JPH032115A - 持続放出性薬剤学的ペレット組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤学的組成物、特にテオフィリン化合物含有
薬剤学的組成物と，同組成物の製造方法に関する。 技術上公知であるように、テオフィリンは天然に生成す
るキサンチン誘導体であり，気管支拡張剤、強心剤，利
尿剤及び呼吸刺激系として６０年以上用いられている。 気管支拡張はテオフィリンの主要な治療特性であり、気
管支の平滑筋の弛緩を誘発することによって達せられる
。それ故、テオフィリンはぜん息及び慢性気道閉鎖症（
ＣＯＡＤ）に関連した気管支痙曖の軽減に一般に用いら
れる。 過去２０年間にわたって、テオフィリンの薬力学及び薬
物動態は広範囲に研究されており、治療的血漿濃度範囲
が足表されている。慢性的治療中にテオフィリンの一定
濃度をこの範囲内に維持しようと試みて、多くの先行技
術の持続放出剤が市販されている。 しかし、このような先行技術の製剤はまだ多くの欠点を
有している。このような欠点はこのような製剤が中毒の
可能性を高める投与量ダンピング（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｌ
）ｉｎｇ　）または血漿テオフィリ７８度の変動を示す
という事実を含む。さらに、血漿テオフィリン濃度のあ
る程度の昼間変動が認められている。さらに、先行技術
の製剤の生体適合性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
）は食物によって影響される。このことは複雑な投与計
画は非コンプライアンスを生ずるので１重要である。 従って、先行技術に関連した問題点の１つ以上を克服す
る。または少なくとも軽減することが本発明の目的であ
る。 それ故１本発明の第１態様では、テオフィリン化合物を
含む少なくとも１櫨類の有効成分を含むコア斐累：及び 高酸性ｐＨで部分的に溶解して、テオフィリン化合物の
緩慢な放出速度をもたらして、テオフィリン化合物が長
期間にわたって比較的一定速度で吸収されるようにする
、コア要素のコアコーチングから成る薬剤学的持続放出
ペレーＩト組成物を製造する。 コアコーチングは使用中に、持続放出形として少なくと
も１種類の有効成分を含むカプセルまたは錠剤と実質的
な生物学的同等性を形成するために必要な最低溶解度に
等しいかまたはこれより大きい、ペレット組成物の溶解
プロフィルを生ずることが好ましい。 「持続放出ペレット組成物」とは、血中レベルが例えば
１２〜２４時間以上のような長期間にわたって毒性レベ
ルよυ下の治療的範囲内に維持されるような速度でのテ
オフィリンの放出を意味する。 本発明のある用途のためには１弱酸性ｐＨ−塩基性ｐＨ
での放出速度は高酸性ｐＨでの放出速度に比べて１．２
倍から６倍以上まで大きいことが望ましい。ある用途で
は、テオフィリン化合物の放出速度が高酸性ｐＨでは実
質的に零である。胃の中でテオフィリン化合物の若干の
放出が生ずる場合には、比較的一定速度でこれが生ずる
。 本発明による薬剤学的ペレット組成物は複数の被覆コア
要素を含むことができる。 薬剤学的ペレット組成物は適当な単位剤形で製造される
。カプセル化形も用いることができる。 カプセル化ペレット組成物は使用中に治療される患者に
持続放出形としてテオフィリンを含む市販のカプセルま
たは錠剤と実質的に生物学的同等性である血中レベルを
形成するが、上記先行技術製剤の１つ以上の問題を軽減
または除去する。 薬剤学的ペレット組成物は錠剤形でも製造される。錠剤
は任意に適当な賦形剤を添加して、ペレットの圧縮によ
って形成される。 最初の溶解プロフィルは胃のｐＨレベルに大体等しいｐ
Ｈレベルにおいて測定する。少なくとも第２溶解プロフ
ィルは腸内の少なくとも１か所のｐＨレベルに大体等し
いｐＨレベルにおいて測定する。 高酸性ｐｎは胃を模倣し、弱酸性ｐＨ〜塩基性ｐＨは腸
を模倣することができる。ここで用いる「高酸性ｐＨＪ
なる用語は、約１〜４の範囲内のｐＨ値を意味し、［弱
酸性ｐＨ〜塩基性ｐＨＪなる用語は４よυ犬きく約７．
５まで、好ましくは約６〜Ｚ５のｐＨを意味する。 約１．２のｐＨは胃のｐＨを模倣するために用いられる
。 約６．０〜７．５　（好ましくは７．５）のｐＨは腸の
ｐＨを模倣するために用いられる。 ここで用いる「生物学的同等性」とは、有効成分濃度対
時間のプロットからの曲線下面積（ＡＵＣ）とＣｍａｘ
が保健当局による指定必要条件の範囲内に入ることを意
味する。例えば−得られる血中レベルは同等製品に比べ
た場合に、被験者の８０％において、±２０％でおる。 ここで用いる「溶解プロフィル」は時間の関数としての
有効成分放出量のプロットを意味する。 溶解プロフィルは標準状＠ＵＳＰＸＸＩＩ　　１９９０
〔テス）（７１１））を含む薬物放出試験（Ｄｒｕｇ　
Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｔｅ５ｔ　）　（７２４）を用いて測
定することができる。プロフィルは選択した試験条件に
よって特徴づけられる。従って、溶解プロフィルは予め
選択したシャフト速度、温度及び溶解媒質ｐＨにおいて
形成される。 テオフィリン化合物が持続放出ペレット形で製造される
ので、２４時間にわたる定常状態での面漿テオフィリン
濃度の変動が有意に少なくなることが理解されるであろ
う。これによって、低毒性、高有効性の治療活性が生ず
ると期待される。 同様罠１本発明による薬剤学的ペレット組成物は先行技
術製剤に比べて力漿テオフィリン濃度の昼間変動が少な
く、起伏（ｐｅａｋ　ｔｏ　ｔｒｏｕｇｈ　）が少ない
ことが判明している。 さらに１本発明による薬剤学的ペレット組成物は投与量
ダンピングの徴侯を示さない。薬剤学的ペレット組成物
から放出されるテオフィリンの生体適合性は食物によっ
て影響されず、製剤は食事に関係なく損保されるので、
コンプライアンスは改良される。 薬剤学的ペレット組成物中のテオフィリン化合物は適当
な形状をとることができる。テオフィリン化合物は無水
物形または水和物形で製造される。 テオフィリン化合物は塩形でも製造される。ここで用い
る「テオフィリン化合物」なる用語はテオフィリンとそ
の誘導体及びその他のキサンチンとその誘導体から成る
群から選択した化合物を意味する。テオフィリンのエチ
レンジアミン塩も用いることができる。 有効成分は腸溶性コアコーチング成分を溶解しうるほど
アルカリ性ではない胃腸管領域においても吸収される。 従って、有効成分は患者の幽門括約筋の実質的に直後の
吸収帯において吸収される。このような吸収帯は約１．
２〜５．５のｐＨによって一般に特徴づけられる。 吸収は小腸において実質的に生ずるが、吸収は長期間に
わたって続くので、若干の吸収は大腸への途中において
も付加的に生ずる。 従って１本発明による好ましい態様では、テオフィリン
化合物を含む少なくとも１種類の有効成分を含むコア要
素：及び 高酸性ｐＨでは比較的一定の低い放出速度を与え。 弱酸性ｐＨ〜塩基性ｐＨでは比較的一定の高い放出速度
を長期間にわたって与えるハイブリッドコア・コーチン
グ を含む持続放出薬剤学的ペレット組成物を形成する。 ハイブリッドコアコーチングは少なくとも１種類の不溶
性マトリックスポリマー； 酸性ｐＨでは実質的に不溶であるが弱酸性ｐＨ〜塩基性
ｐＨでは少なくとも部分的に溶解性である、少なくとも
１種類の腸溶性ポリマー； 酸性ｐＨにおいて少なくとも部分的に溶解性である少な
くとも１埋類の成分 とを含みうる。 テオフイリ／の酸性ｐＨでの緩慢な放出速度を得、長期
間にわたってよシ迅速な比較的一定の放出速度を得るた
めには、ハイブリッドコアコーチングに上記６成分を含
めることが必要であると判明している。 腸溶性ポリマーは弱酸性−塩基性ｐＨにおいて易ｍ性で
あることが好ましい。 少なくとも部分的に水浴性の成分が易水溶性成分である
ことが好ましい。 従って、ハイブリッドコアコーチングは＋　ｐＨに関係
なく実質的に不溶性であるマトリックスポリマー 溶解度がｐＨ依存性である腸溶性ポリマー及び少なくと
も部分的に水溶性の成分 の有効量を含むことができる。 ハイブリッドコアコーチングの高酸性ｐＨにおける溶解
速度は少なくとも部分的に水溶性成分の量及びコーチン
グ厚さに依存する。典型的なコアコーチングは約５〜２
００μｍ、好ましくは約４０〜８０μｍの範囲内である
。従って、吸収速度がハイブリッドコアコーチングの厚
さ及び／または組成を変更することによって変更される
ことが理解されるであろう。 高酸性ｐＨにおける最低溶解プロフィルを得るためのコ
ーチングの少なくとも１種類の部分的溶解性成分の最少
量及び／または最大厚さがひと匿確立されたならば、コ
ーチングの組成及び／または厚さを望み通９に調節する
ことは単にデザイン選択の問題にすぎなくなる。 部分的酸溶解性成分と少なくとも１徨類の腸溶性成分と
を調整することによってポリマーコーチングの放出性を
調節することができることが判明している。有効成分と
してテオフィリ／を用いると、酸性ｐＨにおいて溶解は
緩慢であり、弱酸性〜塩基性ｐＨでは実質的に増強する
。さらに１部分的酸溶解性腸溶性成分の濃度ならびにポ
リマーフィルムの厚さを変えることによって、溶解速度
を制御することができる。 サラに、ハイブリッドコアコーチング中の腸溶性ポリマ
ー成分の濃朋を変えることによって溶解速度を制御する
ことができる。 従って、好ましい態様では、ハイブリッドコアコーチン
グはアクリルエステルポリマー、メタクリルエステルポ
リマー及びこれらの混合物から成る群から選択した。少
なくとも１種類の不溶性マトリックスポリマー、充てん
剤と可塑剤を除いたハイブリッドコアコーチングの全重
量を基準にして約１０〜９５係： セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシルグロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビ
ニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、
ヒドロキシグロピルメチルセルロースアセテートスクシ
ネート、セラック、セルロースアセテートトリメリテー
ト及びこれらの混合物から成る群から選択した、少な（
とも１種類の腸溶性ポリマー、充てん剤と可塑剤を除い
たハイブリッドコアコーチングの全重量を基準にして約
１〜６０重世係；及び ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。 ホリエチレングリコール、ポリビニルアルコール及びこ
れらのモノマーならびにこれらの混合物から成る群から
選択した、少なくとも部分的に酸溶解性成分、充てん剤
及び可塑剤を除いたハイブリッドコアコーチングの全重
量を基準にして約１〜６０重食傷 を含みうる。 特に好ましい腸溶性ポリマーはカルボキシル基含有合成
樹脂である。商品名「オイドラギット（［ｕｄｒａｇｉ
ｔ　）　Ｌ３０Ｄｊで販売されティるメタクリル酸コポ
リマーが適していることも判明している。 コーチングには少なくとも１楓類の腸溶性ポリマーが、
充てん剤と可塑剤の重量を除いたー・イブリッドコアコ
ーチングの全重量を基準にして、約１〜６０重量％２好
ましくは２．５〜３０］ｉ量％の蓋で存在しうる。 少なくとも部分的に酸溶解性のポリマーはポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシグロビ
ルセルロース、ヒドロキングロビルメチルセルロースの
ようなポリマー、または糖、塩または有機酸のようなモ
ノマー及びこれらの混合物から選択するのが好ましい。 この少なくとも部分的に酸溶解性の成分はコアコーチン
グ中に、充てん剤と可塑剤とを除いたハイブリッドコア
コーチングの全重量全基準にして、約１〜６０重量％２
好ましくは２０〜４０重量係の址で存在しうる。 少なくとも１種類の不溶性マトリックスポリマーは第４
級アンモニウム含量の低いアクリレートまたはメタクリ
レートのポリマーまたはコポリマーから選択して用いる
のが好ましい。商品名［オイドラギットＮＥ３０Ｄｊで
販売されているアクリル酸エチルエステル：メタクリル
酸メチルエステル（７０：３０）コポリマーが適切であ
ると判明している。 少なくとも１植類の不溶性マトリックスポリマーはコー
チング中に、充てん剤と可塑剤の重量を除いたハイブリ
ッドコアコーチングの全重量を基準にして約１０〜９５
重量係、好ましくは４０〜７０重量壬の量で存在しうる
。 腸溶性ボリマー：不溶性マトリックスポリマー：水浴性
賦形剤の重量比は約２．５ニア０：２０〜１０：４０：
４０であることが好ましい。 ハイブリッドコアコーチングはさらに、少なくとも１種
類の可塑剤及び任意に少なくとも１種類の充てん剤を含
みうる。 ハイブリッドコアコーチングはジエチルフタレート、ト
リエチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、
トリアセチン、トリブチルシトレート、ポリエチレング
リコール、グリセロール等から成る解から選択した少な
くとも１種類の可塑剤をハイブリッドコアコーチングの
全重量を基準にして約２．５〜５０重量壬の量で含み、
また例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アル
ミナ、殿粉、カオリン、ポーラクリリンカリウム（Ｐｏ
ｌａｃｒｉｌｉｎ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　）、粉状セル
ロス、微結晶セルロース及びこれらの混合物のような不
溶性材料から選択した充てん剤をハイブリッドコアコー
チングの全重量を基準にしてＯ〜約約７玉 使用する可塑剤がコーチング組成物に用いるポリマー及
びコーチング媒質中の可塑剤の溶解度によって王として
指定されることは理解されるであろう。可塑剤はペレッ
トの物理的安定性を改良するのに役立つ。腸溶性ポリマ
ーが比較的低分子量である場合には可塑剤の使用が特に
好ましい。酸溶解性または水溶性可塑剤は部分的酸溶解
性成分として機能するためにも用いられることを認める
べきである。 可塑剤は適当な有効量で存在しうる。充てん剤を除いた
ハイブリッドコアコーチングの全重量全基準にして，約
２０〜９０重量壬、好ましくは５〜３０］ｊ量幅の量が
適切であると判明している。 好ましいハイブリッドコアコーチングは（不溶性マトリ
ックス）エチルセルロース　　　　　　４０〜７０％（
１％！，！ー’ＩＪマー）ヒドロキシメチルセルロース
セルロースフタレート　　　　　　２．５〜１ｏｑｂ（
酸溶解性）ポリエチレングリコール　　　　　　　２０
〜４０％（可塑剤）ジエチルフタレート　　　　　　　
　　２．５〜６０壬または （イａ主マトリックス〕オイトラギット　ＮＥ３０Ｄ　
　　　　４０〜７０％（脱俗性ポリマー）オイトラギッ
ト　Ｌ３０Ｄ　　　　　　　　２．５〜１０％＜、Ｗｔ
す！り，ｔ’ノｘｆＷ／ｑノコーｈ　６０００ＮＦ　　
　　　　２　０〜４　０　％（亘ｔｗ剤）トリエチルシ
トレー１−　　　　　　　　　　　　　２．５〜６０壬
上述したように，ハイブリッドコアコーチングは少なく
とも１種類の充１ん剤をさらに含む。この少なくとも１
種類の充てん剤はコア要素の製造のために下記に挙げた
不溶性光てん剤から選択する。 充てん剤は適当な有効量で存在しうる。コアコーチング
の全重量を基準としてＯ〜約約７京好ましくは０〜５０
重量係の童が適切であると判明している。 本発明の好ましい態様では、薬剤学的組成物のコア要素
は。 テオフィリン化合物の有効量： 少なくとも１徨類のコアシード：及び 少なくとも１種類の結合剤 を含む。 テオフィリン化合物は適当な有効量で存在しうる。テオ
フィリン化合物はコア要素の全重量全基準にして約２０
〜９０重量壬，好ましくは約２０〜９０重量％の量で存
在しうる。結合剤はコア要素の全重量を基準にして約０
〜４５重量係、好ましくは約２〜９０重量係の量で存在
しうる。 結合剤は適当な種類のものでありうる。適当な結合剤は
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシグロビルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、糖及びこれらの混
合物から成る群から選択することができる。結合剤は造
粒用溶液中に供給される。水性溶剤または有機溶剤を含
めることができる。メタノール、エタノールまたはこれ
らの混合物が溶剤として用いられる。 コアシードのサイズと量は有効成分含有量に依存して，
約４２５μｍから１７００μｍまで実質的に変動しうる
。従って，コア・シードはコア要素の全重量を基準にし
て約５〜９５重量憾，好ましぐは１０〜７５重量係変動
しうる。コアシードは約５００〜２０００μｍの直径の
最終コア要素を形成するような直径を有する。 コアシードは適当な程類のものでありうる。糖または活
性コアシードを用いることができる。 コア要素はさらに他のキャリヤー、賦形剤、充てん剤、
安定剤及び着色剤を含む。適当な充てん剤は例えば二酸
化ケイ素、ニ酸化チタン、メルク。 アルミナ、殿粉、カオリン、ポーラクリリンカリウム、
粉状セルロース、微結晶セルロース及びこれらの混合物
のような不溶性材料から選択することができる。溶解性
充てん剤はマンニトール、スクロース、２クトース、デ
キストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びこれ
らの混合物から成る群から選択することができる。 充てん剤はコア要素の全重量を基準として約７５重上釜
までの量で存在しうる。 典型的なコア組成物は次のような量で製造することがで
きる： 球状化（５ｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ　）テオフィリ
ン　　　　　　　　　　　２０〜９０係コアシード　　
　　　　　　　　　１０〜７５％ヒドロキＺグロビルセ
ルＣ−ス　　　　　　　　　　　　０．１〜１０％押出
成形 テオフィリン　　　　　　　　２０〜９０％（月七止晃
彫斉ｊ）郁稼へ九セルロース　　　　　　　　　　　　
１〜２０憾ヒドロキうりｌ’ｏ１クレしルロース　　　
　　　０．１〜１０壬（充てん斉１）ラクトース　　　
　　　　　　　　　　　　０〜６０憾ハイブリツドコア
コ一チング組成物は溶液１分散液または懸濁液として製
造することができる。 溶剤はハイブリッドコアコーチング組成物の全重量を基
準として約２５〜９７重ｆｉ％の量で存在しうる。ポリ
マーのだめの溶剤は例えば水、メタノール、エタノール
、塩化メチレン及びこれらの混合物のような溶剤である
。 希釈用媒質はハイブリッドコアコーチング組成物の全重
量を基準にして約２５〜９７重量′係の量で存在するこ
とができ一主として水である。 典型的なハイブリッドコアコーチング組成物は次のよう
な量で調製される： コアコーチング組成物 Ａ、　イ嬶神主マトリックスポリマー　　４０〜７０％
　　溶斎長」余〈腸溶性　　　　　　２．５〜１０％ 酸溶解性　　　　　２０〜４０％ 可塑剤　　　　　　２，５〜３０％ 溶剤　　　　　　　　　　全コーチ／グ砒ｙ吻０８５〜
９７壬Ｂ、ポリマーの水性再分散液または懸濁液のため
に１組成物Ａは次のようになる： イ看神主マトリックスポリマー　　４０〜７０４　（溶
斎長柑衾（）腸溶性　　　　　　２５〜１０％ 酸溶解性　　　　　２０〜４０％ 可塑剤　　　　　　凹〜３０憾 水　　　　　　　　　　　全７１−＋７／ＭｇＷ）７５
〜９！５％フィルム形成を保証するために、充分な可塑
剤を加えることができる。 本発明の他の態様では、複数のペレットを含む単位剤形
として薬剤学的持続放出性製品を製造し。 各ペレットは。 テオフィリン化合物を含むコア要素：及び高酸性ｐＨで
は部分的に可溶性であり。 小腸では長期間にわたって比較的定常な速度で有効成分
が吸収されるようにする、 コア要素のコアコーチング を含む。 コア要素の噴霧被覆は底部または上部に配置したスプレ
ーノズルを用いて実施する。底部スプレーノズルは流動
床の底部近くに上方に向いて存在するが、上部スプレー
ノズルは流動床の内容物の上部に下方に向けて配置され
る。 この方法は、 テオフィリン化合物、少なくとも１種類の結合剤少なく
とも１つのコアシードを用意して、コアシードをテオフ
ィリン化合物と結合剤で被覆してコア要素を形成する という予備段階を含む。 好ましい態様では、少なくとも１糧類の結合剤を造粒用
溶液中に供給する。この態様では、被覆工程を球状化プ
ロセス（ｓｐｈｅｒｏｎｉａａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ
　）として実施することができる。球状化プロセスはコ
アシードと有効成分との接触及び同時にそれへの造粒用
溶液の添加を含む。球状化プロセスは球状化装置内で実
施することができる。 本発明の代替態様では、本発明による方法はさらに溶剤
の溶ｇ、またはスラリー中に有効成分と結合剤を加え、
コアシードに溶液またはスラリーを噴震する工程を含む
。噴霧工程は流動床室で実施する。 本発明の他の代替態様では、コア要素の製造方法は。 テオフィリン化合物、少なくとも１８類の結合剤及び有
効量の浴剤を用意し、これらの成分を混合し、成分を押
出成形し。 次にマルメリゼーションを実施して、コア要素を形成す
る工程 を含みうる。 溶剤は水性溶剤または有機溶剤またはこれらの混合物で
ｉうる。溶剤は成分を押出成形するために有効な量で存
在しうる。 形成されたコア要素に対して次に乾燥工程を実施する。 乾燥工程は流動床または乾燥炉中で実施する。 この持続放出性薬剤学的組成物は先行技術で用いるのと
同じ投与計画で投与することができる。 例えば多重ペレットカプセル封入形は持続放出形として
１２時間毎にまたは２４時間毎に投与することができる
。 薬剤学的ペレット組成物は多重ペレットカプセル封入形
、スプリンクルサッシュまたは錠剤形をとシうる。 本発明の他の態様では、上記のような薬剤学的持続放出
性ペレット組成物の有効量を患者に投与することを含む
、治療を必要とする患者の強心薬。 利尿薬を必要とする症状または呼吸症状の治療方法を提
供する。 本発明のこの態様による上記症状の治療方法が上記のよ
うな錠剤形またはカプセル形での先行技術の持続放出性
製品に付随する副作用の軽減に役立つことは理解される
であろう。これらの副作用には頭痛、動悸、めまい、悪
心、低血圧、視力障害、不眠、不安、錯乱、及び利尿が
ある。 次に本発明を実施ＰＩＪに関連してさらに詳述する。 しかし、以下の記述が説明のみであり、上記した本発明
の一般性を限定するものとみなすべきでないことは理解
すべきである。 例　１ 球状化コア組成物１ テオフィリン　　　　　　２５．０Ｋｇ７５．７％糖シ
ード　　　　　　　　７．５に９２２．７係ヒトロキシ
フｂセクレしルロース　　　　　　　　０．５２Ｋｇ　
　　　１．６％（メタノールに溶解） 押出成形コア組成物２ テオフィリン　　　　　　　４０．ＯＫｇ　８７％微結
晶セルロース　　　　　　　　４．０Ｋｑ　　ａ７％ヒ
ドロキラフｂビルセルロース　　　　　　　　　　２．
ＯＫｐ　　　　４．３％水　　　　　　　　　　　　　
　必要に応じてハイブリッドコアコーチング組成物Ａ エチルセルロース　Ｎ−１００１０４ｒポリエチレング
リコール　　　　　　　　　５０Ｓ’ヒドロ六３ζグｂ
ビルメグブーしルロース　　　　　　　　７．　Ｏ？７
タレート ジエチルフタレート１２．９　ｆ メタノール　　　　　　　　　１３３１ｆ塩化メチレン
　　　　　　　　１３３１？ハイブリツドコアコ一チン
グ組成物Ｂ ５９．８％ ２ａ８％ ４．０％ １４％ オイドラギットＮＲ３０−Ｄ （水中６０％分有効夜として） オイドラギッドＬ３０Ｄ （水中６０憾分嘴対張として） ポリエチレングリコール トリエチルシトレート タルク 水 ３０．０Ｋｇ　　５２．４５％ ２．５Ｋｇ ４．６７係 ６．１４Ｋｐ　　３５．７８％ １．２７に、　　７．４％ １５．９ＫＩｉ ８２．０Ｋｇ 球状化コアの製造 糖シードを球状化装置に装入する。 糖シー ドを 有効成分と不活性賦形剤との乾燥混合物によって。 同時に結合剤成分の溶液を加えながら、被覆する。 このように形成された。湿ったコアを次に流動床乾燥器
中で１時間乾燥させる。 押出成形コアの製造 押出成形コア組成物の成分を混合して、押出可能な組成
物を形成する。次に組成物をサイドプレート押出成形機
から押出成形し、押出成形物にマルメリゼーショ／ヲ実
施して、湿ったコアを成形する。 湿ったコアを次に＃、動床乾燥器に１時間装入する。 ペレット製造 乾燥した球状化コア１と２を次に流動床被覆装置に装入
する。ハイプリーノドコアコーチング組成物ＡとＢを次
にコア１と２にそれぞれ噴霧して。 ペレッ）Ａ、！：Ｂｉ形成する。このプロセスの最後に
、ペレットを流動床で乾燥する。 ペレット組成物ＡとＢに試験方法ＵＳＰＸＸＩ１１９９
０を用いて溶解試験を実施する（試験７１１）。 予め脱気し、６７℃に平衡させた水性媒質中にサンプル
を溶解する。媒質は酵素を含まないＵＳＰｐＨｌ、２媒
質とｐＨ７，５１Ｊン酸塩緩衝液である。 既知量のサンプルを指定時間間隔で指示通りに浴から取
り出して、適当な分析方法を実施する。時間の関数とし
てテオフィリン放出量（ｍ９）−に溶解プロフィルとし
てプロットする。 試験はｐＨ１，２とｐＨ７，５で実施する。 サンプルを含むバスケラトラ約５Ｏｒｐｍで回転させ、
水性媒質を約６７℃の温度に維持する。 結果は第１表〜第４表及び第１図と第２図に示す。ｐＨ
１，２とｐＨ７，５におけるペレット組成物Ｂの結果は
それぞれ第１表と第２表に示す。ペレット組成物Ａのハ
イブリッドコーチングはｐＨ１，２での溶解を可能にす
るが−ｐＨ７，５では有意によシ迅速な溶解速度が観察
される。ｐＨ１，２と１５におけるペレット組成物Ａの
結果全第６表と第４表にそれぞれ示すが、これらは組成
物Ａから得られた結果と同様である。 例２ 段階１は本発明によるペレットカプセルの相対的生体適
合性を完全に生体適合性であると実証された迅速放出製
剤である。関連製品のエリクツフィリン（Ｅｌｉｘｏｐ
ｈｉｌｉｎｅ　　）　　エリキシール剤と比較するため
のスリーウェイクロスオーバー単回投与試験（ｔｈｒｅ
ｅ　−ｗａｙ　ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ　ｓｉｎｇｌｅｄｏ
ｓｅ　５ｔｕｄ）’）であった。ペレットカプセルの生
体適合性に対する食物の影響も調べた。 両製品を１８人の健康な、喫煙しない成人対象に投与し
た。被験者を等しいサイズの６グループ１、Ｉｌ、Ｉに
体重によって無作為に分類した。これらのグループに投
与レジメンＡ、Ｂ、Ｃのいずれかを無作為に割当てた。 全ての投与レジメンは１２時間（１晩）絶食後に投与し
、投与レジメンＢは食物摂取の直後に投与した。 Ａ、エリクンフィリン　エリキシール剤（２８ゴ中に１
５０〜）、６時間間隔で２回、水１５２尼と共に投与、
全体で６００■のテオフィリンを投与することになる。 Ｂ６本発明による薬剤学的ペレットヲ含むペレットカプ
セル。標準ＦＤＡ推せん「高脂肪」朝食直後に１回量と
してテオフィリン３００■を水１８０ゴと共に投与。 Ｃ０本発明による薬剤学的ペレットを含むペレットカプ
セル。１回量としてテオフィリン６００ｍ９を水１８０
Ｍと共に投与。 各投与レジメン間の洗出し期間（ｗａｓｈｏｕｔｐｅｒ
ｉｏｄ　）は１週間であった。 第５表に要約した結果は、絶食後に摂取したペレットカ
プセルの吸収度がエリクンフィリン　の吸収度に等しい
ことを示し、パラメーター曲線下面積（ＡＵＣｏ−ｉｎ
ｆ　）の統計分析（変動分析〕はｐ＝０．０５　　にお
いて有意差を示さない。 生体適合性−食物の影響 第５表に示した結果は１食物と共に摂取されたペレット
カプセルが絶食後に摂取した両製品と比較した場合に、
同じ程度に吸収されることを示す。 このことは−ペレットカプセルを高脂肪食事と同時投与
した場合に吸収塵の低下が生じず、投与量ダンピングの
徴候もないことを実証する。製剤を食物と同時投与した
場合には、吸収はわずかに遅延した。この遅延は複数回
投与後には足常状態で問題にならない。 第５表と第６図に要約した結果は、ペレットカプセルが
持続放出性製品の要件を満たすことを実証する。ペレッ
トカプセルの１目量６００Ｉｎ９は食物の存在に関係な
く、４．５ｍ９／ｌのピーク血漿濃度に達するが、同量
の参考製品＝リクソフ９す〜１はこの値の約２倍のピー
ク血漿濃度に達する。さらに、ピーク血漿濃度に達する
ために安した時間はエリクンフィリン　に比べてペレッ
トカプセルの方が長い。このことはペレットカプセルが
一定の狭い治療濃度範囲でテオフィリンの治療血漿濃度
を与えることができ１面中レベルの起伏変化が低いため
にテオフィリン毒性の確率が小さいことを実証する。 要約すると、この単回投与試験はペレットカプセルテオ
フィリン製剤の一般的な持続放出性を実証し、テオフィ
リン吸収への食物の影響が無く。 血中レベルの起伏変化が減小するという付加的利点を明
らかにした。 ａ、変動分析 す１ｍ準偏差 ｃ、　　ｐ＝０．０５で有意ではない ｄ、　　Ｃｐｍａｘ比較のためにエリクツフィリンは初
回投与後に得られた値の２倍として表現ｅ、　　有意性
に関−ｊ６ニユーマンークールス　マルチプル　レンジ
　テスト（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ　　Ｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ　　Ｒａｎｇｅ　　Ｔｅ５ｔ　）ｆ、　スチューデ
ント　ベアードｔ　検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　Ｐａ１
ｒｅｄ　　ｔ　Ｔｅ５ｔ）段階ｌＩ　　複数回投与試験 段階■は６樫類の製剤〔ペレットカプセル（ペレット化
した持続放出性カブセルフ、チオ一デュール（Ｔｈｅｏ
　−Ｄｕｒ　　）持続放出性錠剤及びフィリン（Ｎｅｕ
ｌｉｎ　　）錠剤〕によって生じる定常状態血漿テオフ
ィリン濃度を比較するためのスリーウェイクロスオーバ
ー複数回投与試験であった。フィリン　は速放出性テオ
フィリン製剤である。 全ての製剤を１８人の健康な、喫煙しない成人被験者に
投与した。被験者をエリクンフィリンクリアランス値に
よって無作為に分類し、レジメンＡ、Ｂ、Ｃのいずれか
を無作為に割当てた。各被験者の投与量を単回投与試験
データを用いて調整して、約１０ｍ９／ｌの定常状態血
漿テオフィリン濃度が得られるようにした。 全ての投与レジメンは水１８０ゴと共に投与した。製剤
は等しい投与間隔で６日間投与した。被験者はキサンチ
ンを含まない以外は制約のない食Ｊｊ！を摂った。サン
プリングは５日間の連続投与後に開始した。 ん　フィリン　錠剤１日４回投与（６時間毎〕ａ　ペレ
ットカプセルカプセル剤１日２回投与

【１２時間毎】 Ｃ，テオーデュール　錠剤　１日２回投与（１２時間毎
〕。 吸　　　収 第６表に要約した結果は、複数回投与後のテオフィリン
の吸収度がペレットカプセル、テオーデＲＲ ニール　、フィリン　の製剤間で同程度であること金示
す。さらに、テオフィリンの生体適合性（Ｆ）はフィリ
ン　に比べて、持続放出性製剤のペレットカプセルとテ
オーデュール　では同程度である。 １日２回投与 第４図に要約した結果は、定常状態血漿テオフィリン濃
度に達した後に、ピーク血漿テオフィリン濃度の７５冬
が投与期間？通して維持されること金示す。これらの長
期間値は治療的血漿テオフィリン濃度が長期間持続され
ることを央証し、望ましい治療範囲内に血漿ａ度を維持
するためにペレットカプセルでは１日２回以上の投与が
不必要であることを示す。 変　　動 テオフィリンの効力と毒性は血漿テオフィリン濃度に直
接比例する。最適治療濃度範囲は５〜２０ｑ／ｌである
しヘンプレス（）ｌｅｎｄｅｌｅｓ　）とワインバーガ
ー（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ　）、　１９８３　）　。 このように、テオフィリンは狭い治療係数を有する。５
ｍ９／１未満の血漿濃度は最適に達しない気管支拡張を
生するが一２０ｔｖ／ｌより大きい濃度はしばしばテオ
フィリン中毒を付随する。 テオフィリンはぜん息、慢性気道閉塞症（ＣＯＡＤ）の
治療にはしばしは予防的に用いられ、これらの疾患は長
期間の連続テオフィリン療法を必要とする。ペレットカ
プセルを適当な投与速度で投与する場合罠は、観察血漿
テオフィリン濃度は所定治療範囲内に維持される。 第６表、第７表、第８表に要約した結果は、ペレットカ
プセルがテオーデュール　に比べて定常状態血漿テオフ
ィリン濃度の有意に低い変動（変動幅〕ヲ示すことｔ明
らかにする。このことはペレットカプセルが治療範囲内
の血漿テオフィリン濃度により確実に達し、信頼できる
持続放出性テオフィリン製品であることを実証する。 昼間変動 定常状態血漿テオフィリン濃度における変動係の分析（
スチューデント　ペアードｔ　ｌ＊定）（第６表、第７
表、第８表）は、ペレットカプセルをテオーデュール　
と比較する場合に、血漿テオフィリン濃度の昼間変動が
小さいことを示す。 ペレットカプセルでは夜間または昼間のいずれであって
も１２時間の投与間隔中の変動度に差がない。これに比
べて、テオーデュール　は夜間よりも日中に血漿テオフ
ィリン濃度の有意に大きい変動を示す。ペレットカプセ
ルはテオーデュールに比べて日中の血漿テオフィリン濃
度の変動が小さいこと金示すが、夜間の変動度はこの２
１類の持続放出性製剤間で同程度である。これらの結果
は他の市販製剤の文献に報告された昼間変動〔リード（
Ｒｅｅｄ）等−１９８６）ｔ−実証シ、ヘレットカプセ
ルが改良された製剤であることを明らかにする。 複数回投与試験は単回投与試験の結果全実証し。 定常状態でのＩｆｎ漿テオフィリン濃度の変動係として
の昼間変動が有意に小さいという付加的な利点全問らか
にする。 第 時間　　変動 （時〕　　（冬〕 （夜／昼） （夜〕 （昼〕 ＜６０ ＞５０ ＜６０ 〉５０ ＜６０ ＞５０ 表 被験者数 やットカフ奄ル 最後に、種々な他の修正及び／または変更がここに概要
を述べた本発明の本質から逸脱せず罠なされうろことを
理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ペレット組成？ｌ！ｌＢの溶解プロフィルを
示すグラフである。 第２図は、ペレット組成物Ａの溶解プロフィルを示すグ
ラフである。 第６図は、生体適合性に関する単回投与試験の平均デー
タを示すグラフである。 ！４図は、定常状態における生体適合性に関する複数回
投与試験の平均データである。 手 続 補 正 書（方式〕 １、事件の表示 平成２年特許願第９０４号 ２、発明の名称 持純放出性薬剤学的ペレット組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住所 名　称　　エフ・エッチ・フォールディング・アンド・
カンパニー・リミテッド ４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手
町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　平成　２年　４月２４日　（発
送臼）３、補正の対象 出願人の代表貴名を記載した願書 委任状及訳文 タイプ印書により浄書した明細書 適正な図面

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の要素： テオフィリン化合物を含むコア要素； 高酸性ｐＨにおいて部分的に溶解してテオフィリン化合
   物の緩慢な放出速度を可能にし、テオフィリン化合物が
   長期間にわたって腸内で比較的一定の迅速な速度で吸収
   されるようにする、コア要素のコアコーチング を含む持続放出性薬剤学的ペレット組成物。 ２、テオフィリン化合物がテオフィリンのエチレンジア
   ミン塩である請求項１記載の持続放出性薬剤学的ペレッ
   ト組成物。 ３、コア・コーチングが使用中に、持続放出形として等
   量のテオフィリン化合物を含むカプセルまたは錠剤との
   生物学的同等性を示すために必要な最低溶解プロフィル
   に比べて等しいかまたは大きい、持続放出組成物の溶解
   プロフィルを示す請求項１記載の持続放出性薬剤学的ペ
   レット組成物。 ４、胃のｐＨにほぼ等しいｐＨレベルにおいて最初の溶
   解プロフィルを測定し、腸の少なくとも１か所のｐＨに
   ほぼ等しいｐＨレベルにおいて第２溶解プロフィルを測
   定した場合に、持続放出組成物の第１溶解プロフィルと
   第２溶解プロフィルがそれぞれ、持続放出形でテオフィ
   リン化合物を含むカプセルまたは錠剤との実質的生物学
   的同等性を示すために必要な最低溶解プロフィルに比べ
   て等しいかまたは大きい請求項３記載の持続放出性薬剤
   学的ペレット組成物。 ５、組成物が使用中に、持続放出性カプセルまたは錠剤
   形としてのテオフィリン化合物に比べて、血漿テオフィ
   リン濃度の小さい起伏変化を定常状態において２４時間
   にわたって示し、及び／または持続放出性カプセルまた
   は錠剤形としてのテオフィリン化合物に比べて血漿テオ
   フィリン濃度の小さい昼間変化示す請求項４記載の持続
   放出性薬剤学的ペレット組成物。 ６、次の要素： 少なくとも１種類の高溶解性テオフィリン化合物を含む
   コア要素； 高酸性ｐＨではテオフィリン化合物の低い放出速度を示
   し、弱酸性〜塩基性ｐＨでは比較的一定の高い放出速度
   を長期間にわたって示すハイブリッドコアコーチングで
   あって、ｐＨに関係なく実質的に不溶性である少なくと
   も１種類のポリマー、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であ
   るが、弱酸性から塩基性ｐＨでは少なくとも部分的に溶
   解性である少なくとも１種類の腸溶性ポリマー；及び酸
   性ｐＨにおいて少なくとも部分的に溶解性である少なく
   とも１種類の成分 を含むハイブリッドコアコーチング を含む持続放出性薬剤学的ペレット組成物。 ７、ハイブリッドコアコーチングが、アクリルエステル
   ポリマー、メタクリルエステルポリマー及びこれらの混
   合物から成る群から選択した少なくとも１種類の不溶性
   マトリックスポリマー、充てん剤と可塑剤を除いたハイ
   ブリッドコアコーチングの全重量を基準にして約１０〜
   ９５重量％；セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
   キシプロピルメチル−セルロースフタレート（ＨＰＭＣ
   Ｐ）、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸
   コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
   テートスクシネート、セラック、セルロースアセテート
   トリメリテート及びこれらの混合物から成る群から選択
   した少なくとも１種類の腸溶性ポリマー、充てん剤と可
   塑剤を除いたハイブリッドコアコーチングの全重量を基
   準にして約１〜３０重量％；及びポリビニルピロリドン
   、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ
   ルアルコール、及びこれらのモノマーならびにこれらの
   混合物から成る群から選択した、少なくとも部分的に酸
   溶解性成分、充てん剤と可塑剤とを除いたハイブリッド
   コアコーチングの全重量を基準として約１〜６０重量％
   を含む請求項６記載の持続放出性薬剤学的ペレット組成
   物。 ８、ハイブリッドコアコーチングが、不溶性マトリック
   スポリマー、約４０〜７０重量％；腸溶性ポリマー、約
   ２．５〜１０重量％；及び部分的酸溶解性成分、約２０
   〜４０重量％を含む請求項７記載の持続放出性薬剤学的
   ペレット組成物。 ９、ハイブリッドコアコーチングがさらに、ジエチルフ
   タレート、トリエチルシトレート、トリエテルアセチル
   シトレート、トリアセチン、トリブチルシトレート、ポ
   リエチレングリコール、グリセロール等から成る群から
   選択した少なくとも１種類の可塑剤、ハイブリッドコア
   コーチングの全重量を基準として約２．５〜５０重量％
   ；及び例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、ア
   ルミナ、殿粉、カオリン、ポーラクリリンカリウム、粉
   状セルロース、微結晶セルロース及びこれらの混合物の
   ような不溶性物質から成る群から選択した充てん剤、ハ
   イブリッドコアコーチングの全重量を基準として０〜約
   ７５重量％を含む請求項７記載の持続放出性薬剤学的ペ
   レット組成物。 １０、ハイブリッドコアコーチングが次の組成：エチル
   セルロース４０〜７０％ ヒドロキシプロピルメチル２．５〜１０％ セルロースフタレート ポリエチレングリコール２０〜４０％ ジエチルフタレート２．５〜３０％ を有する請求項９記載の持続放出性薬剤学的組成物。 １１、ハイブリッドコアコーチングが次の組成：（不溶
   性マトリックス）４０〜７０％ オイドラギットＮＥ３０Ｄ （腸溶性ポリマー）２．５〜１０％ オイドラギットＬ３０Ｄ （酸溶解性）ポリエチレン２０〜４０％ グリコール６０００ＮＦ （可塑剤）２．５〜３０％ トリエチルシトレート を有する請求項９記載の持続放出性薬剤学的ペレット組
   成物。 １２、コア要素が次の成分： テオフィリン化合物の有効量； 任意に少なくとも１種類のコアシード；及び少なくとも
   １種類の結合剤を含む請求項８記載の持続放出性薬剤学
   的ペレット組成物。 １３、コア要素が次の組成： テオフィリン２０〜９０重量％ 糖シード１０〜７５重量％ ヒドロキシプロピルセルロース０．１〜１０重量％を有
   する請求項１２記載の持続放出性薬剤学的ペレット組成
   物。 １４、コア要素が次の組成： テオフィリン２０〜９０重量％ ヒドロキシプロピルセルロース０．１〜１０重量％微結
   晶セルロース１〜２０重量％ ラクトース０〜６０重量％ を有する請求項１２記載の持続放出性薬剤学的ペレット
   組成物。 １５、複数のペレットを含む単位剤形としての薬剤学的
   持続放出性製品であって、 各ペレットが、 テオフィリン化合物含有コア要素；及び 高酸性ｐＨでは部分的に溶解してテオフィリン化合物を
   緩慢な放出速度で放出して、腸内で有効成分が長期間に
   わたって比較的定常で迅速な速度で吸収されるようにす
   るコア要素のコアコーチング を含む薬剤学的持続放出性製品。 １６、次の工程： テオフィリン化合物と少なくとも１種類の結合剤を含む
   コア要素と、 ｐＨに関係なく実質的に不溶な少なくとも１種類のポリ
   マー。 酸性ｐＨでは実質的に不溶であるが弱酸性〜塩基性ｐＨ
   では少なくとも部分的に溶解性である少なくとも１種類
   の腸溶性ポリマー、及び 酸性ｐＨにおいて少なくとも部分的に少なくとも１種類
   の成分 から成る溶液、懸濁液または分散液を含むハイブリッド
   コアコーチング組成物とを形成する工程；コア要素を流
   動床反応器中に入れる工程；及びハイブリッドコアコー
   チング組成物をコア要素上に噴霧する工程 を含む持続放出性薬剤学的ペレット組成物の製造方法。 １７、テオフィリン化合物。 少なくとも１種類の結合剤及び 少なくとも１つのコアシード を用意して、コアシードに有効成分と結合剤とを塗布し
   て、コア要素を形成する予備段階を含む請求項１６記載
   の方法。 １８、テオフィリン化合物。 少なくとも１種類の結合剤及び 有効量の溶剤 を用意し、成分を混合し、成分を押出成形し、次にマル
   メリゼーシヨン（ｍａｒｕｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ）を実
   施して、コア要素を形成する予備段階を含む請求項１５
   記載の方法。 １９、治療が必要な患者の強心薬、利尿薬を必要とする
   症状及び呼吸症状の治療方法であって、テオフィリン化
   合物を含むコア要素と、 高酸性ｐＨでは部分的に溶解してテオフィリン化合物を
   緩慢に放出して、腸内ではテオフィリン化合物が長期間
   にわたって比較的定常で迅速な速度で吸収されるように
   するコア要素のコアコーチング とを含む持続放出性薬剤学的ペレット組成物の有効量を
   患者に投与することを含む方法。２０、持続放出性カプ
   セルまたは錠剤としての等量のテオフィリン化合物によ
   る治療に比べて、患者が副作用の軽減を示す請求項１９
   記載の方法。