JPH032119A - メベベリン投薬形 - Google Patents
メベベリン投薬形Info
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- JPH032119A JPH032119A JP2104355A JP10435590A JPH032119A JP H032119 A JPH032119 A JP H032119A JP 2104355 A JP2104355 A JP 2104355A JP 10435590 A JP10435590 A JP 10435590A JP H032119 A JPH032119 A JP H032119A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は下部胃腸管でメベベリンの優れた鎮座活性を発
揮させるための該薬物の新規投薬形及び投与方法に関す
る。更に詳細には、本発明は下部胃腸管に局所的にメベ
ベリンを投与するための方法及び手段に関する。
揮させるための該薬物の新規投薬形及び投与方法に関す
る。更に詳細には、本発明は下部胃腸管に局所的にメベ
ベリンを投与するための方法及び手段に関する。
発明の背景
メベベリン、即ち３，４−ジメトキシ安息香酸４− 〔
エチル（２−（４−メトキシフェニル）１−メチルエチ
ル〕アミノ〕ブチルエステルは、メルクインデックス（
Ｍｃｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ） 、第１０版。
エチル（２−（４−メトキシフェニル）１−メチルエチ
ル〕アミノ〕ブチルエステルは、メルクインデックス（
Ｍｃｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ） 、第１０版。
１９８３年１Ｍ、ウィンドールズ（Ｍ、Ｗｉｎｄｈｏｌ
ｚ）編Ｌ Ｎα５５９０．第８２１頁で開示されている
。
ｚ）編Ｌ Ｎα５５９０．第８２１頁で開示されている
。
結腸の産学症状の治療用としてのメベベリンの用途は、
１９６６年８月９日付でクラルト（Ｋｒａｌｔ） 。
１９６６年８月９日付でクラルト（Ｋｒａｌｔ） 。
モード（Ｈｏｅｄ）、 アズ７ （Ａｓｍａ） ＆リン
ドナー（Ｌｌｎｄｎｅｒ）に発行された米国特許第３．
２６５゜５７７号明細書で開示されている。メベベリ
ン及びその用途について開示する他の参考文献とじては
以下があるニリンドナー、 Ａ、 、 Ｈ，セルザー（
１１，５ｅｌｚｅｒ）、 Ｖ、 クララセン（Ｖ、
ＣＩａｓｓｅｎ） 、 Ｐ。
ドナー（Ｌｌｎｄｎｅｒ）に発行された米国特許第３．
２６５゜５７７号明細書で開示されている。メベベリ
ン及びその用途について開示する他の参考文献とじては
以下があるニリンドナー、 Ａ、 、 Ｈ，セルザー（
１１，５ｅｌｚｅｒ）、 Ｖ、 クララセン（Ｖ、
ＣＩａｓｓｅｎ） 、 Ｐ。
ガング（Ｐ、Ｇａｎｚ）、 Ｏ，Ｒ，オフリンガ（０，
Ｒ。
Ｒ。
Ｏｆ’ｒｒｌｎｇａ） ＆ Ｊ 、 Ｍ、 Ａ、
ツ７ジンーカーズ（Ｊ、Ｍ、＾、Ｚｖａｇｅｍａｋｅｒ
ｓ）、 “平滑筋弛緩剤メベベリンの薬学的性質”、
アーチ・インク・ファーマコダイナ（Ａｒｃｈ、 Ｉｎ
ｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、） 、第１４５巻。
ツ７ジンーカーズ（Ｊ、Ｍ、＾、Ｚｖａｇｅｍａｋｅｒ
ｓ）、 “平滑筋弛緩剤メベベリンの薬学的性質”、
アーチ・インク・ファーマコダイナ（Ａｒｃｈ、 Ｉｎ
ｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、） 、第１４５巻。
１９６３年、第３７８−３９５頁；コーネル、Ａ。
Ｍ、 （Ｃｏｎｎｅｌｌ、Ａ、Ｍ、）、 “ヒト結腸
における白筋剤メベベリンの効果の生理学的及び臨床的
評価″ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル（Ｂｒ
ｌｔｌｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ） 、第
２巻、１９８５年、第８４５−８５１頁：スビッシ、Ａ
。
における白筋剤メベベリンの効果の生理学的及び臨床的
評価″ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル（Ｂｒ
ｌｔｌｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ） 、第
２巻、１９８５年、第８４５−８５１頁：スビッシ、Ａ
。
（ＳｕｂＩＳＳｌ、＾、）、ｐ、 プルノリ（Ｐ、Ｂ
ｒｕｎｏｒｌ） ＆ Ｍ。
ｒｕｎｏｒｌ） ＆ Ｍ。
バッチ（Ｍ、Ｂａｃｈｌ） 、 “インビボにおける
ラット腸のに＋誘導収縮に関する鎮座剤の効果“ ヨー
ロピアンψジャーナル・オフ・ファーマコロジー（Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）、第９６巻。
ラット腸のに＋誘導収縮に関する鎮座剤の効果“ ヨー
ロピアンψジャーナル・オフ・ファーマコロジー（Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）、第９６巻。
１９８３年、第２９５−３０１頁；デュレング。
Ｇ、 （Ｄｕｒｅｎｇ、Ｇ、） 、 Ｃ，ボエｏ（
Ｃ，Ｂｏｅｒｏ） 、 Ａ。
Ｃ，Ｂｏｅｒｏ） 、 Ａ。
ミューア−（Ａ、Ｍｅｕｎｌｅｒ） ＆ Ｃ、ラブリド
（Ｃ，Ｌａｂｒｌｄ）、 “イヌ麻酔下での膀胱及び
消化管に対するある鎮座剤の相対的効力” ジャーナル
・オフ・ファーマコロジー（パリ） （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｌ’Ｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ））、
第１２巻、１９８４年。
（Ｃ，Ｌａｂｒｌｄ）、 “イヌ麻酔下での膀胱及び
消化管に対するある鎮座剤の相対的効力” ジャーナル
・オフ・ファーマコロジー（パリ） （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｌ’Ｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ））、
第１２巻、１９８４年。
第１３５−１４５頁；ブナビット１Ｍ。
（Ｄｅｎａｖｌｔ、Ｍ、）、 Ｆ、 アチャード（
Ｆ、Ａｃｈａｒｄ）、 Ｉ。
Ｆ、Ａｃｈａｒｄ）、 Ｉ。
モラー（１，Ｍｏｒｅｒ） ＆Ｍ、 ロチェ（Ｍ、Ｒ
ｏｃｈｅ） 、 “メベベリンによる消化運動の再生
、イヌにおける電気的筋運動分析”、 Ｃ，Ｒ，ソサ
・バイオ口（Ｃ，Ｒ，Ｓｏｃ、Ｂｉｏｌ、） 、第１７
７巻、１９８３年、第６２６−６３１頁；デン・バード
グ、Ａ。
ｏｃｈｅ） 、 “メベベリンによる消化運動の再生
、イヌにおける電気的筋運動分析”、 Ｃ，Ｒ，ソサ
・バイオ口（Ｃ，Ｒ，Ｓｏｃ、Ｂｉｏｌ、） 、第１７
７巻、１９８３年、第６２６−６３１頁；デン・バード
グ、Ａ。
（Ｄｅｎ Ｈｃｒｔｏｇ、Ａ、） ＆ Ｊ 、 Ｖ、
デン・アラカー（Ｊ、Ｖ、ｄｅｎ Ａｋｋｅｒ） 、
“タエニア・カエシ（Ｔａｃｎｉａｃａｅｅ Ｉ
）モルモットの平滑筋細胞におけるメベベリンによるα
−レセプター作動チャンネルの修正”ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オフ・ファーマコロジー、第１３８巻、１９
８７年、第３６７−３７４頁；デン・バードグ、Ａ、＆
Ｊ、Ｖ、デン・アラカー、 ”補乳動物無ミニリン神経
繊維におけるメベベリン及び代謝産物の作用”、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー、第１３
９巻、１９８７年、第３５３−３５５頁。メベベリンの
制御放出投薬形は、１９８１年７月２２日付で公開され
たアディ・トレンカー（ＡｄｙＴｒｅｎｋｅｒ）のベル
ギー特許第８８７，１８６号明細書で開示されている。
デン・アラカー（Ｊ、Ｖ、ｄｅｎ Ａｋｋｅｒ） 、
“タエニア・カエシ（Ｔａｃｎｉａｃａｅｅ Ｉ
）モルモットの平滑筋細胞におけるメベベリンによるα
−レセプター作動チャンネルの修正”ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オフ・ファーマコロジー、第１３８巻、１９
８７年、第３６７−３７４頁；デン・バードグ、Ａ、＆
Ｊ、Ｖ、デン・アラカー、 ”補乳動物無ミニリン神経
繊維におけるメベベリン及び代謝産物の作用”、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー、第１３
９巻、１９８７年、第３５３−３５５頁。メベベリンの
制御放出投薬形は、１９８１年７月２２日付で公開され
たアディ・トレンカー（ＡｄｙＴｒｅｎｋｅｒ）のベル
ギー特許第８８７，１８６号明細書で開示されている。
エラン（Ｅｌａｎ）により１０１回投与用に考えられた
メベベリンの処方は、ファーマブロジエクツ（Ｐｈａｒ
ｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）、 １９８５年７月、ａｕ
６３ ＴＩＡで開示されている。
メベベリンの処方は、ファーマブロジエクツ（Ｐｈａｒ
ｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）、 １９８５年７月、ａｕ
６３ ＴＩＡで開示されている。
メベベリンは通常経口投薬形がとられており、上部胃腸
管から容易に吸収されて実質的な全身投与を与える。メ
ベベリンのこのような全身投与で発揮される鎮座活性は
かなり以前から知られているが、メベベリンは普遍的に
許容されている薬物ではなく、例えば米国では使用が認
可されていない。メベベリンに関する１つの懸念は、メ
ベベリンの全身投与で動物及びヒトにおいて心拍数及び
血圧を低下させることが判明したことである。
管から容易に吸収されて実質的な全身投与を与える。メ
ベベリンのこのような全身投与で発揮される鎮座活性は
かなり以前から知られているが、メベベリンは普遍的に
許容されている薬物ではなく、例えば米国では使用が認
可されていない。メベベリンに関する１つの懸念は、メ
ベベリンの全身投与で動物及びヒトにおいて心拍数及び
血圧を低下させることが判明したことである。
発明の要旨
本発明の目的は、下部胃腸管まで局所的にメベベリンを
運搬するメベベリン投薬形を提供することである。
運搬するメベベリン投薬形を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、メベベリンの通常経口投薬
形にとって必要な用量よりも実質上低い用量で下部胃腸
管に対し治療鎮座活性を発揮するメベベリン投薬形を提
供することである。
形にとって必要な用量よりも実質上低い用量で下部胃腸
管に対し治療鎮座活性を発揮するメベベリン投薬形を提
供することである。
本発明の目的は更に、メベベリンでの局所治療による下
部胃腸管産学症状の治療方法を提供することである。
部胃腸管産学症状の治療方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、このような原字症状の治療
に関してメベベリンの経口投与で通常経験するのよりも
低いメベベリン全身（血中）レベルを維持しながら長い
鎮座効力を発揮させうる方法を提供することである。
に関してメベベリンの経口投与で通常経験するのよりも
低いメベベリン全身（血中）レベルを維持しながら長い
鎮座効力を発揮させうる方法を提供することである。
本発明の目的は更に、実質的抗運動活性の発生なしに実
質的鎮座効力を発揮させることによるかかる産学症状の
治療方法を提供することである。
質的鎮座効力を発揮させることによるかかる産学症状の
治療方法を提供することである。
本発明は、下部及び管腔のある胃腸管を有するヒト又は
より下等の動物へのメベベリン経口投与用の投薬単位形
医薬組成物に関し、これは：（ａ）安全有効量のメベベ
リン；及び （ｂ）上記組成物の摂取後胃腸管を通して下部まで上記
メベベリンの輸送を果たすための手段、及び胃腸管の下
部の管腔中で有効量のメベベリンの放出を果たすための
手段を含む薬学上許容されるキャリア； を含んでいる。
より下等の動物へのメベベリン経口投与用の投薬単位形
医薬組成物に関し、これは：（ａ）安全有効量のメベベ
リン；及び （ｂ）上記組成物の摂取後胃腸管を通して下部まで上記
メベベリンの輸送を果たすための手段、及び胃腸管の下
部の管腔中で有効量のメベベリンの放出を果たすための
手段を含む薬学上許容されるキャリア； を含んでいる。
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる“胃腸管の下部“又は″下部胃腸
管“とは遠位小腸及び結腸を意味する。
管“とは遠位小腸及び結腸を意味する。
ここで用いられる“遠位小腸”とは回腸を意味する。本
明細書で用いられる“上部胃腸管”とは食道、胃及び近
位小腸を意味する。ここで用いられる“近位小腸“とは
十二指腸及び空腸を意味する。
明細書で用いられる“上部胃腸管”とは食道、胃及び近
位小腸を意味する。ここで用いられる“近位小腸“とは
十二指腸及び空腸を意味する。
本明細書で用いられる“胃腸管を通して・・・メベベリ
ンの輸送を果たす″とは、少なくともメベベリンが胃腸
管の特定部位に達するまでそれを胃腸管内に留めること
を意味する。メベベリンは胃腸管、特に十二指腸から全
身系中に容易に吸収されるため、メベベリンはその輸送
が胃腸管の実質的部分に沿って特に下部胃腸管まで行わ
れる場合には、メベベリンはある方法でかかる吸収から
保護されねばならない。
ンの輸送を果たす″とは、少なくともメベベリンが胃腸
管の特定部位に達するまでそれを胃腸管内に留めること
を意味する。メベベリンは胃腸管、特に十二指腸から全
身系中に容易に吸収されるため、メベベリンはその輸送
が胃腸管の実質的部分に沿って特に下部胃腸管まで行わ
れる場合には、メベベリンはある方法でかかる吸収から
保護されねばならない。
本明細書で用いられる“メベベリンの放出を果たす′と
は、メベベリンをいかなる拘束からも解放してそれを胃
腸管内で腸液及び管腔表面と接触させることを意味する
。
は、メベベリンをいかなる拘束からも解放してそれを胃
腸管内で腸液及び管腔表面と接触させることを意味する
。
本明細書で用いられる“下部胃腸管の管腔まで局所的に
・・・メベベリンの運搬を果たす”とは、メベベリンが
下部胃腸管の管腔表面と接触するようにメベベリンが下
部胃腸管の管腔まで輸送されそこで放出されることを意
味する。
・・・メベベリンの運搬を果たす”とは、メベベリンが
下部胃腸管の管腔表面と接触するようにメベベリンが下
部胃腸管の管腔まで輸送されそこで放出されることを意
味する。
メベベリンは鎮座剤として薬理学的活性を有することが
知られている。本明細書で用いられる“メベベリン“と
は、３，４−ジメトキシ安息６酸４− 〔エチル（２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ
〕ブチルエステル：及びその薬学上許容される塩を意味
する。メベベリンの好ましい形態は塩酸付加塩である。
知られている。本明細書で用いられる“メベベリン“と
は、３，４−ジメトキシ安息６酸４− 〔エチル（２−
（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ
〕ブチルエステル：及びその薬学上許容される塩を意味
する。メベベリンの好ましい形態は塩酸付加塩である。
リン酸、臭化物、酢酸、酒石酸及び安息香酸塩のような
他の薬学上許容される塩も公知である。
他の薬学上許容される塩も公知である。
本発明は下部胃腸管のｇＬ学症状の治療又は予防のため
に有用なメベベリンの組成物に関する。このような産学
症状は、食物、ストレス及び結腸膨張を含めたいくつか
の異なる刺激のうちいずれかから誘起されるのであろう
。本発明の組成物を用いて有効に治療又は予防される下
部胃腸管の産学症状としては、機能性腸又は過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）のような機能性腸／結腸疾患がある。
に有用なメベベリンの組成物に関する。このような産学
症状は、食物、ストレス及び結腸膨張を含めたいくつか
の異なる刺激のうちいずれかから誘起されるのであろう
。本発明の組成物を用いて有効に治療又は予防される下
部胃腸管の産学症状としては、機能性腸又は過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）のような機能性腸／結腸疾患がある。
ＩＢＳは過敏性結腸及びその症候群、産学性結腸、産学
性結腸炎、粘液性結腸炎並びに産学結腸としても一般に
知られている。本発明の組成物は、あるケースの下痢及
び／又は便秘の治療にも有効であると期待される。
性結腸炎、粘液性結腸炎並びに産学結腸としても一般に
知られている。本発明の組成物は、あるケースの下痢及
び／又は便秘の治療にも有効であると期待される。
ＩＢＳは胃腸管の機能性運動疾患であると現在では考え
られている。本発明の組成物の投与で治療又は予防され
る臨床症状としては、股痛及び／又は腸瘍変化（下痢又
は便秘）がある。下記参考文献はＩＢＳに関する情報に
ついて提供している：フラッグ、 Ｅ、 （Ｋｒａ
ｇ、Ｅ、） 、 “過敏性腸症候群現在の概念及び将
来の動向”、スカンジナビアン・ジャーナル・オフ・ガ
ストロエンテロロジー（Ｓｃａｎ旧ｎａｖｌａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）。
られている。本発明の組成物の投与で治療又は予防され
る臨床症状としては、股痛及び／又は腸瘍変化（下痢又
は便秘）がある。下記参考文献はＩＢＳに関する情報に
ついて提供している：フラッグ、 Ｅ、 （Ｋｒａ
ｇ、Ｅ、） 、 “過敏性腸症候群現在の概念及び将
来の動向”、スカンジナビアン・ジャーナル・オフ・ガ
ストロエンテロロジー（Ｓｃａｎ旧ｎａｖｌａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）。
第２０巻（補巻第１０９号）、１９８５年。
第１０７−１１５頁；トンプソン、Ｗ、Ｇ。
（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｗ、Ｇ、） 、 “過敏性腸”
、ガツト（Ｃｕｔ）第２５巻、１９８４年、第３０５−
３３２頁；ドＯス７ン、 Ｄ、 Ａ、 （Ｄｒｏｓ
ｓｎａｎ、Ｄ、Ａ、） 、 Ｒ，Ｓ。
、ガツト（Ｃｕｔ）第２５巻、１９８４年、第３０５−
３３２頁；ドＯス７ン、 Ｄ、 Ａ、 （Ｄｒｏｓ
ｓｎａｎ、Ｄ、Ａ、） 、 Ｒ，Ｓ。
サンドラ−（Ｒ，Ｓ、５ａｎｄｌｃｒ） 、 Ｄ、
Ｃ，？ツキー（Ｄ、Ｃ，ＭｃＫｅｃ） ＆Ａ、 Ｊ
、 Ｏビッグ（Ａ、Ｊ、Ｌｏｖｉｔｚ）。
Ｃ，？ツキー（Ｄ、Ｃ，ＭｃＫｅｃ） ＆Ａ、 Ｊ
、 Ｏビッグ（Ａ、Ｊ、Ｌｏｖｉｔｚ）。
“ヘルスケアを求めない主体間の腸パターンー腸機能不
全の人々を確認するための質問表の使１４ドガストロエ
ンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）。
全の人々を確認するための質問表の使１４ドガストロエ
ンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）。
第８３巻、１９８２年、第５２９−５３４頁：サンドラ
ー、Ｒ，Ｓ、、Ｄ、Ａ、 ドロスマン、ＨｌＰ、ナタ
ン（ｌｌＰ、Ｎａｔｈａｎ）＆Ｄ、 Ｃ，７ツキー“
腸機能不全のある主体における症状の訴え及びヘルスケ
アを求める挙動”、ガストロエンテロロジー、第８７巻
、１９８２年、第３１４−３１８頁ニドロスマン、 Ｄ
、 Ａ、 ＆Ｂ、 Ｃ，ローマン（Ｂ、Ｃ，Ｌｏｖｍ
ａｎ）、 ”過敏性腸症候群：疫学、診断及び治療”
、クリニカル・ガストロエンテロロジー（Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌ ＧａｓＬｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇｙ） 、第１４
巻。
ー、Ｒ，Ｓ、、Ｄ、Ａ、 ドロスマン、ＨｌＰ、ナタ
ン（ｌｌＰ、Ｎａｔｈａｎ）＆Ｄ、 Ｃ，７ツキー“
腸機能不全のある主体における症状の訴え及びヘルスケ
アを求める挙動”、ガストロエンテロロジー、第８７巻
、１９８２年、第３１４−３１８頁ニドロスマン、 Ｄ
、 Ａ、 ＆Ｂ、 Ｃ，ローマン（Ｂ、Ｃ，Ｌｏｖｍ
ａｎ）、 ”過敏性腸症候群：疫学、診断及び治療”
、クリニカル・ガストロエンテロロジー（Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌ ＧａｓＬｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇｙ） 、第１４
巻。
１９８５年、第５５９−５７３頁；スネーブ１ｗ。
Ｊ、ジュニア（Ｓｎａｐｅ、Ｗ、Ｊ、、Ｊｒ） 、 Ｇ
、 Ｍ、カールソン（Ｇ、Ｍ、Ｃａｒｌｓｏｎ） 、
Ｓ、 Ａ、 ７タラゾ（Ｓ、＾、Ｍａｔａｒａｚｚ
ｏ） ＆ Ｓ 、 ローエン（Ｓ、Ｃｏｈｅｎ） 。
、 Ｍ、カールソン（Ｇ、Ｍ、Ｃａｒｌｓｏｎ） 、
Ｓ、 Ａ、 ７タラゾ（Ｓ、＾、Ｍａｔａｒａｚｚ
ｏ） ＆ Ｓ 、 ローエン（Ｓ、Ｃｏｈｅｎ） 。
“異常な筋電気性活性が過敏性腸症候群において結腸運
動機能不全を生じる証拠”、ガストロエンテロロジー、
第７２巻、１９７７年、第３８３−３８７頁；クマール
、 Ｄ、 （Ｋｕｍａｒ、Ｄ、）＆ Ｄ、 Ｌ。
動機能不全を生じる証拠”、ガストロエンテロロジー、
第７２巻、１９７７年、第３８３−３８７頁；クマール
、 Ｄ、 （Ｋｕｍａｒ、Ｄ、）＆ Ｄ、 Ｌ。
ウィンゲート（Ｄ、Ｌ、Ｗｉｎｇａｔｃ） 、 ’過
敏性腸症蚊群：発作的運動疾患″、ランセット（Ｌａｎ
ｃｅｔ）。
敏性腸症蚊群：発作的運動疾患″、ランセット（Ｌａｎ
ｃｅｔ）。
１９８５年１１月２日、第９７３−９７７頁：ケ０
、 Ｊ、 Ｅ、 （Ｋｅｌｌｏｗ、Ｊ、Ｅ、）
＆Ｓ、 Ｆ、 フィリップス（Ｓ、Ｐ、Ｐｈ１ｌｌ
ｉｐｓ）、 −小腸運動不全は過敏性腸症候群におけ
る症状と関係がある”、ガストロエンテロロジー、第９
０巻、１９８６年。
、 Ｊ、 Ｅ、 （Ｋｅｌｌｏｗ、Ｊ、Ｅ、）
＆Ｓ、 Ｆ、 フィリップス（Ｓ、Ｐ、Ｐｈ１ｌｌ
ｉｐｓ）、 −小腸運動不全は過敏性腸症候群におけ
る症状と関係がある”、ガストロエンテロロジー、第９
０巻、１９８６年。
第１４８８頁（アブストラクト）：ケロー、Ｊ。
Ｅ、 、 Ｒ，Ｃ，ギル（Ｒ，Ｃ，ＧＩｌｌ）＆Ｄ、
Ｌ、ウィンゲート、 “家庭内及び仕事中における過
敏性腸症候ｒｒｊ（ＩＢＳ）患者の近位腸運動活性”、
ガストロエンテロログ−。第９２巻、１９８７年第１４
８７頁（アブストラクト）；ケロー、Ｊ。
Ｌ、ウィンゲート、 “家庭内及び仕事中における過
敏性腸症候ｒｒｊ（ＩＢＳ）患者の近位腸運動活性”、
ガストロエンテロログ−。第９２巻、１９８７年第１４
８７頁（アブストラクト）；ケロー、Ｊ。
Ｅ、＆Ｓ、Ｆ、フィリップス、 “過敏性腸症候群にお
ける小腸運動変化は症状と関係がある”、ガストロエン
テロロジー、第９２１ １９８７年。
ける小腸運動変化は症状と関係がある”、ガストロエン
テロロジー、第９２１ １９８７年。
第１８８５−１８９３頁。
本発明は、メベベリンが下部胃腸管の管腔まで局所的に
運搬された場合に胃及び／又は上部胃腸管から全身系中
に吸収される常用経口量のメベベリンで得られる場合よ
りも高い鎮座活性を発揮するという驚くべき発見に基づ
いている。この高い鎮座活性は産学症状発現の頻度又は
重篤度の低下として発現されるであろう。したがって、
本発明の一面は、管腔のある下部胃腸管を有するヒト又
はより下等の動物の機能性腸／結腸疾患を治療するため
の方法であって、上記ヒト又はより下等の動物の下部胃
腸管の上記管腔まで局所的に安全有効量のメベベリンの
運搬を果たすことによる上記方法に関する。他の公知の
鎮座剤、例えば塩酸ジシクロミンは、この方法で下部胃
腸管の管腔に投与された場合このように高い鎮座活性を
示さないことが多い。メベベリンが下部胃腸管の管腔表
面と接触すると、それはその組織中に局所的に吸収され
る。
運搬された場合に胃及び／又は上部胃腸管から全身系中
に吸収される常用経口量のメベベリンで得られる場合よ
りも高い鎮座活性を発揮するという驚くべき発見に基づ
いている。この高い鎮座活性は産学症状発現の頻度又は
重篤度の低下として発現されるであろう。したがって、
本発明の一面は、管腔のある下部胃腸管を有するヒト又
はより下等の動物の機能性腸／結腸疾患を治療するため
の方法であって、上記ヒト又はより下等の動物の下部胃
腸管の上記管腔まで局所的に安全有効量のメベベリンの
運搬を果たすことによる上記方法に関する。他の公知の
鎮座剤、例えば塩酸ジシクロミンは、この方法で下部胃
腸管の管腔に投与された場合このように高い鎮座活性を
示さないことが多い。メベベリンが下部胃腸管の管腔表
面と接触すると、それはその組織中に局所的に吸収され
る。
メベベリンは下部胃腸管の管腔まで局所的に運搬された
場きに優れた鎮座活性を示すことがわかっただけでなく
、常用経口量から治療活性を得るために必要な量よりも
実質上低い用量でこのような治療活性を示すこともわか
った。低い治療用量のメベベリンを用いることによりメ
ベベリンの全身吸収は実質上低下し、このため心拍数及
び血圧の低下のような副作用の発生リスクを減少させる
ことができる。
場きに優れた鎮座活性を示すことがわかっただけでなく
、常用経口量から治療活性を得るために必要な量よりも
実質上低い用量でこのような治療活性を示すこともわか
った。低い治療用量のメベベリンを用いることによりメ
ベベリンの全身吸収は実質上低下し、このため心拍数及
び血圧の低下のような副作用の発生リスクを減少させる
ことができる。
結腸壁の正常な収縮は、結腸内における物質の基本推進
運動を促すためには望ましい。結腸のこのような正常な
収縮に実質上影晋を与える薬物は結腸における基本運動
を低下させるが、このような活性は本明細書において薬
物の“抗運動″活性と呼ばれる。ＩＢＳ及び上記で開示
された他の疾患のような結腸の産学症状のある者は、基
本運動をする正常収縮に加えて結腸の産学症状発現も起
こす。このような産学症状発現は痛みを生じ、結腸内に
おける物質の正常運動を妨げうる。このような産学症状
発現を妨げ又は低下させる薬物は、本明細書において“
鎮座“活性を有すると呼ばれている。
運動を促すためには望ましい。結腸のこのような正常な
収縮に実質上影晋を与える薬物は結腸における基本運動
を低下させるが、このような活性は本明細書において薬
物の“抗運動″活性と呼ばれる。ＩＢＳ及び上記で開示
された他の疾患のような結腸の産学症状のある者は、基
本運動をする正常収縮に加えて結腸の産学症状発現も起
こす。このような産学症状発現は痛みを生じ、結腸内に
おける物質の正常運動を妨げうる。このような産学症状
発現を妨げ又は低下させる薬物は、本明細書において“
鎮座“活性を有すると呼ばれている。
メベベリンは全身投与（例えば、メベベリンが胃及び／
又は近位小腸から血中に吸収されるように静脈内又は経
口投与）された場合、所定の投与量レベルで同様の抗運
動及び鎮座活性を有する。
又は近位小腸から血中に吸収されるように静脈内又は経
口投与）された場合、所定の投与量レベルで同様の抗運
動及び鎮座活性を有する。
したがって、ＩＢＳ及び他の結腸疾患の産学症状発現を
低下させる上で有効な全身量のメベベリンは、望ましく
ない副作用として結腸で基本運動も低下させてしまう。
低下させる上で有効な全身量のメベベリンは、望ましく
ない副作用として結腸で基本運動も低下させてしまう。
逆に、メベベリンが本発明の方法に従い結腸の管腔に局
所的に投与された場合には、望ましくない抗運動活性を
示す上で要する用量よりも実質上低い用量で有効な鎮座
活性を発揮する。
所的に投与された場合には、望ましくない抗運動活性を
示す上で要する用量よりも実質上低い用量で有効な鎮座
活性を発揮する。
本発明の好ましい態様は、管腔のある結腸を有するヒト
又はより下等の動物の機能性結腸疾患、特にＩＢＳを治
療するための方法であって、実質的ｆＩ￥痙活性が実質
的抗運動活性の発生なしに発揮されるような量で結腸の
上記管腔まで局所的にメベベリンの運搬を果たすことに
よる方法である。
又はより下等の動物の機能性結腸疾患、特にＩＢＳを治
療するための方法であって、実質的ｆＩ￥痙活性が実質
的抗運動活性の発生なしに発揮されるような量で結腸の
上記管腔まで局所的にメベベリンの運搬を果たすことに
よる方法である。
本発明の好ましい方法によれば、下部胃腸管、好ましく
は結腸の管腔まで投薬１回当たり約０．０１〜約３０ｔ
ｎｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ａ＋ｇ／ｋｇ
のメベベリンの局所運搬を果たす。
は結腸の管腔まで投薬１回当たり約０．０１〜約３０ｔ
ｎｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ａ＋ｇ／ｋｇ
のメベベリンの局所運搬を果たす。
本発明の更に好ましい方法によれば、投薬１回当たり約
０．３〜約１１！１ｇ／ｋｇ又は約１〜約３ｍｇ／ｋｇ
のメベベリンのこのような局所運搬を果たす。このよう
な川口のメベベリンは好ましくは管腔まて局所的に運搬
され、ポーラス用量としてそこで放出されるか又は更に
好ましくは断続的に又は連続的に約１時間以内、更に好
ましくは約１２時間以内にわたりそこで放出される。更
に好ましくは約１〜約２時間又は約８時間、史に一層好
ましくは約２〜約４時間又は約６時間に４つなり管腔へ
のメベベリンの制御された局所放出を果たすような用量
である。
０．３〜約１１！１ｇ／ｋｇ又は約１〜約３ｍｇ／ｋｇ
のメベベリンのこのような局所運搬を果たす。このよう
な川口のメベベリンは好ましくは管腔まて局所的に運搬
され、ポーラス用量としてそこで放出されるか又は更に
好ましくは断続的に又は連続的に約１時間以内、更に好
ましくは約１２時間以内にわたりそこで放出される。更
に好ましくは約１〜約２時間又は約８時間、史に一層好
ましくは約２〜約４時間又は約６時間に４つなり管腔へ
のメベベリンの制御された局所放出を果たすような用量
である。
本発明の好ましい方法によれば、上記期間にわたり約０
，１〜約７０ｍｇ／ｈｒ、好ましくは約０．３〜約３５
ｍｇ／ｈｒ、更に好ましくは約１〜約３ｍｇ／ｈｒ又は
約３〜約１０ｍｇ／ｈｒの平均速度で継続的期間にわた
り断続的に又は連続的に下部胃腸管、好ましくは結腸の
管腔へのメベベリンの局所運搬及び放出を果たす。下部
胃腸管の管腔へのメヘヘリンの局所運搬及び放出に関し
てこのような速度を達成しうる組成物は以下で記載され
ている。
，１〜約７０ｍｇ／ｈｒ、好ましくは約０．３〜約３５
ｍｇ／ｈｒ、更に好ましくは約１〜約３ｍｇ／ｈｒ又は
約３〜約１０ｍｇ／ｈｒの平均速度で継続的期間にわた
り断続的に又は連続的に下部胃腸管、好ましくは結腸の
管腔へのメベベリンの局所運搬及び放出を果たす。下部
胃腸管の管腔へのメヘヘリンの局所運搬及び放出に関し
てこのような速度を達成しうる組成物は以下で記載され
ている。
本発明のもう一面は、下部及び管腔のある胃腸管を有す
るヒト又はより下等の動物へのメベベリン経口投与用の
投薬単位形医薬組成物に関するが、この組成物は： （ａ）安全有効量のメベベリン；及び （ｂ）上記組成物の摂取後胃腸管を通して下部まで上記
メベベリンの輸送を果たすための手段、及び胃腸管の下
部の管腔中で有効量のメベベリンの放出を果たすための
手段を含む薬学上許容されるキャリア； を含むことを特徴とする。
るヒト又はより下等の動物へのメベベリン経口投与用の
投薬単位形医薬組成物に関するが、この組成物は： （ａ）安全有効量のメベベリン；及び （ｂ）上記組成物の摂取後胃腸管を通して下部まで上記
メベベリンの輸送を果たすための手段、及び胃腸管の下
部の管腔中で有効量のメベベリンの放出を果たすための
手段を含む薬学上許容されるキャリア； を含むことを特徴とする。
本発明の方法及び組成物は安全有効量のメベベリンを含
んでいる。本明細書で用いられる“安全有効量“という
語句は、優れた医療規範の範囲内で、治療すべき症状の
有意のポジティブな改善を発揮しうるほど十分高いが但
しく妥当な利益／危険比で）深刻な副作用を回避しうる
ほど低いメベベリン量を意味する。メベベリンの安全有
効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢
及び身体的条件、症状の程度、治療期間、併用療法の種
類並びに同様のファクターに応じて変動する。
んでいる。本明細書で用いられる“安全有効量“という
語句は、優れた医療規範の範囲内で、治療すべき症状の
有意のポジティブな改善を発揮しうるほど十分高いが但
しく妥当な利益／危険比で）深刻な副作用を回避しうる
ほど低いメベベリン量を意味する。メベベリンの安全有
効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢
及び身体的条件、症状の程度、治療期間、併用療法の種
類並びに同様のファクターに応じて変動する。
前記のように、本発明の組成物中におけるメベベリンの
有効量は、通常の経口投与で効力を発揮するために要さ
れるメベベリン量よりも実質上低いことが好ましい。
有効量は、通常の経口投与で効力を発揮するために要さ
れるメベベリン量よりも実質上低いことが好ましい。
本発明の組成物中におけるメベベリンの安全有効量は、
ヒト患者の下部胃腸管の管腔表面に対して局所的にメベ
ベリン約１０〜約２０００ｍｇ／日を与える。ヒト患者
に投与されるメベベリンの更に好ましい量は約２０〜約
１２００＋ｎｇ／日である：更に一層好ましくは約４０
〜約８００ｎｇ／日である；なお更に好ましくは約７０
〜約４００ｍｇ／日である；また、更に好ましくは約１
００〜約２００ｍｇ／日又は約２００〜約６００ｏ＋ｇ
／日である。メベベリンが長時間にわたり患者の下部胃
腸管の管腔内に存在するようにメベベリンが患者に投与
されることが好ましい。これは１日に上記量の均等量の
多数回投与によるか又は経時的放出投薬単位形の使用に
より行うことができる。
ヒト患者の下部胃腸管の管腔表面に対して局所的にメベ
ベリン約１０〜約２０００ｍｇ／日を与える。ヒト患者
に投与されるメベベリンの更に好ましい量は約２０〜約
１２００＋ｎｇ／日である：更に一層好ましくは約４０
〜約８００ｎｇ／日である；なお更に好ましくは約７０
〜約４００ｍｇ／日である；また、更に好ましくは約１
００〜約２００ｍｇ／日又は約２００〜約６００ｏ＋ｇ
／日である。メベベリンが長時間にわたり患者の下部胃
腸管の管腔内に存在するようにメベベリンが患者に投与
されることが好ましい。これは１日に上記量の均等量の
多数回投与によるか又は経時的放出投薬単位形の使用に
より行うことができる。
本明細書で用いられる“薬学上許容されるキャリア”と
いう用語は、適合しうる固体及び／又は液体フィラー、
希釈剤及び／又はカプセル化物質を意味する。ここで用
いられる“適合しうる“とは、諸成分が通常の使用状況
下でメベベリンの薬学的効力を実質上低下させるように
相互作用することなく混合されうろことを意味する。
いう用語は、適合しうる固体及び／又は液体フィラー、
希釈剤及び／又はカプセル化物質を意味する。ここで用
いられる“適合しうる“とは、諸成分が通常の使用状況
下でメベベリンの薬学的効力を実質上低下させるように
相互作用することなく混合されうろことを意味する。
メベベリンは上部胃腸管から全身循環中に容易に吸収さ
れるため、本発明の好ましい投薬単位形組成物の目的は
、投薬形が胃から空になり、好ましくは近位小腸の実質
的部分を通過するまで投薬形からのメベベリンの放出（
及び吸収に関するその利用可能性）を遅延させることで
ある。投薬単位形の実質上すべてのメベベリンの放出が
このように遅延されることが好ましい。本発明の更に好
ましい投薬単位形のもう１つの目的は、最大局所薬理学
的活性が発揮されるような方法でメベベリンのその後の
放出速度を制御することである。
れるため、本発明の好ましい投薬単位形組成物の目的は
、投薬形が胃から空になり、好ましくは近位小腸の実質
的部分を通過するまで投薬形からのメベベリンの放出（
及び吸収に関するその利用可能性）を遅延させることで
ある。投薬単位形の実質上すべてのメベベリンの放出が
このように遅延されることが好ましい。本発明の更に好
ましい投薬単位形のもう１つの目的は、最大局所薬理学
的活性が発揮されるような方法でメベベリンのその後の
放出速度を制御することである。
本発明の組成物の好ましい投薬単位形は２つの機能部分
： （１）メベベリンをａｌ−ｒＬかつその放出速度を
制御するコア組成物；及び（２）投薬形が胃から空にな
る後までコア組成物からのメベベリン放出を遅延させる
ターゲット化組成物、を含んでいる。ターゲット化組成
物は、投薬形が小腸の部分を通過、好ましくは十二指腸
を通過、更に好ましくは空腸も通過、時々回腸も通過す
る後までコア組成物からのメベベリン放出を遅延させる
ことが好ましい。典型的にはコア組成物は、ターゲット
化組成物がコア組成物周囲の殻又はコーティングとして
機能するようにターゲット化組成物内でカプセル化され
る。ある実施においては、ターゲット化組成物もコア組
成物と共にメベベリンの放出速度を制御するように機能
するであろう。
： （１）メベベリンをａｌ−ｒＬかつその放出速度を
制御するコア組成物；及び（２）投薬形が胃から空にな
る後までコア組成物からのメベベリン放出を遅延させる
ターゲット化組成物、を含んでいる。ターゲット化組成
物は、投薬形が小腸の部分を通過、好ましくは十二指腸
を通過、更に好ましくは空腸も通過、時々回腸も通過す
る後までコア組成物からのメベベリン放出を遅延させる
ことが好ましい。典型的にはコア組成物は、ターゲット
化組成物がコア組成物周囲の殻又はコーティングとして
機能するようにターゲット化組成物内でカプセル化され
る。ある実施においては、ターゲット化組成物もコア組
成物と共にメベベリンの放出速度を制御するように機能
するであろう。
コア組成物
本発明の好ましいコア組成物は、１種以上の前記物形を
含有した微散剤、非水性液体もしくは半液体溶液又は懸
濁液、ペレット、圧縮又は成形錠剤、又は硬もしくは軟
ゼラチンカプセルとして存在することが物理的に好まし
い。コア組成物は、物理的一体性を改善し、安定性を高
め、製造容易性を高め又はメベベリン放出速度を変える
ため１種以上の賦形剤を含んでいてもよい。コア組成物
のこれらの物形については更に以下で記載されている。
含有した微散剤、非水性液体もしくは半液体溶液又は懸
濁液、ペレット、圧縮又は成形錠剤、又は硬もしくは軟
ゼラチンカプセルとして存在することが物理的に好まし
い。コア組成物は、物理的一体性を改善し、安定性を高
め、製造容易性を高め又はメベベリン放出速度を変える
ため１種以上の賦形剤を含んでいてもよい。コア組成物
のこれらの物形については更に以下で記載されている。
（１）散剤：コア組成物は、ターゲット化組成物のマト
リックス中に配合されるか又は後でターゲット化組成物
でコーティングされる硬ゼラチンカプセル中に封入され
たメベベリンの微散剤（典型的には約０．１■以下の粒
度）であってもよい。
リックス中に配合されるか又は後でターゲット化組成物
でコーティングされる硬ゼラチンカプセル中に封入され
たメベベリンの微散剤（典型的には約０．１■以下の粒
度）であってもよい。
微散剤メベベリンコア組成物は、希釈剤（例えば、ラク
トース、スクロース、デンプン、硫酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、微結晶セルロース）；結合剤（例えば
、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース）・滑沢剤（例えば、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン
、架橋カルボキシメチルセルロース）；グライダント（
ｇｌｉｄａｎｔ） （例えば、ヒユームドシリカ）；
及び緩衝液のような様々な賦形剤を含有してもよい。加
えて、非水溶性ポリマー〔例えば、エチルセルロース、
ポリメタクリレート（例えば、西ドイツ、ダルムシュタ
ット ローム・チク社（１？ｏｈｍ Ｔｃｃｈ Ｉｎｃ
、）のニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）タイプＲＬ
、Ｒ５及びＥ３０Ｄ） 、ｐＨ感受性（腸溶性）ポリマ
ー（ポリメタクリレート（例えば、西ドイツ、ダルムシ
ュタット、ローム・ファーマ（ＲｏｈＩＩＰｈａｒｍａ
）のニードラジットタイプＬＳＳ及びＬ３０Ｄ）） 、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、シェラツク、ポリビニル
アセテートフタレート〕及び非水溶性固体脂質（例えば
、トリステアリン）のようなメベベリンの放出速度を遅
延させるように考えられた賦形剤もメベベリン粉末中に
含有させてよい。粉末は乾式ミキシング、湿式造粒及び
流動層造粒のような薬科学に周知のいくつかの技術によ
って製造される。
トース、スクロース、デンプン、硫酸カルシウム、リン
酸二カルシウム、微結晶セルロース）；結合剤（例えば
、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース）・滑沢剤（例えば、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン
、架橋カルボキシメチルセルロース）；グライダント（
ｇｌｉｄａｎｔ） （例えば、ヒユームドシリカ）；
及び緩衝液のような様々な賦形剤を含有してもよい。加
えて、非水溶性ポリマー〔例えば、エチルセルロース、
ポリメタクリレート（例えば、西ドイツ、ダルムシュタ
ット ローム・チク社（１？ｏｈｍ Ｔｃｃｈ Ｉｎｃ
、）のニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）タイプＲＬ
、Ｒ５及びＥ３０Ｄ） 、ｐＨ感受性（腸溶性）ポリマ
ー（ポリメタクリレート（例えば、西ドイツ、ダルムシ
ュタット、ローム・ファーマ（ＲｏｈＩＩＰｈａｒｍａ
）のニードラジットタイプＬＳＳ及びＬ３０Ｄ）） 、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、シェラツク、ポリビニル
アセテートフタレート〕及び非水溶性固体脂質（例えば
、トリステアリン）のようなメベベリンの放出速度を遅
延させるように考えられた賦形剤もメベベリン粉末中に
含有させてよい。粉末は乾式ミキシング、湿式造粒及び
流動層造粒のような薬科学に周知のいくつかの技術によ
って製造される。
（２）非水性溶液又は分散液：コア組成物は非水性ビヒ
クル中メベベリンの溶液又は分散液であってもよい。こ
れらの組成物は、典型的には後でターゲット化組成物で
コーティングされる硬又は軟ゼラチンカプセル中に封入
される。ビヒクルは液体形でも又は半液体形であっても
よい。それはポリオール（例えば、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセリン）、非イオン
系界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー
（ｐｏｌｏｘａｌＩｌｅｒ） ）又は脂質（例えば、固
定油、中鎖トリグリセリド、脂肪酸）からなっていても
よい。あるビヒクルは溶液／分散液コア組成物からのメ
ベベリン放出を遅延させるために用いられる。これらに
は、水性媒体（例えば、ある種のボロキサマー）と接触
した場合に粘稠ゲルを形成する非水溶性脂質及びポリマ
ーがある。加えて、あるポリオールはセルロース系ポリ
マー銹導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）で
増粘化させ、それによりメベベリン放出を遅延させても
よい。このような溶液／分散液は、必要であれば穏やか
に加熱しながらビヒクル中にメベベリンを溶解又は分散
させることにより得られる。
クル中メベベリンの溶液又は分散液であってもよい。こ
れらの組成物は、典型的には後でターゲット化組成物で
コーティングされる硬又は軟ゼラチンカプセル中に封入
される。ビヒクルは液体形でも又は半液体形であっても
よい。それはポリオール（例えば、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセリン）、非イオン
系界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー
（ｐｏｌｏｘａｌＩｌｅｒ） ）又は脂質（例えば、固
定油、中鎖トリグリセリド、脂肪酸）からなっていても
よい。あるビヒクルは溶液／分散液コア組成物からのメ
ベベリン放出を遅延させるために用いられる。これらに
は、水性媒体（例えば、ある種のボロキサマー）と接触
した場合に粘稠ゲルを形成する非水溶性脂質及びポリマ
ーがある。加えて、あるポリオールはセルロース系ポリ
マー銹導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）で
増粘化させ、それによりメベベリン放出を遅延させても
よい。このような溶液／分散液は、必要であれば穏やか
に加熱しながらビヒクル中にメベベリンを溶解又は分散
させることにより得られる。
（３）ペレット：コア組成物はメベベリンベレット（典
型的な粒度約０．１〜約４＋ｎｍ、好ましくは約１〜約
２ｍ１１）であってもよい。ベレットはターゲット化組
成物のマトリックスで個々にコーティングしても又はそ
の中に含何させてもよく、あるいはそれらは後でターゲ
ット化組成物でコーティングされる硬ゼラチンカプセル
中に充填してもよい。ペレットは、不活性又は活性基質
の乾式造粒（ローラー圧縮）、スラッギング（ｓｌｕｇ
ｇｌｎｇ）又はコーティング（粉末コーティング及び溶
液／分散液コーティング）によって製造される。ベレッ
トコア組成物は、微散剤コア組成物に関して掲載された
、用いられる製造プロセスに適する賦形剤を含有してい
てもよい。
型的な粒度約０．１〜約４＋ｎｍ、好ましくは約１〜約
２ｍ１１）であってもよい。ベレットはターゲット化組
成物のマトリックスで個々にコーティングしても又はそ
の中に含何させてもよく、あるいはそれらは後でターゲ
ット化組成物でコーティングされる硬ゼラチンカプセル
中に充填してもよい。ペレットは、不活性又は活性基質
の乾式造粒（ローラー圧縮）、スラッギング（ｓｌｕｇ
ｇｌｎｇ）又はコーティング（粉末コーティング及び溶
液／分散液コーティング）によって製造される。ベレッ
トコア組成物は、微散剤コア組成物に関して掲載された
、用いられる製造プロセスに適する賦形剤を含有してい
てもよい。
（４）圧縮錠剤ココア組成物は圧縮メベベリン錠剤であ
ってもよい。圧縮錠剤は速崩壊性マトリックス、遅侵蝕
性マトリックス又は非浸蝕性マトリックスを含んでいる
。速崩壊性マトリックスは、比較的短時間でメベベリン
を放出するように意図されている。それは微散剤コア組
成物に関して掲載されたいずれの賦形剤を含何していて
もよい。
ってもよい。圧縮錠剤は速崩壊性マトリックス、遅侵蝕
性マトリックス又は非浸蝕性マトリックスを含んでいる
。速崩壊性マトリックスは、比較的短時間でメベベリン
を放出するように意図されている。それは微散剤コア組
成物に関して掲載されたいずれの賦形剤を含何していて
もよい。
遅侵蝕性マトリックス及び非浸蝕性マトリックスはメベ
ベリンの放出を遅延させるように意図されている。メベ
ベリンは、マトリックス成分の表面溶解と未溶解マトリ
ックスからのメベベリンの拡散とが一緒になって遅侵蝕
性マトリックスから放出される。遅侵蝕性マトリックス
成分としては、セルロース誘導体（例えば、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）及び腸
溶性ポリマーがある。メベベリンは、マトリックスから
のメベベリン拡散によって非浸蝕性マトリックスから放
出される。非浸蝕性マトリックス成分の例としては、ポ
リメタクリレート、エチルセルロース、固体脂質がある
。圧縮錠剤コア組成物は、例えば直接圧縮により、及び
湿式造粒、乾式造粒又は流動層造粒しかる後圧縮によっ
て製造される。
ベリンの放出を遅延させるように意図されている。メベ
ベリンは、マトリックス成分の表面溶解と未溶解マトリ
ックスからのメベベリンの拡散とが一緒になって遅侵蝕
性マトリックスから放出される。遅侵蝕性マトリックス
成分としては、セルロース誘導体（例えば、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）及び腸
溶性ポリマーがある。メベベリンは、マトリックスから
のメベベリン拡散によって非浸蝕性マトリックスから放
出される。非浸蝕性マトリックス成分の例としては、ポ
リメタクリレート、エチルセルロース、固体脂質がある
。圧縮錠剤コア組成物は、例えば直接圧縮により、及び
湿式造粒、乾式造粒又は流動層造粒しかる後圧縮によっ
て製造される。
（５）成形錠剤：コア組成物は成形メベベリン錠剤であ
ってもよい。成形錠剤は固体マトリックス中メベベリン
の溶液又は分散液からなる。マトリックス賦形剤はメベ
ベリンを分解しない７Ｒ度で溶融するものであって、そ
れには例えばポリエチレングリコール、ボロキサマー及
び様々な脂質がある。非水溶性であるか又は水性媒体と
接触した場合に粘稠なゲルを形成する賦形剤は、メベベ
リンの放出速度を遅延させる。成形錠剤は、例えば賦形
剤を溶融し、溶融物中にメベベリンを溶解又は分散し、
溶融物を錠剤型中に注ぎ、溶融物を固化させることによ
り製造される。
ってもよい。成形錠剤は固体マトリックス中メベベリン
の溶液又は分散液からなる。マトリックス賦形剤はメベ
ベリンを分解しない７Ｒ度で溶融するものであって、そ
れには例えばポリエチレングリコール、ボロキサマー及
び様々な脂質がある。非水溶性であるか又は水性媒体と
接触した場合に粘稠なゲルを形成する賦形剤は、メベベ
リンの放出速度を遅延させる。成形錠剤は、例えば賦形
剤を溶融し、溶融物中にメベベリンを溶解又は分散し、
溶融物を錠剤型中に注ぎ、溶融物を固化させることによ
り製造される。
本発明のコア組成物は、胃腸管の更に長い部分（ターゲ
ット化組成物がコア組成物からのメベベリン放出を開始
させる箇所まで遠位）が、コア組成物が胃腸管の管腔を
通過するにっれメベベリンと接触するように、メベベリ
ンの放出速度を遅延させることが好ましい。
ット化組成物がコア組成物からのメベベリン放出を開始
させる箇所まで遠位）が、コア組成物が胃腸管の管腔を
通過するにっれメベベリンと接触するように、メベベリ
ンの放出速度を遅延させることが好ましい。
ターゲット化組成物
本発明の好ましいターゲット化組成物は典型的にはコア
組成物を覆い、投薬（１１−位形が胃から空になって好
ましくは小腸部分を通過するまでメベベリンの放出を遅
延させるように機能する。ターゲット化組成物は、コア
組成物（微散剤、ペレット）が配合されるマトリックス
として、又はコア組成物（個々のペレット、圧縮又は成
形錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル）上のコーティング
として存在することが好ましい。ターゲット化組成物は
、（１）胃環境下で溶解しないが但し投薬単位形が胃か
ら空にならた後ある時点で溶解／分散する腸溶性物質；
又は（２）腸管腔環境に無関係な速度で徐々に溶解する
経時的放出物質からなる外層及び内層中のこのような腸
溶性物質の組合せから構成されることが好ましい。この
パラグラフの（１）に関して、腸溶性物質は胃内でメベ
ベリン放出を妨げ、しかもメベベリン放出がその溶解に
影響を与える環境ファクター及び腸溶層の厚さに応じて
開始される小腸／結腸内の部位を制御する。このバラグ
ラフの（２）に関して、腸溶性外層は主に胃内でメベベ
リン放出を妨げ、経時的放出物質は、メベベリン放出が
その溶解速度、厚さ及び腸通過速度に応じて行われる小
腸／結腸内の部位を制御する。
組成物を覆い、投薬（１１−位形が胃から空になって好
ましくは小腸部分を通過するまでメベベリンの放出を遅
延させるように機能する。ターゲット化組成物は、コア
組成物（微散剤、ペレット）が配合されるマトリックス
として、又はコア組成物（個々のペレット、圧縮又は成
形錠剤、硬又は軟ゼラチンカプセル）上のコーティング
として存在することが好ましい。ターゲット化組成物は
、（１）胃環境下で溶解しないが但し投薬単位形が胃か
ら空にならた後ある時点で溶解／分散する腸溶性物質；
又は（２）腸管腔環境に無関係な速度で徐々に溶解する
経時的放出物質からなる外層及び内層中のこのような腸
溶性物質の組合せから構成されることが好ましい。この
パラグラフの（１）に関して、腸溶性物質は胃内でメベ
ベリン放出を妨げ、しかもメベベリン放出がその溶解に
影響を与える環境ファクター及び腸溶層の厚さに応じて
開始される小腸／結腸内の部位を制御する。このバラグ
ラフの（２）に関して、腸溶性外層は主に胃内でメベベ
リン放出を妨げ、経時的放出物質は、メベベリン放出が
その溶解速度、厚さ及び腸通過速度に応じて行われる小
腸／結腸内の部位を制御する。
ターゲット化組成物には４種の通常好ましいタイプ＝
（１）腸溶層でオーバーコーテイングされた経時的放出
マトリックス； （２）腸溶性マトリックス； （３）
腸溶性コートでオーバーコーテイングされた経時的放出
コー）、（４）腸溶性コートがある。微散剤及びペレッ
トコア組成物はマトリックスターゲット化組成物との使
用か好ましいが、一方個々のペレット、圧縮又は成形錠
剤及び硬又は軟ゼラチンカプセルはコーティングされた
ターゲット化組成物との使用が好ましいコア組成物であ
る。
（１）腸溶層でオーバーコーテイングされた経時的放出
マトリックス； （２）腸溶性マトリックス； （３）
腸溶性コートでオーバーコーテイングされた経時的放出
コー）、（４）腸溶性コートがある。微散剤及びペレッ
トコア組成物はマトリックスターゲット化組成物との使
用か好ましいが、一方個々のペレット、圧縮又は成形錠
剤及び硬又は軟ゼラチンカプセルはコーティングされた
ターゲット化組成物との使用が好ましいコア組成物であ
る。
マトリックスターゲット化組成物は、マトリックス物質
（腸溶性又は経時的放出性のいずれか）をコア組成物及
び他の適切な錠剤用賦形剤とブレンドし、しかる後錠剤
に圧縮して製造されることが好ましい。経時的放出マト
リックスが用いられる場合には、得られるマトリックス
錠剤は下記のように適切な腸溶性物質で後でオーバーコ
ーテイングされる。
（腸溶性又は経時的放出性のいずれか）をコア組成物及
び他の適切な錠剤用賦形剤とブレンドし、しかる後錠剤
に圧縮して製造されることが好ましい。経時的放出マト
リックスが用いられる場合には、得られるマトリックス
錠剤は下記のように適切な腸溶性物質で後でオーバーコ
ーテイングされる。
コーティングされたターゲット化組成物は、コア組成物
を腸溶性物質で、又は経時的放出物質し５かる後腸溶性
物質でのいずれかによりコーティングして製造されるこ
とが好ましい。可塑剤及びタルクのようなコーティング
助剤もコーティングされたターゲット化組成物中に配合
してよい。ベレット、成形及び圧縮錠剤並びに軟及び硬
ゼラチンカプセルは典型的には流動層装置でコーティン
グされ、錠剤及びカプセルは典型的には穿孔パンでコー
ティングされるが、錠剤はまた、圧縮コーティングによ
りコーティングしてもよい。
を腸溶性物質で、又は経時的放出物質し５かる後腸溶性
物質でのいずれかによりコーティングして製造されるこ
とが好ましい。可塑剤及びタルクのようなコーティング
助剤もコーティングされたターゲット化組成物中に配合
してよい。ベレット、成形及び圧縮錠剤並びに軟及び硬
ゼラチンカプセルは典型的には流動層装置でコーティン
グされ、錠剤及びカプセルは典型的には穿孔パンでコー
ティングされるが、錠剤はまた、圧縮コーティングによ
りコーティングしてもよい。
個々にコーティングされたベレットは、最終投薬単位形
を得るため典型的には硬ゼラチンカプセルに封入される
。
を得るため典型的には硬ゼラチンカプセルに封入される
。
好ましい経時的放出物質としては、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体があ
る。これらの及び他の経時的放出物質の溶解速度はｐＨ
に大きく依存しており、分子量及び置換基置換度の関数
である。
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体があ
る。これらの及び他の経時的放出物質の溶解速度はｐＨ
に大きく依存しており、分子量及び置換基置換度の関数
である。
加えて、マトリックスターゲット化組成物の場合には経
時的放出物質対コア組成物の比、錠剤用賦形剤のタイプ
及びレベル並びに圧縮力が溶解速度に影響を与える。コ
ーティングされたターゲット化組成物の場合には、経時
的放出物質層の厚さ、コーティング条件並びにコーティ
ング助剤のタイプ及びレベルが溶解速度に影響を与える
。経時的放出物質の溶解速度は投薬形の腸通過速度と一
緒にメベベリン放出が開始される腸管腔内の部位を制御
する。
時的放出物質対コア組成物の比、錠剤用賦形剤のタイプ
及びレベル並びに圧縮力が溶解速度に影響を与える。コ
ーティングされたターゲット化組成物の場合には、経時
的放出物質層の厚さ、コーティング条件並びにコーティ
ング助剤のタイプ及びレベルが溶解速度に影響を与える
。経時的放出物質の溶解速度は投薬形の腸通過速度と一
緒にメベベリン放出が開始される腸管腔内の部位を制御
する。
好ましい腸溶性物質としてはポリメタクリレート（例え
ば、西ドイツ、ダルムシュタット ロームφファーマの
ニードラジットタイプＬ、Ｓ、Ｌ−５５）、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、シェラツク、ポリビニルアセテート
フタレートのようなｐＨ感受性ポリマーがあるが、これ
らは胃環境のｐＨで不溶性であるが但しｐＨ約５以上の
様々なｐＨで溶解する。ｐＨ感受性ポリマーが溶解し始
めるｐＨ及びポリマーの瓜（マトリックス系中における
ポリマ一対コア組成物の比、コーティング系中における
コートの厚さ）が主にメベベリン放出が開始される腸管
腔内の部位に影響を与える。典型的には、ｐＨ溶解点が
高まりかつｐＨ感受性ポリマー量が増加するに従い、投
薬形がメベベリン放出前に小腸／結腸内を移動する距離
を増加させる。本発明の組成物の場合、好ましいｐＨ感
受腸溶性物質は約５．５以上のｐＨでのみ溶解し、更に
好ましい腸溶性物質は約６以上のｐＨでのみ溶解し、更
に一層好ましくは約６．５以上のｐＨで、更に好ましく
は約７以上のｐＨでのみ溶解する腸溶性物質である。
ば、西ドイツ、ダルムシュタット ロームφファーマの
ニードラジットタイプＬ、Ｓ、Ｌ−５５）、セルロース
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、シェラツク、ポリビニルアセテート
フタレートのようなｐＨ感受性ポリマーがあるが、これ
らは胃環境のｐＨで不溶性であるが但しｐＨ約５以上の
様々なｐＨで溶解する。ｐＨ感受性ポリマーが溶解し始
めるｐＨ及びポリマーの瓜（マトリックス系中における
ポリマ一対コア組成物の比、コーティング系中における
コートの厚さ）が主にメベベリン放出が開始される腸管
腔内の部位に影響を与える。典型的には、ｐＨ溶解点が
高まりかつｐＨ感受性ポリマー量が増加するに従い、投
薬形がメベベリン放出前に小腸／結腸内を移動する距離
を増加させる。本発明の組成物の場合、好ましいｐＨ感
受腸溶性物質は約５．５以上のｐＨでのみ溶解し、更に
好ましい腸溶性物質は約６以上のｐＨでのみ溶解し、更
に一層好ましくは約６．５以上のｐＨで、更に好ましく
は約７以上のｐＨでのみ溶解する腸溶性物質である。
他の好ましい腸溶性物質としては、胃内での溶解に抵抗
するが但し小腸内において胆汁塩で可溶化され及び／又
は腸内酵素で加水分解される非水溶性脂質がある。
するが但し小腸内において胆汁塩で可溶化され及び／又
は腸内酵素で加水分解される非水溶性脂質がある。
コーティングされた腸溶性ターゲット化組成物が好まし
く、このようなターゲット化組成物用のｐＨ感受腸溶性
物質が好ましい。ｐＨ溶解値がｐＨ約７のポリメタクリ
レート（ニードラジットＳ）が特に好ましい。硬ゼラチ
ンカプセルに封入された個々の腸溶性コーティングベレ
ットからなる投薬形も、このタイプの投薬形の胃内容排
出が摂食状態によりさほど影響をうけないため特に好ま
しい。
く、このようなターゲット化組成物用のｐＨ感受腸溶性
物質が好ましい。ｐＨ溶解値がｐＨ約７のポリメタクリ
レート（ニードラジットＳ）が特に好ましい。硬ゼラチ
ンカプセルに封入された個々の腸溶性コーティングベレ
ットからなる投薬形も、このタイプの投薬形の胃内容排
出が摂食状態によりさほど影響をうけないため特に好ま
しい。
下記の非限定的例は、本発明の組成物に関する典型的処
方及びかかる組成物によるヒト疾患の典型的治療方法に
ついて示している。
方及びかかる組成物によるヒト疾患の典型的治療方法に
ついて示している。
例１
徐放腸溶性コーティングベレット
コア
ベレットのコアはメベベリン８０％及びアクリルメタク
リル酸エステルコポリマー（ローム・ファーマのニード
ラジットＲ３３０Ｄ）２０？６を含有している。
リル酸エステルコポリマー（ローム・ファーマのニード
ラジットＲ３３０Ｄ）２０？６を含有している。
腸溶性コーティング
ベレット用の腸溶性コーティングは、メタクリル酸メチ
ルメタクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニー
ドラジットＬ１００）２２％、メタクリル酸メチルメタ
クリレートコポリマー（口−ム・ファーマのニードラジ
ット５１００）２２２６、エチルアクリレートメチルメ
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジットＮＥ３０Ｄ）４０％、タルク〔ペンタ・マニュフ
ァクチャリング社（Ｐｅｎｔａ Ｍａｎｕｒａｃｔｕｒ
ｌｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）のタルクＵＳＰ）１５％及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ダウ・カミカル
社 （Ｄｏｗ Ｃｈｅｆｆｌｉｃａｌ Ｃｏ１１ｐａｎｙ）
のメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ））１％を含有している
。
ルメタクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニー
ドラジットＬ１００）２２％、メタクリル酸メチルメタ
クリレートコポリマー（口−ム・ファーマのニードラジ
ット５１００）２２２６、エチルアクリレートメチルメ
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジットＮＥ３０Ｄ）４０％、タルク〔ペンタ・マニュフ
ァクチャリング社（Ｐｅｎｔａ Ｍａｎｕｒａｃｔｕｒ
ｌｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）のタルクＵＳＰ）１５％及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ダウ・カミカル
社 （Ｄｏｗ Ｃｈｅｆｆｌｉｃａｌ Ｃｏ１１ｐａｎｙ）
のメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ））１％を含有している
。
製造方法
メベベリンコア１ｋｇをロータリー流動層造粒器で製造
する。球形化は３バールの噴霧圧下７分間にわたり平均
速度１００ｍ１／ｍｉｎでニードラジットＲ５３０Ｄを
流動化メベベリン上にスプレーすることにより行う。空
気入口温度は球形化及び乾燥中７０℃に維持される。
する。球形化は３バールの噴霧圧下７分間にわたり平均
速度１００ｍ１／ｍｉｎでニードラジットＲ５３０Ｄを
流動化メベベリン上にスプレーすることにより行う。空
気入口温度は球形化及び乾燥中７０℃に維持される。
２０％腸溶性コーティング溶液は、１．１％ＮａＯＨ中
ニードラダニ−ドラジット３０％水性懸濁液、０．７％
ＮａＯＨ中ニードラダニ−ドラジット５１００性懸濁液
及びニードラジットＮＥ３０Ｄの３０％水性懸濁液をヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散された
タルクと混合することにより調製する。
ニードラダニ−ドラジット３０％水性懸濁液、０．７％
ＮａＯＨ中ニードラダニ−ドラジット５１００性懸濁液
及びニードラジットＮＥ３０Ｄの３０％水性懸濁液をヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散された
タルクと混合することにより調製する。
コーティングは２バールの噴霧圧下スプレー速度４ｍｌ
／ｍｉｎでウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）流動層コータ
ー〔ブラット・エアー・テクニクス（Ｇｌａｔｔ Ａｉ
ｒＴｃｃｈｎｌｑｕｅｓ）のユニブラット（ＵｎｉＧＩ
ａｔｔ））により適用する。空気入口温度は６０℃に維
持される。
／ｍｉｎでウースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）流動層コータ
ー〔ブラット・エアー・テクニクス（Ｇｌａｔｔ Ａｉ
ｒＴｃｃｈｎｌｑｕｅｓ）のユニブラット（ＵｎｉＧＩ
ａｔｔ））により適用する。空気入口温度は６０℃に維
持される。
コーティングは総ベレット重量の１５％のレベルで適用
する。
する。
上記腸溶性コーティングはｐＨ約６．５においてかなり
の速度で溶解し始める。
の速度で溶解し始める。
コーティングされたベレットは、各カプセルがメベベリ
ン約１００ｍｇを含有するように２号硬ゼラチンカプセ
ル殻に充填する。
ン約１００ｍｇを含有するように２号硬ゼラチンカプセ
ル殻に充填する。
例２
徐放腸溶性コーティングベレット
コア
ベレットのコアはメベベリン８０％及び微結晶セルロー
ス（ＦＭＣのアビセル（Ａｖｉｃｃｌ）） ２０９６を
含有している。
ス（ＦＭＣのアビセル（Ａｖｉｃｃｌ）） ２０９６を
含有している。
腸溶性コーティング
ベレット用の腸溶性コーティングは、メタクリル酸メチ
ルメタクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニー
ドラジットＬ３０Ｄ）７５％、ポリエチレングリコール
（ＢＡＳＰ辻 （ＢＡＳＰ Ｖｙａｎｄｏｔｔｃ Ｃｏｒｐ、）のＥ−
６０００）７％及びタルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）
１８％を含有している。
ルメタクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニー
ドラジットＬ３０Ｄ）７５％、ポリエチレングリコール
（ＢＡＳＰ辻 （ＢＡＳＰ Ｖｙａｎｄｏｔｔｃ Ｃｏｒｐ、）のＥ−
６０００）７％及びタルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）
１８％を含有している。
製造方法
メベベリンコア１ｋｇをロータリー流動層造粒器でメベ
ベリン及び微結晶セルロースをプレミックスすることに
より製造する。球形化は３バールの噴霧圧下１０分間に
わたり平均速度１００ｍ１／ｍｉｎで蒸留水をスプレー
することにより行う。空気入口温度は球形化及び乾燥中
７０℃に維持される。
ベリン及び微結晶セルロースをプレミックスすることに
より製造する。球形化は３バールの噴霧圧下１０分間に
わたり平均速度１００ｍ１／ｍｉｎで蒸留水をスプレー
することにより行う。空気入口温度は球形化及び乾燥中
７０℃に維持される。
２２％腸溶性コーティング溶液は、ニードラジットＬ３
０Ｄの３０％水性懸濁液をタルクがホモゲナイズされて
混入されたＰＥ０６０００溶液と混合することにより調
製する。
０Ｄの３０％水性懸濁液をタルクがホモゲナイズされて
混入されたＰＥ０６０００溶液と混合することにより調
製する。
コーティングは２バールの噴霧圧下スプレー速度４ｍｌ
／ｗｉｎでウースター流動層コーターにより適用する。
／ｗｉｎでウースター流動層コーターにより適用する。
空気入口温度は６０℃に維持される。
コーティングは総ペレット重量の２５％のレベルで適用
する。
する。
上記腸溶性コーティングはｐＨ約５．５においてかなり
の速度で溶解し始める。
の速度で溶解し始める。
コーティングされたベレットは、各カプセルがメベベリ
ン約１００ａ＋ｇを含有するように２号硬ゼラチンカプ
セル殻に充填する。
ン約１００ａ＋ｇを含有するように２号硬ゼラチンカプ
セル殻に充填する。
例３
徐放腸溶性コーティング錠剤
コア
錠剤のコアはメベベリン２０％、ラクトース〔フォアモ
ースト・ホエー・プロダクツ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｗｈ
ｅｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のファースト・フロー・ラク
トース（Ｆａｓｔ Ｐｌｏ Ｌａｃｔｏｓｅ）） ５９
％、アクリルメタクリル酸エステルコポリマー（ローム
・ファーマのニードラジットＲ３ＰＭ）２０％、ステア
リン酸マグネシウム〔マリンクロッツ社（Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋｒｏｄＬ Ｉｎｃ、） ３０． ５％及びコロイド
シリカ〔キャボット社（Ｃａｂｏｔ ＣｏｒｐｏｒａＬ
Ｉｏｎ）のキャブ・オー・シル（Ｃａｂ−０−３ｉｔ）
３０． ５％を含有している。
ースト・ホエー・プロダクツ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｗｈ
ｅｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のファースト・フロー・ラク
トース（Ｆａｓｔ Ｐｌｏ Ｌａｃｔｏｓｅ）） ５９
％、アクリルメタクリル酸エステルコポリマー（ローム
・ファーマのニードラジットＲ３ＰＭ）２０％、ステア
リン酸マグネシウム〔マリンクロッツ社（Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋｒｏｄＬ Ｉｎｃ、） ３０． ５％及びコロイド
シリカ〔キャボット社（Ｃａｂｏｔ ＣｏｒｐｏｒａＬ
Ｉｏｎ）のキャブ・オー・シル（Ｃａｂ−０−３ｉｔ）
３０． ５％を含有している。
腸溶性コーティング
錠剤用の腸溶性コーティングは、メタクリル酸メチルメ
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジット５１００）６８％、フタル酸ジブチル１４％及び
タルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）１３％を含有してい
る。
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジット５１００）６８％、フタル酸ジブチル１４％及び
タルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）１３％を含有してい
る。
製造方法
メベベリンコアは、メベベリン、ラクトース及びニード
ラジットＲ５ＰＭの２：１：１混合物を強制ミキサー中
で５分間ミックスすることにより製造する。このミック
ス時間後、エタノール及び蒸留水の１：１混合物を乾燥
混合物に加えて、ミキシングを５分間続ける。湿潤塊を
４０メツシユ篩に通して顆粒化し、４０℃で１２時間乾
燥させる。乾燥顆粒を４０メツシユ篩に通す。
ラジットＲ５ＰＭの２：１：１混合物を強制ミキサー中
で５分間ミックスすることにより製造する。このミック
ス時間後、エタノール及び蒸留水の１：１混合物を乾燥
混合物に加えて、ミキシングを５分間続ける。湿潤塊を
４０メツシユ篩に通して顆粒化し、４０℃で１２時間乾
燥させる。乾燥顆粒を４０メツシユ篩に通す。
顆粒メベベリンを残りのラクトース及びニードラジット
Ｒ３ＰＭと混合し、タンブラ−ミキサー中で３０分間ミ
ックスする。次いでステアリン酸マグネシウム及びコロ
イドシリカを加え、ミキシングを１０分間続ける。得ら
れた錠剤ブレンドを５００ｍｇコアに直接圧縮する。
Ｒ３ＰＭと混合し、タンブラ−ミキサー中で３０分間ミ
ックスする。次いでステアリン酸マグネシウム及びコロ
イドシリカを加え、ミキシングを１０分間続ける。得ら
れた錠剤ブレンドを５００ｍｇコアに直接圧縮する。
１３％腸溶性コーティング溶液は、９：２イソプロピル
アルコール：アセトン溶液中の２０％ニードラジット５
１００を９：２イソプロピルアルコール：アセトンのフ
タル酸ジブチル溶液に懸濁されたタルクと混合すること
により調製する。
アルコール：アセトン溶液中の２０％ニードラジット５
１００を９：２イソプロピルアルコール：アセトンのフ
タル酸ジブチル溶液に懸濁されたタルクと混合すること
により調製する。
コーティングは３バールの噴霧圧を有する１、０１ノズ
ルから速度８ｍｌ／ｍｉｎでパンコーターにより適用す
る。空気入口温度は４５℃に維持される。コーティング
は総錠剤重量の１５％のレベルで適用する。
ルから速度８ｍｌ／ｍｉｎでパンコーターにより適用す
る。空気入口温度は４５℃に維持される。コーティング
は総錠剤重量の１５％のレベルで適用する。
上記腸溶性コーティングはｐＨ約７．０においてかなり
の速度で溶解し始める。
の速度で溶解し始める。
例４
徐放腸溶性コーティング錠剤
コア
錠剤のコアはメベベリン２０％、ラクトース（フォアモ
ースト・ホエー・プロダクツのファースト・フロー・ラ
クトース）５９％、微結晶セルロース（ＦＭＣ社のアビ
セル）２０％、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロ
ツツ？ｉ）０．５％及びコロイドシリカ（キャボットン
上のキャブ・オー・シル）０．５％を含有している。
ースト・ホエー・プロダクツのファースト・フロー・ラ
クトース）５９％、微結晶セルロース（ＦＭＣ社のアビ
セル）２０％、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロ
ツツ？ｉ）０．５％及びコロイドシリカ（キャボットン
上のキャブ・オー・シル）０．５％を含有している。
腸溶性コーティング
錠剤用の腸溶性コーティングは、メタクリル酸メチルメ
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジット５１００）２２９６、酸メチルメタクリレートコ
ポリマー（ローム・ファーマのニードラジット５１００
）４０％、エチルアクリレートメチルメタクリレートコ
ポリマー（ローム・ファーマのニードラジットＮＥ３０
Ｄ）４０％、タルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）１５％
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースカミカル社の
メトセル）１％を含有している。
タクリレートコポリマー（ローム・ファーマのニードラ
ジット５１００）２２９６、酸メチルメタクリレートコ
ポリマー（ローム・ファーマのニードラジット５１００
）４０％、エチルアクリレートメチルメタクリレートコ
ポリマー（ローム・ファーマのニードラジットＮＥ３０
Ｄ）４０％、タルク（ペンタ社のタルクＵＳＰ）１５％
及びヒドロキシプロピルメチルセルロースカミカル社の
メトセル）１％を含有している。
メベベリンを顆粒化し、これを残りのラクトース及び微
結晶セルロースと混合し、タンブラ−ミキサー中で３０
分間ミックスする。次いでステアリン酸マグネシウム及
びコロイドシリカを加え、ミキシングを１０分間続ける
。得られた錠剤ブレンドを５００ｍｇコアに直接圧縮す
る。
結晶セルロースと混合し、タンブラ−ミキサー中で３０
分間ミックスする。次いでステアリン酸マグネシウム及
びコロイドシリカを加え、ミキシングを１０分間続ける
。得られた錠剤ブレンドを５００ｍｇコアに直接圧縮す
る。
２０％腸溶性コーティング溶液は、１．１９６ＮａＯＨ
中ニードラジツトＬ１００の３０％水性懸濁液、０．７
％ＮａＯＨ中ニードラソニードラジットＳ１００性懸濁
液及びニードラジットＮＥ３０Ｄの３０％水性懸濁液を
ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散され
たタルクと混合することにより調製する。
中ニードラジツトＬ１００の３０％水性懸濁液、０．７
％ＮａＯＨ中ニードラソニードラジットＳ１００性懸濁
液及びニードラジットＮＥ３０Ｄの３０％水性懸濁液を
ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に分散され
たタルクと混合することにより調製する。
コーティングは３バールの噴霧圧を有する１、０ｎｕｓ
ノズルから速度７ｍｌ／１ｎでパンコーターにより適用
する。空気入口温度は８０℃に維持される。コーティン
グは総錠剤重量の１５％のレベルで適用する。
ノズルから速度７ｍｌ／１ｎでパンコーターにより適用
する。空気入口温度は８０℃に維持される。コーティン
グは総錠剤重量の１５％のレベルで適用する。
上記腸溶性コーティングはｐＨ約６．５においてかなり
の速度で溶解し始める。
の速度で溶解し始める。
例５
腹痛及び産学のあるヒトはＩＢＳを有すると診断される
。そのヒトは５日間にわたり毎日就寝時に前記例１のカ
プセル１つを摂取する。痛み及び産学は投与後初日でか
なり消失し、投与３日後で完全に止む。
。そのヒトは５日間にわたり毎日就寝時に前記例１のカ
プセル１つを摂取する。痛み及び産学は投与後初日でか
なり消失し、投与３日後で完全に止む。
囲には本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正
を包含していると考えられる。
を包含していると考えられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下部及び管腔のある胃腸管を有するヒト又はより下
等の動物へのメベベリン経口投与用の投薬単位形医薬組
成物であって、 （ａ）安全有効量のメベベリン、好ましくは塩酸メベベ
リン；及び （ｂ）上記組成物の摂取後胃腸管を通して下部まで上記
メベベリンの輸送を果たすための手段、及び胃腸管の下
部の管腔中で有効量のメベベリンの放出を果たすための
手段を含む薬学上許容されるキャリア； を含むことを特徴とする組成物。 ２、組成物が： （１）好ましくは、メベベリンを含有しかつメベベリン
の放出速度を制御する散剤、ペレット又は圧縮錠剤の形
のコア組成物；及び （２）投薬単位形が胃から空になる後まで上記コア組成
物からの実質上すべてのメベベリンの放出を遅延させる
ターゲット化組成物； を含み、上記コア組成物が好ましくはターゲット化組成
物内で覆われている、請求項１に記載の組成物。 ３、ターゲット化組成物、好ましくはｐＨ感受腸溶性物
質、が投薬単位形が空腸を通過する後までコア組成物か
らのメベベリン放出を遅延させて、コア組成物が好まし
くはメベベリンの徐放性を発揮する、請求項２に記載の
組成物。 ４、管腔のある下部胃腸管を有するヒト又はより下等の
動物の機能性腸／結腸疾患、特に過敏性腸症候群を、ヒ
ト又はより下等の動物の下部胃腸管の管腔まで局所的に
安全有効量のメベベリンの運搬を果たすことにより治療
するための医薬の製造用としてのメベベリン、好ましく
は塩酸メベベリンの使用。 ５、メベベリンが、好ましくは２０〜２００ｍｇ／日又
は２００〜６００ｍｇ／日、更に好ましくは１００〜４
００ｍｇ／日の量で、ヒトに経口摂取される、請求項４
に記載の使用。 ６、管腔のある結腸を有するヒト又はより下等の動物の
機能性腸／結腸疾患、特に過敏性腸症候群を、実質的鎮
座活性が実質的抗運動活性の発生なしに発揮されるよう
な量で結腸の上記管腔まで局所的にメベベリンの運搬を
果たすことにより治療するための医薬の製造用としての
メベベリン、好ましくは塩酸メベベリンの使用。 ７、メベベリン０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇが０〜１２時
間にわたり結腸の管腔に局所的に投与される、請求項６
に記載の使用。 ８、メベベリン０．１〜１ｍｇ／ｋｇが１〜４時間にわ
たり結腸の管腔に局所的に投与されるか、又はメベベリ
ン１〜１０ｍｇ／ｋｇが２〜８時間にわたり結腸の管腔
に局所的に投与され、好ましくはメベベリン０．３〜３
ｍｇ／ｋｇが１〜６時間にわたり結腸の管腔に局所的に
投与される、請求項７に記載の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34133889A | 1989-04-20 | 1989-04-20 | |
| US341338 | 1989-04-20 | ||
| US48347290A | 1990-02-27 | 1990-02-27 | |
| US48347 | 1990-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032119A true JPH032119A (ja) | 1991-01-08 |
Family
ID=26992461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2104355A Pending JPH032119A (ja) | 1989-04-20 | 1990-04-19 | メベベリン投薬形 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0393747A3 (ja) |
| JP (1) | JPH032119A (ja) |
| KR (1) | KR900015724A (ja) |
| CN (1) | CN1046459A (ja) |
| AU (1) | AU5369790A (ja) |
| PE (1) | PE33190A1 (ja) |
| PT (1) | PT93637A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5150616A (en) * | 1989-09-21 | 1992-09-29 | Nippondenso Co., Ltd. | Semiconductor strain sensor and manufacturing method thereof |
| WO1994006414A1 (fr) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation d'hydrogel a liberation prolongee |
| JP2009161044A (ja) * | 2008-01-07 | 2009-07-23 | Asahi:Kk | 組立台車 |
| JP2013500293A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-07 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | カプセル片の浸漬被覆用被覆剤 |
| US8383678B2 (en) | 2004-02-13 | 2013-02-26 | Chrysalis Pharma Ag | Type a gelatin capsule containing PUFA in free acid form |
| US9107451B2 (en) | 2009-07-29 | 2015-08-18 | Evonik Röhm Gmbh | Coating composition for the dip coating of capsule halves |
| EP4149439A1 (en) * | 2020-05-14 | 2023-03-22 | International Health Science Srl | Solid oral compositions comprising composite monolithic matrices for chronotropic administration in the gastrointestinal tract of foods, diet supplements, nutraceuticals and medical devices |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA919510B (en) * | 1990-12-05 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical compositions |
| EP0528076A1 (en) * | 1991-08-20 | 1993-02-24 | Duphar International Research B.V | Use of Mebeverine against non-specific inflammatory bowel disease |
| FI98343C (fi) * | 1995-03-21 | 1997-06-10 | Orion Yhtymae Oy | Peroraalinen formulaatio |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ES2241478B1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-11-16 | Lacer S.A. | Preparacion farmaceutica para la liberacion sostenida de un principio farmaceuticamente activo. |
| DE102005032806A1 (de) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
| WO2014007776A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Mahmut Bilgic | Antispasmodic modified release formulations |
| US20150037385A1 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Northwestern University | Ceramic-containing bioactive inks and printing methods for tissue engineering applications |
| AU2015258978B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-08-02 | Northwestern University | Ink compositions for three-dimensional printing and methods of forming objects using the ink compositions |
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| WO2016164523A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Northwestern University | Ink compositions for fabricating objects from regoliths and methods of forming the objects |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| ZA825384B (en) * | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS6261916A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤 |
-
1990
- 1990-04-02 PT PT93637A patent/PT93637A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-10 EP EP19900200868 patent/EP0393747A3/en not_active Withdrawn
- 1990-04-18 PE PE1990167959A patent/PE33190A1/es not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 AU AU53697/90A patent/AU5369790A/en not_active Abandoned
- 1990-04-19 JP JP2104355A patent/JPH032119A/ja active Pending
- 1990-04-19 KR KR1019900005458A patent/KR900015724A/ko not_active Withdrawn
- 1990-04-20 CN CN90102332A patent/CN1046459A/zh active Pending
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|---|---|
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| KR900015724A (ko) | 1990-11-10 |
| PE33190A1 (es) | 1991-01-10 |
| AU5369790A (en) | 1990-10-25 |
| EP0393747A2 (en) | 1990-10-24 |
| PT93637A (pt) | 1990-11-20 |
| EP0393747A3 (en) | 1991-07-31 |
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