JPH032165A - イソキノリン誘導体の製造法 - Google Patents
イソキノリン誘導体の製造法Info
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- JPH032165A JPH032165A JP2118827A JP11882790A JPH032165A JP H032165 A JPH032165 A JP H032165A JP 2118827 A JP2118827 A JP 2118827A JP 11882790 A JP11882790 A JP 11882790A JP H032165 A JPH032165 A JP H032165A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、デキストロメトルファンの合成における有用
な中間体のイソキノリン誘導体の新規な製造法に関する
。
な中間体のイソキノリン誘導体の新規な製造法に関する
。
本発明によれば、式
但しＲ４は上述の意味を有し、そしてナフタレン環は随
時オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキ
ルアミノ又は低級アルコキシで置換されている１ の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方■
及び ■ ［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の意味を有する］のイソキ
ノリン誘導体の新規な製造法が記述される。ここに弐■
の化合物は式■の化合物を不斉水素化することによって
得られる。式■の化合物は、順次式 のイソキノリン誘導体或いは一形式 Ｅ形 ■ 又は ■ の化合物或いは式 の化合物の混合物を異性化することによって得られる。
時オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキ
ルアミノ又は低級アルコキシで置換されている１ の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方■
及び ■ ［式中、Ｒ１及びＲ２は前述の意味を有する］のイソキ
ノリン誘導体の新規な製造法が記述される。ここに弐■
の化合物は式■の化合物を不斉水素化することによって
得られる。式■の化合物は、順次式 のイソキノリン誘導体或いは一形式 Ｅ形 ■ 又は ■ の化合物或いは式 の化合物の混合物を異性化することによって得られる。
本発明による方法は、式
１式中 Ｒ１は低級アルキル、アリール又はアリール−
低級アルキルを意味し、モしてＲ２はフェニル又はｐ−
メトキシ置換フェニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式１式中、Ｒ１及び
Ｒｚは上述の意味を有する］のＺ形のイソキノリン誘導
体を不斉水素化して一般式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する］の化合物
を得ることを含んでなる。
低級アルキルを意味し、モしてＲ２はフェニル又はｐ−
メトキシ置換フェニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式１式中、Ｒ１及び
Ｒｚは上述の意味を有する］のＺ形のイソキノリン誘導
体を不斉水素化して一般式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有する］の化合物
を得ることを含んでなる。
本発明の範囲において、「低級アルキル」は炭素数１〜
８の直鎖又は分岐鎖アルキル基例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル、オクチルなどを意
味する。「アリール」は未置換又は置換フェニル又はナ
フチルを意味する。
８の直鎖又は分岐鎖アルキル基例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル、オクチルなどを意
味する。「アリール」は未置換又は置換フェニル又はナ
フチルを意味する。
「アリール−低級アルキル」は、アリール残基が上述の
意味を有し且つ低級アルキル残基が炭素数１〜３の基で
ある基、例えばベンジルなどを意味する。
意味を有し且つ低級アルキル残基が炭素数１〜３の基で
ある基、例えばベンジルなどを意味する。
本発明の範囲において、記号−一は対応する置換基が分
子の平面の上方に位置することを意味し、そして「−」
は対応する置換基が分子の平面の下方に位置することを
意味する。
子の平面の上方に位置することを意味し、そして「−」
は対応する置換基が分子の平面の下方に位置することを
意味する。
式■及び■の配位子との関連において、言及したフェニ
ル及びベンジル残基は未置換ばかりでなく、オルト、メ
タ又はバラ位が置換されていても良く或いは多置換され
ていてもよい。置換基としては低級アルキル又は低級ア
ルコキシ基、好ましくはメチル又はメトキシ基、或いは
ジ低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノ基
、並びに弗素が考慮される。この関連において「低級ア
ルキル」は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
ル及びベンジル残基は未置換ばかりでなく、オルト、メ
タ又はバラ位が置換されていても良く或いは多置換され
ていてもよい。置換基としては低級アルキル又は低級ア
ルコキシ基、好ましくはメチル又はメトキシ基、或いは
ジ低級アルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノ基
、並びに弗素が考慮される。この関連において「低級ア
ルキル」は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
「低級アルコキシ」、「ジ低級アルキルアミノ」及び「
低級アルコキシカルボニル」は、アルキル残基が上述の
意味を有する基を意味する。ヒドロキシメチル基に対す
る保護基として、特に本発明の範囲において普通のエー
テル生成基例えばベンジル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、メトキシメチルなど、並びにエステル生成基例えばア
セチル、ベンゾイルなどである。
低級アルコキシカルボニル」は、アルキル残基が上述の
意味を有する基を意味する。ヒドロキシメチル基に対す
る保護基として、特に本発明の範囲において普通のエー
テル生成基例えばベンジル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、メトキシメチルなど、並びにエステル生成基例えばア
セチル、ベンゾイルなどである。
弐Ｕ（Ｅ形）又は■の化合物或いは式Ｉ［（Ｅ形）、Ｉ
（Ｚ形）及び■のイソキノリン誘導体の異性化は、塩
素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中で加熱
することによるばかりでなく、接触的に行なうこともで
きる。
（Ｚ形）及び■のイソキノリン誘導体の異性化は、塩
素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中で加熱
することによるばかりでなく、接触的に行なうこともで
きる。
塩素化炭化水素中又は塩素化炭化水素を含む溶媒中での
加熱は約５０〜約２００°Ｃ１好ましくは凡そ還流温度
ないし約１５０°Ｃの温度及び必要ならば加圧下に行な
うことができる。塩素化炭化水素としては、普通溶媒と
して使用されるもの、例えば塩化メチレン、１．２−ジ
クロルエタンなどが使用できる。溶媒としては、この関
連において特に炭素数１〜５の低級アルカノール例えば
メタノール、エタノール、プロパツールなどが使用でき
る。塩化メチレンを含むメタノールは塩素化炭化水素を
含む好適な溶媒である。
加熱は約５０〜約２００°Ｃ１好ましくは凡そ還流温度
ないし約１５０°Ｃの温度及び必要ならば加圧下に行な
うことができる。塩素化炭化水素としては、普通溶媒と
して使用されるもの、例えば塩化メチレン、１．２−ジ
クロルエタンなどが使用できる。溶媒としては、この関
連において特に炭素数１〜５の低級アルカノール例えば
メタノール、エタノール、プロパツールなどが使用でき
る。塩化メチレンを含むメタノールは塩素化炭化水素を
含む好適な溶媒である。
接触異性化は、不活性な有機溶媒中、約−１００Ｃ〜約
１５０℃の温度において、必要ならば不活性なガスでの
加圧下に行なうことができる。しかしながらこの異性化
は好ましくは凡そ室温〜約１２０°Ｃの温度で行なわれ
る。不活性な有機溶媒としては、芳香族炭化水素例えば
ベンゼン又はトルエン、炭素数１〜３のアルコール例え
ばメタノール、エタノール又はプロパツール、エーテル
例工ばテトラヒドロフラン又はジオキサン、或いは塩素
化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム、１．２
−ジクロルエタンなどが使用できる。更にこれらの溶媒
の混合物も使用できる。接触異性化に対する触媒として
は、普通の異性化触媒が使用できる。そのような触媒の
例としては、酸例えばハロゲン化合水素例えば塩化水素
又は臭化水素、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン
酸、スルフィン酸例えばフェニルスルフィン酸、硫酸、
硝酸、ルイス酸例えばＢＦいＴｉ（１２ａなど、並びに
カルボン酸例えば酢酸又はプロピオン酸などを挙げるこ
とができる。更にヨウ素、２．２，６．６−チトラメチ
ルピペリジロキシ並びに遷移金属錯体例えばロジウム錯
体例えばＲｈＣＱｓ水和物、ルテニウム錯体例えばＲｕ
ＣＱ３水和物及びＲｕＣＱ、水和物、及びパラジウム錯
体例えばＰ ｄＣ（：ｈＣＣＨ５ＣＮ）２なども挙げる
ことができる。
１５０℃の温度において、必要ならば不活性なガスでの
加圧下に行なうことができる。しかしながらこの異性化
は好ましくは凡そ室温〜約１２０°Ｃの温度で行なわれ
る。不活性な有機溶媒としては、芳香族炭化水素例えば
ベンゼン又はトルエン、炭素数１〜３のアルコール例え
ばメタノール、エタノール又はプロパツール、エーテル
例工ばテトラヒドロフラン又はジオキサン、或いは塩素
化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム、１．２
−ジクロルエタンなどが使用できる。更にこれらの溶媒
の混合物も使用できる。接触異性化に対する触媒として
は、普通の異性化触媒が使用できる。そのような触媒の
例としては、酸例えばハロゲン化合水素例えば塩化水素
又は臭化水素、スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン
酸、スルフィン酸例えばフェニルスルフィン酸、硫酸、
硝酸、ルイス酸例えばＢＦいＴｉ（１２ａなど、並びに
カルボン酸例えば酢酸又はプロピオン酸などを挙げるこ
とができる。更にヨウ素、２．２，６．６−チトラメチ
ルピペリジロキシ並びに遷移金属錯体例えばロジウム錯
体例えばＲｈＣＱｓ水和物、ルテニウム錯体例えばＲｕ
ＣＱ３水和物及びＲｕＣＱ、水和物、及びパラジウム錯
体例えばＰ ｄＣ（：ｈＣＣＨ５ＣＮ）２なども挙げる
ことができる。
Ｚ形の式Ｉのイソキノリン誘導体の不斉水素化により、
式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有するＪのものが
製造される。
式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有するＪのものが
製造される。
不斉水素化は公知の方法で行なうことができる。
特にこの水素化は式Ｖ又はＶａ
Ｒｕ（Ｚ）、Ｌ 又は ［Ｒｕ（Ｚす１−、（Ｌ Ｘ
ｘ ）］ ｚ、；Ｖ Ｖａ ［式中、２はハロゲン又は式Ａ−Ｃｏｏ−の残基を意味
し、但しＡは低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級
アルキル又はハロゲン化アリールを意味し、 ２２はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチル
ベンゼン又はｐ−シメンを意味し、Ｚ３はハロゲン、Ｂ
ＦいＣα０．又はＢ（フェニル）、を意味し、ｎは１又
は２の数を意味し、そしてＬは式■又は■の配位子を意
味する：但しＲ１はフェニルを意味し Ｒ８及びＲ６は
同一でも異なってもよく且つ水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ、又は保護されたヒ
ドロキシメチルを意味し、或いはＲ６及びＲ６は一緒に
なって基（−ＣＨＩ−）ｍｓ ＣＨ，ｏ ＣＨ２−
を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、Ｒ８は低級アル
キル、フェニル又はベンジルを意味し、モしてＲ３はア
ルキルを意味し或いは両方のＲ９は一緒になってジ又は
トリメチレンを意味し Ｒ７はメチル、低級アルコキシ
、ジー低級アルキルアミノ、又は弗素を意味し、そして
ｎは数０、１、２又は３を意味し、そして 但しＲ′は上述の意味を有し、そしてす７タレン環は随
時オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキ
ルアミノ又は低級アルコキシで置換されている］ のルテニウム触媒の存在下に行なうことができる。
ｘ ）］ ｚ、；Ｖ Ｖａ ［式中、２はハロゲン又は式Ａ−Ｃｏｏ−の残基を意味
し、但しＡは低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級
アルキル又はハロゲン化アリールを意味し、 ２２はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチル
ベンゼン又はｐ−シメンを意味し、Ｚ３はハロゲン、Ｂ
ＦいＣα０．又はＢ（フェニル）、を意味し、ｎは１又
は２の数を意味し、そしてＬは式■又は■の配位子を意
味する：但しＲ１はフェニルを意味し Ｒ８及びＲ６は
同一でも異なってもよく且つ水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ、又は保護されたヒ
ドロキシメチルを意味し、或いはＲ６及びＲ６は一緒に
なって基（−ＣＨＩ−）ｍｓ ＣＨ，ｏ ＣＨ２−
を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、Ｒ８は低級アル
キル、フェニル又はベンジルを意味し、モしてＲ３はア
ルキルを意味し或いは両方のＲ９は一緒になってジ又は
トリメチレンを意味し Ｒ７はメチル、低級アルコキシ
、ジー低級アルキルアミノ、又は弗素を意味し、そして
ｎは数０、１、２又は３を意味し、そして 但しＲ′は上述の意味を有し、そしてす７タレン環は随
時オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アルキ
ルアミノ又は低級アルコキシで置換されている］ のルテニウム触媒の存在下に行なうことができる。
「ハロゲン」は、本発明の範囲において弗素、塩素、臭
素又はヨウ素を意味する。
素又はヨウ素を意味する。
「ハロゲン化低級アルキル」は、本発明の範囲において
種々の数のハロゲン原子特に塩素又は弗素を有する低級
アルキル基を意味し、この場合ハロゲン原子は好ましく
は−Ｃｏ〇−基に対してα−位に位置する。
種々の数のハロゲン原子特に塩素又は弗素を有する低級
アルキル基を意味し、この場合ハロゲン原子は好ましく
は−Ｃｏ〇−基に対してα−位に位置する。
好適なハロゲン化低級アルキル基はバー弗素化及びバー
塩素化低級アルキル基例えばトリフルオロメチル、パー
フルオルエチルなどである。ハロゲンは弗素、塩素、臭
素又はヨウ素、特に弗素又は塩素を意味する。「ハロゲ
ン化アリール」は好ましくはパーフルオロフェニル又は
バーフルオルビフェニルを意味する。
塩素化低級アルキル基例えばトリフルオロメチル、パー
フルオルエチルなどである。ハロゲンは弗素、塩素、臭
素又はヨウ素、特に弗素又は塩素を意味する。「ハロゲ
ン化アリール」は好ましくはパーフルオロフェニル又は
バーフルオルビフェニルを意味する。
好適な配位子は式■のものである。更にこれらのうちで
、Ｒ１が未置換又はメチル置換フェニルを意味し Ｒ１
及びＲ６が同一であり且つ低級アルキルを意味し或いは
一緒になって基 −ＣＨ，−０−ＣＨ，−を意味し、ｎが数０又はｌを意
味し、モしてＲ７がメチル、弗素又はジ低級アルキルア
ミノを意味するものが好適である。ｎが数１を意味する
場合、置換基Ｒ２は好ましくは燐原子に対してｍ−位に
位置する。
、Ｒ１が未置換又はメチル置換フェニルを意味し Ｒ１
及びＲ６が同一であり且つ低級アルキルを意味し或いは
一緒になって基 −ＣＨ，−０−ＣＨ，−を意味し、ｎが数０又はｌを意
味し、モしてＲ７がメチル、弗素又はジ低級アルキルア
ミノを意味するものが好適である。ｎが数１を意味する
場合、置換基Ｒ２は好ましくは燐原子に対してｍ−位に
位置する。
次のものは式■の特に好適な配位子の例として挙げるこ
とができる： （Ｓ）−（６，６’−ジメチル−２，２′−ビフェニリ
レン）ビス（ジフェニルホスフィン）；（Ｓ）−（６，
６’−ジメチル−２，２′−ビフエニリレン）ビス（ジ
ー１）−トリルホスフィン）。
とができる： （Ｓ）−（６，６’−ジメチル−２，２′−ビフェニリ
レン）ビス（ジフェニルホスフィン）；（Ｓ）−（６，
６’−ジメチル−２，２′−ビフエニリレン）ビス（ジ
ー１）−トリルホスフィン）。
式■及び■の配位子は例えばヨーロッパ特許第１０４．
３７５号及び特公昭５３−１３６．６０５号から公知の
化合物である。
３７５号及び特公昭５３−１３６．６０５号から公知の
化合物である。
式Ｖのルテニウム触媒は公知の方法で製造しうる。それ
らは例えば式 ％式％ ［式中 ｚｌはハロゲン又は式Ａ ’ −Ｃｏｏ−の残
基を意味し、ＡＩはハロゲン化低級アルキルを意味し、
Ｌｌは中性配位子を意味し、ｍは数０．１．２又は３を
意味し、ｎは数１又は２を意味し、そしてｐは数０又は
１を意味する］のルテニウム錯体を式■又は■のキラル
なホスフィン配位子を反応させることにより、或いは式
％式％ ［式中、Ｌは上述の意味を有する］ のルテニウム錯体を、アニオンＺを含む塩と反応させる
ことにより製造することができる。
らは例えば式 ％式％ ［式中 ｚｌはハロゲン又は式Ａ ’ −Ｃｏｏ−の残
基を意味し、ＡＩはハロゲン化低級アルキルを意味し、
Ｌｌは中性配位子を意味し、ｍは数０．１．２又は３を
意味し、ｎは数１又は２を意味し、そしてｐは数０又は
１を意味する］のルテニウム錯体を式■又は■のキラル
なホスフィン配位子を反応させることにより、或いは式
％式％ ［式中、Ｌは上述の意味を有する］ のルテニウム錯体を、アニオンＺを含む塩と反応させる
ことにより製造することができる。
式Ｖａのルテニウム触媒も公知の方法で、例えｌｆＫ、
マシマら、Ｊ、ダム。ツム。ケム、コミュン（Ｊ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）
ｌ ９８９．１２０８〜１２１０の方法と同様にして
製造することができる。
マシマら、Ｊ、ダム。ツム。ケム、コミュン（Ｊ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、）
ｌ ９８９．１２０８〜１２１０の方法と同様にして
製造することができる。
「中性配位子」とは、本発明の範囲において容易に交換
しうる配位子例えばジオレフィン例えばノルボルナジェ
ン、１．５−シクロオクタジエンなど、又はニトリル例
えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどを意味する。
しうる配位子例えばジオレフィン例えばノルボルナジェ
ン、１．５−シクロオクタジエンなど、又はニトリル例
えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどを意味する。
ｍが数２又は３を意味する場合、配位子は同一でも異な
ってもよい。
ってもよい。
出発物質として使用される式■のルテニウム錯体は、公
知の物質或いは例えばＭ、Ｏ，アルバーズ（Ａ １ｂｅ
ｒｓ）ら、Ｊ、オルガノメト、ケム（Ｊ、Ｏｒｇａｎｏ
ｍｅｔ、 Ｃｈｅｍ、） ２７２ （１９８４） Ｃ６
２−Ｃ６６に従って公知の物質の製造法と同様の方法で
容易に得ることができる公知の物質の同族体である。
知の物質或いは例えばＭ、Ｏ，アルバーズ（Ａ １ｂｅ
ｒｓ）ら、Ｊ、オルガノメト、ケム（Ｊ、Ｏｒｇａｎｏ
ｍｅｔ、 Ｃｈｅｍ、） ２７２ （１９８４） Ｃ６
２−Ｃ６６に従って公知の物質の製造法と同様の方法で
容易に得ることができる公知の物質の同族体である。
式■のルテニウム錯体の、式■又は■のキラルなジホス
フィン配位子との反応は公知の方法で行なうことができ
る。この反応は簡便には不活性な有機溶媒中で行ないう
る。そのような溶媒の例としては、例えばエーテル例え
ばテトラヒド口フラン又はジオキサン、ケトン例えばア
セトン、低級アルコール例えばメタノール、エタノール
ナト、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムなど、或いはそのような溶媒の混合物を挙げるこ
とができる。更に反応は酸素を厳密に排除して約０〜約
１００℃、好ましくは約１５〜約６０℃の温度で行ない
うる。
フィン配位子との反応は公知の方法で行なうことができ
る。この反応は簡便には不活性な有機溶媒中で行ないう
る。そのような溶媒の例としては、例えばエーテル例え
ばテトラヒド口フラン又はジオキサン、ケトン例えばア
セトン、低級アルコール例えばメタノール、エタノール
ナト、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムなど、或いはそのような溶媒の混合物を挙げるこ
とができる。更に反応は酸素を厳密に排除して約０〜約
１００℃、好ましくは約１５〜約６０℃の温度で行ない
うる。
式■のルテニウム錯体の、アニオンＺを含有する塩との
反応は公知の方法で行われる。ここに「アニオン２を含
有する塩」は本発明の範囲において、例えばアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩又は他の金属塩を意味する。その
ような塩の溶解性を改善するために、ある場合にはクラ
ウンエーテルも添加できる。
反応は公知の方法で行われる。ここに「アニオン２を含
有する塩」は本発明の範囲において、例えばアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩又は他の金属塩を意味する。その
ような塩の溶解性を改善するために、ある場合にはクラ
ウンエーテルも添加できる。
前述した不斉水素化を行なう場合、式Ｖの錯体を先ず製
造し、次いでこれを水素化すべき物質の溶液に添加する
。しかしながら他にそれは水素化すべき物質の存在又は
不存在下にその場で生成せしめてもよい。
造し、次いでこれを水素化すべき物質の溶液に添加する
。しかしながら他にそれは水素化すべき物質の存在又は
不存在下にその場で生成せしめてもよい。
不斉水素化は反応条件下に不活性である適当な有機溶媒
中で行なうことができる。そのような溶媒としては、特
に低級アルコールメタノール又はエタノール或いはその
ようなアルコールの、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルムなどとの又は環状エーテル例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサンなどとの混合物を挙
げることかできる。ルテニウムと配位子りの比は、簡便
には配位子モル当りルテニウム約０．５〜約２モル、好
ましくは約１モルである。式Ｖ又はＶａの錯体中のルテ
ニウムと水素化すべき物質との比は、簡便には約０．０
０５〜約２モル％、好ましくは約０．０１〜約０．１モ
ル％である。式■又はＶａの錯体を用いる不斉水素化は
、簡便には約５０〜約２００℃、好ましくは約８０〜約
１６０°Ｃの温度で行なわれる。この水素化は簡便には
加圧下に、好ましくは約５〜約２００バール、好ましく
は約２０〜約１０．０バールの圧力で行なわれる。
中で行なうことができる。そのような溶媒としては、特
に低級アルコールメタノール又はエタノール或いはその
ようなアルコールの、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルムなどとの又は環状エーテル例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサンなどとの混合物を挙
げることかできる。ルテニウムと配位子りの比は、簡便
には配位子モル当りルテニウム約０．５〜約２モル、好
ましくは約１モルである。式Ｖ又はＶａの錯体中のルテ
ニウムと水素化すべき物質との比は、簡便には約０．０
０５〜約２モル％、好ましくは約０．０１〜約０．１モ
ル％である。式■又はＶａの錯体を用いる不斉水素化は
、簡便には約５０〜約２００℃、好ましくは約８０〜約
１６０°Ｃの温度で行なわれる。この水素化は簡便には
加圧下に、好ましくは約５〜約２００バール、好ましく
は約２０〜約１０．０バールの圧力で行なわれる。
本発明の方法において使用されるＥ形の式■の化合物並
びにＥ形の式■、Ｚ形の式Ｉ及び弐■の化合物の混合物
は公知の方法で製造しうる。即ち上述の混合物は例えば
式 １式中、Ｒ２は上述の意味を有する］ の化合物を式 ％式％ ［式中、Ｒ１は上述の意味を有し、そ１７てＸはハロゲ
ン又は式 ｙ−ｃ−ｏ−の残基を意味し、但しＹは低級
アルキルを意味する］のアシル化剤と反応させることに
よって製造できる。
びにＥ形の式■、Ｚ形の式Ｉ及び弐■の化合物の混合物
は公知の方法で製造しうる。即ち上述の混合物は例えば
式 １式中、Ｒ２は上述の意味を有する］ の化合物を式 ％式％ ［式中、Ｒ１は上述の意味を有し、そ１７てＸはハロゲ
ン又は式 ｙ−ｃ−ｏ−の残基を意味し、但しＹは低級
アルキルを意味する］のアシル化剤と反応させることに
よって製造できる。
式Ｘの化合物の、弐■のアシル化剤でのアシル化は不活
性な有機溶媒中、塩基の存在下に且つ約−２０〜約５０
℃、好ましくは約Ｏ〜約２０°Ｃの温度で行なわれる。
性な有機溶媒中、塩基の存在下に且つ約−２０〜約５０
℃、好ましくは約Ｏ〜約２０°Ｃの温度で行なわれる。
適当な溶媒は中性溶媒例えば脂肪族又は芳香族炭化水素
例えばヘギサン、ベンゼン、トルエンなど並びにエーテ
ル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどである。塩基としては、アミン例えばトリエ
チルアミン又はピリジン並びに有機酸のアルカリ金属塩
及びアルカリ土類金属塩例えばぎ酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムなどが使用できる。このように得た化合物ｎ
（Ｅ形）、工（Ｚ形）及び■の混合物からは、例えばカ
ラムクロマトグラフィーによってＥ形の式■の化合物が
容易に単離しうる。
例えばヘギサン、ベンゼン、トルエンなど並びにエーテ
ル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどである。塩基としては、アミン例えばトリエ
チルアミン又はピリジン並びに有機酸のアルカリ金属塩
及びアルカリ土類金属塩例えばぎ酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウムなどが使用できる。このように得た化合物ｎ
（Ｅ形）、工（Ｚ形）及び■の混合物からは、例えばカ
ラムクロマトグラフィーによってＥ形の式■の化合物が
容易に単離しうる。
本発明の方法における出発物質としても使用しうる式■
の化合物は例えばＥ形の式■の化合物を異性化すること
によって得ることができる。この異性化は例えば前述し
た異性化と同様の方法で行なわれる。この場合、反応の
過程は例えばガスクロマトグラフィーで追跡でき、反応
は化合物■の最大濃度で中断しうる。
の化合物は例えばＥ形の式■の化合物を異性化すること
によって得ることができる。この異性化は例えば前述し
た異性化と同様の方法で行なわれる。この場合、反応の
過程は例えばガスクロマトグラフィーで追跡でき、反応
は化合物■の最大濃度で中断しうる。
次の実施例は本発明を例示するのに役立つが、決してそ
れを限定するものではない。これらの実施例において使
用する略号は次の意味を有する：ＧＣ：ガスクロマトグ
ラフィー ＴＨＦ ：テトラヒド口７ラン Ｂ Ｉ ＰＨＥＭＰ ：（Ｓ）−（６，６’−ジメチル
ービフェニリレン）ビス（ジフェニル ホスフィン） ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン 実施例１ （Ｅ）−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７゜
８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）
インキノリン０．２ｇ及びジクロロビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）８．７ｍｇの、無水テトラヒド
ロ７ラン１０ｍ（２中溶液をアルゴン下で７時間還流さ
せた。黄色の溶液を１５ミリバールで蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテルに溶解した。触媒を分離するために、
エーテル溶液を薄いシリカゲル層を通して濾過した。濾
液の蒸発後、融点１０１−１０２℃の（Ｚ）−２−アセ
チル−１゜２．３．４．５．６．７．８−オクタヒドロ
−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−イソキノリン０
．１９ｇを得た。
れを限定するものではない。これらの実施例において使
用する略号は次の意味を有する：ＧＣ：ガスクロマトグ
ラフィー ＴＨＦ ：テトラヒド口７ラン Ｂ Ｉ ＰＨＥＭＰ ：（Ｓ）−（６，６’−ジメチル
ービフェニリレン）ビス（ジフェニル ホスフィン） ＣＯＤ：１，５−シクロオクタジエン 実施例１ （Ｅ）−２−アセチル−１，２，３，４，５，６，７゜
８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）
インキノリン０．２ｇ及びジクロロビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）８．７ｍｇの、無水テトラヒド
ロ７ラン１０ｍ（２中溶液をアルゴン下で７時間還流さ
せた。黄色の溶液を１５ミリバールで蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテルに溶解した。触媒を分離するために、
エーテル溶液を薄いシリカゲル層を通して濾過した。濾
液の蒸発後、融点１０１−１０２℃の（Ｚ）−２−アセ
チル−１゜２．３．４．５．６．７．８−オクタヒドロ
−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−イソキノリン０
．１９ｇを得た。
出発物質として用いた（Ｅ）−２−アセチル−１，２，
３，５，６，７−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベ
ンジリデン）インキノリンは次の如く製造した： 粗１−（ｐ−メトキシベンジル）−３，４，５゜６．７
．８−ヘキサヒドロイソキノリン［○、シュニダー（Ｓ
ｃｈｎ １ｄｅｒ）ら、ヘルプ・ヒム・アクタ（Ｈｅ
１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、）３３．１４３７ （
１９５０）に従って製造１０．８０モルの、トルエン２
ａ中の撹拌溶液に、無水酢酸１６４ｊ？ （１，６１
モル）をアルゴン下、２０分間にわたって０〜３℃で添
加した。続いてトリエチルアミン２０４９ （２゜０
１モル）を３０分間にわたって添加した。混合物を終夜
撹拌し、温度を１５〜２０°Ｃに上昇させた。５℃まで
冷却した後、反応混合物を氷水、２ＨＣ１，氷水、２Ｎ
ＮａＯＨ，氷水及び飽和食塩水で連続的に洗浄した
。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して赤褐
色の油２０５２を得た。カラムクロマトグラフィー及び
メタノールからの結晶化後、薄層クロマトグラフィー及
びガスクロマトグラフィーによって純粋な（Ｅ）−２−
アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
４１．３．？を得た。融点７４．５〜７６°Ｃ０実施例
２ 第１表に示す（Ｅ）−２−アセチル−！、２．３゜４．
５．６．７．８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベ
ンジリデン）インキノリンの異性化を実施例１と同様に
行なった。
３，５，６，７−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベ
ンジリデン）インキノリンは次の如く製造した： 粗１−（ｐ−メトキシベンジル）−３，４，５゜６．７
．８−ヘキサヒドロイソキノリン［○、シュニダー（Ｓ
ｃｈｎ １ｄｅｒ）ら、ヘルプ・ヒム・アクタ（Ｈｅ
１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、）３３．１４３７ （
１９５０）に従って製造１０．８０モルの、トルエン２
ａ中の撹拌溶液に、無水酢酸１６４ｊ？ （１，６１
モル）をアルゴン下、２０分間にわたって０〜３℃で添
加した。続いてトリエチルアミン２０４９ （２゜０
１モル）を３０分間にわたって添加した。混合物を終夜
撹拌し、温度を１５〜２０°Ｃに上昇させた。５℃まで
冷却した後、反応混合物を氷水、２ＨＣ１，氷水、２Ｎ
ＮａＯＨ，氷水及び飽和食塩水で連続的に洗浄した
。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して赤褐
色の油２０５２を得た。カラムクロマトグラフィー及び
メタノールからの結晶化後、薄層クロマトグラフィー及
びガスクロマトグラフィーによって純粋な（Ｅ）−２−
アセチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン
４１．３．？を得た。融点７４．５〜７６°Ｃ０実施例
２ 第１表に示す（Ｅ）−２−アセチル−！、２．３゜４．
５．６．７．８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキシベ
ンジリデン）インキノリンの異性化を実施例１と同様に
行なった。
フェニルスルフィン酸
なし
なし
ＢＦ３エーテレート
１Ｃ１４
第１表
メタノール ６５
酢酸
ＣＨ，Ｃ１□
１００ ａ） ２２
９１＜１
ベンゼン ８０ ７ ９５ ＜ＩＴＨＦ
６６ ６ ９２ ＜１ＲｕＣ１３水和物 ＨＦ ａ）アルゴン２０バール ｂ）２，２．６．６−テトラメチル−１−ビペリジ二ロ
キシル 実施例３ ２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３
，４，６，７，８−ヘキザヒド口インキノリン０．２２
及び塩化アセチル２．５Ｊの、無水メタノールｌＯｍＱ
中溶液をアルゴン下に１６時間還流させた。反応混合物
を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。エー
テル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ロータリーエバポレータで真空下に蒸発させた。この残
渣はＧＣによると９５％の（Ｚ）−２−アセチル−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ
−メトキシベンジリデン）イソキノリンからなった。メ
タノールからの再結晶により、純粋な（Ｚ）−異性体１
４０ｍ、？を得た。融点１０１−１０２°Ｃ０ 出発物質として用いた２−アセチル−１−（ｐ−メトキ
シベンジル’） −２，３，４，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンは次の如く製造した：（Ｅ）−２−ア
セチル−１，２，３，４，５，６，７゜８−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン（
実施例１に従って製造）２．１２の、塩化メチレン１２
０ｍ１２中溶液をアルゴン下に２時間還流させた。次い
で溶媒を３０°Ｃ／２０ミリバールで留去した。残液、
即ち無色の油２゜３２はＧＣによると所望の生成物を６
１％含有した。カラムクロマトグラフィー及びイソプロ
ピルエーテルからの結晶化により、薄層クロマトグラフ
ィー及びガスクロマトグラフィーに従って純粋である２
−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，
４，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン７００ｍ、
？を白色の結晶として得た。融点４８〜５０°Ｃ０ 実施例４ 塩化メチレン４００ｍＱ中ヨウ素８．１ （０，０３
３モル）の溶液を、アルゴン下に、塩化メチレン２Ｑ中
（Ｅ）−２−アセチル−１，２，３，４，５。
６６ ６ ９２ ＜１ＲｕＣ１３水和物 ＨＦ ａ）アルゴン２０バール ｂ）２，２．６．６−テトラメチル−１−ビペリジ二ロ
キシル 実施例３ ２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３
，４，６，７，８−ヘキザヒド口インキノリン０．２２
及び塩化アセチル２．５Ｊの、無水メタノールｌＯｍＱ
中溶液をアルゴン下に１６時間還流させた。反応混合物
を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解した。エー
テル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ロータリーエバポレータで真空下に蒸発させた。この残
渣はＧＣによると９５％の（Ｚ）−２−アセチル−１，
２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ
−メトキシベンジリデン）イソキノリンからなった。メ
タノールからの再結晶により、純粋な（Ｚ）−異性体１
４０ｍ、？を得た。融点１０１−１０２°Ｃ０ 出発物質として用いた２−アセチル−１−（ｐ−メトキ
シベンジル’） −２，３，４，６，７，８−ヘキサヒ
ドロイソキノリンは次の如く製造した：（Ｅ）−２−ア
セチル−１，２，３，４，５，６，７゜８−オクタヒド
ロ−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン（
実施例１に従って製造）２．１２の、塩化メチレン１２
０ｍ１２中溶液をアルゴン下に２時間還流させた。次い
で溶媒を３０°Ｃ／２０ミリバールで留去した。残液、
即ち無色の油２゜３２はＧＣによると所望の生成物を６
１％含有した。カラムクロマトグラフィー及びイソプロ
ピルエーテルからの結晶化により、薄層クロマトグラフ
ィー及びガスクロマトグラフィーに従って純粋である２
−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，
４，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン７００ｍ、
？を白色の結晶として得た。融点４８〜５０°Ｃ０ 実施例４ 塩化メチレン４００ｍＱ中ヨウ素８．１ （０，０３
３モル）の溶液を、アルゴン下に、塩化メチレン２Ｑ中
（Ｅ）−２−アセチル−１，２，３，４，５。
６．７．８−オクタヒドロ−１−（ｐ〜メトキシベンジ
リデン）イソキノリン、（Ｚ）−２−アセチル−１，２
，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）インキノリン及び２−アセチル
−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，６，７
，８−ヘキサヒドロイソキノリンの混合物９８．１＆
（０，３３０モル）の溶液を添加した。得られた赤色
の溶液を室温で終夜撹拌した後、これを０．５Ｎチオ硫
酸ナトリウム溶液２５０ｍＱ及び食塩水２５０ｍＱで１
回ずつ洗浄した。
リデン）イソキノリン、（Ｚ）−２−アセチル−１，２
，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（ｐ−
メトキシベンジリデン）インキノリン及び２−アセチル
−１−（ｐ−メトキシベンジル）−２，３，４，６，７
，８−ヘキサヒドロイソキノリンの混合物９８．１＆
（０，３３０モル）の溶液を添加した。得られた赤色
の溶液を室温で終夜撹拌した後、これを０．５Ｎチオ硫
酸ナトリウム溶液２５０ｍＱ及び食塩水２５０ｍＱで１
回ずつ洗浄した。
この水性抽出物を塩化メチレンの同一２５０ｍ＋２で２
回逆洗浄した。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、赤色の
油９８．９．？を得た。この油はＧＣによると（Ｚ）−
２−アセチル−１，２，３，４゜５．６．７．８−才ク
タヒド口−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）インキノ
リンを９３．３％含有した。
回逆洗浄した。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、赤色の
油９８．９．？を得た。この油はＧＣによると（Ｚ）−
２−アセチル−１，２，３，４゜５．６．７．８−才ク
タヒド口−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）インキノ
リンを９３．３％含有した。
この粗（Ｚ）−異性体を、少量の暗色の残渣を除いてす
べての物質が溶解するまでジイソプロピルエーテル６５
０ｍ（２と共に撹拌しながら還流させた。この熱溶液を
傾斜し、熱い状態に保っｔ；。熱溶液を一緒にし、活性
炭２Ｉと共に１５分間撹拌した。濾過後置色がかった溶
液を減圧下に４０°Ｃで約５００−の容量まで濃縮した
。蒸留中にすでに始まった生成物の結晶化を０℃で終夜
継続した。
べての物質が溶解するまでジイソプロピルエーテル６５
０ｍ（２と共に撹拌しながら還流させた。この熱溶液を
傾斜し、熱い状態に保っｔ；。熱溶液を一緒にし、活性
炭２Ｉと共に１５分間撹拌した。濾過後置色がかった溶
液を減圧下に４０°Ｃで約５００−の容量まで濃縮した
。蒸留中にすでに始まった生成物の結晶化を０℃で終夜
継続した。
次いで結晶を濾別し、冷（−２０°Ｃ）ジイソプロピル
エーテル６０ｍ１２で２回洗浄し、３０°Ｃ１０゜０１
ミリバールで乾燥した。この結果（Ｚ） −２−アセチ
ル−１，２，３，４，６，７，８−オクタヒドロ−１−
（ｐ−メトキシベンジリデン）インキノリン６８．８７
を、融点１００〜１０２°Ｃの白色結晶として得た。
エーテル６０ｍ１２で２回洗浄し、３０°Ｃ１０゜０１
ミリバールで乾燥した。この結果（Ｚ） −２−アセチ
ル−１，２，３，４，６，７，８−オクタヒドロ−１−
（ｐ−メトキシベンジリデン）インキノリン６８．８７
を、融点１００〜１０２°Ｃの白色結晶として得た。
出発物質として用いた異性体の混合物は次の如く製造し
た： 温度計、５００ｍＱの滴下濾斗、機械的撹拌機及びガス
導入管を備えた４、５Ｑの四ツロフラスコに、トリエチ
ルアミン８１．５ｇ （０，８０５モル）及びトルエン
２Ｑを入れ、溶液を０〜２°Ｃまで冷却した。次いで窒
素下及び０〜３°Ｃにおいて、１−（ｐ−メトキシベン
ジル）−３，４，５，６，７゜８−へキサヒドロイソキ
ノリン塩酸塩［０，シュニダーら、ヘルプ・ヒムφアク
タ、３３．１４３７（１９５０）に従って製造１０．８
モルのトルエン中溶液５００−を最初に５分間で、次い
で無水酢酸１６４．１ （１，６１０モル）を１５分
間で、そしてトリエチルアミン２０３．６７ （２，
Ｏ１２モル）を１５分間で連続して添加した。統いて水
浴を除き、黄色の溶液を２０°Ｃで２０時間撹拌した。
た： 温度計、５００ｍＱの滴下濾斗、機械的撹拌機及びガス
導入管を備えた４、５Ｑの四ツロフラスコに、トリエチ
ルアミン８１．５ｇ （０，８０５モル）及びトルエン
２Ｑを入れ、溶液を０〜２°Ｃまで冷却した。次いで窒
素下及び０〜３°Ｃにおいて、１−（ｐ−メトキシベン
ジル）−３，４，５，６，７゜８−へキサヒドロイソキ
ノリン塩酸塩［０，シュニダーら、ヘルプ・ヒムφアク
タ、３３．１４３７（１９５０）に従って製造１０．８
モルのトルエン中溶液５００−を最初に５分間で、次い
で無水酢酸１６４．１ （１，６１０モル）を１５分
間で、そしてトリエチルアミン２０３．６７ （２，
Ｏ１２モル）を１５分間で連続して添加した。統いて水
浴を除き、黄色の溶液を２０°Ｃで２０時間撹拌した。
反応混合物を２６０まで冷却し、次の冷溶液で連続して
抽出した： 氷水１ｆｆで１＠及び０．５Ｑで２回、２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液２００ｍ（２で１回及び１００ｍＱで２回、 氷水０．５Ｑで１回、 ２Ｎ塩酸０．５Ｑで１回及び０．３Ｑで２回、水０．５
Ｑで３回、そして 食塩水０．５Ｑで１回。
抽出した： 氷水１ｆｆで１＠及び０．５Ｑで２回、２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液２００ｍ（２で１回及び１００ｍＱで２回、 氷水０．５Ｑで１回、 ２Ｎ塩酸０．５Ｑで１回及び０．３Ｑで２回、水０．５
Ｑで３回、そして 食塩水０．５Ｑで１回。
各水性抽出物をトルエン０．３０の同一画分で２回逆洗
浄した。
浄した。
一緒にしたトルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
４０°Ｏ／２０ミｌＪバール下に蒸発させ、赤褐色の油
２３４．１？ （９７，６％）を得た。薄層クロマト
グラフィーによると、これは（Ｅ）−２−アセチル−１
，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（
ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン、（Ｚ）−２
−アセチル−１，２，３゜４．５．６．７．８−才クタ
ヒド口−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン及び２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−
２，３，４゜６．７．８−ヘキサヒドロイソキノリンの
比４０：４５：１５の混合物からなった。依然存在する
極性の不純物を除去するために、粗物質を、ベンゼン／
酢酸エチル（３： ｌｖ／ｖ）７（２を流出剤として用
いるシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）１ｋｇの
短いカラム（直径ｌｏａｍ）を通して濾過した。流出物
を濃縮することにより、薄層クロマトグラフィによれば
上述の３つの成分だけからなる赤褐色の油１９６．２２
（８１，９％）を得た。
４０°Ｏ／２０ミｌＪバール下に蒸発させ、赤褐色の油
２３４．１？ （９７，６％）を得た。薄層クロマト
グラフィーによると、これは（Ｅ）−２−アセチル−１
，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１−（
ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリン、（Ｚ）−２
−アセチル−１，２，３゜４．５．６．７．８−才クタ
ヒド口−１−（ｐ−メトキシベンジリデン）イソキノリ
ン及び２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジル）−
２，３，４゜６．７．８−ヘキサヒドロイソキノリンの
比４０：４５：１５の混合物からなった。依然存在する
極性の不純物を除去するために、粗物質を、ベンゼン／
酢酸エチル（３： ｌｖ／ｖ）７（２を流出剤として用
いるシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｍｍ）１ｋｇの
短いカラム（直径ｌｏａｍ）を通して濾過した。流出物
を濃縮することにより、薄層クロマトグラフィによれば
上述の３つの成分だけからなる赤褐色の油１９６．２２
（８１，９％）を得た。
実施例５
グローブボックス中において、５００ｍｆｆのオートク
レーブに（Ｚ）−２−アセチル−１，２，３。
レーブに（Ｚ）−２−アセチル−１，２，３。
４．５．６．７．８−オクタヒドロ−１−（ｐ−メトキ
シベンジリデン）インキノリン（実施例１〜４のいずれ
か１つに従って製造）２２ （６，７３ミリモル）、
メタノール１７０ｍ＋２及び触媒としてのＲｕ（ＣＨｓ
ＣＯＯ）２（ＢＩＰＨＭＰ）１ ．３ｍｌ （０−０
０１７ミ リセル；Ｓ／Ｒｕ＝４００）を仕込んだ。水
素化を１００°０１３５バールで２４時間行なった。水
素化の溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解
した。触媒をシリカゲルで分離し且つ濾液を蒸発させた
後、９８．３％ｅ、ｅ、の（Ｓ）−２−アセチル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−１゜２．３．４．５．６．
７．８−オクタヒドロイソキノリン１．９８．？を得、
これをジイソプロピルエーテルから再結晶した。
シベンジリデン）インキノリン（実施例１〜４のいずれ
か１つに従って製造）２２ （６，７３ミリモル）、
メタノール１７０ｍ＋２及び触媒としてのＲｕ（ＣＨｓ
ＣＯＯ）２（ＢＩＰＨＭＰ）１ ．３ｍｌ （０−０
０１７ミ リセル；Ｓ／Ｒｕ＝４００）を仕込んだ。水
素化を１００°０１３５バールで２４時間行なった。水
素化の溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解
した。触媒をシリカゲルで分離し且つ濾液を蒸発させた
後、９８．３％ｅ、ｅ、の（Ｓ）−２−アセチル−１−
（ｐ−メトキシベンジル）−１゜２．３．４．５．６．
７．８−オクタヒドロイソキノリン１．９８．？を得、
これをジイソプロピルエーテルから再結晶した。
［α］Ｕ−＋５３°（ｃ −１ｉｎ ＣＨｓＯＨ）；１
００％ｅ、ｅ、 ； 融点８０−８１．５°Ｃ０ｅ、
ｅ、値を決定するために、生成物をエチレングリコール
及び４０％水酸化カリウム水溶液中において１７０°Ｃ
下に１８時間加水分解した。生成したアミンをねピリジ
ン／４−ジメチルアミノピリジン中（−）−ショウノウ
酸クロライドを用いてジアステレオマーアミドの混合物
に転化し、そして混合物をＧＣで分析した。
００％ｅ、ｅ、 ； 融点８０−８１．５°Ｃ０ｅ、
ｅ、値を決定するために、生成物をエチレングリコール
及び４０％水酸化カリウム水溶液中において１７０°Ｃ
下に１８時間加水分解した。生成したアミンをねピリジ
ン／４−ジメチルアミノピリジン中（−）−ショウノウ
酸クロライドを用いてジアステレオマーアミドの混合物
に転化し、そして混合物をＧＣで分析した。
実施例６
グローブボックス中において、（Ｚ）−２−アセチル−
１−（Ｄ−メトキシ−ベンジリデン）−１，２，３，４
，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン２．０１
（６，７３ミリモル）値塩かメチレン２８ｍ１２．
メタノール１４０ｍ１２及びＢｕ（ＣＨ３ＣＯＯ）ｚ（
ＢＩＰＨＥＭＰ） ［ＢＩＰＨＥＭＰ ３ 、７ ｍｌ
及び［Ｒｕ（ＣＦｓＣＯＯ）２Ｈ２０３、Ｏｍ、？から
その場で製造；Ｅ、シングルトン（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ
）、Ｊ、オルガノメト、ケム ２７２ （１９８４）Ｃ
６２〜Ｃ６６］を５００ｍ１２のオートクレーブに仕込
んだ。水素化は１６０°０１６０バールで１時間行なっ
た。この後転化率は１００％に相当した。生成物を実質
例５と同様にして分離した。
１−（Ｄ−メトキシ−ベンジリデン）−１，２，３，４
，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン２．０１
（６，７３ミリモル）値塩かメチレン２８ｍ１２．
メタノール１４０ｍ１２及びＢｕ（ＣＨ３ＣＯＯ）ｚ（
ＢＩＰＨＥＭＰ） ［ＢＩＰＨＥＭＰ ３ 、７ ｍｌ
及び［Ｒｕ（ＣＦｓＣＯＯ）２Ｈ２０３、Ｏｍ、？から
その場で製造；Ｅ、シングルトン（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ
）、Ｊ、オルガノメト、ケム ２７２ （１９８４）Ｃ
６２〜Ｃ６６］を５００ｍ１２のオートクレーブに仕込
んだ。水素化は１６０°０１６０バールで１時間行なっ
た。この後転化率は１００％に相当した。生成物を実質
例５と同様にして分離した。
この結果（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベ
ンジル） −１，２，３，４，５，６，７，８−才クタ
ヒドロイソキノリン１．９２を得た。ｅ、ｅ。
ンジル） −１，２，３，４，５，６，７，８−才クタ
ヒドロイソキノリン１．９２を得た。ｅ、ｅ。
９６．３％。このｅ、ｅ、値は実施例５と同様にして決
定した。
定した。
実施例７
グローブボックス中において、（Ｅ）−２−アセチル−
１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−１゜２．３．４．
５．６．７．８−テトラヒドロイソキノリン２．０１
（６，７ミリモル）、メタノール１４０ｒｎＱ、塩化
メチレン２Ｆ３ｍＱ及び触媒としてのＲｕ（Ｘ）。
１−（ｐ−メトキシベンジリデン）−１゜２．３．４．
５．６．７．８−テトラヒドロイソキノリン２．０１
（６，７ミリモル）、メタノール１４０ｒｎＱ、塩化
メチレン２Ｆ３ｍＱ及び触媒としてのＲｕ（Ｘ）。
ＣＢＩＰＭＥＭＰ）を５００ｍＱのオートクレーブに仕
込んだ。水素化を第２表に示す条件下に行なつＩ；。生
成物（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロイソ
キノリンを実施例５と同様に単離し、分析した。ｅ、ｅ
、値は実施例５と同様の方法で決定しＩこ 。
込んだ。水素化を第２表に示す条件下に行なつＩ；。生
成物（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロイソ
キノリンを実施例５と同様に単離し、分析した。ｅ、ｅ
、値は実施例５と同様の方法で決定しＩこ 。
第２表
ＣＨ，Ｃ００ａ） ２０００ １００ ６０
９４．４ （５）ＣＦ、ＣＯＯ２０００１００３５
９９，４（２２）ｃ＋ ｂ）４０００ １００
３５ ９０ （４２）９３．８ ９５．６ ９７．３ ａ ） Ｒｕ（ＣＦ３ＣＯＯ）、ＢＩＰＭＥＭＰ及び２
モル当量の酢酸ナトリウムからその場で製造した触媒 ｂ ） Ｒｕ（ＣＦｓＣＯＯ）ＪＩＰＨＥＭＰ及び２モ
ル当量のＨＣＩからその場で製造した触媒 犬凰り１ グローブボックス（０□含量＜ １ ｐｐｍ）中におい
て、（Ｚ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
リデン）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロイソキノリン２．０．？（６，７３ミリモル）、メ
タノール１４０ ｍＱ、及びメタノール３０ｍＱ中［Ｒ
ｕ （（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）ＣＩ （Ｐ−シメン）
ＢＦｓ（ｋ−マシマら、Ｊ、ケム、ツク。
９４．４ （５）ＣＦ、ＣＯＯ２０００１００３５
９９，４（２２）ｃ＋ ｂ）４０００ １００
３５ ９０ （４２）９３．８ ９５．６ ９７．３ ａ ） Ｒｕ（ＣＦ３ＣＯＯ）、ＢＩＰＭＥＭＰ及び２
モル当量の酢酸ナトリウムからその場で製造した触媒 ｂ ） Ｒｕ（ＣＦｓＣＯＯ）ＪＩＰＨＥＭＰ及び２モ
ル当量のＨＣＩからその場で製造した触媒 犬凰り１ グローブボックス（０□含量＜ １ ｐｐｍ）中におい
て、（Ｚ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
リデン）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロイソキノリン２．０．？（６，７３ミリモル）、メ
タノール１４０ ｍＱ、及びメタノール３０ｍＱ中［Ｒ
ｕ （（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）ＣＩ （Ｐ−シメン）
ＢＦｓ（ｋ−マシマら、Ｊ、ケム、ツク。
ケム、コミュン、１８９８．１２０８〜１２１０と同様
にして製造）１．５３ｍ、？の触媒溶液を５００ｍＱの
オートクレーブに仕込んだ。水素化は激しく撹拌しなが
ら１００℃、３５バールで行なった。
にして製造）１．５３ｍ、？の触媒溶液を５００ｍＱの
オートクレーブに仕込んだ。水素化は激しく撹拌しなが
ら１００℃、３５バールで行なった。
１８時間後に転化率は９９．４％に相当した。この水素
化溶液を実施例５と同様にして処理した。
化溶液を実施例５と同様にして処理した。
この結果（Ｓ）−２−アセチル−１−（ｐ−メトキシベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタビ
トロイソキノリン１．９１ｔ−また。ｅ、ｅ。
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタビ
トロイソキノリン１．９１ｔ−また。ｅ、ｅ。
９７．７％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ Ｅ形II又はIII のイソキノリン誘導体或いは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ Ｅ形IIＺ形 I ▲数式、化学式、表等があります▼ III ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル、アリール又はアリール
−低級アルキルを意味し、そしてＲ＾２はフェニル又は
ｐ−メトキシ置換フェニルを意味する］ のイソキノリン誘導体の混合物を異性化し、そして所望
によりこのようにして得られた一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ I ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する］のＺ
形のイソキノリン誘導体を不斉水素化して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上述の意味を有する］の化
合物を得ることを含んでなるイソキノリン誘導体の製造
法。 ２、Ｅ形の式IIの化合物、式IIIの化合物、又は式II（
Ｅ形）、 I （Ｚ形）及びIIIの混合物の異性化を、塩素
化炭化水素中或いは塩素化炭化水素を含有する溶媒中で
又は接触的に加熱することによって行なう特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ３、異性化を約５０℃〜約２００℃、好ましくは凡そ還
流温度〜約１５０℃の温度まで加熱することによって行
なう特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４、塩化メチレン、クロロホルム、又は１、２−ジクロ
ロエタンを異性化における塩素化炭化水素として用いる
特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１つの方法。 ５、炭素数１〜５の低級アルコールを異性化における溶
媒として用いる特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１
つの方法。 ６、酸、特にハロゲン化水素酸、ヨウ素又は遷移金属錯
体を接触異性化に対する触媒として用いる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 ７、Ｚ形の式 I の化合物の不斉水素化を、式Ｖ又はＶ
ａ Ｒｕ（Ｚ）＿２ＬＶ又は［Ｒｕ（Ｚ＾２）＿２＿−＿ａ
（Ｌ）（Ｘ）］Ｚ＾３＿ｎＶａ［式中、Ｚはハロゲン又
は式Ａ−ＣＯＯ＾−の残基を意味し、但しＡは低級アル
キル、アリール、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン
化アリールを意味し、 Ｚ＾２はハロゲンを意味し、Ｘはベンゼン、ヘキサメチ
ルベンゼン又はｐ−シメンを意味し、Ｚ＾３はハロゲン
、ＢＦ＿４、ＣｌＯ＿４又はＢ（フェニル）＿４を意味
し、ｎは１又は２の数を意味し、そしてＬは式VI又はV
IIの配位子を意味する：▲数式、化学式、表等がありま
す▼VII 但しＲ＾４はフェニルを意味し、Ｒ＾５及びＲ＾６は同
一でも異なつてもよく且つ水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ジ低級アルキルアミノ、又は保護されたヒド
ロキシメチルを意味し、或いはＲ＾５及びＲ＾６は一緒
になって基（−ＣＨ＿２−）＿ｍ、−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
式、化学式、表等があります▼ を意味し、なおｍは数３〜５を意味し、Ｒ＾■は低級ア
ルキル、フェニル又はベンジルを意味し、そしてＲ＾５
はアルキルを意味し或いは両方のＲ＾５は一緒になって
ジ又はトリメチレンを意味し、Ｒ＾７はメチル、低級ア
ルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ、又は弗素を意味し
、そしてｎは数０、１、２又は３を意味し、そして ▲数式、化学式、表等があります▼VII 但しＲ＾４は上述の意味を有し、そしてナフタレン環は
随時オルト位がメチル、エチル、ハロゲン、ジ低級アル
キルアミノ又は低級アルコキシで置換されている］ の存在下に行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、不斉水素化を約５０〜約２００℃、好ましくは約８
０〜約１６０℃の温度で行なう特許請求の範囲範囲７項
記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH175189 | 1989-05-10 | ||
| CH01751/89-8 | 1990-03-16 | ||
| CH00864/90-0 | 1990-03-16 | ||
| CH86490 | 1990-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032165A true JPH032165A (ja) | 1991-01-08 |
| JP2903627B2 JP2903627B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=25685940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2118827A Expired - Lifetime JP2903627B2 (ja) | 1989-05-10 | 1990-05-10 | イソキノリン誘導体の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5360908A (ja) |
| EP (1) | EP0397042B1 (ja) |
| JP (1) | JP2903627B2 (ja) |
| AT (1) | ATE126510T1 (ja) |
| DE (1) | DE59009525D1 (ja) |
| DK (1) | DK0397042T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008052692A (ja) * | 2006-07-25 | 2008-03-06 | Fuji Electric Retail Systems Co Ltd | ロッカーシステム |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59303616D1 (de) * | 1992-04-16 | 1996-10-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Isoprenderivaten |
| US5852212A (en) * | 1995-06-21 | 1998-12-22 | Rolic Ag | Process for preparation of optically active α-bromo and α-chlorocarboxylic compounds |
| JPH1059992A (ja) * | 1996-08-15 | 1998-03-03 | Takasago Internatl Corp | 新規ルテニウム錯体 |
| EP0834505B1 (de) * | 1996-10-02 | 2004-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von (Z)-1-[1-(4-Methoxybenzyliden)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-yl]alkanonen |
| US5849917A (en) * | 1996-10-02 | 1998-12-15 | Roche Vitamins Inc. | Process for the preparation of isoquinoline compounds |
| ES2774226T3 (es) | 2008-05-15 | 2020-07-17 | Celgene Corp | Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3436179A1 (de) * | 1984-10-03 | 1986-04-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine |
| JPS62265266A (ja) * | 1986-05-13 | 1987-11-18 | Takasago Corp | Ｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造法 |
| JPH0667947B2 (ja) * | 1987-09-08 | 1994-08-31 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフイン錯体 |
| DK168069B1 (da) * | 1987-11-11 | 1994-01-31 | Hoffmann La Roche | Isoquinolinderivater og en fremgangsmaade til fremstilling af octahydroisoquinoliner ud fra derivaterne |
-
1990
- 1990-05-04 DE DE59009525T patent/DE59009525D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-04 EP EP90108415A patent/EP0397042B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 DK DK90108415.2T patent/DK0397042T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-05-04 AT AT90108415T patent/ATE126510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 JP JP2118827A patent/JP2903627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-26 US US07/766,463 patent/US5360908A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008052692A (ja) * | 2006-07-25 | 2008-03-06 | Fuji Electric Retail Systems Co Ltd | ロッカーシステム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5360908A (en) | 1994-11-01 |
| DK0397042T3 (da) | 1995-10-02 |
| ATE126510T1 (de) | 1995-09-15 |
| EP0397042A2 (de) | 1990-11-14 |
| EP0397042A3 (de) | 1991-05-15 |
| EP0397042B1 (de) | 1995-08-16 |
| DE59009525D1 (de) | 1995-09-21 |
| JP2903627B2 (ja) | 1999-06-07 |
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