JPH03218313A - 脳細胞保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、脳細胞保護剤に関するものである。

脳細胞保護剤とは、脳梗塞、ＴＩＡなどの原因で脳の神
経細胞が虚血状態になり、壊死に至るために発病する種
々の病体（例えば、脳血管性痴呆、多発性梗塞性痴呆）
の改善、脳梗塞の予後、脳循環の改善、脳代謝賦活、脳
梗塞後の自覚症状、神経症状、精神症状の改善などに用
いられる。

［従来の技術コ 現在、脳梗塞、ＴＩＡなどが原因で発病する上記病体真
に有効なものはほとんどない。最近、脳梗塞、ＴＩＡな
どが原因で脳細胞が虚血状態になり、特に虚血に脆弱な
海馬のＣＡＩ、ＣＡ３細胞が遅発性の壊死に至ることが
脳梗塞性痴呆の原因と考えられるようになった。そのよ
うな虚血時に脳の神経細胞を攻撃するものとして、Ｃａ
イオン、グルタメート、アスパルテートなどが挙げられ
ており、それらのブロッカーを脳細胞の保護剤、すなわ
ち抗痴呆薬として開発しようとする試みがなされている
（Ｄａｖｉｄ　Ｌｏｄｇｅ著、Ｅｘｉｔａｔｏｒｙ　ａ
ｍｉｎｏａｃｉｄｓ　　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈ　　ａｎｄ
　ｄｉｓｅａｓｅ，　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓ
ｏｎｓ　　１９８８）。

一方、オピオイド受容体が虚血時の脳細胞の壊死に関係
しているという報告も多いが、オピオイド受容体が少な
くとも３つのサブタイプに分かれており、それぞれに選
択的なアゴニストやアンタゴニストを用いた実験がほと
んどなく、それらの選択性の高いリガンドを用いた実験
による裏付けが待たれている。

また、 の化合物は、オピオイド受容体の３つのサブタイプ（μ
、κ、δ）のうち、κ受容体に選択性の高いアンタゴニ
ストとして発見された（Ｐ，　Ｓ．Ｐｏｒｌｏｇ９ ｈｅｓｅ　　ｅｔ　　ａｌ，　　Ｊ，　　Ｍｅｄ，　　
Ｃｈｅｍ．，　　Ｖｏｌ．３１，　　Ｎｏ．４．　　８
３６，１９８８）。しかし、最近これらの化合物に関し
ては、脊椎のダメージの回復を早めるという報告がなさ
れ（Ｔａｋｅｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｌ，，　Ｃｅｎｔｒａ
ｌ　Ｎｅｕｏｌｌｓ　ＳｙｓｒｅｍＴｒａｕｍａ　Ｖｏ
ｌ．４，　Ｎｏ．４．　　１９８７）でいるが、同時期
にκのアゴニストが脳細胞を保護するという報告や、脳
はアゴニストが有効で脊椎にはアンタゴニストが有効だ
という報告などもなされており、明確な報告がなされて
いなかった。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は脳虚血時の脳細胞の壊死を抑制し、脳梗塞後の
予後、すなわち自覚症状、精神症状、神経症状を改善し
、さらに脳血管性痴呆、多発性梗塞性痴呆の改善、脳循
環の改善、脳代謝賦活に役立つ薬剤を提供することを目
的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、上記の脳細胞保護作用の強い抗痴呆薬を得る
ため鋭意検討した結果、以下に示すようなκオピオイド
受容体のアンタゴニストが従来の脳代謝賦活剤、脳循環
改善剤、抗痴呆薬とは作用４ ご 機序の全く異なる、新規で有効な脳細胞保護剤となるこ
とを発見し、本発明を完成させたものである。

すなわち本発明は、一般式［１コ 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６
のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアル
ケニルアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数
４〜５のトランスーアルケニル、アリルまたはフラニル
−２−イルアルキルを表わし、Ｒ２はＯＨまたはＨを表
わし、Ｒ３はＨまたは炭素数１〜５のアルキルを表わす
〕で示されるκオピオイドアンタゴニストまたはその薬
理的に許容される塩を有効成分とする脳細胞保護剤であ
る。

一般式［１コで示される化合物は、公知の方法により製
造することができる（例えば、Ｐ．　Ｓ．　Ｐｏｒｔｏ
ｇｈｅｓｅ　ｅｌ　ａｌ，，　　Ｊ，　Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，　Ｖｏｌ．３１，　Ｎｏ．４１９８８）。

本発明でいう薬理学的に許容される塩とは、好ましくは
塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩などの無機酸塩または安息香酸、フタール酸、
グルタル酸、フマール酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩が
挙げられるが、これに限定されるものではない。

本発明の一般式［１］の化合物のうち、Ｒ１がシクロプ
ロピルメチル、アリル、Ｒ２がＯＨ，Ｒ３が水素が好ま
しく用いられる。

本発明の一般式［１］に示される化合物の有効量を含む
脳細胞保護剤を臨床において投与する場合、その剤型と
しては、注射剤、カプセル剤、座薬、経口剤など種々の
形態が用いられる。

また、本発明の脳細胞保護剤は、一般式［１］の化合物
および薬理学的に許容される塩それ自体でもよく、また
安定剤、緩衝剤、希釈剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤
を適宜混合して製剤化してもよい。

本発明の脳細胞保護剤は、一般式［１］に示す化合物お
よび薬理学的に許容される塩を、好ましくは１〜９０重
量％、より好ましくは４０〜７０重量％含有する。

また、該脳細胞保護剤の投与量は、投与対象、投与方法
、症状などに応じ適宜決定されるが、般には０．０１ｍ
ｇ〜５ｇ／日の範囲で考えられる。

［実　施　例］ 以下、実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 血流遮断一再開通モデルにおける抗脳浮腫作用Ｐ．Ｓ．
Ｐｏｒｌｏｇｈｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ，，　　Ｊ．Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．，　Ｍｏｌ３１，　Ｎｏ．４．　　１９
８８に記載の方法により、下記の構造式の化合物（以下
ｎｏｒ−ＢＮＩと略す）を合成した。

７ 上記ｎｏｒ−ＢＮＩを用い、２１〜２３週令の自然発症
高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いて、血流遮断一再開通モ
デルにおける抗脳浮腫作用を検討した。ＳＨＲの両側総
頚動脈の３時間閉塞後、血流を再開通し、その３時間後
に脳を取り出し、脳の湿重量を測定した。その後、凍結
乾燥機により５日間凍結乾燥させ、凍結乾燥重量を測定
した。

脳内水分含量は下記の式より算出した。

なお、ｎｏｒ−ＢＮＩは両側総頚動脈閉塞の２時間前に
皮下投与した。

結果は表−１に示すように、脳虚血により有意に脳内水
分含量の増加（脳浮腫）が認められた。

この脳内水分含量の増加に対して、ｎｏｒ−ＢＮ８ ■ ５および１０ｍｇ／ｋｇの投与により、用量に依 存して抑制作用が認められた。

以 下 余 白 実施例２ 実施例１で合成したｎｏｒ−ＢＮＩを用い、２１〜２３
週令の自然発症高血圧ラット（ＳＩ｛Ｒ）を用いて、血
流遮断一再開通モデルにおける脳内および血中（血清中
）の過酸化脂質上昇に対する作用を検討した。実施例１
と同様に、Ｓ　Ｈ　Ｒの両側総頚動脈の３時間閉塞後、
血流を再開通し、その３時間後頚静脈より採取し、さら
に脳を取り出した。過酸化脂質の測定は、脳のホモジネ
イトおよび血清をＴ　Ｂ　Ａ　（Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔ
ｕｒｉｃ　ａｃｉｄ）と反応させ、ｐｒｏｔｅｉｎ　１
　ｍｇ当たりのＴ　Ｂ　Ａ　Ｒ　Ｓ　（Ｔｈｉｏｂａｒ
ｂｉｔｕｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｓｕｂ
ｓｔａｎｃｅ　；　Ｔ　Ｂ　Ａ反応物質）であるＭＤ　
Ａ　（Ｍａｌｏｎｙｌ　ｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ）量とし
て定量した。

なお、ｎｏｒ−ＢＮＩは両側総頚動脈閉塞の２時間前に
皮下投与した。

結果は表−２に示すように、脳虚血により脳内および血
清中の過酸化脂質の有為な上昇が認めら１１ れた。

この過酸化脂質の上昇は、 ｎ　Ｏ　ｒ ＢＮＩ ５， １０■／ｋｇの皮下投与により、 用量に依存し て抑制された。

以 下 余 白 １２ ■ ３ 実施例１、２より、一般式［１］　〔式中、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３は前記定義に同じ〕の化合物は、自然発症高血圧
ラッ｝　（ＳＨＲ）を用いる血流遮断再開通モデルにお
ける実験において、抗脳浮腫作用を示した。また同一モ
デルにおいて、脳内および血中の過酸化脂質の上昇を用
量依存的に抑制した。脳における浮腫および過酸化脂質
の上昇は、いずれも脳虚血時の神経細胞の壊死に関与す
る因子であり、これらを抑制することは虚血時の脳細胞
を保護し、脳細胞の壊死を抑制し、脳代謝を改善し、痴
呆の進行を押さえることができる。従って、本発明に用
いた・一般式［１］の化合物は、優れた脳細胞保護剤、
脳代謝賦活剤、抗痴呆薬として期待できる。

［発明の効果コ 本発明により、脳虚血時の脳細胞の壊死を抑制し、脳梗
塞後の予後、すなわち自覚症状、精神症状、神経症状を
改善し、さらに脳血管性痴呆、多発性梗塞性痴呆の改善
、脳循環の改善、脳代謝賦活に役立つ脳細胞保護剤を提
供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［１］ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜
   ６のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロア
   ルケニルアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素
   数４〜５のトランス−アルケニル、アリルまたはフラニ
   ル−２−イルアルキルを表わし、Ｒ＿２はＯＨまたはＨ
   を表わし、Ｒ＿３はＨまたは炭素数１〜５のアルキルを
   表わす〕で示されるκオピオイドアンタゴニストまたは
   その薬理的に許容される塩を有効成分とする脳細胞保護
   剤。