミダゾリウム塩の使用。