JPH03218345A - Ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents
Ａｃａｔ阻害剤Info
- Publication number
- JPH03218345A JPH03218345A JP2297375A JP29737590A JPH03218345A JP H03218345 A JPH03218345 A JP H03218345A JP 2297375 A JP2297375 A JP 2297375A JP 29737590 A JP29737590 A JP 29737590A JP H03218345 A JPH03218345 A JP H03218345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- chain
- branched
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理活性を有する化合物、該化合物を含有する
医薬糾成物および薬学的な治療法に関する。さらに詳し
く云えば、本発明は酵素、アシルー補酵素Ａ：コレステ
ロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害す
るある種のカルバメート化合物、骸化合物を含有する医
薬組成物並びに高コレステロール崩症およびアテローム
性動脈硬化症の治療法に関する。本発明はまた、本発明
の薬学的に活性な化合物を製造するのＫ有用な新規中間
体も記載している。
医薬糾成物および薬学的な治療法に関する。さらに詳し
く云えば、本発明は酵素、アシルー補酵素Ａ：コレステ
ロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害す
るある種のカルバメート化合物、骸化合物を含有する医
薬組成物並びに高コレステロール崩症およびアテローム
性動脈硬化症の治療法に関する。本発明はまた、本発明
の薬学的に活性な化合物を製造するのＫ有用な新規中間
体も記載している。
最近、ヒトの病理学的状態において、高められた血漿レ
ベルのコレステロールが多くの注目を集めてき、ている
。血管系中のコレステロール沈積が、冠状動脈性心臓病
を含む多くの病理学的状態の原因として指摘されている
。
ベルのコレステロールが多くの注目を集めてき、ている
。血管系中のコレステロール沈積が、冠状動脈性心臓病
を含む多くの病理学的状態の原因として指摘されている
。
最初、この問題の研究は全血清コレステロ一一１７
ルレベルを低下させるのに有効である治療剤を舅出すこ
とに向けられた。今日では、コレステロールはコレステ
リルエステルとトリグリセリドからなるコア並びに主と
して燐脂質および、特異的レセプターにより認識され多
種の型のタンパク質からなる外部から構成される複合体
粒子の形態で而中に輸送されることが知られている。例
，ｔば、コレステロールは低＠度リボタンパク質コレヌ
テロール（ ＬＤＬコレステロール）の形態で抑管中の
沈積部位に運ばれそして高密度リポタンノぐク質コレス
テロール（ ＨＤＬコレステロール）によって該沈積部
位から離れたところに運ばれる。
とに向けられた。今日では、コレステロールはコレステ
リルエステルとトリグリセリドからなるコア並びに主と
して燐脂質および、特異的レセプターにより認識され多
種の型のタンパク質からなる外部から構成される複合体
粒子の形態で而中に輸送されることが知られている。例
，ｔば、コレステロールは低＠度リボタンパク質コレヌ
テロール（ ＬＤＬコレステロール）の形態で抑管中の
沈積部位に運ばれそして高密度リポタンノぐク質コレス
テロール（ ＨＤＬコレステロール）によって該沈積部
位から離れたところに運ばれる。
これらの発ＪＷ， Ｋ ！いて、而清コレステロールを
抑制する治療剤の探索は、それら剤の作用でより選択的
である化合物、すなわちＨＤＬコレステロールの血清レ
ベルを高めそして／または−１８ ＬＤＬコレステロールのレベルを低下させるのに有効な
剤を１出すことに向けられた。このような剤は血清コレ
ステロールのレベルを調整するのに有効であるけねども
、それらは腸壁を介しての身体中への食餌コレステロー
ルの初期吸収を抑制するのにほとＡ７どまたは全く効果
を有しない。
抑制する治療剤の探索は、それら剤の作用でより選択的
である化合物、すなわちＨＤＬコレステロールの血清レ
ベルを高めそして／または−１８ ＬＤＬコレステロールのレベルを低下させるのに有効な
剤を１出すことに向けられた。このような剤は血清コレ
ステロールのレベルを調整するのに有効であるけねども
、それらは腸壁を介しての身体中への食餌コレステロー
ルの初期吸収を抑制するのにほとＡ７どまたは全く効果
を有しない。
腸粘膜細胞では食餌コレステロールは、酵素アシルーＣ
〇八：コレステロールアシノレトランスフエラーゼ（Ａ
ＣＡＴ）の作用によりエステル化されるはずである遊離
コレステロールとして吸収され、次にそれは乳状脂粒中
に包まれることができ、そして該乳状脂粒は血清中Ｋ放
出される。
〇八：コレステロールアシノレトランスフエラーゼ（Ａ
ＣＡＴ）の作用によりエステル化されるはずである遊離
コレステロールとして吸収され、次にそれは乳状脂粒中
に包まれることができ、そして該乳状脂粒は血清中Ｋ放
出される。
従って、ＡＣＡＴの作用を有効に阻害する治療剤は血流
中への食餌コレステロールの腸吸収または身体自身の調
節作用によりあらかじめ腸に放出サれたコレステロール
の再吸収を防止する。
中への食餌コレステロールの腸吸収または身体自身の調
節作用によりあらかじめ腸に放出サれたコレステロール
の再吸収を防止する。
英国特許第１，４３４，８２６号明細書には次の式旦４
（式中郎はハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルから選択される置換基２個で置換されたフエニルであ
り；ｘ，ｙおよび２は０またＦｉ１であり： Ｒ？１は
水素、０１〜Ｃ６低級アルキル、シクロアルキルまたは
了りールであり；Ｒ′５およびＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６
低級アルキルまたはアラルキルであり、またはＮＲ’４
Ｒ２は一緒になって、場合によりさらに別のへテロ原子
を含有する環を形成し： Ｒ５ Ｆｉ Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、ヘテロアリール、フエニルであるかまたはＣ１〜
Ｃ６アルキル、ノ１ロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロまたはアミノから選択された置換基１個以上で置換
されたフエニルである）を有するカルノ々メート化合物
が記載されている。下記の具体的なカルノ々メート化合
物が開示されている。
ルから選択される置換基２個で置換されたフエニルであ
り；ｘ，ｙおよび２は０またＦｉ１であり： Ｒ？１は
水素、０１〜Ｃ６低級アルキル、シクロアルキルまたは
了りールであり；Ｒ′５およびＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６
低級アルキルまたはアラルキルであり、またはＮＲ’４
Ｒ２は一緒になって、場合によりさらに別のへテロ原子
を含有する環を形成し： Ｒ５ Ｆｉ Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、ヘテロアリール、フエニルであるかまたはＣ１〜
Ｃ６アルキル、ノ１ロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロまたはアミノから選択された置換基１個以上で置換
されたフエニルである）を有するカルノ々メート化合物
が記載されている。下記の具体的なカルノ々メート化合
物が開示されている。
Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（＝ｏ）○ＣＨ２Ｃ（Ｃ６Ｈ５）（Ｃ２
Ｈ５）Ｎ（ＣＨ５）２：Ｈ３ＣＮＨＣ（＝０）ＯＣＨ２
Ｃ（Ｃ６Ｈ５）（Ｃ２Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３）２；Ｈ３ＣＮ
ＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３）２
：ＣｓＨｓＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ．ｓＨ５
）Ｎ（ＣＨｇ）２：Ｈ３ＣＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ’
Ｈ（Ｃ６Ｈｓ）Ｎ（ＣＨ３ＸＣＨ２Ｃ，ｓＨｓ） ：Ｃ
＋ｓＨｓＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ＋ｓＨｓ）Ｎ
ＨＣＨｓ ：Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（＝０）○ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
ＩＳＨ５）ＮＣ５Ｈ１０ ：およびＣ６Ｈ５ＮＨＣ（＝
○）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３ＸＣＨ２Ｃ６
Ｈ５）これらの化合物は胃腸筋肉組織の籟牽および嬬動
を阻止する。
Ｈ５）Ｎ（ＣＨ５）２：Ｈ３ＣＮＨＣ（＝０）ＯＣＨ２
Ｃ（Ｃ６Ｈ５）（Ｃ２Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３）２；Ｈ３ＣＮ
ＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３）２
：ＣｓＨｓＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ．ｓＨ５
）Ｎ（ＣＨｇ）２：Ｈ３ＣＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ’
Ｈ（Ｃ６Ｈｓ）Ｎ（ＣＨ３ＸＣＨ２Ｃ，ｓＨｓ） ：Ｃ
＋ｓＨｓＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ＋ｓＨｓ）Ｎ
ＨＣＨｓ ：Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（＝０）○ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
ＩＳＨ５）ＮＣ５Ｈ１０ ：およびＣ６Ｈ５ＮＨＣ（＝
○）ＯＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）Ｎ（ＣＨ３ＸＣＨ２Ｃ６
Ｈ５）これらの化合物は胃腸筋肉組織の籟牽および嬬動
を阻止する。
本発明ｔｔアシルーＣｏＡ ：コレステロールアシルト
ランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性を有する一群の
化合物および該化合物の製造に有用な次の式 式 Ｉ −２１− を有する中間体に関する。
ランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性を有する一群の
化合物および該化合物の製造に有用な次の式 式 Ｉ −２１− を有する中間体に関する。
上記式中、Ａｒは
（ａ）
フエニル｛これは置換されていないか捷たは下記の基：
１〜６個の災素原子を有する直鎖または分枝釦状アルキ
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝俸状アルコ
キシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −Ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個＝２ａ− の炭素原子を有する）および −ＮＲ．ＩＲ−２ （ここでＲ１およびＲ２は独立して
水素であるかまたは１〜４個の炭零原子を有するアルキ
ルである） から選択される置換基１〜３個で置換されている｝； （ｂｌ １−または２−ナフチル｛これは置換されていないかま
たは １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
コキシ、 ヒド日キシ、 フッ素、 壌素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −Ｃｏｏｌ｛ ， −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルＩ／ｉｉ〜４個の炭
素原子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２！″ｔ前述の定
義を有する） から選択される基で置換されている｝；（ｃ） 少な
くとも１個の環負子中に少なくとも１〜４個の窒素、酸
素または硫黄原子を含有する５−または６一員の単環状
または縮今二環状複素環； から選択され、 Ｍ′は （ａｌ フエニル｛これは置換されていないかまたは
下記の基： １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコ
キシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −ＣＯ○アルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２は独立して水素
であるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
ある） から選択される置換基１〜３個で置換されている｝およ
び −２５一 （ｂ）１−または２−ナフチル｛これは置換されていな
いかまたは １〜６個の炭素原子を有する直釦状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝知状アル
コキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −０００アルキル（ここでアルキルＦｉ１〜４個の炭素
原子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２は前述の定義を
有する） −２ ６ − から選択される基で置換されている ｝ から選択され、 ２け ｙ パ３ から選択され、ここで Ｂ３は１〜４個の酸素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルキルであるかまたは１〜４個の脚素原子を有する直
鎖または分枝鎖状アルコキシであり： ＲｔｏＦｉｊ〜４個の炭素原子を有する直釦または分枝
鎖状低級アルキルであり； ＸＦｉ酸素またＩ／′ｉ硫黄であり； Ａｒ“はＡ′と同一の意味を有し： Ｒは下記の基 （ａ）１〜２０個の炭素原子を有Ｌ７そして飽和されて
いるかまたは１〜６個の二重結合を含有する直鎖または
分枝鎖状戻化水素鎖； （ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状炭化水素釦｛ここで末端の炭素′原子は塩素、フッ素
、臭素、１〜４個の炭素原子を有する直釦状または分枝
鎖状低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖状チオアルコキシ、ＣＯＯＲａ基（ここで
Ｒ４ＩＩ′ｉ水素であるか捷たけ１〜４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝釦状アルキルである）、−ＮＲ５
Ｒ６基（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素であるか
または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり
、該アルキルは置換さ（ｃ） れていないかまたはヒドロキシで置換されてｂる；ある
いは一ＮＲ５ＲＩＳは一緒でビロリジン類、ビペリジン
、ビペラジンまたｉｉ′４一位が１〜４個の炭素原子を
有する低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ４ （ここでＲ４
は前述の定義を有する）で曾換されたビペラジンから選
択される単環状複素環式基を形成する）で置換されてい
る｝；少なくとも１個の環員子中に少なくとも１〜４個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６一
負の単環状または縮合二環状複素環： （ｄ） 基 ，１．８ ｛ここでｔはＤ〜４であり：ｐは０〜４であるが、ただ
しｔとｐの合計は５より大きくない：Ｒ７およびＲ８は
独立して水素または１〜−２ ９一 （ｅｌ ６個の炭素原子を有するアルキルから選択されるかまた
はＲ７が水素の場合にぱＲ８はＲ９と同一であることも
できそしてＲ９はフエニルであるかまたは１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝釦状チオアル
コキシ、フエノキシ、ヒドロキシ、フッ素， 塩素、臭
ｉ，ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ，−Ｃｏ
ｏアルキル（ここでアルキルＦｉ１〜４個の炭素原子を
有する）または一ＮＲ５Ｒ６ （ここでＲ５およびＲ６
は前述の定義を有する）から選択される１〜３個の置換
基で置換されたフエニルである｝およびフエニルである
か；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖１たは分枝
鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直釦または
分枝一３０ 鎖状アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状チオアルコキシ、フェノキシ、ヒ｝″ロキシ
、フッ素、壌素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、
−ＣＯＯＨ ， −Ｃ○０アルキル（ここでアルキルは
１〜４個の炭素原子を有する）壕たに一ＮＲ５Ｒ６ ’
（ここでＲ５およびＬ６は前述の定義を有する）から
選択される置換基１〜３個で置換されたフエニル；から
選択され、 Ｗは （ａ） （ｂｌ 水素； １〜２０個の炭素原子を有しそして飽和されているかま
たは１〜６個の二重結合を含有する直鎖１たは分枝鎖状
戻化水素鎖； １〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炊化
水素鎖｛ここで末端の炭素原子は塩素、フッ素、臭素、
１〜４個の炭素原子（ｃ） （ｄ） を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルコキシ、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキ
シ、ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素であるかまたは１
〜４個の炭素原子を有する面鎖または分枝鎖状アルキル
である）、−ＮＲ５Ｒ６基（ここでＲ５およびＲ６は独
立して水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する
低級アルキルであり、該アルキルＦｉｔ換されていない
かまたはヒドロキシで置換されている；あるいは−ＮＲ
ｓＲ６は一緒でビロリジン類、ビベリジン、ビペラジン
またＦｉ４一位が１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルまたは−ＣＯＯＲ４（ここでＲ４ １ｄ前述の定義
を有する）で置換されたピペラジンから選択される単環
状複素環式基を形成する）で置換されている）：基 Ｒフ （ここでｔ，ｐ，Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述の定義を
有する）および （ｅｌ フエニルであるか：または１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキ
シ、フエノキシ、ヒＰロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ， −ＣＯＯア
ルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する
）またはーＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は前述の
定義を有する）から選択される置換基１〜６個で置換さ
れたフエニル；から選択されるが、ただし前記式■にお
いて２ｐフ 場合、Ｒ８およびＲｐ＃ｉ同じではない。そして前記式
ＩにおいてＡｒ’が置換または非置換の１−−３ ３ー またＦｉ２−ナフチル以外であり、Ｗが水素でありそし
て２２″；ＲＣＨ２−（ここでＲは１〜５個の炭素原子
を有しかつ飽和されている直鎖または分枝鎖状炭化水素
鎖である）であるかまたは基あり、Ｒ７およびＲ８は水
素でありそしてＲ９はフエニルである）であるかのいず
れかである場合の化合物は除く。
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝俸状アルコ
キシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −Ｃｏｏアルキル（ここでアルキルは１〜４個＝２ａ− の炭素原子を有する）および −ＮＲ．ＩＲ−２ （ここでＲ１およびＲ２は独立して
水素であるかまたは１〜４個の炭零原子を有するアルキ
ルである） から選択される置換基１〜３個で置換されている｝； （ｂｌ １−または２−ナフチル｛これは置換されていないかま
たは １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
コキシ、 ヒド日キシ、 フッ素、 壌素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −Ｃｏｏｌ｛ ， −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルＩ／ｉｉ〜４個の炭
素原子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２！″ｔ前述の定
義を有する） から選択される基で置換されている｝；（ｃ） 少な
くとも１個の環負子中に少なくとも１〜４個の窒素、酸
素または硫黄原子を含有する５−または６一員の単環状
または縮今二環状複素環； から選択され、 Ｍ′は （ａｌ フエニル｛これは置換されていないかまたは
下記の基： １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコ
キシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −ＣＯ○アルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２は独立して水素
であるかまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
ある） から選択される置換基１〜３個で置換されている｝およ
び −２５一 （ｂ）１−または２−ナフチル｛これは置換されていな
いかまたは １〜６個の炭素原子を有する直釦状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝知状アル
コキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ ， −０００アルキル（ここでアルキルＦｉ１〜４個の炭素
原子を有する）および −ＮＲＩＲ２ （ここでＲ１およびＲ２は前述の定義を
有する） −２ ６ − から選択される基で置換されている ｝ から選択され、 ２け ｙ パ３ から選択され、ここで Ｂ３は１〜４個の酸素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルキルであるかまたは１〜４個の脚素原子を有する直
鎖または分枝鎖状アルコキシであり： ＲｔｏＦｉｊ〜４個の炭素原子を有する直釦または分枝
鎖状低級アルキルであり； ＸＦｉ酸素またＩ／′ｉ硫黄であり； Ａｒ“はＡ′と同一の意味を有し： Ｒは下記の基 （ａ）１〜２０個の炭素原子を有Ｌ７そして飽和されて
いるかまたは１〜６個の二重結合を含有する直鎖または
分枝鎖状戻化水素鎖； （ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状炭化水素釦｛ここで末端の炭素′原子は塩素、フッ素
、臭素、１〜４個の炭素原子を有する直釦状または分枝
鎖状低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖状チオアルコキシ、ＣＯＯＲａ基（ここで
Ｒ４ＩＩ′ｉ水素であるか捷たけ１〜４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝釦状アルキルである）、−ＮＲ５
Ｒ６基（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素であるか
または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり
、該アルキルは置換さ（ｃ） れていないかまたはヒドロキシで置換されてｂる；ある
いは一ＮＲ５ＲＩＳは一緒でビロリジン類、ビペリジン
、ビペラジンまたｉｉ′４一位が１〜４個の炭素原子を
有する低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ４ （ここでＲ４
は前述の定義を有する）で曾換されたビペラジンから選
択される単環状複素環式基を形成する）で置換されてい
る｝；少なくとも１個の環員子中に少なくとも１〜４個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６一
負の単環状または縮合二環状複素環： （ｄ） 基 ，１．８ ｛ここでｔはＤ〜４であり：ｐは０〜４であるが、ただ
しｔとｐの合計は５より大きくない：Ｒ７およびＲ８は
独立して水素または１〜−２ ９一 （ｅｌ ６個の炭素原子を有するアルキルから選択されるかまた
はＲ７が水素の場合にぱＲ８はＲ９と同一であることも
できそしてＲ９はフエニルであるかまたは１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝釦状チオアル
コキシ、フエノキシ、ヒドロキシ、フッ素， 塩素、臭
ｉ，ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ，−Ｃｏ
ｏアルキル（ここでアルキルＦｉ１〜４個の炭素原子を
有する）または一ＮＲ５Ｒ６ （ここでＲ５およびＲ６
は前述の定義を有する）から選択される１〜３個の置換
基で置換されたフエニルである｝およびフエニルである
か；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖１たは分枝
鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有する直釦または
分枝一３０ 鎖状アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状チオアルコキシ、フェノキシ、ヒ｝″ロキシ
、フッ素、壌素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、
−ＣＯＯＨ ， −Ｃ○０アルキル（ここでアルキルは
１〜４個の炭素原子を有する）壕たに一ＮＲ５Ｒ６ ’
（ここでＲ５およびＬ６は前述の定義を有する）から
選択される置換基１〜３個で置換されたフエニル；から
選択され、 Ｗは （ａ） （ｂｌ 水素； １〜２０個の炭素原子を有しそして飽和されているかま
たは１〜６個の二重結合を含有する直鎖１たは分枝鎖状
戻化水素鎖； １〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炊化
水素鎖｛ここで末端の炭素原子は塩素、フッ素、臭素、
１〜４個の炭素原子（ｃ） （ｄ） を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルコキシ、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキ
シ、ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素であるかまたは１
〜４個の炭素原子を有する面鎖または分枝鎖状アルキル
である）、−ＮＲ５Ｒ６基（ここでＲ５およびＲ６は独
立して水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する
低級アルキルであり、該アルキルＦｉｔ換されていない
かまたはヒドロキシで置換されている；あるいは−ＮＲ
ｓＲ６は一緒でビロリジン類、ビベリジン、ビペラジン
またＦｉ４一位が１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キルまたは−ＣＯＯＲ４（ここでＲ４ １ｄ前述の定義
を有する）で置換されたピペラジンから選択される単環
状複素環式基を形成する）で置換されている）：基 Ｒフ （ここでｔ，ｐ，Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述の定義を
有する）および （ｅｌ フエニルであるか：または１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキ
シ、フエノキシ、ヒＰロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ， −ＣＯＯア
ルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する
）またはーＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は前述の
定義を有する）から選択される置換基１〜６個で置換さ
れたフエニル；から選択されるが、ただし前記式■にお
いて２ｐフ 場合、Ｒ８およびＲｐ＃ｉ同じではない。そして前記式
ＩにおいてＡｒ’が置換または非置換の１−−３ ３ー またＦｉ２−ナフチル以外であり、Ｗが水素でありそし
て２２″；ＲＣＨ２−（ここでＲは１〜５個の炭素原子
を有しかつ飽和されている直鎖または分枝鎖状炭化水素
鎖である）であるかまたは基あり、Ｒ７およびＲ８は水
素でありそしてＲ９はフエニルである）であるかのいず
れかである場合の化合物は除く。
本発明はまた式Ｉの化合物を含有する医薬組成物並びに
式■の化合物を使用する高コレステロール血症およびア
テローム性動脈硬化症の治療法をも提供する。
式■の化合物を使用する高コレステロール血症およびア
テローム性動脈硬化症の治療法をも提供する。
本発明は高コレステロール血症およびアテローム性動脈
硬化症に有用な、ＡＣＡＴ阻害剤である新規群のカルパ
メートを提供する。
硬化症に有用な、ＡＣＡＴ阻害剤である新規群のカルパ
メートを提供する。
１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状鉋和
炭化水素釦の具体例とし７てはメチル、−３４ エチル、η−プロビル、イソプロビル、コーゾチル、イ
ソブチル、ｔ，ｅｒｔ−ゾチル、コーペンチル、インペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−Ｐデシル、ｎ−ヘキサデシル、２
，２−ジメチルドデシル、２−エチルテトラデシルおよ
びｎ−オクタデシル基がある。
炭化水素釦の具体例とし７てはメチル、−３４ エチル、η−プロビル、イソプロビル、コーゾチル、イ
ソブチル、ｔ，ｅｒｔ−ゾチル、コーペンチル、インペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−Ｐデシル、ｎ−ヘキサデシル、２
，２−ジメチルドデシル、２−エチルテトラデシルおよ
びｎ−オクタデシル基がある。
１〜２０個の炭素原子および１〜６個の二重結合を有す
る面鎖または分枝鎖炭化水素鎖の具体例としてはエテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、
２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５
−へブタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデ
セニル、２．２−ジメチル−１１−エイコセニル、９，
１２−オクタデカジエニルおよびヘキサデセニルがある
。
る面鎖または分枝鎖炭化水素鎖の具体例としてはエテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、
２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５
−へブタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデ
セニル、２．２−ジメチル−１１−エイコセニル、９，
１２−オクタデカジエニルおよびヘキサデセニルがある
。
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコ
キシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｔｅ丁ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシがある
。
キシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｔｅ丁ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシがある
。
１〜４個の炭素原子を有する直釦または分枝鎖状チオア
ルコキシ基としてはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ビルチオ、インプロビルチオおよびブチルチオがある。
ルコキシ基としてはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ビルチオ、インプロビルチオおよびブチルチオがある。
チオアルコキシ基もまたアルキルチオと称することがで
きる。
きる。
５−またＶｉ６一負の単環状またＦｉ縮合二環状複素環
は、少なくとも１つの環に少なくとも１〜４個のへテロ
原子例えば♀素、酸素または硫黄壕たにその組合せを含
有する単環状または絹合二環状芳香族環である。このよ
うな複素環式基トしては例えばチェニル、ペンゾチェニ
ル、フラニル、ペンゾフラニル、ピリジル、ビリミジニ
ル、ピリダジニル、ビラジニル、ビロリル、ピラゾリル
、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル，ト
リアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ペンゾチア
ゾリル、インドリル、キノリニル，イソキノリニルまた
は９素原子含有複素環のＮ−オキシドがある。
は、少なくとも１つの環に少なくとも１〜４個のへテロ
原子例えば♀素、酸素または硫黄壕たにその組合せを含
有する単環状または絹合二環状芳香族環である。このよ
うな複素環式基トしては例えばチェニル、ペンゾチェニ
ル、フラニル、ペンゾフラニル、ピリジル、ビリミジニ
ル、ピリダジニル、ビラジニル、ビロリル、ピラゾリル
、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル，ト
リアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ペンゾチア
ゾリル、インドリル、キノリニル，イソキノリニルまた
は９素原子含有複素環のＮ−オキシドがある。
さらに詳しく云えば、このような複素環は２−またＦｉ
３−チェニル；２−または３−フラニル： ２−，３−
また／Ｉ′ｉ４−ピリジルまたはピリジルーＮ−オキシ
ド：２−、４−または５−ビリミジニル；３−または４
−ピリダジニル；２−ビラジニル；２−または３−ピロ
リル；６−、４ーまたは５−ピラゾリル、３−、４−ま
たは５−インチアゾリル：５−テトラゾリル；６−また
は５ − （ １，２．４）一トリアゾリル；４−また
は５一（１，２．３） − ｝リアゾリル：２−、４−
または５ーイミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６
−または７−インドリル：２−、６−、４−、５−、６
−、７ーまたは８−キノリニル；１−、３−、４−、５
−、６３ ７一 、７−またＦｉ８−イソキノリニル：２−、４一５−、
６−または７−ペンゾチアゾリル：２−３−、４−、５
−、６−または７−ペンゾチェニルであることができる
。
３−チェニル；２−または３−フラニル： ２−，３−
また／Ｉ′ｉ４−ピリジルまたはピリジルーＮ−オキシ
ド：２−、４−または５−ビリミジニル；３−または４
−ピリダジニル；２−ビラジニル；２−または３−ピロ
リル；６−、４ーまたは５−ピラゾリル、３−、４−ま
たは５−インチアゾリル：５−テトラゾリル；６−また
は５ − （ １，２．４）一トリアゾリル；４−また
は５一（１，２．３） − ｝リアゾリル：２−、４−
または５ーイミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６
−または７−インドリル：２−、６−、４−、５−、６
−、７ーまたは８−キノリニル；１−、３−、４−、５
−、６３ ７一 、７−またＦｉ８−イソキノリニル：２−、４一５−、
６−または７−ペンゾチアゾリル：２−３−、４−、５
−、６−または７−ペンゾチェニルであることができる
。
本発明の好ましい化合物は、Ａｒ’がフエニルまたは置
換フエニル、さらに好まし＜ Ｆｉ２．６ −位で置換
されたフエニルである化合物である。
換フエニル、さらに好まし＜ Ｆｉ２．６ −位で置換
されたフエニルである化合物である。
Ｘ
またＺがＡｒ ”ＮＨＣ−またはＲ，８−′である化合
物もＸ 好ましい。２がＡｒ”ＮＨａ− （ここでＸは酸素であ
る）である化合物はより好ましい。Ｗが水素である化合
物も好ましい。
物もＸ 好ましい。２がＡｒ”ＮＨａ− （ここでＸは酸素であ
る）である化合物はより好ましい。Ｗが水素である化合
物も好ましい。
また式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩も、本発明の
一部分として包含される。
一部分として包含される。
酸塩は、その遊離塩基を１当量の適当な無毒性の薬学的
に許容し得る酸と反応させ、次に必妥により該反応に用
いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶することによって生
成され得る。遊離一 ３ ８− 塩基は、その塩を適当な塩基例えは炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
の水溶液と反応させることによって酸塩から回収され得
る。
に許容し得る酸と反応させ、次に必妥により該反応に用
いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶することによって生
成され得る。遊離一 ３ ８− 塩基は、その塩を適当な塩基例えは炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
の水溶液と反応させることによって酸塩から回収され得
る。
本発明化合物の酸塩を形成させるのに適当な酸としては
、必ずしも以下の酸に限定されるものではないが、酢酸
、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸
、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、クルクロン
ａＲ、ｆｋｌＸミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、パモン（ ｐａｍｏｉｃ ）酸、サ
リチル酸、ステアリン酸、コハク酸および硫酸を挙げる
ことができる。無毒性の薬学的に許容し得る塩の形成に
適当な酸の種類は、製薬処方技術の実施者によく知られ
ている（例えばＳｔｅｐｈｅｎ Ｎ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ
ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，
６ ６ ： １ 〜１ ９ （１９７７）参照）。
、必ずしも以下の酸に限定されるものではないが、酢酸
、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸
、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、クルクロン
ａＲ、ｆｋｌＸミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、パモン（ ｐａｍｏｉｃ ）酸、サ
リチル酸、ステアリン酸、コハク酸および硫酸を挙げる
ことができる。無毒性の薬学的に許容し得る塩の形成に
適当な酸の種類は、製薬処方技術の実施者によく知られ
ている（例えばＳｔｅｐｈｅｎ Ｎ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ
ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，
６ ６ ： １ 〜１ ９ （１９７７）参照）。
本発明化合物はまた、該化合物中に１個以上の不整中心
が存在するために種々の立体異性体で存在し得る。本発
明は該化合物の全ての立体異性体並びにその混合物例え
ばラセミ混合物を意図する。
が存在するために種々の立体異性体で存在し得る。本発
明は該化合物の全ての立体異性体並びにその混合物例え
ばラセミ混合物を意図する。
さらに、本発明化合物は非溶媒和物形態で、並びに薬学
的に許容し得る溶媒例えは水、エタノール等との溶媒和
物形態で存在し得る。一般に、溶媒和物形態は本発明の
目的上では非溶媒和物形態と等価であるとみなされる。
的に許容し得る溶媒例えは水、エタノール等との溶媒和
物形態で存在し得る。一般に、溶媒和物形態は本発明の
目的上では非溶媒和物形態と等価であるとみなされる。
本発明化合物は酵素、アシルーＣｏＡ ：コレステロー
ルアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害
剤でありそしてそれ故に腸細胞壁を横断スるコレステロ
ールのエステル化および輸送を阻害するのに有効である
。従って、本発明化合物は高コレステロール血症または
アテローム性動脈硬化症の治療における製剤として有用
である。
ルアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害
剤でありそしてそれ故に腸細胞壁を横断スるコレステロ
ールのエステル化および輸送を阻害するのに有効である
。従って、本発明化合物は高コレステロール血症または
アテローム性動脈硬化症の治療における製剤として有用
である。
代表的な本発明化合物がＡＣＡＴを阻害し得る能力は、
Ｆｉｅｌｄ， Ｆ．Ｊ ． ａｎｄ Ｓａｌｏｎｅ，
Ｒ．Ｇ． ， Ｂｉｏｃｈｅｍｃａｅｔ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａ ７１ ２ ： ５５７ 〜５７ Ｄ（ １
９Ｂ２ ）に詳記されているインピトロ試験を用いて測
定された。
Ｆｉｅｌｄ， Ｆ．Ｊ ． ａｎｄ Ｓａｌｏｎｅ，
Ｒ．Ｇ． ， Ｂｉｏｃｈｅｍｃａｅｔ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａ ７１ ２ ： ５５７ 〜５７ Ｄ（ １
９Ｂ２ ）に詳記されているインピトロ試験を用いて測
定された。
この試験は、ウサギの腸ミクロンームを含有する組織標
本中で、放射性標識オレイン酸から生成された放射性標
識コレステロールオレアートの量を測定することによっ
て、オレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻止
し得る供試化合物の能力を評価する。例えば、実施例２
の化合物Ｆｉ０．５７μＭのＩＣｓｏ値（すなわち酵素
活性を５０係阻害するのに必要とされる供試化合物の濃
度）を有した。
本中で、放射性標識オレイン酸から生成された放射性標
識コレステロールオレアートの量を測定することによっ
て、オレイン酸によるコレステロールのアシル化を阻止
し得る供試化合物の能力を評価する。例えば、実施例２
の化合物Ｆｉ０．５７μＭのＩＣｓｏ値（すなわち酵素
活性を５０係阻害するのに必要とされる供試化合物の濃
度）を有した。
また骸化合物はＡＰＣＣと称するビポスクリーンでも評
価される。そこでは雄の８ｐｒａｑｕθ−Ｄａｗｌｅｙ
ラツ｝ （ ２００〜２２５１）を任意にいくつかの処
一４ １− 置群に分け、次に４ ＰＭにピヒクル（ＣＭＣ／｝ウィ
ーン）、またはピヒクル中に懸濁させた化合物の懸濁液
のいずれか一方を投与する。次に普通の食餌を指示によ
り１ｑｂまたは５係のいずれかのコリン酸を含むＦＣＣ
食餌に置き換える。ラットは夜中、任意にこの食餌を摂
取しそして８ＡＭにそれらラットを殺害し、標準操作を
使用し，てコレステロール分析用の血液試料を得る。同
一ビヒクルについての平均コレステロール値間ノ統計学
的差を、分散次にフィッシャーの最小有意テストの分析
を用いて測定する。
価される。そこでは雄の８ｐｒａｑｕθ−Ｄａｗｌｅｙ
ラツ｝ （ ２００〜２２５１）を任意にいくつかの処
一４ １− 置群に分け、次に４ ＰＭにピヒクル（ＣＭＣ／｝ウィ
ーン）、またはピヒクル中に懸濁させた化合物の懸濁液
のいずれか一方を投与する。次に普通の食餌を指示によ
り１ｑｂまたは５係のいずれかのコリン酸を含むＦＣＣ
食餌に置き換える。ラットは夜中、任意にこの食餌を摂
取しそして８ＡＭにそれらラットを殺害し、標準操作を
使用し，てコレステロール分析用の血液試料を得る。同
一ビヒクルについての平均コレステロール値間ノ統計学
的差を、分散次にフィッシャーの最小有意テストの分析
を用いて測定する。
高コレステロール抑症またはアテローム性動脈硬化症の
治療剤として治療上便用する場合、式■の化合物は１日
当たり２５０〜３０００■の用量で患者に投与される。
治療剤として治療上便用する場合、式■の化合物は１日
当たり２５０〜３０００■の用量で患者に投与される。
体重約７０梅の普通の成人の場合、上記用量は１日当た
り体重ｉ ｋｆにつき５〜４０■の用量になる。しかし
、用いら−４ ２− れる具体的な用量は患者の要求、治療されている状態の
重度および用いられている化合物によって変更され得る
。個々の状態に関する適正用量の決定は当業者に自明の
ことである。
り体重ｉ ｋｆにつき５〜４０■の用量になる。しかし
、用いら−４ ２− れる具体的な用量は患者の要求、治療されている状態の
重度および用いられている化合物によって変更され得る
。個々の状態に関する適正用量の決定は当業者に自明の
ことである。
本発明化合物から医薬絹成物を調製する場合、不活性で
製薬的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれか
であることができる。固形製剤としては例えば粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエ剤を挙げること
ができる。
製薬的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれか
であることができる。固形製剤としては例えば粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセルおよびカシエ剤を挙げること
ができる。
固形担体はさらに希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤捷たは錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
またはそれ以上の物質であることができる。またそれは
カプセル化物質であることもできる。粉末の場合、該担
体は微粉化活性固形物であり、それは微粉化活性成分と
の混合物状態で存在する。錠剤では活性化合物は、必要
な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されついで
所望の形および大きさで成形される。粉末および錠剤は
活性成分約５％〜約７０係を含有するのが好ましい、遼
当な和体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース， ｆ
｝ ＩＪウムカルポキシメチルセルロース、低融解ワ
ックス、ココア脂等である。「製剤」の用語は活性成分
（その他の担体と一緒のまたけそれらを含有しない）が
担体によって取り囲１れる、すなわちそれと結合されて
いるカプセルを提供する担体のようなカプセル化物質に
よる活性化合物の製剤を包含することを意味する。
濁剤、結合剤捷たは錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
またはそれ以上の物質であることができる。またそれは
カプセル化物質であることもできる。粉末の場合、該担
体は微粉化活性固形物であり、それは微粉化活性成分と
の混合物状態で存在する。錠剤では活性化合物は、必要
な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されついで
所望の形および大きさで成形される。粉末および錠剤は
活性成分約５％〜約７０係を含有するのが好ましい、遼
当な和体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース， ｆ
｝ ＩＪウムカルポキシメチルセルロース、低融解ワ
ックス、ココア脂等である。「製剤」の用語は活性成分
（その他の担体と一緒のまたけそれらを含有しない）が
担体によって取り囲１れる、すなわちそれと結合されて
いるカプセルを提供する担体のようなカプセル化物質に
よる活性化合物の製剤を包含することを意味する。
同様にカシエ剤も包含される。錠剤、粉剤、カシエ剤お
よびカプセル剤は経口投与に適した固形剤形として使用
されうる。
よびカプセル剤は経口投与に適した固形剤形として使用
されうる。
液体形態の製剤としては経口用に適した溶液、Ｗ／！濁
液および乳液がある。経口用水溶液は、活性化合物を水
中に溶解しそして所望により適当な香料、着色剤，安定
剤および濃化剤を加えることによって調製されうる。経
口用水性懸濁液は、微粉化活性成分を粘稠性物質例えば
天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルデキシメチルセルロースおよび製剤処方技術
でよく知られたその他の懸濁剤とともに水中に分散する
ことによって調製されうる。
液および乳液がある。経口用水溶液は、活性化合物を水
中に溶解しそして所望により適当な香料、着色剤，安定
剤および濃化剤を加えることによって調製されうる。経
口用水性懸濁液は、微粉化活性成分を粘稠性物質例えば
天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナト
リウムカルデキシメチルセルロースおよび製剤処方技術
でよく知られたその他の懸濁剤とともに水中に分散する
ことによって調製されうる。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて、骸製剤は適轟な量の活性成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は包装された製剤であるこ
とができる。そのパッケージは製剤の別々の量を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中に包装された
錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。
おいて、骸製剤は適轟な量の活性成分を含有する単位投
与量に細分される。単位剤形は包装された製剤であるこ
とができる。そのパッケージは製剤の別々の量を含有し
ており、例えばバイアルまたはアンプル中に包装された
錠剤、カプセルおよび粉剤であることができる。
該単位剤形はまたカプセル、カシエ剤モしくは−４ ５
錠剤それ自体であることができるか、またはそれは適当
な数の、包装された形態でのこれらのいずれかであるこ
とができる。
な数の、包装された形態でのこれらのいずれかであるこ
とができる。
本発明化合物は種々の手法で製造される。本発明化合物
はチャー｝Ｉに一般的に記載されているようにして製造
される。
はチャー｝Ｉに一般的に記載されているようにして製造
される。
チャートＩ
（１）
（２）
（４）
（３）
■
（５）
＝４６
キラル捷たはラセミアミン（１）は、例えば触媒として
４−ソメチルアミノピリジンを用いて、テトラヒＰロフ
ラン中においてｔ−ブトキシ力ルデニル無水物で処理す
ることにより保護し、次いでその後保瞳されたアミン（
２）を式Ａｒ ’ ＮＣＸ（ここでＡｒ’およびＸけ前
記式Ｉで定義した意味を有する）の適当なアリールイソ
シアネートで処理する。この反応は一般的に非プロトン
性溶媒例えばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ラン中でトリエチルアミンの存在下に室温で実施される
。捷た、この反応は一般的に窒素雰囲気下で実施される
。次にカルパメート（３）をＣＨ２Ｃｌ２中で塩化水素
ガスにより脱保誇して化合物（４）゛のＨＣｔ塩を得、
それをアルキル化またはアシル化によって化合物（５）
に変換する。化合物（５）の式においてＡｒ，Ａｒ’、
Ｗおよび２は前記式苓 Ｉに定義した意味を有する。２がＡｒ″ＮＨＣ−またＲ
３ アミン化合物（４）の塩を、一般的に前述されたように
適当なイソシアネートおよびトリエチルアミンで処理す
る。該Ｚ基を有する式■および■の化合物は、下記チャ
ー｝ＩＩに示されるようにして得ることができる。
４−ソメチルアミノピリジンを用いて、テトラヒＰロフ
ラン中においてｔ−ブトキシ力ルデニル無水物で処理す
ることにより保護し、次いでその後保瞳されたアミン（
２）を式Ａｒ ’ ＮＣＸ（ここでＡｒ’およびＸけ前
記式Ｉで定義した意味を有する）の適当なアリールイソ
シアネートで処理する。この反応は一般的に非プロトン
性溶媒例えばメチレンクロライドまたはテトラヒドロフ
ラン中でトリエチルアミンの存在下に室温で実施される
。捷た、この反応は一般的に窒素雰囲気下で実施される
。次にカルパメート（３）をＣＨ２Ｃｌ２中で塩化水素
ガスにより脱保誇して化合物（４）゛のＨＣｔ塩を得、
それをアルキル化またはアシル化によって化合物（５）
に変換する。化合物（５）の式においてＡｒ，Ａｒ’、
Ｗおよび２は前記式苓 Ｉに定義した意味を有する。２がＡｒ″ＮＨＣ−またＲ
３ アミン化合物（４）の塩を、一般的に前述されたように
適当なイソシアネートおよびトリエチルアミンで処理す
る。該Ｚ基を有する式■および■の化合物は、下記チャ
ー｝ＩＩに示されるようにして得ることができる。
チャー
ト
■
（３）
式ｍ
０
ＺがＲＣ−である化合物（５）を得るには、アミン（４
）を式（ＲＣＯ）２０ （ ここでＲは式Ｉに定義の意味 −４ ９＝ を有する）の酸無水物で処理する。さらに、適当な酸Ｒ
ＣＯ２Ｈまたは酸ハライドＲＣＯハロ（ここでハロは例
えば塩素である）を使用することもできる。この反応は
ＴＨＦおよひトリエチルアミン中において室温で実施さ
れる。Ｒがへテロアリールである化合物を製造するには
、適尚なヘテロアリールカルがン酸が、結合剤例えばＴ
ＨＦではカルポニルジイミダゾールまたはメチレンクロ
ライド中ではジシクロへキシルカルデジイミドとともに
使用される。こうして得られたアミドは本発明の最終生
成物であり、これはさらに還元されるとＺがＲＣＨ ２
を示す式Ｉの化合物になることができる。このアミドは
、還流下でトルエンのような溶媒中において金属水素化
物例えはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド（Ｒθｄ−Ａｌ ）を用いて還元され
る。
）を式（ＲＣＯ）２０ （ ここでＲは式Ｉに定義の意味 −４ ９＝ を有する）の酸無水物で処理する。さらに、適当な酸Ｒ
ＣＯ２Ｈまたは酸ハライドＲＣＯハロ（ここでハロは例
えば塩素である）を使用することもできる。この反応は
ＴＨＦおよひトリエチルアミン中において室温で実施さ
れる。Ｒがへテロアリールである化合物を製造するには
、適尚なヘテロアリールカルがン酸が、結合剤例えばＴ
ＨＦではカルポニルジイミダゾールまたはメチレンクロ
ライド中ではジシクロへキシルカルデジイミドとともに
使用される。こうして得られたアミドは本発明の最終生
成物であり、これはさらに還元されるとＺがＲＣＨ ２
を示す式Ｉの化合物になることができる。このアミドは
、還流下でトルエンのような溶媒中において金属水素化
物例えはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド（Ｒθｄ−Ａｌ ）を用いて還元され
る。
−５０
Ｗが水素またはフェニルまたは置換フェニル以外である
化合物（５１を得るためのアミン（４）のアルキル化は
、化合物（４）を式ＷＣＨＯ （ここでＷけ式Ｉに定義
の意味を有する）のアルデヒドと反応させてイミンを得
、それを反応系中において金属水素化物例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて還元してアミン（５）にする。
化合物（５１を得るためのアミン（４）のアルキル化は
、化合物（４）を式ＷＣＨＯ （ここでＷけ式Ｉに定義
の意味を有する）のアルデヒドと反応させてイミンを得
、それを反応系中において金属水素化物例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて還元してアミン（５）にする。
Ｗがフエニルまたは置換フエニルである化合物を得るに
は、式Ａｒ’ＣＨＯ （ここでＡｒ’は式Ｉに定義の意
味を有する）の遣当なアリールアルデヒドをストレッカ
ー（ Ｓｔｒｅｃｋｅｒ ）反応の条件下で、酢酸およ
びメタノール中においてシアン化カリウムの存在下、ア
ニリンまたは置換アニリンと反応させて式Ａｒ ＮＣ−ＣＨ−ＮＨＷ’ （式中Ａｒは前記式Ｉに定義の意味を有しそしてＷ／は
フエニルまたは置換フエニルである）のニトリルを得る
。このニトリルを加水分解して対応するカルボン酸にし
、次いでそれをさらに還元して対応するアルコールにし
そして該アルコールはチャー｝１の化合物（１）に置換
され得る。
は、式Ａｒ’ＣＨＯ （ここでＡｒ’は式Ｉに定義の意
味を有する）の遣当なアリールアルデヒドをストレッカ
ー（ Ｓｔｒｅｃｋｅｒ ）反応の条件下で、酢酸およ
びメタノール中においてシアン化カリウムの存在下、ア
ニリンまたは置換アニリンと反応させて式Ａｒ ＮＣ−ＣＨ−ＮＨＷ’ （式中Ａｒは前記式Ｉに定義の意味を有しそしてＷ／は
フエニルまたは置換フエニルである）のニトリルを得る
。このニトリルを加水分解して対応するカルボン酸にし
、次いでそれをさらに還元して対応するアルコールにし
そして該アルコールはチャー｝１の化合物（１）に置換
され得る。
Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（ここで末
端炭素はハロゲン、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６で置換されて
いる）を示す式■の化合物を製造するには、適当なアミ
ンをω−ブロモアシルクロライＰを用いてアシル化して
Ｒがー（ＣＨ２ ）ｍＢｒ（ここでｍは１〜６の整数で
ある）である化合物を得る。ω−プロモアルキル含有化
合物を種種の求核置換に付して、末端炭素がメトキシ、
ＮＲ５Ｒ６ ’ｉたはその他のハロゲン原子で置換され
ている対応する化合物を得ることができる。メトキシ含
有化合物は、ブロモ化合物をメタノールおよび水酸化ナ
トリウムで処理することにより得られる。ＮＲ５Ｒ６會
有化合物は、例えばブロモ化合物をアンモニアガスで処
理して対応するω−ＮＨ２化合物にするか、１たぱジメ
チルアミンガスで処理してω−Ｎ（ＣＨ３）２化合物に
するか、または低級アルコール溶媒中、高められた温度
例えば８０〜９５℃で適当なアミンの過剰量で処理して
対応するω−ＮＲ５Ｒ６含有化合物にすることによって
得られる。
端炭素はハロゲン、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６で置換されて
いる）を示す式■の化合物を製造するには、適当なアミ
ンをω−ブロモアシルクロライＰを用いてアシル化して
Ｒがー（ＣＨ２ ）ｍＢｒ（ここでｍは１〜６の整数で
ある）である化合物を得る。ω−プロモアルキル含有化
合物を種種の求核置換に付して、末端炭素がメトキシ、
ＮＲ５Ｒ６ ’ｉたはその他のハロゲン原子で置換され
ている対応する化合物を得ることができる。メトキシ含
有化合物は、ブロモ化合物をメタノールおよび水酸化ナ
トリウムで処理することにより得られる。ＮＲ５Ｒ６會
有化合物は、例えばブロモ化合物をアンモニアガスで処
理して対応するω−ＮＨ２化合物にするか、１たぱジメ
チルアミンガスで処理してω−Ｎ（ＣＨ３）２化合物に
するか、または低級アルコール溶媒中、高められた温度
例えば８０〜９５℃で適当なアミンの過剰量で処理して
対応するω−ＮＲ５Ｒ６含有化合物にすることによって
得られる。
実施例 １
（Ｒｌ − （→−［２−［（［２，６−ビス（１−メ
チルエチル）フエニル］アミン〕カルがニル〕オキシー
１−フエニルエチル〕カルパミン酸１．１−シメチルエ
チルエステル （ａ） Ｎ２雰囲気中、磁気攪拌機を具備した５００
ガの３つロフラスコに（Ｅｌ − （−１−α−フエニ
ルグリシノール１ ０．Ｏｆ（ ０．０７３ｍｏｌｅ）
を加えた。
チルエチル）フエニル］アミン〕カルがニル〕オキシー
１−フエニルエチル〕カルパミン酸１．１−シメチルエ
チルエステル （ａ） Ｎ２雰囲気中、磁気攪拌機を具備した５００
ガの３つロフラスコに（Ｅｌ − （−１−α−フエニ
ルグリシノール１ ０．Ｏｆ（ ０．０７３ｍｏｌｅ）
を加えた。
固形物をＴＨＦ中に溶解し、次にブトキシカルボニル無
水物１７．４９（［］．０７９ｍｏｌｅ）および４一５
３ ージメチルアミノビリジン８．９ Ｓ’ （ ０．０７
３ｚｏｌｅ）を加えた。反応混合物を字温で２４時間攪
拌した。溶液を濃縮乾固し、粘稠性液体を酢酸エチル中
に溶解しついでＩＮ ＨＣｔ， ＩＮ ＮａＯＨおよび
ブラインで洗浄した。溶液をＭｇｓＯ４で乾燥し、炉過
しついで濃縮乾固した。黄色固形物をヘキサン中でスラ
リー状にし、炉過し”’（（（１−ヒドロキシメチル）
−１−（フエニル）メチル〕カルパミン酸２，２−ジメ
チルエチルエステルを得た。
水物１７．４９（［］．０７９ｍｏｌｅ）および４一５
３ ージメチルアミノビリジン８．９ Ｓ’ （ ０．０７
３ｚｏｌｅ）を加えた。反応混合物を字温で２４時間攪
拌した。溶液を濃縮乾固し、粘稠性液体を酢酸エチル中
に溶解しついでＩＮ ＨＣｔ， ＩＮ ＮａＯＨおよび
ブラインで洗浄した。溶液をＭｇｓＯ４で乾燥し、炉過
しついで濃縮乾固した。黄色固形物をヘキサン中でスラ
リー状にし、炉過し”’（（（１−ヒドロキシメチル）
−１−（フエニル）メチル〕カルパミン酸２，２−ジメ
チルエチルエステルを得た。
（ｂ） （ａ）で得たエステル（ ３．Ｏ ｆ，１
２．６ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃｌ２ ６０ ｒｎｌ．中
に溶解し次にＮ２雰囲気中で２．６ − ヒス（１−メ
チルエチル）フエニルイソシアネートを加えた。トリエ
チルアミンを一度に加え、反応混合物を５時間攪拌して
１ＮＨｃｔを加えた。各層を分離し、有機部分を塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過しつい−５ ４ー で真空中で濃縮した。白色固形物をヘキサン中でスラリ
ー状にし、炉過しついで一夜真空乾燥して（Ｒｌ−（→
−Ｃ２−［［［［２．６−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル］アミン〕カルボニル〕オキシ）−１−フエニル
エチル〕カルバミンＭ １，１−ジメチルエチルエステ
ルヲ得た。
２．６ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃｌ２ ６０ ｒｎｌ．中
に溶解し次にＮ２雰囲気中で２．６ − ヒス（１−メ
チルエチル）フエニルイソシアネートを加えた。トリエ
チルアミンを一度に加え、反応混合物を５時間攪拌して
１ＮＨｃｔを加えた。各層を分離し、有機部分を塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過しつい−５ ４ー で真空中で濃縮した。白色固形物をヘキサン中でスラリ
ー状にし、炉過しついで一夜真空乾燥して（Ｒｌ−（→
−Ｃ２−［［［［２．６−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル］アミン〕カルボニル〕オキシ）−１−フエニル
エチル〕カルバミンＭ １，１−ジメチルエチルエステ
ルヲ得た。
実施例 ２
（知一（−）一［２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル〕カルパミン酸 ２−［（１−オキソヘプチル）
７ミ／）−２−フエニルエチルエステル実施例１（ｂ）
で得たエステル（２．Ｏｆ、４． ５ ｍｍｏｌｅ ）
をＣＨ２Ｃｔ２５ ｏ１中に溶解し，次に２時間かけて
ＨＣｌガスを連続添加した。ＣＨ２Ｃｔ２溶液を真空中
で濃縮して白色の泡秋物を得た。生成物をＥｔ２ｏで繰
り返し洗浄し次に真窒中で濃縮した。白色固形物を４０
℃で１時間真空乾燥してＲ − ［２，６−ビス（１−
メチルエチル）フエニル〕カルバミン酸 ２−アミノー
２−フエニルエチルエステルを得た。
エニル〕カルパミン酸 ２−［（１−オキソヘプチル）
７ミ／）−２−フエニルエチルエステル実施例１（ｂ）
で得たエステル（２．Ｏｆ、４． ５ ｍｍｏｌｅ ）
をＣＨ２Ｃｔ２５ ｏ１中に溶解し，次に２時間かけて
ＨＣｌガスを連続添加した。ＣＨ２Ｃｔ２溶液を真空中
で濃縮して白色の泡秋物を得た。生成物をＥｔ２ｏで繰
り返し洗浄し次に真窒中で濃縮した。白色固形物を４０
℃で１時間真空乾燥してＲ − ［２，６−ビス（１−
メチルエチル）フエニル〕カルバミン酸 ２−アミノー
２−フエニルエチルエステルを得た。
磁気攪拌機を具備した５０ｍＡの６つロフラスコニ、上
記テ得タエステル（５０７Ｔｎｇ、１．３ｍ１′！・０
１ｅ）、ＴＨＦ Ｉ Ｑ ｍ／Ｖおよびトリエチルアミ
ン４ｏ７ｑ（ ４ｍｚｏｌｅ ）を加えた。熱水へブタ
ン酸６５２〜（２６７闘０１ｅ）をＮ２雰囲安５中で一
度に加えついで２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（
１０７Ｍ）で希釈し、Ｐｉした。炉液をＩＮ ＨＣｔ
， ＩＮ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。溶液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、炉過し次に蒸留乾固して（刊−
（−１−［２，６−ビヌ（１−メチルエチル）フエニル
〕カルノ々ミン酸２一〔（１−オキソヘプチル）アミン
）−２−フエニルエチルエステルヲ得タ。融点１７ｏ〜
１７２℃。
記テ得タエステル（５０７Ｔｎｇ、１．３ｍ１′！・０
１ｅ）、ＴＨＦ Ｉ Ｑ ｍ／Ｖおよびトリエチルアミ
ン４ｏ７ｑ（ ４ｍｚｏｌｅ ）を加えた。熱水へブタ
ン酸６５２〜（２６７闘０１ｅ）をＮ２雰囲安５中で一
度に加えついで２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（
１０７Ｍ）で希釈し、Ｐｉした。炉液をＩＮ ＨＣｔ
， ＩＮ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。溶液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、炉過し次に蒸留乾固して（刊−
（−１−［２，６−ビヌ（１−メチルエチル）フエニル
〕カルノ々ミン酸２一〔（１−オキソヘプチル）アミン
）−２−フエニルエチルエステルヲ得タ。融点１７ｏ〜
１７２℃。
実施例２の操作において、Ｔ｛−（→−α−フエニルグ
リシノールの代りに適当量のｓ−（＋ｌ−α−フエニル
グリシノールを！き換えると、（Ｓｌ−（刊一（ ２．
６−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕カルバミン酸
２−４（１−オキソヘプチル）アミ／：）−２−ンエ
ニルエチルエステルカ得１’：＋ｔｌ．ル。
リシノールの代りに適当量のｓ−（＋ｌ−α−フエニル
グリシノールを！き換えると、（Ｓｌ−（刊一（ ２．
６−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕カルバミン酸
２−４（１−オキソヘプチル）アミ／：）−２−ンエ
ニルエチルエステルカ得１’：＋ｔｌ．ル。
実施例 ６
（ｓｌ−（＋ｌ− ＩＩ ２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フエニル〕カルパミン酸 ２−（７−７’ロモヘ
キサン）−２−フエニルエチルエステル ＤＭＦ ４ Ｄ １ＩＬｌ中に溶解したＳ − Ｃ ２
，６−ビス（１ーメチルエチル）フエニル〕カルバミン
酸 ２ーアミノー２−フエニルエチルエステル２．０９
（５、６ｍｍｏｌｅ ）に水素化ナ１・リウム（６０係
分散液）０． ５ ９ （ １ ２．５ ｍｍｏｌｅ
）を加えた。次にこれに１，６ージブロモヘキサン１．
４ ２ ９ （ ５．８ ｍｍｏｌｅ ）を一度に加
えた。反応混合物を室温で１時間攪拌しついで水で冷却
し、生成物をｍｔ２ｏで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ
４で乾燥し、Ｆ過しついで濃縮乾固した。油秋物をヘ
キサン／酢酸エチル（５０チー５ ７ー ：５０Ｌ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物を淡黄色粘稠性液状物とＬ２て得
た。
チル）フエニル〕カルパミン酸 ２−（７−７’ロモヘ
キサン）−２−フエニルエチルエステル ＤＭＦ ４ Ｄ １ＩＬｌ中に溶解したＳ − Ｃ ２
，６−ビス（１ーメチルエチル）フエニル〕カルバミン
酸 ２ーアミノー２−フエニルエチルエステル２．０９
（５、６ｍｍｏｌｅ ）に水素化ナ１・リウム（６０係
分散液）０． ５ ９ （ １ ２．５ ｍｍｏｌｅ
）を加えた。次にこれに１，６ージブロモヘキサン１．
４ ２ ９ （ ５．８ ｍｍｏｌｅ ）を一度に加
えた。反応混合物を室温で１時間攪拌しついで水で冷却
し、生成物をｍｔ２ｏで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ
４で乾燥し、Ｆ過しついで濃縮乾固した。油秋物をヘ
キサン／酢酸エチル（５０チー５ ７ー ：５０Ｌ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフイ
ーにかけて標記化合物を淡黄色粘稠性液状物とＬ２て得
た。
実施例 ４
（Ｒｌ−（−１− ［ ２ − ［ ［ ［ ［ ２，
４−ジフルオロフエニル〕アミノ〕カルパミル〕オキシ
〕−１−フエニルエチル〕カルバミン酸ｉ，ｉ−シメチ
ルエチルエステル 実施例１（ｂ）の操作において２，６−ビス（１メチル
エチル）フエニルインシアネートの代りに適当量の２．
４−ジフルオロフゴ，ニルインシアネートを置き換える
と、標記化合物が得られる。
４−ジフルオロフエニル〕アミノ〕カルパミル〕オキシ
〕−１−フエニルエチル〕カルバミン酸ｉ，ｉ−シメチ
ルエチルエステル 実施例１（ｂ）の操作において２，６−ビス（１メチル
エチル）フエニルインシアネートの代りに適当量の２．
４−ジフルオロフゴ，ニルインシアネートを置き換える
と、標記化合物が得られる。
実施例 ５
（Ｒｌ−（−１一Ｃ ２，６−ビス（１−メチルエチル
）フエニル〕カルパミン酸 ２−［（ １−オキソＰデ
シル）アミン）−２−フエニルエチルエステル実施例２
の操作において無水へブタン酸の代５ ８− りに適当量の無水ドデカン酸を置き換えそして実施例２
の一般的操作に従うと、標記化合物が得られた。融点２
０３〜２０４℃。
）フエニル〕カルパミン酸 ２−［（ １−オキソＰデ
シル）アミン）−２−フエニルエチルエステル実施例２
の操作において無水へブタン酸の代５ ８− りに適当量の無水ドデカン酸を置き換えそして実施例２
の一般的操作に従うと、標記化合物が得られた。融点２
０３〜２０４℃。
実施例乙の操作において１，６−ジブロモヘキサンの代
りに下記に記載のブロマイド試薬を置き換えそして実施
例３の一般的操作に従う場合には下記の生成物が得られ
た。
りに下記に記載のブロマイド試薬を置き換えそして実施
例３の一般的操作に従う場合には下記の生成物が得られ
た。
実施例 生 成 物 ブロマイド試薬
エチルエステル 実施例 生 成 物 プロマイＰ試薬 酸、２−［（１２−プロモドデシル） アミノ〕−２−フエニルエチル エステル ｐｐｍ 酸、２−（ドデシルアミノ）−２ー フエニルエチルエステル 実施例 ９ （−）− ４− ［［（２−［（（２，６一ビス（ −メチル エチル）フエニル〕アミノ〕カルデニル〕オキシ〕−１
−フエニルエチル〕アミノ〕メチル〕安息香酸 （刊一〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕
カルバミン酸 ２−アミノー２−フエニルエチルエステ
ル（ ３．Ｏｆ， ７．９ｍｍｏｌｅ ）、トリエチル
アミン（０、８ ８ ｆ，８．６ ｍｍｏｌｅ ） 、
硫酸カルシウム０．６ｆ）、メタノール（１１０ｍ／）
および４ーカルがキシペンズアルデヒＦ’ （ １．
１ ８ ？， ７．９ ｍｍｏｌｅ）を合一し、窒素雰
囲気中室温で一夜攪拌し、その後水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７３ｆを加えた。
エチルエステル 実施例 生 成 物 プロマイＰ試薬 酸、２−［（１２−プロモドデシル） アミノ〕−２−フエニルエチル エステル ｐｐｍ 酸、２−（ドデシルアミノ）−２ー フエニルエチルエステル 実施例 ９ （−）− ４− ［［（２−［（（２，６一ビス（ −メチル エチル）フエニル〕アミノ〕カルデニル〕オキシ〕−１
−フエニルエチル〕アミノ〕メチル〕安息香酸 （刊一〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕
カルバミン酸 ２−アミノー２−フエニルエチルエステ
ル（ ３．Ｏｆ， ７．９ｍｍｏｌｅ ）、トリエチル
アミン（０、８ ８ ｆ，８．６ ｍｍｏｌｅ ） 、
硫酸カルシウム０．６ｆ）、メタノール（１１０ｍ／）
および４ーカルがキシペンズアルデヒＦ’ （ １．
１ ８ ？， ７．９ ｍｍｏｌｅ）を合一し、窒素雰
囲気中室温で一夜攪拌し、その後水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７３ｆを加えた。
溶媒を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと水との間に分
配した。各層を分離し、有機部分を硫酸マグネシウムで
乾燥し、炉過しついで濃縮して約３５１１Ｌｌにした。
配した。各層を分離し、有機部分を硫酸マグネシウムで
乾燥し、炉過しついで濃縮して約３５１１Ｌｌにした。
この溶液を、溶離剤としてｉ［エチルを用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフイーにかけた。標記生成物を含有
するフラー６ １− クションを濃縮した。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ， ｄ６）
：δ８，７（ｓ，ＩＨ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．
４−７．１（ｍ，１１Ｈ）、４．２−３．８（ｍ，３Ｈ
），３．８−３．５（Ｑ，ＩＨ）、３．３（ｍ，２Ｈ）
、３０（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｄ ， １ ２ａ）ｐｐ
ｍ実施例 １０ （Ｒ）− （ ２．６ − ヒス（１−メチルエチル）
フエニル〕カルパミン酸、２−フエニル−２ −（（２
−ピリジニルメチル）アミノ〕エチルエステル実施例２
の一般的操作に従って、適当量の（旬− （ ２．６
− ヒス（１−メチルエチル）フエニル〕カルハミン酸
２−アミノー２−フエニルエチルエステルをメタノー
ルおよびトリエチルアミン中においてピリジン−２−カ
ルがキシアルデヒドおよび硫酸カルシウムと反応させて
中間体イミンを得、次にそれを水素化ホウ素ナトリウム
を用いて室温で対応するアミンに還元して、標記化合物
を得た。ＩＨＮＭＲδ８．６（ｄ，ＩＨ）、７．０−７
．６（ｍ，一６ ２一 １１Ｈ）、６．０（ｓ，ＩＨ）、４０ ４．４（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．１（ｍ
，２Ｈ）、１．１（ｄ，１２Ｈ）ｐｐｍ 特許出顯人 ワーナー−ランバート・コンパニー 外２ 名 ６ ３−
ルでのクロマトグラフイーにかけた。標記生成物を含有
するフラー６ １− クションを濃縮した。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ， ｄ６）
：δ８，７（ｓ，ＩＨ）、７．９（ｄ，２Ｈ）、７．
４−７．１（ｍ，１１Ｈ）、４．２−３．８（ｍ，３Ｈ
），３．８−３．５（Ｑ，ＩＨ）、３．３（ｍ，２Ｈ）
、３０（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｄ ， １ ２ａ）ｐｐ
ｍ実施例 １０ （Ｒ）− （ ２．６ − ヒス（１−メチルエチル）
フエニル〕カルパミン酸、２−フエニル−２ −（（２
−ピリジニルメチル）アミノ〕エチルエステル実施例２
の一般的操作に従って、適当量の（旬− （ ２．６
− ヒス（１−メチルエチル）フエニル〕カルハミン酸
２−アミノー２−フエニルエチルエステルをメタノー
ルおよびトリエチルアミン中においてピリジン−２−カ
ルがキシアルデヒドおよび硫酸カルシウムと反応させて
中間体イミンを得、次にそれを水素化ホウ素ナトリウム
を用いて室温で対応するアミンに還元して、標記化合物
を得た。ＩＨＮＭＲδ８．６（ｄ，ＩＨ）、７．０−７
．６（ｍ，一６ ２一 １１Ｈ）、６．０（ｓ，ＩＨ）、４０ ４．４（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．１（ｍ
，２Ｈ）、１．１（ｄ，１２Ｈ）ｐｐｍ 特許出顯人 ワーナー−ランバート・コンパニー 外２ 名 ６ ３−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは （ａ）フェニル｛これは置換されていないかまたは下記
の基： １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコ
キシ、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ここでＲ＿１およびＲ＿２は独立し
て水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を 有するアルキルである） から選択される置換基１〜３個で置換されている｝； （ｂ）１−または２−ナフチル｛これは置換されていな
いかまたは １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
コキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ここでＲ＿１およびＲ＿は前述の定
義を有する） から選択される基で置換されている｝； （ｃ）少なくとも１個の環員子中に少なくとも１〜４個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６−
員の単環状または縮合二環状複素環； から選択され、 Ａｒ′は （ａ）フエニル｛これは置換されていないかまたは下記
の基： １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルコ
キシ、 フェノキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ここでＲ＿１およびＲ＿２は独立し
て水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を 有するアルキルである） から選択される置換基１〜３個で置換されている）およ
び （ｂ）１−または２−ナフチル｛これは置換されていな
いかまたは １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
コキシ、 ヒドロキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 −ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯアルキル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原
子を有する）および −ＮＲ＿１Ｒ＿２（ここでＲ＿１およびＲ＿２は前述の
定義を有する） から選択される基で置換されている｝ から選択され、 Ｚは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｃ）Ｒ−ＣＨ＿２−； （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼および （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、ここで Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状アルキルであるかまたは１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖状アルコキシであり； Ｒ＿１＿０は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状低級アルキルであり； Ｘは酸素または硫黄であり； Ａｒ″はＡ′と同一の意味を有し： Ｒは下記の基 （ａ）１〜２０個の炭素原子を有しそして飽和されてい
るかまたは１〜３個の二重結合を含有する直鎖または分
枝鎖状炭化水素鎖； （ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状炭化水素鎖｛ここで末端の炭素原子は塩素、フッ素、
臭素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状チオアルコキシ、ＣＯＯＲ＿４基（ここで
Ｒ＿４は水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキルである）、−ＮＲ＿５Ｒ
＿６基（ここでＲ＿５およびＲ＿６は独立して水素であ
るかまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり、該アルキルは置換されていないかまたはヒドロキ
シで置換されている；あるい は−ＮＲ＿５Ｒ＿６は一緒でピロリジン類、ピペリジン
、ピペラジンまたは４−位が１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ＿４は
前述の定義を有する）で置換されたピペラジンから選択
される単環状複素環式基を形成する）で置換されている
｝； （ｃ）少なくとも１個の環員子中に少なくとも１〜４個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有する５−または６−
員の単環状または縮合二環状複素環； （ｄ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでｔは０〜４であり；ｐは０〜４であるが、ただ
しｔとｐの合計は５より大きくない；Ｒ＿７およびＲ＿
８は独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルから選択されるかまたはＲ＿７が水素の場合には
Ｒ＿８はＲ＿９と同一であることもできそしてＲ＿９は
フェニルであるかまたは１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキシ、フェノキ
シ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（ここで
アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）または−ＮＲ
＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５およびＲ＿６は前述の定義を
有する）から選択される１〜３個の置換基で置換された
フェニルである｝および （ｅ）フェニルであるか；または１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル
（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する）また
は−ＮＲ＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５およびＲ＿６は前述
の定義を有する）から選択される置換基１〜３個で置換
されたフェニル； から選択され、 Ｗは （ａ）水素； （ｂ）１〜２０個の炭素原子を有しそして飽和されてい
るかまたは１〜３個の二重結合を含有する直鎖または分
枝鎖状炭化水素鎖； （ｃ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
状炭化水素鎖｛ここで末端の炭素原子は塩素、フッ素、
臭素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状低級アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状チオアルコキシ、ＣＯＯＲ＿４基（ここで
Ｒ＿４は水素であるかまたは１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖状アルキルである）、−ＮＲ＿５Ｒ
＿６基（ここでＲ＿５およびＲ＿６は独立して水素であ
るかまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルで
あり、該アルキルは置換されていないかまたはヒドロキ
シで置換されている；あるい は−ＮＲ＿５Ｒ＿６は一緒でピロリジン類、ピペリジン
、ピペラジンまたは４−位が１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ＿４（ここでＲ＿４は
前述の定義を有する）で置換されたピペラジンから選択
される単環状複素環式基を形成する）で置換されている
｝； （ｄ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｔ、ｐ、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は前述の
定義を有する）および （ｅ）フェニルであるか；または１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状チオアルコキシ、
フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル
（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する）また
は−ＮＲ＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５およびＲ＿６は前述
の定義を有する）から選択される置換基１〜３個で置換
されたフェニル； から選択される〕を有する化合物またはその薬学的に許
容し得る塩またはＮ−オキシド〔ただしＺおよびＷの両
方が基▲数式、化学式、表等があります▼ である場合、Ｒ＿８およびＲ＿９は同じではない；およ
びＡｒ′が置換または非置換の１−または２−ナフチル
以外であり、Ｗが水素でありそしてＺがＲＣＨ＿２−（
ここでＲは１〜５個の炭素原子を有しかつ飽和されてい
る直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖である）であるかまた
は基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｔおよ
びｐは０であり、Ｒ＿７およびＲ＿８は水素でありそし
てＲ＿９はフェニルである）であるかのいずれかである
場合の化合物を除く〕。 ２）Ａｒ′がフェニルである請求項１記載の化合物。 ３）Ａｒ′が２，６−位でジ置換されたフェニルである
請求項２記載の化合物。 ４）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
項１記載の化合物。 ５）Ｘが酸素である請求項４記載の化合物。 ６）Ａｒ′が２，６−位でジ置換されたフェニルである
請求項５記載の化合物。 ７）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
項１記載の化合物。 ８）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼である請
求項６記載の化合物。 ９）ＺがＲＣＨ＿２−である請求項１記載の化合物。 １０）（Ｒ）−（−）−〔２，６−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〕カルバミン酸、２−〔（１−オキソヘ
プチル）アミノ〕−２−フェニルエチルエステル； （Ｓ）−（＋）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕カルバミン酸、２−（７−プロモヘキサン）
−２−フェニルエチルエステル； （Ｒ）−（−）−〔２−〔〔〔〔２，６−ビス（１−メ
チルエチル）フェニル〕アミノ〕カルバニル〕オキシ〕
−１−フェニルエチル〕カルバミン酸、１，１−ジメチ
ルエチルエステル： （Ｒ）−（−）−〔２−〔〔〔〔２，４−ジフルオロフ
ェニル〕アミノ〕カルバミル〕オキシ〕１−フェニルエ
チル〕カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
； （Ｒ）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
〕カルバミン酸、２−〔（１−オキソドデシル）アミノ
〕−２−フェニルエチルエステル； （Ｓ）−（＋）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕カルバミン酸、２−フエニル−２−〔（フェ
ニルメチル）アミノ〕エチルエステル； （Ｓ）−（＋）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕カルバミン酸、２−〔（１２−ブロモドデシ
ル）アミノ〕−２−フェニルエチルエステル； （Ｒ）−（−）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕カルバミン酸、２−（ドデシルアミノ）−２
−フェニルエチルエステル； （Ｒ）−（−）−４−〔〔〔２−〔〔〔〔２，６−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕
オキシ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕メチル〕安息
香酸：または （Ｒ）−（−）−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）
フェニル〕カルバミン酸、２−フエニル−２−〔（２−
ピリジニルメチル）アミノ〕エチルエステル である請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43283589A | 1989-11-06 | 1989-11-06 | |
| US432,835 | 1989-11-06 | ||
| US07/584,326 US5142094A (en) | 1989-11-06 | 1990-09-18 | Aryl substituted carbamate derivatives which are acat inhibitors |
| US584,326 | 1990-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218345A true JPH03218345A (ja) | 1991-09-25 |
Family
ID=27029647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2297375A Pending JPH03218345A (ja) | 1989-11-06 | 1990-11-05 | Ａｃａｔ阻害剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5142094A (ja) |
| EP (1) | EP0431321A1 (ja) |
| JP (1) | JPH03218345A (ja) |
| CN (1) | CN1051552A (ja) |
| AU (1) | AU6577790A (ja) |
| CA (1) | CA2029337A1 (ja) |
| FI (1) | FI905477A7 (ja) |
| HU (1) | HU907033D0 (ja) |
| IE (1) | IE903980A1 (ja) |
| IL (1) | IL96013A0 (ja) |
| NO (1) | NO904800L (ja) |
| PT (1) | PT95797A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001533A1 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | The Green Cross Corporation | Thiocarbamic acid derivatives |
| WO1998002412A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Propionanilide derivatives or salts thereof |
| US12330233B2 (en) | 2020-01-09 | 2025-06-17 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Laser output power control method, and laser processing device |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362878A (en) * | 1991-03-21 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT) |
| US5952354A (en) * | 1993-07-21 | 1999-09-14 | American Home Products Corporation | Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
| WO1998057929A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | American Home Products Corporation | Elevation of hdl cholesterol by n-[4-[ (aminothioxomethyl) hydrazono] -4-arylbutyl]amides |
| AU7688398A (en) * | 1997-06-16 | 1999-01-04 | American Home Products Corporation | Elevation of hdl cholesterol by 2-{(aminothioxomethyl)-hydrazono}-2-arylethyl carbamates |
| AU7589498A (en) * | 1997-06-16 | 1999-01-04 | American Home Products Corporation | Elevation of hdl cholesterol by 4-{(aminothioxomethyl)hydrazono}-4-arylbutyl carbamates |
| WO1999025682A1 (en) * | 1997-11-17 | 1999-05-27 | American Home Products Corporation | Elevation of hdl cholesterol by 4-[(aminothioxomethyl) -hydrazono] -n-(substituted) -4-arylbutanamides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1434826A (en) * | 1973-11-14 | 1976-05-05 | Gallardo Antonio Sa | Esters and carbamates of aminoalkanols |
| US4315861A (en) * | 1979-11-08 | 1982-02-16 | Chinoin Gyogyszer RT | Process for O-acylating phenol derivatives and acylating compositions for this purpose |
| NZ200242A (en) * | 1981-04-16 | 1985-08-30 | Sumitomo Chemical Co | N-phenyl carbamates and fungicidal compositions |
-
1990
- 1990-09-18 US US07/584,326 patent/US5142094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-16 IL IL96013A patent/IL96013A0/xx unknown
- 1990-11-02 AU AU65777/90A patent/AU6577790A/en not_active Abandoned
- 1990-11-05 IE IE398090A patent/IE903980A1/en unknown
- 1990-11-05 HU HU907033A patent/HU907033D0/hu unknown
- 1990-11-05 FI FI905477A patent/FI905477A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-11-05 EP EP90121139A patent/EP0431321A1/en not_active Withdrawn
- 1990-11-05 JP JP2297375A patent/JPH03218345A/ja active Pending
- 1990-11-05 NO NO90904800A patent/NO904800L/no unknown
- 1990-11-05 CA CA002029337A patent/CA2029337A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-06 CN CN90108904A patent/CN1051552A/zh active Pending
- 1990-11-06 PT PT95797A patent/PT95797A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001533A1 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | The Green Cross Corporation | Thiocarbamic acid derivatives |
| WO1998002412A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Propionanilide derivatives or salts thereof |
| US12330233B2 (en) | 2020-01-09 | 2025-06-17 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Laser output power control method, and laser processing device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904800L (no) | 1991-05-07 |
| IL96013A0 (en) | 1991-07-18 |
| EP0431321A1 (en) | 1991-06-12 |
| PT95797A (pt) | 1991-09-30 |
| US5142094A (en) | 1992-08-25 |
| CN1051552A (zh) | 1991-05-22 |
| NO904800D0 (no) | 1990-11-05 |
| FI905477A0 (fi) | 1990-11-05 |
| CA2029337A1 (en) | 1991-05-07 |
| HU907033D0 (en) | 1991-05-28 |
| FI905477A7 (fi) | 1991-05-07 |
| IE903980A1 (en) | 1991-05-08 |
| AU6577790A (en) | 1991-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3484193B2 (ja) | アミノスルホニルカルバメート | |
| CA1336913C (en) | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase | |
| KR100329940B1 (ko) | 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르) | |
| JP3704149B2 (ja) | 高コレステロール血症剤としてのｎ−アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）、ｎ−アシルスルホンアミドおよびｎ−スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル） | |
| US5254589A (en) | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors | |
| EP0344425B1 (en) | N-[[(2,6-disubstituted)phenyl]-N'- arylalkyl] ureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
| EP0293880B1 (en) | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds | |
| JPH0688957B2 (ja) | 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物 | |
| JPH04505617A (ja) | 抗高脂血性および抗アテローム動脈硬化性の尿素化合物 | |
| JPH06510030A (ja) | 新規な３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル誘導体、それらの製造方法および薬剤 | |
| CA2176042C (en) | Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester acat inhibitors | |
| JP3256541B2 (ja) | アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 | |
| JPH03218345A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤 | |
| JPH03246257A (ja) | Ａｃａｔ阻害剤 | |
| JP3177245B2 (ja) | オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 | |
| EP0325397A1 (en) | Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof | |
| EP0384320A1 (en) | Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
| US5384328A (en) | Oxysulfonyl carbamates | |
| US4994465A (en) | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
| JP3003941B2 (ja) | 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体 | |
| JP3541384B2 (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
| US5420348A (en) | Urea derivatives and salts thereof | |
| US5118697A (en) | Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors | |
| JPH0525115A (ja) | アミド化合物およびその合成中間体 |