JPH03218310A - 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法 - Google Patents
薬剤徐放性顆粒及びその製造方法Info
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- JPH03218310A JPH03218310A JP1343421A JP34342189A JPH03218310A JP H03218310 A JPH03218310 A JP H03218310A JP 1343421 A JP1343421 A JP 1343421A JP 34342189 A JP34342189 A JP 34342189A JP H03218310 A JPH03218310 A JP H03218310A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「利用分野」
本発明は、薬剤を含浸させた薬剤徐放性顆粒及びその製
造方法に関する。
造方法に関する。
３−
「従来技術及びその問題点」
化学療法には、効果ができるだけ長時間持続する徐放性
薬剤が望まれる。殊に、近年、肝腫瘍などの治療法とし
て、経血管化学療法が注目され、この療法に有効な徐放
性薬剤が検討されている。
薬剤が望まれる。殊に、近年、肝腫瘍などの治療法とし
て、経血管化学療法が注目され、この療法に有効な徐放
性薬剤が検討されている。
従来、このような目的に使用する徐放性薬剤として、ゼ
ラチンなどの生体由来物質のスポンジ状粒子に薬剤を含
浸したものやリピオドール（小玉■製ヨード化ケシ油脂
肪酸エチルエステルの商品名）などの油脂に懸濁した薬
剤粒子が知られている。
ラチンなどの生体由来物質のスポンジ状粒子に薬剤を含
浸したものやリピオドール（小玉■製ヨード化ケシ油脂
肪酸エチルエステルの商品名）などの油脂に懸濁した薬
剤粒子が知られている。
しかしながら、これらの薬剤粒子では、粒径を一定にで
きないので、患部に薬剤を集中できないこと、生体中に
拡散、吸収されやすいので、効果の持続性が充分でない
こと及びＸ線や超音波造影性がないので、投与後の捕捉
ができないなどの欠点がある。
きないので、患部に薬剤を集中できないこと、生体中に
拡散、吸収されやすいので、効果の持続性が充分でない
こと及びＸ線や超音波造影性がないので、投与後の捕捉
ができないなどの欠点がある。
また、特開昭６０−１０６４５９号公報には、可燃性物
質のビーズにリン酸カルシウムをコーティングし、得ら
れたビーズに抗生物質を充填するための小孔をあけ、そ
の後、焼成して可燃性物質４ を除去して中空ビーズを作製し、小孔から抗生物質を充
填した後に、小孔を密封することにより、抗生物質を含
むリン酸カルシウム質充填材を製造することが開示され
ている。しかしながら、この方法では、ビーズに小孔を
あけなければならないため、直径が２〜４０ｍｍという
比較的大きいものしか製造できず、また、抗生物質の充
填及び小孔の密封など、極めて煩雑な操作を必要とする
。
質のビーズにリン酸カルシウムをコーティングし、得ら
れたビーズに抗生物質を充填するための小孔をあけ、そ
の後、焼成して可燃性物質４ を除去して中空ビーズを作製し、小孔から抗生物質を充
填した後に、小孔を密封することにより、抗生物質を含
むリン酸カルシウム質充填材を製造することが開示され
ている。しかしながら、この方法では、ビーズに小孔を
あけなければならないため、直径が２〜４０ｍｍという
比較的大きいものしか製造できず、また、抗生物質の充
填及び小孔の密封など、極めて煩雑な操作を必要とする
。
「発明の目的」
本発明は、気孔率、細孔径、比表面積などを適宜、選択
することによって徐放効果を制御でき、Ｘ線や超音波に
よる造影性のよい薬剤徐放性顆粒及びこのような顆粒を
容易に製造しうる方法を提供することを目的とする。
することによって徐放効果を制御でき、Ｘ線や超音波に
よる造影性のよい薬剤徐放性顆粒及びこのような顆粒を
容易に製造しうる方法を提供することを目的とする。
「発明の構成」
本発明の薬剤徐放性顆粒は、２００〜１４００℃の温度
で焼成されたＣａ／Ｐ比１． ３ 〜１． ８、気孔率
０． １〜７０％、比表面積０．１〜５０ボ／ｇ及び細
孔径１ｎｍ〜１０μｍの多孔質リン酸カルシウム系化合
物顆粒の孔内に薬剤を含有することを特徴とする。
で焼成されたＣａ／Ｐ比１． ３ 〜１． ８、気孔率
０． １〜７０％、比表面積０．１〜５０ボ／ｇ及び細
孔径１ｎｍ〜１０μｍの多孔質リン酸カルシウム系化合
物顆粒の孔内に薬剤を含有することを特徴とする。
また、本発明による薬剤徐放性顆粒の製造方法は、上記
のような多孔質リン酸カルシウム系化合物顆粒に薬剤を
含浸させ、乾燥することを特徴とする。
のような多孔質リン酸カルシウム系化合物顆粒に薬剤を
含浸させ、乾燥することを特徴とする。
本発明において、顆粒Φ原料として用いるリン酸カルシ
ウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比１．３〜１．８のリン酸カ
ルシウム系化合物であれば、特に制限はなく、Ｃａ／Ｐ
比が１． ３ ５ 〜１． ７ ５のものが好ましく、
Ｃａ／Ｐ比が１．４〜１．７のものがより好ましい。例
えば、ハイドロキシアバタイト、フッ素アパタイトなど
の各種アバタイト、α一及びβ一リン酸三カルシウム、
リン酸四カルシウムなどが挙げられる。顆粒は、上記の
ようなリン酸カルシウム系化合物のうちの１種以上を含
むものであってよい。本発明に用いる多孔質顆粒は、例
えば、過酸化水素などの発泡剤を用いる方法や加熱によ
り消失する物質の粒子と混合して造粒し、加熱して多孔
質化する方法など、自体公知の方法により製造すること
ができる。
ウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比１．３〜１．８のリン酸カ
ルシウム系化合物であれば、特に制限はなく、Ｃａ／Ｐ
比が１． ３ ５ 〜１． ７ ５のものが好ましく、
Ｃａ／Ｐ比が１．４〜１．７のものがより好ましい。例
えば、ハイドロキシアバタイト、フッ素アパタイトなど
の各種アバタイト、α一及びβ一リン酸三カルシウム、
リン酸四カルシウムなどが挙げられる。顆粒は、上記の
ようなリン酸カルシウム系化合物のうちの１種以上を含
むものであってよい。本発明に用いる多孔質顆粒は、例
えば、過酸化水素などの発泡剤を用いる方法や加熱によ
り消失する物質の粒子と混合して造粒し、加熱して多孔
質化する方法など、自体公知の方法により製造すること
ができる。
６
本発明に用いる多孔質顆粒は２００〜１４００℃、好ま
しくは５００〜１３００℃、より好ましくは７００〜１
２００”Ｃの温度で焼成したものである。２００℃未満
であると、粒子の結合が弱く、生理食塩水や血液中で崩
れてしまい、使用に耐えなくなる。一方、焼成温度が１
４００℃を超えると、ハイドロキシアバタイトなど、リ
ン酸カルシウム系化合物の分解が起こり、好ましくない
。
しくは５００〜１３００℃、より好ましくは７００〜１
２００”Ｃの温度で焼成したものである。２００℃未満
であると、粒子の結合が弱く、生理食塩水や血液中で崩
れてしまい、使用に耐えなくなる。一方、焼成温度が１
４００℃を超えると、ハイドロキシアバタイトなど、リ
ン酸カルシウム系化合物の分解が起こり、好ましくない
。
本発明に用いる多孔質顆粒は、気孔率０．１〜７０％で
あることを必要とする。気孔率が０． １％未満では、
薬剤の含有率が少なずぎて実用的でなく、７０％を超え
ると、強度が弱くなり、使用に耐えなくなる。気孔率が
１〜６０％の顆粒が好ましく、１０〜５０％の顆粒はよ
り好ましい。
あることを必要とする。気孔率が０． １％未満では、
薬剤の含有率が少なずぎて実用的でなく、７０％を超え
ると、強度が弱くなり、使用に耐えなくなる。気孔率が
１〜６０％の顆粒が好ましく、１０〜５０％の顆粒はよ
り好ましい。
さらに、比表面積は、０． １〜５０ｒｒｆ／ｇである
ことを必要とする。比表面積が０．１ｎｆ／ｇ未満であ
ると、薬剤の付着する表面積が小さすぎるため薬剤の含
有率が少なく、実用的でなく、５０ｎ′ｆ／ｇを超える
と、強度が弱くなり、使用に耐えなくなる。比表面積は
好ましくは１〜４０ｒｒｆ／ｇ、よ７ り好ましくは１０〜３０ｎｆ／ｇである。
ことを必要とする。比表面積が０．１ｎｆ／ｇ未満であ
ると、薬剤の付着する表面積が小さすぎるため薬剤の含
有率が少なく、実用的でなく、５０ｎ′ｆ／ｇを超える
と、強度が弱くなり、使用に耐えなくなる。比表面積は
好ましくは１〜４０ｒｒｆ／ｇ、よ７ り好ましくは１０〜３０ｎｆ／ｇである。
本発明に用いる多孔質顆粒は、薬剤の保持能力の観点か
らＩｎｍ〜１０μｍの細孔径を有するものとするのが好
ましく、１０ｎｍ〜８μｍの細孔径を有するのがより好
ましく、５０ｎｍ〜５μｍの細孔径を有するのが最も好
ましい。細孔径が１ｎｍ未満であると、薬剤が孔内に浸
透することができず、１０μｍを超えると、薬剤が孔内
に保持され難くなるので好ましくない。
らＩｎｍ〜１０μｍの細孔径を有するものとするのが好
ましく、１０ｎｍ〜８μｍの細孔径を有するのがより好
ましく、５０ｎｍ〜５μｍの細孔径を有するのが最も好
ましい。細孔径が１ｎｍ未満であると、薬剤が孔内に浸
透することができず、１０μｍを超えると、薬剤が孔内
に保持され難くなるので好ましくない。
また、本発明に使用する多孔質顆粒の粒径は、ｌμｍ〜
１０ｍｍであるのが好ましい。本発明の薬剤徐放性顆粒
を血管塞栓術に用いる場合には、毛細血管の直径が５μ
ｍ以上と言われており、カテーテルの内径が１０００μ
ｍであるので、顆粒径は５〜１０００μｍであるのが好
ましい。また、実際には、顆粒が腫瘍組織に近い血管に
留まっているのが理想的であるので、５〜５００μｍが
より好ましく、１０〜１００μｍが最も好ましい。
１０ｍｍであるのが好ましい。本発明の薬剤徐放性顆粒
を血管塞栓術に用いる場合には、毛細血管の直径が５μ
ｍ以上と言われており、カテーテルの内径が１０００μ
ｍであるので、顆粒径は５〜１０００μｍであるのが好
ましい。また、実際には、顆粒が腫瘍組織に近い血管に
留まっているのが理想的であるので、５〜５００μｍが
より好ましく、１０〜１００μｍが最も好ましい。
他方、本発明の薬剤徐放性顆粒を補填材に用いる場合に
は、欠損部の大きさによっても異なるが、８ １μｍ未満であると、生体内で拡散しやすく、マクロフ
ァージ等による宜食もされやすい。また、顆粒径が１０
ｎｗｎをこえると、欠損部に充填したときに顆粒間の間
隙が大きくなり、骨の再生が起こり雛くなる。したがっ
て、補填材としては顆粒径は１μｍ〜１０ｍｍが好まし
く、５ｌｌｍ〜５ｒｒｌｍがより好ましく、１０μｍ〜
４ｍｍが最も好ましい。粒径や粒径分布は、セラミック
スの造粒技術により適宜調節することができる。
は、欠損部の大きさによっても異なるが、８ １μｍ未満であると、生体内で拡散しやすく、マクロフ
ァージ等による宜食もされやすい。また、顆粒径が１０
ｎｗｎをこえると、欠損部に充填したときに顆粒間の間
隙が大きくなり、骨の再生が起こり雛くなる。したがっ
て、補填材としては顆粒径は１μｍ〜１０ｍｍが好まし
く、５ｌｌｍ〜５ｒｒｌｍがより好ましく、１０μｍ〜
４ｍｍが最も好ましい。粒径や粒径分布は、セラミック
スの造粒技術により適宜調節することができる。
本発明に使用する多孔質顆粒は、中空になっていてもよ
いが、中空顆粒の殻は顆粒径の１／１０以上の厚さを有
することが必要である。このような多孔質中空顆粒は、
公知の方法で、焼失性物質ビーズの周囲に多孔質リン酸
カルシウム系化合物の層を形成させた後、焼成の過程で
焼失性物質を加熱除去することによって得ることができ
る。
いが、中空顆粒の殻は顆粒径の１／１０以上の厚さを有
することが必要である。このような多孔質中空顆粒は、
公知の方法で、焼失性物質ビーズの周囲に多孔質リン酸
カルシウム系化合物の層を形成させた後、焼成の過程で
焼失性物質を加熱除去することによって得ることができ
る。
本発明の薬剤徐放性顆粒は、上記のような多孔質リン酸
カルシウム系化合物の顆粒に薬剤を含浸させ、乾燥する
ことによって製造することができる。
カルシウム系化合物の顆粒に薬剤を含浸させ、乾燥する
ことによって製造することができる。
薬剤の含浸は、液体薬剤の場合には、そのままあるいは
希釈剤で薬剤を希釈した希釈液に浸漬することによって
行われ、固体薬剤の場合には、適切な溶剤に溶解又は懸
濁した薬液に浸漬することによって行われる。希釈液あ
るいは薬液に浸漬する場合には、これらの濃度は、顆粒
に含浸させたい薬剤の量に応じて適宜選定するが、一般
には、できるだけ高濃度の液とし、顆粒への薬剤の含浸
量をできるだけ多くするのが好ましい。
希釈剤で薬剤を希釈した希釈液に浸漬することによって
行われ、固体薬剤の場合には、適切な溶剤に溶解又は懸
濁した薬液に浸漬することによって行われる。希釈液あ
るいは薬液に浸漬する場合には、これらの濃度は、顆粒
に含浸させたい薬剤の量に応じて適宜選定するが、一般
には、できるだけ高濃度の液とし、顆粒への薬剤の含浸
量をできるだけ多くするのが好ましい。
本発明においては、上記のようにして薬剤を含浸した顆
粒を乾燥する。乾燥は、常法で、例えば加熱又は凍結乾
燥法により行うことができる。加熱乾燥は、含浸顆粒を
高温乾燥機内で１００℃以下で行うことができる。しか
し、高温で変質する薬剤もあるので、凍結乾燥が好まし
い。凍結乾燥は、自体公知の方法で行うことができる。
粒を乾燥する。乾燥は、常法で、例えば加熱又は凍結乾
燥法により行うことができる。加熱乾燥は、含浸顆粒を
高温乾燥機内で１００℃以下で行うことができる。しか
し、高温で変質する薬剤もあるので、凍結乾燥が好まし
い。凍結乾燥は、自体公知の方法で行うことができる。
例えば、薬剤を含浸した顆粒を−７０℃以下で凍結させ
、凍結物を真空容器に入れて１０−４〜１ ０ −７Ｔ
ｏｒｒの真空度に減圧して脱水することによって凍結乾
燥を行うことができる。
、凍結物を真空容器に入れて１０−４〜１ ０ −７Ｔ
ｏｒｒの真空度に減圧して脱水することによって凍結乾
燥を行うことができる。
本発明の薬剤徐放性顆粒においては、気孔率、比表面積
及び細孔径を適宜、選択することによって薬剤の徐放効
果を制御することができる。
及び細孔径を適宜、選択することによって薬剤の徐放効
果を制御することができる。
さらに、本発明の薬剤徐放性顆粒に可溶性有機高分子化
合物をコーティングすることによって、薬剤の徐放効果
を向上させると共に、顆粒の比重を制御することができ
る。
合物をコーティングすることによって、薬剤の徐放効果
を向上させると共に、顆粒の比重を制御することができ
る。
薬剤徐放性顆粒を経血管療法に使用する場合に、その比
重が高いと、チューブの途中に詰まり、投与目的の患部
に到達し難い。リン酸カルシウム系化合物の粒子自体は
、水に比べて比重の高いものであるから、使用するリン
酸カルシウム系化合物に比べて比重の低い物質で粒子を
コーティングすることによって、薬剤徐放性顆粒の比重
を低下させることができ、これによって患部への顆粒の
到達を容易にすることができる。
重が高いと、チューブの途中に詰まり、投与目的の患部
に到達し難い。リン酸カルシウム系化合物の粒子自体は
、水に比べて比重の高いものであるから、使用するリン
酸カルシウム系化合物に比べて比重の低い物質で粒子を
コーティングすることによって、薬剤徐放性顆粒の比重
を低下させることができ、これによって患部への顆粒の
到達を容易にすることができる。
コーティングされた物質は、血液や体液中で徐々に溶け
ることが望ましいので、有機高分子化合物としては、可
溶性で、生体に無害のものが好ましい。使用する有機高
分子化合物としては、例え一１１ ばアルブミン、デキストラン、コード化ケシ油脂肪酸エ
チルエステル、ゼラチン、カルボキシメチルキチン、グ
リコールキチン等が挙げられる。
ることが望ましいので、有機高分子化合物としては、可
溶性で、生体に無害のものが好ましい。使用する有機高
分子化合物としては、例え一１１ ばアルブミン、デキストラン、コード化ケシ油脂肪酸エ
チルエステル、ゼラチン、カルボキシメチルキチン、グ
リコールキチン等が挙げられる。
コーティングは、自体公知の方法で行うことができる。
例えば、■乾燥した顆粒と上記のような有機高分子化合
物あるいはその溶液との混合により行う方法、■顆粒へ
の有機高分子化合物あるいはその溶液の噴霧により行う
方法、■顆粒とその粒径の１／１０以下の粒径の有機高
分子化合物並びに必要に応じて結合剤及び水とを混合し
た後、高速で撹拌することにより行う方法等によってコ
ーティングを行うことができる。コーティング層の厚さ
は、目的とする顆粒の比重、徐放効果の程度に応じて適
宜、決定することができる。
物あるいはその溶液との混合により行う方法、■顆粒へ
の有機高分子化合物あるいはその溶液の噴霧により行う
方法、■顆粒とその粒径の１／１０以下の粒径の有機高
分子化合物並びに必要に応じて結合剤及び水とを混合し
た後、高速で撹拌することにより行う方法等によってコ
ーティングを行うことができる。コーティング層の厚さ
は、目的とする顆粒の比重、徐放効果の程度に応じて適
宜、決定することができる。
本発明においては、含浸させる薬剤は、制ガン剤、抗生
物質など、各種のものであってよく、特に制限はない。
物質など、各種のものであってよく、特に制限はない。
また、本発明の薬剤徐放性顆粒は投与方法においても、
経血管化学療法に限定されるものではなく、局所注射、
植込錠、充填材などとして適用することもできる。例え
ば、熔解度の１ ２ 高いリン酸カルシウム系化合物、例えばリン酸三カルシ
ウム（Ｃａ／ Ｐ ＝ １． ５ ）を用いて顆粒自体
が消失することが望ましい用途に適用することができ、
また、溶解度の低いリン酸カルシウム系化合物、例えば
ハイドロキシアパタイト（Ｃａ／Ｐ一１． ６ ７ ）
を用いて骨の欠損部などに適用すれば、補填材としても
機能させることができる。
経血管化学療法に限定されるものではなく、局所注射、
植込錠、充填材などとして適用することもできる。例え
ば、熔解度の１ ２ 高いリン酸カルシウム系化合物、例えばリン酸三カルシ
ウム（Ｃａ／ Ｐ ＝ １． ５ ）を用いて顆粒自体
が消失することが望ましい用途に適用することができ、
また、溶解度の低いリン酸カルシウム系化合物、例えば
ハイドロキシアパタイト（Ｃａ／Ｐ一１． ６ ７ ）
を用いて骨の欠損部などに適用すれば、補填材としても
機能させることができる。
「発明の実施例」
次に、実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
７００℃の温度で焼成したＣａ／Ｐ比１．６７、平均粒
径３０μｍ、気孔率５０％、平均細孔径９０ｎｍ、比表
面積２３．Ｏｎｆ／ｇの多孔質ハイドロキシアパタイト
顆粒を用いた。この顆粒１００ｍｇをアドリアシン（協
和醗酵■製制ガン剤、硫酸ドキソルビシンの商品名、以
下ＡＤＨと略記する）１０ｍｇを水２Ｉｄに溶解した水
溶液と混合して、この薬剤で含浸した。得られた含浸顆
粒を日酸エドワーズ真空■製ＭＯＤＵＬＹＯを用い、−
７０℃の温度で凍結させ、真空度１０−４〜１ ０−７
Ｔｏｒｒで水分を除去することにより凍結乾燥し、次い
で解砕した顆粒をヨード系造影剤コンレイ（第一製薬■
製イオタラム酸ナトリウム注射液の商品名）ＩＩｄとり
ピオドール（小玉■製ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエス
テルの商品名）ｌｍの混合液中に懸濁してリピオドール
中の顆粒懸濁液（以下、ＨＡＬ顆粒の懸濁液と略記する
）を製造した。
径３０μｍ、気孔率５０％、平均細孔径９０ｎｍ、比表
面積２３．Ｏｎｆ／ｇの多孔質ハイドロキシアパタイト
顆粒を用いた。この顆粒１００ｍｇをアドリアシン（協
和醗酵■製制ガン剤、硫酸ドキソルビシンの商品名、以
下ＡＤＨと略記する）１０ｍｇを水２Ｉｄに溶解した水
溶液と混合して、この薬剤で含浸した。得られた含浸顆
粒を日酸エドワーズ真空■製ＭＯＤＵＬＹＯを用い、−
７０℃の温度で凍結させ、真空度１０−４〜１ ０−７
Ｔｏｒｒで水分を除去することにより凍結乾燥し、次い
で解砕した顆粒をヨード系造影剤コンレイ（第一製薬■
製イオタラム酸ナトリウム注射液の商品名）ＩＩｄとり
ピオドール（小玉■製ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエス
テルの商品名）ｌｍの混合液中に懸濁してリピオドール
中の顆粒懸濁液（以下、ＨＡＬ顆粒の懸濁液と略記する
）を製造した。
実施例２
７００℃で焼成したＣａ／Ｐ比１．６７、平均粒径４０
０μｍ（粒径範囲３００〜５００μｍ）、気孔率４０％
、平均細孔径８０ｎｍ、比表面積２５％／ｇの多孔質ハ
イドロキシアバタイト顆粒を実施例１と同様の方法でア
ドリアシンで含浸し、凍結乾燥後、解砕してＡＤＲ含浸
顆粒を得た。
０μｍ（粒径範囲３００〜５００μｍ）、気孔率４０％
、平均細孔径８０ｎｍ、比表面積２５％／ｇの多孔質ハ
イドロキシアバタイト顆粒を実施例１と同様の方法でア
ドリアシンで含浸し、凍結乾燥後、解砕してＡＤＲ含浸
顆粒を得た。
この顆粒５０ｇに３０Ｏｒｐｍの撹拌機内で撹拌しなが
ら１０％デキストラン水溶液１ ０ ０ ｍｌをスプレ
ーで噴霧した後、室温で乾燥させ、厚さ２０〜１００μ
ｍ（乾燥状態）の被覆層を有するデキストラン被覆顆粒
を作製した。
ら１０％デキストラン水溶液１ ０ ０ ｍｌをスプレ
ーで噴霧した後、室温で乾燥させ、厚さ２０〜１００μ
ｍ（乾燥状態）の被覆層を有するデキストラン被覆顆粒
を作製した。
実施例３
実施例２で調製したＡＤＲ含浸顆粒５０ｇに実施例２と
同じ撹拌条件下で、７０℃で溶解し、室温に冷却した５
％ゼラチン水溶液１００ｍｆｆｉを噴霧した後、室温で
乾燥させ、厚さ５０〜２００μｍ（乾燥状態）の被覆層
を有するゼラチン被覆顆粒を作製した。
同じ撹拌条件下で、７０℃で溶解し、室温に冷却した５
％ゼラチン水溶液１００ｍｆｆｉを噴霧した後、室温で
乾燥させ、厚さ５０〜２００μｍ（乾燥状態）の被覆層
を有するゼラチン被覆顆粒を作製した。
実施例４
実施例２で調製したＡＤＨ含浸顆粒１００ｇとカルボキ
シメチルキチン（平均粒径２０μｍ）１００ｇの混合物
に撹拌機内で蒸留水５０ｇを噴霧し、５０００ｒｐｍで
高速撹拌した後、室温で乾燥させ、厚さ１００〜３００
μｍ（乾燥状態）の被覆層を有するカルボキシメチルキ
チン被覆顆粒を作製した。
シメチルキチン（平均粒径２０μｍ）１００ｇの混合物
に撹拌機内で蒸留水５０ｇを噴霧し、５０００ｒｐｍで
高速撹拌した後、室温で乾燥させ、厚さ１００〜３００
μｍ（乾燥状態）の被覆層を有するカルボキシメチルキ
チン被覆顆粒を作製した。
実施例５
１１００℃で焼成したＣａ／Ｐ比１，５、平均粒径２０
μｍ（粒径範囲１０〜３０μｍ）、気孔率４０％、平均
細孔径５００ｎｍ、比表面積４．２１′ｒｆ／１５ ｇの多孔質リン酸三カルシウム顆粒を実施例ｌと同様の
方法でアドリアシンで含浸し、凍結乾燥後、解砕してＡ
ＤＨ含浸顆粒を得た。
μｍ（粒径範囲１０〜３０μｍ）、気孔率４０％、平均
細孔径５００ｎｍ、比表面積４．２１′ｒｆ／１５ ｇの多孔質リン酸三カルシウム顆粒を実施例ｌと同様の
方法でアドリアシンで含浸し、凍結乾燥後、解砕してＡ
ＤＨ含浸顆粒を得た。
この顆粒５０ｇを２％グリコールキチン水溶液１ ０
０ ｍＲと混合し、乾燥後、解砕して、厚さ１０〜１０
０μｍ（乾燥状態）の被覆層を有するグリコールキチン
被覆顆粒を作製した。
０ ｍＲと混合し、乾燥後、解砕して、厚さ１０〜１０
０μｍ（乾燥状態）の被覆層を有するグリコールキチン
被覆顆粒を作製した。
実施例６
平均粒子径５０μｍの球状アクリルビーズを平均粒径０
． ８μｍのＣａ／Ｐ比１．６７のハイドロキシアバタ
イト粉末と撹拌機内で混合し、蒸留水を噴霧しなから５
０００ｒｐｍで高速撹拌してアクリルビーズを核とし、
これをハイドロキシアパタイト粉末で被覆した顆粒を作
製し、９００℃で焼成し、平均粒径９０μｍ（粒径範囲
６０〜１２０μｍ）の中空顆粒を得た。この顆粒は気孔
率５０％、平均細孔径２００ｎｍ、比表面積１４．５ｒ
ｒｆ／ｇであった。この中空顆粒を用いて実施例２と同
様の方法でＡＤＨ含浸顆粒を作製した。
． ８μｍのＣａ／Ｐ比１．６７のハイドロキシアバタ
イト粉末と撹拌機内で混合し、蒸留水を噴霧しなから５
０００ｒｐｍで高速撹拌してアクリルビーズを核とし、
これをハイドロキシアパタイト粉末で被覆した顆粒を作
製し、９００℃で焼成し、平均粒径９０μｍ（粒径範囲
６０〜１２０μｍ）の中空顆粒を得た。この顆粒は気孔
率５０％、平均細孔径２００ｎｍ、比表面積１４．５ｒ
ｒｆ／ｇであった。この中空顆粒を用いて実施例２と同
様の方法でＡＤＨ含浸顆粒を作製した。
この顆粒５０ｇに実施例２と同じ撹拌条件下で１６
５％アルブミン水溶液１００ｍを噴霧した後、室温で乾
燥させ、厚さ１０〜ｌＯＯＩｌｍ（乾燥状態）の被覆層
を有するデキストラン被覆顆粒を作製した。
燥させ、厚さ１０〜ｌＯＯＩｌｍ（乾燥状態）の被覆層
を有するデキストラン被覆顆粒を作製した。
試験例１
実施例１で製造したＨＡＬ顆粒の懸濁液を体重約２００
ｇの雄のウィスターラットの総肝動脈から各ラットに０
． １ ｄずつ注入した。次いで、経時的（注入直後、
６時間後、２４時間後、４８時間後）に肝臓を摘出し、
肝臓内のＡＤＲ量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ法，）で測定し、第１表及び第１図に示した結果を
得た。なお、ラットは各群５匹とした。また、ＡＤＲ量
は、肝臓内のＡＤＲの濃度を注入直後の値を１００％と
した残存率で示す。
ｇの雄のウィスターラットの総肝動脈から各ラットに０
． １ ｄずつ注入した。次いで、経時的（注入直後、
６時間後、２４時間後、４８時間後）に肝臓を摘出し、
肝臓内のＡＤＲ量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ法，）で測定し、第１表及び第１図に示した結果を
得た。なお、ラットは各群５匹とした。また、ＡＤＲ量
は、肝臓内のＡＤＲの濃度を注入直後の値を１００％と
した残存率で示す。
試験例２
この例は比較例である。
比較のためＡＤＨ １ ０■とコンレイＩＩｄとの混合
物（以下、ＡＤＨ混合物と略記する）を同様に注入した
場合及びＡＤＨ １ ０■をリビオドール１戚及びコン
レイ１滅中に懸濁したもの（以下、ＡＬＣと略記する）
を注入した場合についても、ＡＤＲ量を測定し、結果を
第１表及び第１図に示す。
物（以下、ＡＤＨ混合物と略記する）を同様に注入した
場合及びＡＤＨ １ ０■をリビオドール１戚及びコン
レイ１滅中に懸濁したもの（以下、ＡＬＣと略記する）
を注入した場合についても、ＡＤＲ量を測定し、結果を
第１表及び第１図に示す。
第１表 肝組織内ＡＤＲ残存率
第１表に示した結果から、ＨＡＬ顆粒の懸濁液は、肝組
織内ＡＤＨ残存率が最も高く、注入してから６時間後で
は４９．８％という高濃度で残存し、従来の方法に比べ
て薬剤の徐放効果が著しく向上していることが判る。
織内ＡＤＨ残存率が最も高く、注入してから６時間後で
は４９．８％という高濃度で残存し、従来の方法に比べ
て薬剤の徐放効果が著しく向上していることが判る。
試験例３
この例は、本発明によるＨＡＬ顆粒の懸濁液を使用する
ことによって肝機能障害が軽減されることを示すもので
ある。比較のため、試験例２に使用したＡＤＨ混合物及
びＡＬＣを用いた。
ことによって肝機能障害が軽減されることを示すもので
ある。比較のため、試験例２に使用したＡＤＨ混合物及
びＡＬＣを用いた。
ウィスターラットの総肝動脈を結紮して各薬剤を注入し
た場合の血清ＧＯＴ （アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ）及びＧＰＴ （アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ）の経時変化を測定し、結果をそれぞれ第２図
及び第３図並びに第２表に示す。
た場合の血清ＧＯＴ （アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ）及びＧＰＴ （アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ）の経時変化を測定し、結果をそれぞれ第２図
及び第３図並びに第２表に示す。
対照として、肝動脈を結紮しただけで、何も注入しなか
ったときのＧＯＴ及びＧＰＴを示す。
ったときのＧＯＴ及びＧＰＴを示す。
第２表 ＧＯＴ及びＧＰＴの最高値
第２表の結果から、本発明のＨＡＬ顆粒の懸濁液を用い
た場合には、従来のＡＬＣを用いた場合に比べて肝機能
障害は著しく軽度であることが判る。これは、顆粒の材
料として用いたハイドロキシアバタイトが、生体親和性
を有する物質である１９ ためと、顆粒の粒径を血管の大きさと同しか、あるいは
少し大きめに調節できたためと思われる。
た場合には、従来のＡＬＣを用いた場合に比べて肝機能
障害は著しく軽度であることが判る。これは、顆粒の材
料として用いたハイドロキシアバタイトが、生体親和性
を有する物質である１９ ためと、顆粒の粒径を血管の大きさと同しか、あるいは
少し大きめに調節できたためと思われる。
実施例７
７００℃で焼成したＣａ／Ｐ比１．６７、粒径３００〜
５００μｍ、気孔率４０％、平均細孔径８０ｎｍ、比表
面積２５ｎ？／ｇの多孔質ハイドロキシアバタイト顆粒
（実施例２で用いたもの）５０ｇを茶色インク（中外化
成■製レコーダーインク）５０ｍ！中に入れ、色素を含
浸させた後、５０℃の恒温乾燥器で水分を除去し、色素
含浸顆粒（これを顆粒Ａと称する）を作製した。
５００μｍ、気孔率４０％、平均細孔径８０ｎｍ、比表
面積２５ｎ？／ｇの多孔質ハイドロキシアバタイト顆粒
（実施例２で用いたもの）５０ｇを茶色インク（中外化
成■製レコーダーインク）５０ｍ！中に入れ、色素を含
浸させた後、５０℃の恒温乾燥器で水分を除去し、色素
含浸顆粒（これを顆粒Ａと称する）を作製した。
この顆粒を実施例２と同様にしてデキストランでコーテ
ィングし、デキストラン被覆顆粒（これを顆粒Ｂと称す
る）を作製した。
ィングし、デキストラン被覆顆粒（これを顆粒Ｂと称す
る）を作製した。
実施例８
実施例７と同様にして作製した色素含浸顆粒５０ｇを用
いて実施例３と同様の方法でゼラチン被覆顆粒（これを
顆粒Ｃと称する）を作製した。
いて実施例３と同様の方法でゼラチン被覆顆粒（これを
顆粒Ｃと称する）を作製した。
実施例９
実施例７と同様にして作製した色素含浸顆粒２０
１００ｇを用いて実施例４と同様の方法でカルボキシメ
チルキチン被覆顆粒（これを顆粒Ｄと称する）を作製し
た。
チルキチン被覆顆粒（これを顆粒Ｄと称する）を作製し
た。
実施例１０
実施例５で用いたのと同じリン酸三カルシウム顆粒を用
いて実施例７と同様の方法で色素含浸顆粒を得た。この
顆粒５０ｇに実施例５と同様の方法でグリコールキチン
をコーティングし、グリコールキチン被覆顆粒（これを
顆粒Ｅと称する）を作製した。
いて実施例７と同様の方法で色素含浸顆粒を得た。この
顆粒５０ｇに実施例５と同様の方法でグリコールキチン
をコーティングし、グリコールキチン被覆顆粒（これを
顆粒Ｅと称する）を作製した。
実施例１１
実施例６で調製したハイドロキシアパタイト中空顆粒を
用いて実施例７と同様の方法で色素含浸顆粒を得た。こ
の顆粒に実施例６と同様の方法でアルブミンをコーティ
ングし、アルブミン被覆顆粒（これを顆粒Ｆと称する）
を作製した。
用いて実施例７と同様の方法で色素含浸顆粒を得た。こ
の顆粒に実施例６と同様の方法でアルブミンをコーティ
ングし、アルブミン被覆顆粒（これを顆粒Ｆと称する）
を作製した。
試験例４
実施例７〜１１で作製した顆粒Ａ−Ｆの各１ｇをそれぞ
れ透析チューブ（ＶＩＳＫＡＳＥ ＳＡＬＥＳ社製、シ
ームレスセルロースチュービング８／３２）に入れ、こ
のチューブの両端を糸で縛って閉じた後、蒸留水２ ０
０ ｍｆｔの入ったビーカーに入れ、スターラーで撹
拌した。蒸留水中に溶出したインクの量を１時間後、３
時間後、６時間後、１２時間後及び２４時間後に測定し
た。
れ透析チューブ（ＶＩＳＫＡＳＥ ＳＡＬＥＳ社製、シ
ームレスセルロースチュービング８／３２）に入れ、こ
のチューブの両端を糸で縛って閉じた後、蒸留水２ ０
０ ｍｆｔの入ったビーカーに入れ、スターラーで撹
拌した。蒸留水中に溶出したインクの量を１時間後、３
時間後、６時間後、１２時間後及び２４時間後に測定し
た。
顆粒から溶出したインクの量は、各時間経過後に顆粒の
入ったチューブを取り出し、ビーカー中の水分を蒸発さ
せた後、１０ｄの蒸留水を加えて再びインクを水に溶解
させ、この液中のインクの濃度を分光光度計（島津製作
所製ＵＶ−１０００１）により６ ２ ０ ｎｍの波長
の光の透過率として測定した。なお、蒸留水の光の透過
率を１００％とした。
入ったチューブを取り出し、ビーカー中の水分を蒸発さ
せた後、１０ｄの蒸留水を加えて再びインクを水に溶解
させ、この液中のインクの濃度を分光光度計（島津製作
所製ＵＶ−１０００１）により６ ２ ０ ｎｍの波長
の光の透過率として測定した。なお、蒸留水の光の透過
率を１００％とした。
また、比較のため、顆粒１ｇ当たりに含浸したと推定さ
れる色素１戚を顆粒と同様に透析チューブに入れ、２
０ ０ ｍｌの蒸留水の入ったビーカーに入れ、スター
ラーで撹拌し、前記と同様の方法で水中に溶出したイン
クの量を測定し、これを対照とした。
れる色素１戚を顆粒と同様に透析チューブに入れ、２
０ ０ ｍｌの蒸留水の入ったビーカーに入れ、スター
ラーで撹拌し、前記と同様の方法で水中に溶出したイン
クの量を測定し、これを対照とした。
測定結果を第４図に示す。
この結果から、含浸した多孔質リン酸カルシウム顆粒は
、色素をゆっくりと水中に放出し、水中の色素濃度が徐
々に高くなり、光の透過率が徐々に低下することが判る
。すなわち、本発明の薬剤含浸多孔質リン酸カルシウム
顆粒は、薬剤の徐放効果を有する。さらに、有機高分子
化合物でコーティングした顆粒は、コーティングする物
質や顆粒の構造にも左右されるが、よりゆるやかな薬剤
の徐放効果を有することが判る。
、色素をゆっくりと水中に放出し、水中の色素濃度が徐
々に高くなり、光の透過率が徐々に低下することが判る
。すなわち、本発明の薬剤含浸多孔質リン酸カルシウム
顆粒は、薬剤の徐放効果を有する。さらに、有機高分子
化合物でコーティングした顆粒は、コーティングする物
質や顆粒の構造にも左右されるが、よりゆるやかな薬剤
の徐放効果を有することが判る。
上記の実施例及び試験例においては、リン酸カルシウム
系化合物としてハイドロキシアバタイト及びリン酸三カ
ルシウムを用いたが、他のリン酸カルシウム系化合物を
用いても同様の効果が達成されることは明らかである。
系化合物としてハイドロキシアバタイト及びリン酸三カ
ルシウムを用いたが、他のリン酸カルシウム系化合物を
用いても同様の効果が達成されることは明らかである。
「発明の効果」
本発明の薬剤徐放性顆粒は、本発明方法によれば容易に
製造することができ、多孔質顆粒の孔内に薬剤を含浸し
て含むので、薬剤徐放性に優れている。粒径、粒径分布
、気孔率、比表面積、細孔径などを必要に応じて制御す
ることができるので、２３ 徐放効果を制御することができる。また、リン酸カルシ
ウム系化合物の顆粒を用いているので、生体に対して無
害であり、Ｘ線や超音波による造影性に優れており、投
与後の捕捉が容易であるという利点がある。さらに、有
機高分子化合物でコーティングすることにより、徐放効
果を向上させると共に、比重を調節することができ、経
血管塞栓療法に対しても好適に適用することができる。
製造することができ、多孔質顆粒の孔内に薬剤を含浸し
て含むので、薬剤徐放性に優れている。粒径、粒径分布
、気孔率、比表面積、細孔径などを必要に応じて制御す
ることができるので、２３ 徐放効果を制御することができる。また、リン酸カルシ
ウム系化合物の顆粒を用いているので、生体に対して無
害であり、Ｘ線や超音波による造影性に優れており、投
与後の捕捉が容易であるという利点がある。さらに、有
機高分子化合物でコーティングすることにより、徐放効
果を向上させると共に、比重を調節することができ、経
血管塞栓療法に対しても好適に適用することができる。
また、本発明の薬剤徐放性顆粒は、経血管塞栓療法ばか
りでなく、様々な薬剤を含浸させて、各種の投与方式で
投与することができ、溶解性の高いリン酸カルシウム系
化合物を用いれば、顆粒自体が消失することが望ましい
用途に好適であり、溶解性の低いリン酸カルシウム系化
合物を用いて骨の欠損部などに適用すれば、充填材とし
ても機能させることができる。
りでなく、様々な薬剤を含浸させて、各種の投与方式で
投与することができ、溶解性の高いリン酸カルシウム系
化合物を用いれば、顆粒自体が消失することが望ましい
用途に好適であり、溶解性の低いリン酸カルシウム系化
合物を用いて骨の欠損部などに適用すれば、充填材とし
ても機能させることができる。
第１図は肝組織内ＡＤＲ残存率の経時変化を示すグラフ
、第２図は血清ＧＯＴ濃度の経時変化を示すグラフ、第
３図は血清ＧＰＴＩ度の経時変化２４ を示すグラフ、第４図は透析チューブから溶出した色素
の水溶液の光透過率の経時変化を示すグラフである。 符号の説明 ○・・・ＨＡＬ顆粒、●・・・ＡＬＣ，▲・・・ＡＤＲ
混合物、■・・・対照
、第２図は血清ＧＯＴ濃度の経時変化を示すグラフ、第
３図は血清ＧＰＴＩ度の経時変化２４ を示すグラフ、第４図は透析チューブから溶出した色素
の水溶液の光透過率の経時変化を示すグラフである。 符号の説明 ○・・・ＨＡＬ顆粒、●・・・ＡＬＣ，▲・・・ＡＤＲ
混合物、■・・・対照
Claims (14)
- （１）２００〜１４００℃の温度で焼成されたＣａ／Ｐ
比１．３〜１．８、気孔率０．１〜７０％、比表面積０
．１〜５０ｍ＾２／ｇ及び細孔径１ｎｍ〜１０μｍの多
孔質リン酸カルシウム系化合物顆粒の孔内に薬剤を含有
することを特徴とする薬剤徐放性顆粒。 - （２）粒径が１μｍ〜１０ｍｍである請求項１記載の薬
剤徐放性顆粒。 - （３）中空であって、その空所にも薬剤を含有する請求
項１記載の薬剤徐放性顆粒。 - （４）可溶性の有機高分子化合物から成るコーティング
層を有する請求項１又は２記載の薬剤徐放性顆粒。 - （５）有機高分子化合物がアルブミン、デキストラン、
ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル、ゼラチン、カル
ボキシメチルキチン又はグリコールキチンである請求項
４記載の薬剤徐放性顆粒。 - （６）２００〜１４００℃の温度で焼成されたＣａ／Ｐ
比１．３〜１．８、気孔率０．１〜７０％、比表面積０
．１〜５０ｍ＾２／ｇ及び細孔径１ｎｍ〜１０μｍの多
孔質リン酸カルシウム系化合物顆粒に薬剤を含浸させ、
乾燥することを特徴とする薬剤徐放性顆粒の製造方法。 - （７）含浸した顆粒を−７０℃以下の温度で凍結させ、
凍結物を１０＾−＾４〜１０＾−＾７Ｔｏｒｒの減圧で
脱水することによって凍結乾燥する請求項６記載の薬剤
徐放性顆粒の製造方法。 - （８）焼失性物質のビーズを多孔質リン酸カルシウム系
化合物粒子で被覆し、被覆されたビーズを加熱して焼失
性物質を除去することにより中空構造を有する顆粒を製
造し、該顆粒に薬剤を含浸させる請求項６記載の薬剤徐
放性顆粒の製造方法。 - （９）粒径１μｍ〜１０ｍｍの顆粒を製造する請求項６
記載の薬剤徐放性顆粒の製造方法。 - （１０）乾燥した顆粒を可溶性の有機高分子化合物でコ
ーティングする請求項６記載の薬剤徐放性顆粒の製造方
法。 - （１１）コーティングを、可溶性の有機高分子化合物又
はその水溶液との混合によって行う請求項１０記載の薬
剤徐放性顆粒の製造方法。 - （１２）コーティングを、可溶性の有機高分子化合物又
はその水溶液の噴霧によって行う請求項１０記載の薬剤
徐放性顆粒の製造方法。 - （１３）コーティングを、乾燥した顆粒と、その粒径の
１／１０以下の粒径の有機高分子化合物並びに必要に応
じて結合剤及び水とを混合した後、高速で撹拌すること
によって行う請求項１０記載の薬剤徐放性顆粒の製造方
法。 - （１４）有機高分子化合物としてアルブミン、デキスト
ラン、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル、ゼラチン
、カルボキシメチルキチン又はグリコールキチンを使用
する請求項１０記載の薬剤徐放性顆粒の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1343421A JP2842647B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-335355 | 1988-12-29 | ||
| JP33535588 | 1988-12-29 | ||
| JP1343421A JP2842647B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218310A true JPH03218310A (ja) | 1991-09-25 |
| JP2842647B2 JP2842647B2 (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=26575148
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1343421A Expired - Fee Related JP2842647B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-28 | 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2842647B2 (ja) |
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| WO2020065753A1 (ja) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | オリンパス株式会社 | 薬物投与体、薬物投与システム、および薬物投与方法 |
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|---|---|---|---|---|
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-
1989
- 1989-12-28 JP JP1343421A patent/JP2842647B2/ja not_active Expired - Fee Related
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