JPH03218356A

JPH03218356A - トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH03218356A
Application number: JP30436689A
Authority: JP
Inventors: Tomio Muro; 室　富雄; Toshio Seki; 関　壽雄; Yukio Abe; 征雄安部; Atsushi Inui; 乾　淳; Hiroyuki Sato; 裕行佐藤
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 1991-09-25
Anticipated expiration: 2013-07-02
Also published as: JP2770497B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かつ医薬として有用なトランス４−アミ
ノ（アルキル）一１−ピリジルカルバモイルシクロヘキ
サン化合物、その製薬上許容されうる酸付加塩およびそ
の医薬用途に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする課Ｂ］成人病
として大きな社会問題となっている高血圧症や冠・脳循
環障害の原因の一つが平滑筋の収縮性の異常にあり、こ
の平滑筋の収縮はカルシウムイオンの細胞内濃度の上昇
により誘導されることが知られている。カルシウムイオ
ンの細胞内濃度の上昇は１）膜電位依存性のカルシウム
チャンネルを介するもの、２）細胞内のカルシウム貯蔵
部位から遊離されるもの、３）レセプター依存性のチャ
ンネルを介するものなどがあり一様ではない。また、こ
れらのカルシウムイオンが過剰な場合、冠状動脈や脳血
管の撃縮を惹起するとされており、これらの血管彎縮は
心筋梗塞、狭心症および脳梗塞の原因の一つと考えられ
ている。

そこで、現在、高血圧症や冠・脳循環障害の治療のため
に、カルシウム拮抗剤の利用が試みられている。しかし
ながら、カルシウム拮抗剤は膜電位依存性のカルシウム
チャンネルに対する拮抗作用を示すが、その他の細胞内
へのカルシウム流入や貯蔵部位からのカルシウム遊離に
対する拮抗作用はほとんど示さない。

一方、特開昭６２−５４号公報には、抗潰瘍作用を有す
るＮ−（ｏ一カルボキシまたはアルコキシカルボニル置
換フェニル）−トランス−４−グアニジノメチルシクロ
ヘキサンカルボキサミド誘導体が記載されている。

しかし、これらの化合物が抗高血圧作用および冠・脳循
環改善作用を有することは知られていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、従来のカルシウム拮抗剤が作用する膜電
位依存性カルシウムチャンネルに対する拮抗作用のみな
らず、細胞内カルシウム拮抗作用をも有する化合物を開
発することを目的とし鋭意検討を行なった。

その結果、トランス−４−アミノ（アルキル）１−ピリ
ジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその製薬
上許容されうる酸付加塩が、前記作用を有し、有用な抗
高血圧作用および冠・脳・腎循環改善作用を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は一般式Ｐ６〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素、
炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数２〜５個のアルカ
ノイル、ホルミル、炭素数１〜４個のアルコキシーカル
ボニル、アミジノ、または、環上に置換基を有していて
もよい炭素数３〜７個のシクロアルキル、炭素数３〜７
個のシクロアルキルー力ルボニル、フェニル、フェニル
アルキル、ヘンゾイル、ナフトイル、フ工ニルアルコキ
シ力ルボニル、ヘンジリデン、ピリジル力ルボニル、ピ
ペリジル、ピロリジリデンもしくはピベリジリデンを示
すか、または、Ｒ’　，Ｒ２は結合している窒素原子と
ともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有し
ていてもよい窒素原子を含んでいてもよい５〜６員環を
形成する基、または結合している窒素原子とともにフタ
ルイミドを形成する基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１〜
４個のアルキルを示し、Ｒ４は水素、炭素数１〜４個の
アルキルを示し、ＲＳは水素、水酸基、炭素数１〜４個
のアルキル、フェニルアルコキシを示し　Ｒ６は水素、
炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ａは単結合、炭素数
１〜５個の直鎖アルキレンまたは炭素数１〜４個のアル
キルで置換されたアルキレンを示し、ｎはＯまたは１を
示す。〕により表わされるトランス−４−アミノ（アルキル）−
１−ピリジル力ルハモイルシク口ヘキサン化合物、その
光学異性体、その製薬上許容されうる酸付加塩およびそ
の医薬用途に関する。

さらに、本発明は一般式（１）により表わされる化合物
、その製薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする循
環器系疾患予防治療剤に関する。

本明細書において炭素数１〜１０個のアルキルとはメチ
ル、エチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘブチル、
オクチル、ノニル、デシルなどを、炭素数２〜５個のア
ルカノイルとはアセチル、プロピオニル、イソプロビオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、ビバロイル、バレリル
などを、炭素数１〜４個のアルコキシーカルボニルとは
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシ
カルボニル、イソプロボキシカルボニル、プトキシ力ル
ポニル、イソブトキシ力ルポニル、第３級ブトキシカル
ボニルなどを、炭素数３〜７個のシクロアルキルとはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルを、炭素数３〜７個のシクロ
アルキルカルボニルとはシクロプロピル力ルボニル、シ
クロプチルカルポニル、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルポニル、シクロヘプチル力ルポニルヲ
、フェニルアルキルとはヘンジル、フェニルエチル、フ
ェニルプロピル、フェニルブチルなどを、フェニルアル
コキシカルボニルとはフェニルエトキシカルボニル、フ
ェニルプ口ボキシ力ルボニル、フェニルブトキシカルボ
ニルなどを、ビリジル力ルボニルとは２−ピリジルカル
ボニル、ニコチノイル、イソニコチノイルを、ビベリジ
ルとは２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピベリジ
ルを、ビロリジリデンとは２−ピロリジリデン、３−ピ
ロリジリデンを、ピペリジリデンとは２−ピベリジリデ
ン、３−ビペリジリデン、４一ビペリジリデンを、窒素
原子と共に５〜６員環を形成する基とはピロリジニル、
ピペリジノ、ビベラジニル、モルホリノ、チオモルホリ
ノなどを、フェニルアルコキシとはヘンジルオキシ、フ
ェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトヰ
シなどを、炭素数１〜５個の直鎖アルキレンとはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メヂレンを、炭素数１〜４個のアルキルで置換されたア
ルキレンとはメチルメチレン、プロピレン、メチルトリ
メチレン、ジメチルエチレン、ジメチルテトラメチレン
、エチルエチレン、ジメチルトリメチレンなどを、炭素
数１〜４個のアルキルとはメチル、エチル、プロビル、
イソプロビル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなど
をそれぞれ示す。

また、一般式（ｒ）の各記号中有していてもよい置換基
とは、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素などのハロゲン、メ
チル、エチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブロボキシ、
ブトキシ、インブトキシ、第３級ブトキシなどの炭素数
１〜４個のアルコキシ、ベンジル、フェニルエチル、フ
ェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニルアルキ
ル、二トロ、アミノなどを示す。

本発明の一般式（１）の化合物としては無機酸、有機酸
などと共に形成される薬学的に許容される酸付加塩、水
和物または各種の溶媒和物なども包含される。

本発明の一般式（１）の化合物に不斉炭素が存在する場
合には、光学異性体、そのラセミ休などが存在しうるが
、本発明はこれらすべてを包含するものである。

本発明の一般式（１）の化合物は、以下に示す方法によ
って合成することができる。

力抜土一般式Ｒ３（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体と一般
式〔以下余白〕１２Ｒ６（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミノビリジン化合物とを反応させる方法。

カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩物のような
酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成
される混合酸無水物、メチルエステル、エチルエステル
などのようなエステル、ジシクロへキシルカルボジイミ
ドのようなカルポジイミドから生成される反応性誘導体
などが挙げられる。

反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実施されるが、
通常、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエン、四塩化炭素、クロロホルム、メチレンクロライ
ド、ジメチルホルムアミドなど水酸基を含まない有機溶
媒が用いられる。反応は任意の温度、たとえば−１０〜
２００“Ｃ１好ましくはＯ〜８０゜Ｃで行なわれるが、
原料として反応性のあまり大きくない反応性誘導体（た
とえばエステル）の場合は高い反応温度が用いられ、反
応性の大きな反応性誘導体（たとえば混合酸無水物）の
場合には低い反応温度が用いられる。

方状Ｉ一般式（１）の化合物のうち、ＲｌおよびＲ２の一方が
水素であり、他方が水素以外の化合物は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミン化合物と、カルボン酸化合物もしくはその反応
性誘導体、ハライド化合物、アルデヒド化合物またはケ
トン化合物とを反応させることによって製造することが
できる。

この反応で用いられるカルボン酸化合物とは、式Ｒ７　−ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中
、Ｒ７は水素、炭素数１〜４個のアルキル、または、置
換基を有していてもよい炭素数３〜７個のシクロアルキ
ル、フェニル、ピリジルを示す。

により表わされる化合物であり、その反応性誘導体とは
酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、エステル、カル
ボジイミドから生成される反応性誘導体などであり、ハ
ライド化合物とは、式Ｒ’−１｛ａｌ　　　　　　　　
　　　　（Ｖｌ）（式中、Ｒ８は炭素数１〜１０個のア
ルキル、または置換基を有していてもよい炭素数３〜７
個のシクロアルキル、フェニルを、Ｈａｌとは塩素、ヨ
ウ素、フノ素を示す。）により表わされる化合物であり、アルデヒド化合物とは
、弐Ｒ９−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　（■）（式中、
Ｒ９は水素、炭素数１〜９個のアルキル、置換基を有し
ていてもよいフェニルを示す。））】　５により表わされる化合物であり、ケトン化合物とは、式（式中、ＲＩＱ、Ｒ　Ｉ＋は同一または異なって炭素数
１〜９個のアルキルを示すか、Ｒ１°、Ｒｌ＋は互いに
カルボニル基と結合して置換基を有していてもよい炭素
数３〜７個のシクロアルキルを示す。）により表わされ
る化合物である。

一般式（ＩＶ）の化合物とカルボン酸もしくはその反応
性誘導体とを反応させる場合には、方法Ｉと同様な条件
を用いて行うことができるが、一般式（ＩＶ）の化合物
とケトンまたはアルデヒドとを反応させる場合には、通
常、水と混和しにくい溶媒、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロ口メ
タンなどとともに脱水反応を行なう。この際、少量のパ
ラトルエンスルホン酸などの酸を加えることも有利であ
る。

また、脱水縮合させて得られるアルギリデン、１６置換基を有していてもよいヘンジリデン化合物を還元反
応に付すことによっても製造することができる。

還元反応は、通常、メタノール、エタノール、イソブロ
ビルアルコールのようなアルコール中、１０〜１００゜
Ｃ、好ましくは、０〜４０゜Ｃで行なうことができる。

また、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、少量
の塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸の存在下に水素化シ
アノホウ素ナトリウムなどの還元剤、さらに、目的化合
物の他の基に影響がない場合、ラネーニッケル、パラジ
ウム炭素、酸化白金などを用いた接触還元法を使用し、
還元的アミン化反応を行なうことによっても製造するこ
とができる。

方店１一般式（Ｉ）の化合物のうち、ＲｌおよびＲ２が置換基
を有していてもよいフェニルアルキルまたはビペリジル
を示す化合物は、ＲｌおよびＲ２が置換基を有していて
もよいペンジリデンまたはビベリジリデンである化合物
を還元反応に付すことによって製造することができる。

還元反応は、通常、メタノール、エタノール、イソブロ
ビルアルコールのようなアルコール中、１０〜１００゜
Ｃ、好まし《は、０〜４０゜Ｃで行なうことができる。

また、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムを用い
ることが好ましいが、目的化合物の他の基に影響がない
場合、パラジウム炭素や酸化白金などと接触還元を行な
うこともできる。

方怯１一般式（１）の化合物のうち、Ｒｌ、Ｒ２が結合してい
る窒素原子と共に５〜６員環を形成する基である化合物
は一般式または一般式〔式（ＩＸ）、（Ｘ）中、Ｙは酸素、硫黄または置換基
を有していてもよい窒素であり、Ｚはハロゲン（塩素、
臭素など）、スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキ
シ、ｐ一トルエンスルホニルオキシなど）などのアルコ
ールの反応性誘導体を示す。

により表わされる化合物と一般弐Ｎ）のＲｌおよびＲ２
が共に水素である化合物とを反応させることによって製
造することができる。

反応は、方法２と同様な条件を用いて行なうことができ
る。

方跋ｌ一般式（１）の化合物のうち、Ｒ■およびＲ２がともに
水素である化合物は、次の各化合物を用いた反応によっ
て製造することができる。

（ｉ）一般式（１）の化合物のうち、ＲｌおよびＲ２が
炭素数１〜４個のアルコキシーカルボニルおよびアラル
キルオキシカルボニルである化合物からの製造反応は、３〜３５％、好まし《は１５〜３０％の酢酸中
、臭化水素の存在下、０〜５０゛Ｃ、好ましくは５〜３
０゜Ｃ付近で撹拌もしくは静置することにより、一般式
（１）の化合物のうち、Ｒｌお〕１９よびＲ２がともに水素である化合物に転化することがで
きる。

また特に、一般弐〇）の化合物のうち、Ｒ’およびＲ２
が炭素数１〜４個のアルコキシーカルポニルである化合
物の場合は、反応に影響を与えない適当な有機溶媒、た
とえばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロ
ビルアルコールなど）、エーテル（テトラヒドロフラン
など）中、適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩（
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
など）の存在下において、撹拌および必要に応じて加熱
することによって目的化合物を製造することができ、さ
らに、一般式（Ｉ）の化合物のうちＲｌおよびＲ２がフ
ェニルアルコキシカルボニルである化合物の場合、反応
に影響を与えない適当な有ｆａ溶媒中で、パラジウム炭
素などの適当な触媒の存在下に、水素源として水素、ヒ
ドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどを利用して、常
温下または必要なら加圧下において還元的分解反２０応を行なうことによっても製造することができる。

（ｉｉ）一般式（１）の化合物のうち、Ｒｌ　、Ｒ２が
結合している窒素原子とともにフタルイミドを形成する
化合物からの製造反応は、アセトン、テトラヒドロフランあるいはそれら
の含水溶媒などを使用して、硫化ナトリウム水和物の存
在下、−５゜Ｃから室温、好ましくは０〜５’Ｃにて撹
拌を行ない、得られた中間体をジシクロへキシルカルボ
ジイミドまたはトリフルオロ酢酸中、トリエチルアミン
の存在下脱水反応を行なう。得られた中間体をさらにテ
トラヒドロフラン中、無水ヒドラジンにて−２０゜Ｃで
撹拌することにより、一般式（１）の化合物のうち、Ｒ
’およびＲ２がともに水素である化合物に転化すること
ができる。また、アルコール中、ヒドラジンの存在下に
直接フタロイル化合物からアミノ体へと変換することも
できる。

（　ｉｉｉ　）一般式（１）の化合物のうち、Ｒ１およ
びＲ２がペンジリデン、ピペリジリデンまたはビロリジ
デンである化合物からの製造反応は他の置換基に影響を与えない濃度の希酸溶液、た
とえば、５％塩酸、５％硫酸などの存在下、室温あるい
は３０〜６０゜Ｃに加熱、撹拌することにより製造する
ことができ、反応中にアルコール類の溶媒を使用するこ
ともできる。

また、一般式（１）の化合物のうち、Ｒ＋およびＲ！が
ともに水素である化合物は、そのニトリル化合物を還元
反応に付すことによっても製造することができる。

反応は他の置換基に影響を与えない試薬、たとえば、ラ
ネーニッケル、とドラジンなどを用いて、一般的還元方
法により実施することができる。

方抜ｌ一般式（１）の化合物のうちＲ１が炭素数１〜４個のア
ルキル、フェニルアルキルで　Ｒ２が炭素数１〜４個の
アルキル、フェニル、フェニルアルキルであるか、Ｒｌ
，Ｒ２が結合している窒素原子とともに環中に酸素原子
、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子
を含んでいてもよい５〜６員環を形成する基であって、
Ｒ５が水酸基でない化合物は、一般式（ＴＶ）のうちＲ
５が水酸基でない化合物に塩酸、硫酸、ギ酸および酢酸
の存在下に、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを
反応させて一般式Ｋ０（式中、Ｒ５“はＲ５中水酸基以外の基を示し、他の記
号は前記と同義である。）により表わされるヒドロキシ体とし、このヒドロキシ体
を塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化
リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させるか、
脱ハロゲン化水素剤の存在下に、メタンスルホニルクロ
ライド、ｐ一トルエンスルホニルクロライドなどと反応
させて対応ずるアルコールの反応性誘導体とし、次に、
一般式２３（式中、Ｒｌ＝は炭素数１〜４個のアルキル、フェニル
アルキルを示し、Ｒ２＝は炭素数１〜４個のアルキル、
フェニル、フェニルアルキルを示すか、Ｒｌ＝、Ｒ２’
は結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄
原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含ん
でいてもよい５〜６員環を形成する基を示す。）により表わされるアミン化合物を反応させることによっ
て、製造することができる。

反応は適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカ
リ土頻金属の水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩（水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
）、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在
下に行なう。

また、本発明の一般式（１）の化合物に包含される異性
体はラセミ体から常法により単離するか、各異性体原料
を用いることによって製造することができる。

かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、再結晶、ク
ロマトグラフィーなど、それ自体公知の２４方法により、反応混合物から分離、精製することができ
る。

さらに、一般式（１）の化合物は常法に従い、薬学的に
許容される酸付加塩を形成することができる。酸付加塩
を形成するのに用いる酸とは、無機酸（塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、シュウ酸、メ
タンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸など）から適
宜選択することができる。また、これらの塩は、常法に
従って、たとえば水酸化ナトリウムまたは、水酸化カリ
ウムなどのアルカリとの反応によって対応する遊離塩基
に転化される。さらに、第４級アンモニウム塩にするこ
ともできる。

一般式（Ｉ）の化合物中、好ましい化合物としてはＲｌ
　とＲ２がともに水素の化合物であり、その光学異性体
またはその製薬上許容されうる酸付加塩が挙げられる。

さらに、一般式（１）の化合物中、好ましい化合物とし
てはトランス−４−アミノメチル−１（４−ピリジル力
ルパモイル）シクロヘキサン、トランス−４−アミノメ
チル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジル力ル
ハモイル）シクロヘキサン、トランス−４−アミノメチ
ルーシス２−メチル−１−（４−ピリジル力ルバモイル
）シクロヘキサン、トランス−４−（１−アミノエチル
）　−１−　（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン、トランス−４−アミノメチル−１（２−ピリジル
力ルバモイル）シクロヘキサン、トランス−４−アミノ
メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン、トランス−４＝アミノメチル−１−〔（３−ヒド
ロキシ−２ビリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン、
トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン、４（トランス−
４−アミノメチルシク口へキシルカルポニル）アミノ−
２，６−ジメチルピリジンＮ−オキシド、トランス−４
−アミノメチル−１（２−メチル−４−ピリジルカルバ
モイル）シクロヘキサン、トランス−４−（２−アミノ
メチル）−１−（４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘ
キサン、トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン、トランス−４−（ｌ−アミノプロピル）−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋ｉ｝ラ
ンスー４−（１−アミノプロピルｋｌ−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン、（−）−トランス−４
−（１アミノプ口ビル）−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−４（１−ア
ミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン、（−）一トランス４−（１−アミノエチル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
およびその製薬上許容されうる酸付加塩が挙げられる。

〔作用および発明の効果〕次に、薬理実験により本発明の化合物の作用・効果を具
体的に説明する。用いた試験化合物は次の通りである。

試験化合物Ａ：トランス−４−アミノメチル１−（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ２７ン・２塩酸塩試験化合物Ｂ：トランス−４−アミノメチルシス−２−
メチル−１−（４−ピリジルカルパモイル）シクロヘキ
サン・２塩酸塩・１水和物試験化合物Ｃ：トランス−４
−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキサン・２塩酸塩・１水和物薬理実験例１　抗高血圧作用１群３〜５匹の体重３５０〜４５０ｇの自然発症性高血
圧雄性ラットに０．５％のヒドロキシプ口ピルメチルセ
ルロースに溶かした試験化合物３０■／ｋｇを経口投与
し、投与３時間後の収縮期血圧をＴａｉｌ　ｃｕｆｆ法
により測定し、抗高血圧作用を検討した。その結果を第
１表に示す。

第１表２８薬理実験例２　冠血流量に対する作用ベントバルビタールナトリウム３０■／ｋｇ体重を静脈
内投与することによって１群２〜３匹の雑種成犬を麻酔
し、矢後らの方法〔日本薬理学雑誌、第５７巻、３８０
ページ（１９６１年）］に準じて、左冠動脈を潅流し、
その血流量を測定した。試験化合物１０〜３００μｇを
冠動脈内に投与した。

試験化合物の冠血流量に対する効果はニフェジピン〔ジ
メチル・２．６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル
）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルボキシ
ラート］３μｇを冠動脈内投与したときの効果の半分ま
で冠血流を増加させるのに必要な投与量をＥＤ，。（μ
ｇ）として表わし、結果を第２表にまとめた。

また、効果の持続時間として半減期（Ｔｚ，分）も求め
た。

〔以下余白〕

第２表薬理実験例３　椎骨動脈血流量に対する作用ベントバル
ビタールナトリウム２５■／ｋｇ体重を静脈内投与して
１群２匹の雑種成犬を麻酔し、右椎骨動脈を潅流し、そ
の血流量を測定した。試験化合物は椎骨動脈に投与した
。

塩酸パパベリン（ＩＩ（３．４−ジメトキシフェニル）
メチル）一６．７−ジメトキシイソキノリン塩酸塩）１
００μｇを椎骨動脈へ投与したときの最大血流増加率を
１００％として、試験化合物の効果は血流増加率を１０
０％にするのに必要な投与量をＥ　Ｄ　＋。。（μｇ）
で表わし、結果を第３表にまとめた。また、効果の持続
時間として半減期（　Ｔ’Ａ　．分）も求めた。

第３表急性毒性実験ｄｄＹ系マウスに試験化合物Ａ，Ｂ，Ｃをそれぞれ腹腔
内投与して５日間観察したところ１００■／ｋｇの腹腔
内投与で何ら死亡例はみられなかった。

以上の実験例および各種薬理実験から明らかなように、
本発明化合物（■）、その光学異性体お３１ヨヒその製薬上許容されうる酸付加塩はカルシウム拮抗
剤と同様に冠および脳血流増加作用を有し、従来のカル
シウム拮抗剤では見られない腎血流増加作用も有する。

また、その血流増加作用の持続も長く、血圧降下作用は
強力（ｈｉｇｈ　ｃｅｉｌｉｎｇ）である。さらに、エ
ンドセリンなどの生体内カルシウムアゴニスト様物質に
よって誘発される血管彎縮ばかりでなく、カルシウム拮
抗剤の作用しないカルシウムイオノファによって生ずる
血管彎縮に対しても有効である。

したがって本発明化合物は抗高血圧剤および冠・脳・腎
などの循環器系用疾患予防・治療剤として有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、その有効量
と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤など
の医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、粉末、カ
プセル剤、注射剤、軟膏および坐剤などの形態で、経口
または非経口的に投与することができる。

投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより３２変化し得るが、通常成人一日当り、経口投与として、５
〜５００■程度であり、これを一回または数回に分けて
投与することができる。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明をより一層具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１４−アミノビリジン１　５．　４　ｇ、トリエチルアミ
ン２０．６ｇ，ジクロ口メタン１１０威およびジメチル
アセトアミド１６５戚を氷水にて冷却撹拌しながら、ト
ランス−４−ペンジルオキシ力ルポキサミドメチルシク
ロヘキサン力ルポユルクロリド５３ｇを含むジクロ口メ
タン５０ｍｌの溶液を滴下漏斗より、５〜１０゜Ｃの温
度で１時間を要して滴下する。同温度で３時間撹拌後、
５０〜５５゜Ｃに加熱し８時間反応する。反応混合物を
冷却後水にあけ、ジクロ口メタン層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、乾燥、濃縮すると６８ｇの固体が得
られる。この固体に酢酸エチルを加え得られた結晶を濾
取すると、融点１７８〜１８３゜Ｃのトランス−４−ヘ
ンジルオキシ力ルポキサミドメチル１−（４−ピリジル
力ルハモイル）シクロヘキサンが得られる。この化合物
を塩酸塩に変換すると、融点２７０゜Ｃ（分解）の塩酸
塩・２水和物が得られる。

実施例２トランス−４−ペンジルオキシカルボキサミドメチル−
１−（４−ピリジル力ルハモイル）シクロヘキサン２５
ｇおよび３０％臭化水素酢酸溶液５００ｇを室温にて、
２２時間放置すると、次第に結晶が析出してくる。結晶
を濾取し、エタノールおよびエーテルで洗浄すると、融
点２６７゜Ｃ（分解）のトランス−４−アミノメチル−
１−（４ピリジルカルハモイル）シクロヘキサン・２臭
化水素酸塩が結晶として得られる。この結晶を氷水に溶
かし濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして析出し
た結晶を濾取し水洗、乾燥すると、融点１４８℃の塩基
性化合物が得られる。この塩基性化合物をエタノールに
溶かし、シュウ酸のエタノール溶液を加え、析出した結
晶を濾取し、エタノールおよびエーテルにて洗浄すると
、融点２２１’ｃ　（分解）の２シュウ酸塩が得られる
。２塩酸塩の融点２９２゜Ｃ（分解）実施例３トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン２．３３ｇ，９９％ギ酸１５
ｄおよび無水酢酸１８ｄを加え撹拌すると、３６゜Ｃま
で内湯が発熱する。この混合物を１０．５時間還流後、
氷水にあけ、炭酸カリウムおよび濃水酸化ナトリウム水
溶液にてアルカリ性にする。析出したタール状物にクロ
ロホルムを加えて得られる結晶を濾取し水洗、乾燥後、
エタノールに溶かし、シュウ酸のエタノール溶液を加え
ると、結晶が析出する。この結晶を濾取し乾燥すると、
融点２０４〜２０７゜Ｃ（分解）のトランス４−ホルム
アミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン・シュウ酸塩・２水和物が得られる。

実施例４３５トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン２．３３ｇ，３７％ホルマリ
ンおよび８５％ギ酸３．１ｇの混合物を油浴上で２．５
時間還流し、冷却後、氷水を加え、炭酸カリウムおよび
水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を乾燥後、濃縮する＆
　１．　９　３　ｇの固体が得られる。この固体をエタ
ノールに加温溶解させ、２５％エタノール性塩酸を加え
ると、結晶が析出する。この結晶を濾取し、エタノール
、石油エーテルにて洗浄すると、融点２８０〜２８３゜
Ｃのトランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・乙
水和物が得られる。

実施例５トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロへ牛サン４．４ｇ，ヘンズアルデヒド
２ｇおよびトルエン１０ｍｌの混合物をナス型フラスコ
に入れ還流させ、理論量の水を留去させる。３．５時間
後、活性炭を加え濾過し、３６濾液を濃縮すると固型物が得られる。これにイソブロビ
ルエーテルと酢酸エチルを加え結晶を濾取し、酢酸エチ
ルにて洗浄後、乾燥すると、融点１４２〜１４５゜Ｃの
Ｎ−ペンジリデンートランスー（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキシルメチルアミンが得られる。

このＮ−ペンジリデン化合物５．６ｇをエタノール中、
水素化ホウ素ナトリウム０．　６　６　ｇを加え常法に
従って反応処理を行なうと、融点２６６〜２６８℃（分
解）のトランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・
３／４水和物が得られる。

実施例６トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩３ｇ１メタ
ノール２５−およびアセトン１０ｄを水冷下に撹拌しな
がら水素化シアノホウ素ナトリウム３ｇを添加する。５
〜１０゜Ｃにて３時間撹拌後、室温にてさらに３時間撹
拌する。反応混合物を３０゜Ｃ以下にて濃縮する。残査
を水にあけ、ブタノールで抽出後、有機層を濃縮し、濃
縮物をメタノールにて溶解させ、シュウ酸のメタノール
溶液を加え析出する結晶を濾取すると、融点２２７”Ｃ
　（分解）のトランス−４−イソプロピルアミノメチル
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・
２シュウ酸塩・２水和物が得られる。

実施例７トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩６ｇ，ピリ
ジン１０（１＋ｊ！およびジメチルアセトアミド１００
艷の混合物を氷冷し、ニコチン酸クロライド塩酸塩３．
５ｇを添加する。徐々に内温を上昇させた後、室温にて
２０時間撹拌する。混合物を濃縮し、クロロホルムを加
え、不溶物を濾取した後、溶媒を濃縮する。さらに残査
の粘稠な油状物にイソプロビルアルコールを加え、液体
をデカンテーションで分けた後、濃縮する。エタノール
を加え結晶を濾取し、メタノールとエタノールの混合溶
媒で再結晶を行なうと、融点２５６゜Ｃ（分解）のトラ
ンス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリ
ジル力ルバモイル）シクロヘキサン・臭化水素酸・塩酸
塩・２水和物が得られる。

実施例８トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
ハモイル）シクロヘギサン・２臭化水素酸塩３．９５ｇ
，シクロー・キシルブロマイド１、６ｇ、炭酸カリウム
４．５ｇおよびジメチルホルムアミド１００ｍＮを７０
゜Ｃにて４８時間撹拌する。溶媒を留去し、氷水を加え
、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水洗後、乾燥、濃
縮し残査にクロロホルムを加え得られた結晶を濾取する
。この結晶をエタノールに溶かし、シュウ酸を加え加熱
、次いで冷却すると細かい結晶が析出する。結晶を濾取
し、さらに含水エタノールにて再結晶すると、融点２３
１゜Ｃ（分解）の［・ランスー４−シクロへギシルアミ
ノメチル−１．−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキザン・２シュウ酸塩が得られる。

実施例９４−アミノビリジン５．３ｇ，｝リエチルアミン３９１　３．　７　ｇ、ジクロロメタン３５ｍおよびジメチ
ルアセタミド５０ｍｌを氷水にて冷却撹拌しながら、ト
ランス−４−＝ヘンジルオキシ力ルポキサミドシク口ヘ
キサンカルポニルクロライド２０ｇ、ジクロ口メタン６
０戚溶液を滴下する。滴下後１５〜２０゜Ｃにて２時間
撹拌後、５０〜５５゜Ｃにて４時間撹拌する。反応後、
反応混合物を冷却後、氷水中にあけ、ジクロ口メタン層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥
、濃縮すると、融点２１３〜２１５゜Ｃのトランス−４
−ヘンジルオキシ力ルポキサミド−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキザン１９ｇが結晶として得ら
れる。

実施例】Ｏトランス−４−ヘンジルオキシ力ルポキサミド１　　（
４−ピリジルカルハモ１ル）シ／　，：ｙ　＋５　．−
・キザン１９ｇおよび２５％臭化水素酢酸溶液５００ｇ
を１６時間静置する。反応液をエーテル２ｌ中にあける
。析出し７た結晶を濾取し，、エーテルおよびアセトン
にて洗浄後、５０〜６０℃に加澗した４０エタノールにて洗浄すると、融点２８５゜Ｃ（分解）の
トランス−４−アミノ−１（４−ピリジル力ルハモイル
）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩１５ｇが得られる。

実施例１１トランス−４−（１−ヘンジルオキシ力ルポキサミドエ
チル）−１−（４−ピリジルカルパモイル）シクロヘキ
サン・塩酸塩・１水和物２．０ｇのエタノール１００ｄ
懸濁液に、１０％塩酸１．５ｍｌおよび１０％パラジウ
ム−炭素（水分５３．８％含む）４ｇを加え、常圧下に
、１５〜２０゜Ｃにて水素と接触還元を行なう。シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにて反応終了を確認した後
、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮すると粘稠な油状
物が得られる。アセトンーメタノール混合液を加えると
、融点２８６〜２８７゜Ｃ（分解）のトランス４−（ｌ
−アミノエチルｌ−１−　（４−ピリシルカルバモイル
）シクロヘキザン・２塩酸塩・工水和物１．４ｇが得ら
れる。

実施例１２１一ランスー４−ヘンジルオキシカルバモイルメチルー
シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン・塩酸塩・１水和物５．５ｇをエタノー
ル１００ｄに溶解し、濃塩酸３．０威を加え、この溶液
に１０％パラジウムー炭素３．０８を加え、常圧下、水
素と接触還元を行なう。

反応後、薄層クロマトグラフィーで反応終了時点を確認
し、反応液を濾過する。減圧下に濾液の溶媒を留去し、
得られる油状物をエタノール−ア七トン（１１）に溶解
し、冷時一晩放置すると、融点２８０〜２８２゜Ｃ（分
解）のトランス−４アミノメチルーシスー２−メチル−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２
塩酸塩・１水和物３．０ｇ（収率７４％）が得られる。

１２−４シュウ酸塩の融点２２２℃（分解）実施例１３トランス−４−（１−ヘンジル力ルポキサミドプロビル
）−１−シクロヘキサンカルボンＭヲＬ（−）一α−フ
エネチルアミンを用いて、光学分割を行なうと、（＋）
−１〜ランス−１−（１ベンジルオキシカルボキサミド
プロビル）−１シクロヘキサンカルボン酸が得られる。

〔α〕６３一十２２．４゜（ｃ＝１，　エタノール）、
融点１４０゜Ｃこの（＋）一カルボン酸を常法により酸
クロライドに導き、実施例１と同様にして、４−アミノ
ピリジンと縮合させ、処理すると、（＋）−トランス−
４−（１−ペンジルオキシカルポキサミドプ口ビル）−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・塩
酸塩・１水和物が得られる。

〔α）　Ｐ＝　＋　１　８．　７゜　（ｃ＝１，エタノ
ール）、融点２１０゜Ｃ実施例１４実施例１３に準じて、１・ランスー４−（１−ペンジル
オキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサン
カルボン酸をＤ一（＋）一α−フェネチルアミンを用い
て光学分割を行なうと、（−）トランス−４−（１−ペ
ンジルオキシカルボキサミドプロビル）−１−シクロヘ
キサンカルボン酸が得られる。〔（ｒ）ｇ’−　２２．
６゜　（Ｃ−１エタノール）、融点１４２゜Ｃ４３この（−）一カルボン酸を酸クロライドに導き、４−ア
ミノピリジンと縮合させ、処理すると、（）−トランス
−４−（１−ペンジルオキシカルボキサミドプ口ビル）
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・
塩酸塩・１水和物が得られる。〔α］ｉｉ’＝　　１８
．５゜　（ｃ＝１，エタノール）、融点２０８゜Ｃ実施例１５実施例１１と同様に、（＋）−１−ランスー４（１−ペ
ンジルオキシ力ルポキサミドプ口ビル）Ｌ−（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン・塩酸塩・１水和物
を、常圧下に、水素と接触還元を行ない、処理すると、
（＋）−｝ランス４−（１−アミノブ口ピルｌ１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・
１水和物が得られる。〔α）　ｇ５＝　＋４．　ｅ゜　
（ｃ一１，エタノール）、融点２３８゜Ｃ（分解）実施
例１６実施例１１と同様に、（一）−トランス−４（１−ペン
ジルオキシカルボキサミドブ口ピル）４４＝１−（４−ピリジルカルハモイル）シクロヘキサン・
塩酸塩・１水和物を、常圧下に、水素と接触還元を行な
い、処理すると、（−）一トランス４−（１−アミノプ
口ビル）−１−　（４−ピリジル力ルバモイル）シクロ
ヘキサン・２塩ｉ１・１水和物が得られる。〔α）Ｐ＝
　　４．４゜　（ｃ一１　エタノール）、融点２３５゜
Ｃ（分解）実施例１７トランス−４−　（１−ペンジルオキシカルボキサミド
エチル）−１−シクロヘキサンカルボン酸を、Ｉ，−　
（一）一α−フェネチルアミンを用いて光学分割を行な
うと、（−）一｝ランスー４−（１ベンジルオキシカル
ボキサミドエチル）−１＝シクロヘキサンカルボン酸が
得られる。〔α〕６３＝−４．　７゜　（　ｃ　＝　０
．　１　．エタノール）この（−）一カルボン酸を常法
により酸クロライドに導き、実施例１と同様にして、４
−アミノビリジンと縮合させ、処理すると、（−）−ト
ランス−４−（１−ペンジルオキシカルボキサミドエチ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ンが得られる。〔α）Ｍ３−８．４゜　（ｃ　＝　０．
　４　，エタノール）、融点１９２゜Ｃ実施例１８トランス−４−（１−ペンジルオキシカルポキサミドエ
チル）−１−シクロヘキサンカルボン酸を、Ｌ−　（＋
）一α−フェネチルアミンを用いて光学分割を行なうと
、（＋）−トランス−４−（ｌベンジルオキシカルボキ
サミドエチル）−１シクロヘキサンカルボン酸が得られ
る。〔α〕ｐ＝　＋　４．　５゜　（　ｃ　＝　０．　
５　，エタノール）この（＋）一カルボン酸を常法によ
り酸クロライドに導き、実施例１と同様にして、４−ア
ミノピリジンと縮合させ、処理すると、（＋）−トラン
ス−４−（１−ペンジルオキシカルボキサミドエチル）
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンが
得られる。〔α）Ｍ３−＋８．１’　　（ｃ−１，エタ
ノール）、融点１９０゜Ｃ実施例１９実施例１１と同様に（＋）−｝ランス−４−（１−ヘン
ジルオキシカルポキサミドエチル）一１（４−ピリジル
力ルバモイル）シクロヘキザンを常圧下に、水素と接触
還元を行ない、処理すると（＋）−トランス−４−（１
−アミノエヂノレ）１−　（４−ピリジル力ルハモイル
）シクロヘキサン・２塩酸塩・２水和物が得られる。（
α〕６３＝　＋　４．　６゜　（ｃ＝１，メタノール）
、融点２７６’ｃ　（分解）実施例２０実施例１１と同様に（−）−トランス−４−（１−ペン
ジルオキシカルボキザミドエチル）−１（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサンを常圧下に、水素と接触
還元を行ない、処理すると（一）−トランス−４−（１
−アミノエチル）１−　（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン・２塩酸塩・２水和物が得られる。〔α
〕６３＝　−　４．　９°　（　ｃ　＝　０．　７　．
メタノール）、融点２７９’Ｃ　（分解）上記実施例のいずれかの方法を用いて、以下の化合物が
得られる。

（］）トランス−４−（４−クロロヘンゾイル）ア４７ミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン・シュウ酸塩・２水和物、融点２０４’Ｃ　（
分解）（２）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩、融点２４
５゜Ｃ（分解）（３）トランス−４−ヘンジルオキシ力ルポキサミドメ
チル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン、融点１３３〜１３７゜Ｃ（４）トランス−４−メチ
ルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シ
クロヘキサン・２シュウ酸塩、融点２１１〜２１２゜Ｃ
（分解）（５）トランス−４−（２−フエニルエチル）
アミノメチル−１−（４−ピリジルカルハモイル）シク
ロヘキサン（６）トランス−４−（Ｎ−アセチルーＮ−メチルアミ
ン）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン（７）トランス−４−シクロへキシルカルポニルアミノ
メチル−１−（４−ピリジル力ルバモイル）４８シク口ヘキサン（８）トランス−４−へキシルアミノメチル−１（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（９）トランス
−４−ジエチルアミノメチル−１（４−ピリジル力ルハ
モイル）シクロヘキサン（１０）　｝ランスー４−（４
−ヘンジルー１−ピベラジニル）メチル−１−（４−ピ
リジル力ルバモイル）シクロヘキサン（１１）　｝ランスー４−（１−ピペラジニル）メチル
１−（４−ピリジルカルバモイル〕シクロヘキサン（１２）　｝ランスー４−モルホリノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（１３）トラ
ンス−４−チオモルホリノメチル−１（４−ピリジルカ
ルバモイル）シクロヘキサン（１４）　｝ランスー４−
グアニジノメチル−１−（４ピリジルカルバモイル）シ
クロヘキサン（１５）　｝ランスー４−（１−ヘンジル
−４−ビペリジニル）アミノメチル−１−（４−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン（１６）　トランス−４−（２−ニトロフエニル）アミ
ノメチル−１（４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘキ
サン（１７）　｝ランスー４−（２−アミノフエニル）アミ
ノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン（１８）　ｈランスー４−ブチルアミノメチルーｌ一（
４ビリジル力ルバモイル）シクロヘキサン（１９）　｝
ランスー４−シクロベンチルアミノメチル１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン（２０）　｝ランスー４−（Ｎ−ヘンジルーＮ−メチル
アミノ）メチル−１−（４−ピリジル力ルバモイル）シ
クロヘキサン・２シュウ酸塩・１水和物、融点２０６〜
２０８゜Ｃ（分解）（２１）　｝ランスー．４−（４−メチルシクロヘキシ
ル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン（２２）　｝ランスー４−　（２−メチルシクロヘキシ
ル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン（２３）トランス−４−（１−ベンジル−４−ビベリジ
リデン）アミノメチルーｌ−（４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン（２４）　｝ランスー４−（４−ビペリジル）アミノメ
チル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン（２５）　｝ランスー４−（４−フルオロベンゾイル）
アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン（２６）　｝ランスーｉ　（１−　（３．４−ジメトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕アミノメチル１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（２７）　トランス−４−（Ｎ−ベンジルーＮ一エチル
アミノ）メチル−１−（４−ピリジル力ルバモイル）シ
クロヘキサン（２８）　ｌ−ランスー４−エチルアミノメチル−（４
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（２９）　トラ
ンス−４−アミノメチル−１−（３−ピ５１リジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩、融点
２５０゜Ｃ（分解）（３０）　｝ランスー４−アミノメチル−１−１（３ベ
ンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘ
キサン（３１）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３ヒド
ロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
・２塩酸塩・１水和物、融点１９５〜２００゜Ｃ（３２）　ｌ−ランスー４−ペンジルオキシカルボキサ
ミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン、融点１８０〜１８３゜Ｃ（３３）　Ｉ−ラン
スー４−ペンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔
（３−ペンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕
シクロヘキサン、融点１９２〜１９５゜Ｃ（３４）　｝ランスー４−フタルイミドメチル−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・塩酸塩・
１水和物、融点２４６〜２４８゜Ｃ（３５）　｝　ラン
スー４−ペンジルオキシカルボキサミ５２ドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン、融点１８５〜１９０”ｃ　（分解
）（３６）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチ
ル−４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘキサン・２塩
酸塩、融点２８５〜２８７゜Ｃ（分解）（３７）４−（
｝ランスー４−ペンジルオキシカルボキサミドメチルシ
クロヘキシルカルボニル）アミノ−２．６−ジメチルピ
リジン−Ｎ−オキシド、融点１８０〜１８３“Ｃ（分解
）（３８）４−（｝ランスー４−アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）アミノ−２．６−ジメチルピリジン−
Ｎ−オキシド・２臭化水素酸塩、融点２７８〜２８０゜
Ｃ（分解）（３９）　トランス−４−アミノメチル−１−（２−メ
チル−４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘキサン・２
塩酸塩・１水和物、融点２６５〜２６８゜Ｃ（分解）（４０）　Ｉ−ランスー４−（１−ペンジルオキシカル
ボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル
）シクロヘキサン・１塩酸塩・１水和物、融点１９８〜
２００’Ｃ（分解）（４１）　ｌ−ランスー４−アミノメチル−トランス−
２メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン（４２）　｝ランスー４−アミノメチル−トランス−３
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（４３）　｝ランスー４−アミノメチル−シス−３−メ
チル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン（４４）　トランス−４−アミノメチルーシスー４−メ
チル−１−（４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘキサ
ン（４５）　｝ランスー４−（１−アミノ−ｌ−メチルエ
チル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン・２塩酸塩・１水和物、融点３１３〜３１５’ｃ（
分解）対応する２塩酸塩、融点３１０″Ｃ（分解）対応する２
臭化水素酸塩、融点２７１゜Ｃ（分解）（４６）　｝ラ
ンスー４−（２−アミノエチル）−１（４−ピリジル力
ルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩，融点２６０〜
２６３゜Ｃ（分解）（４７）　｝ランスー４−アミノメ
チル−シス−２〜エチル−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘギサン（４Ｂ）　｝ランスー４−（２−−アミノプロピル）−
１（４−ピリジルカルハモイル）シクロヘキサン（４９
）　｝ランスー４−（２−アミノ−１−メチルエチル）
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘギサン・
フマール酸塩・２水和物、融点１８５〜１８７゜Ｃ（分
解）（５０）　｝ランスー４−（１−アミノプ口ビル）−１
（４−ピリジル力ルハモイル）シクロヘキサン・２塩酸
塩・１水和物、融点２８６〜２８８“Ｃ（分解）（５１）｝ランスー４−アミノ−シスー２−メチル１−
（４−ピリジル力ルバモイル）シクロヘキサン（５２）　｝ランスー４−アミノメチルートランスー１
５５メチル−１−（４−ピリジル力ルハモイル）シクロヘキ
ザン・２塩酸塩・２水和物、融点１６５〜１７０゜Ｃ（
分解）（５３）　｝ランスー４−ベンジルアミノメチルーシス
２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン・２シュウ酸塩・３／２水和物、融点１９０゜
Ｃ（分解）（５４）　｝ランスー４−（１−ペンジルオキシ力ルポ
キサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジル力
ルハモイル）シクロヘキサン・ｊｌ［、融点２１０゜Ｃ
（分解）対応する２水和物、融点１５４〜】５５゜Ｃ（５５）　
｝ランスー４−ペンジルオキシ力ルポキサミドメチル−
１−（Ｎ−メチル−４−ピリジル力ルバモイル）シクロ
ヘキサン・シュウ酸塩・ｌ水和物、融点１３２゜Ｃ（分
解）（５６）　｝ランスー４−で１−アセタミド−１−メチ
ルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン・２水和物、融点２５０〜２５３℃ ５６製剤処方例本発明化合物　　　　　　　　　１０．０■乳糖　　　
　　　　　　　　　　　５０．０■トウモロコシデンブ
ン　　　　　２　０．　０　ｍｇ結晶セルロース　　　
　　　　　２　９．　７　ｍｇポリビニルビロリドンＫ
３０　　　　５．Ｏｍｇタルク　　　　　　　　　　　
　　５．　Ｏ　ｍｇスーア１ン　マグネシウム　　　　
０．３１２０．０■ 本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶
セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液
を用いて練合し、２０メソシュの篩を通して造粒する。

５０゜Ｃで２時間乾燥したのち、２４メッシュの篩を通
し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
直径７肛の杵を用いて、１錠１２０■の錠剤を製する。

平成２年２月１５日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なって水
素、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数２〜５個のア
ルカノイル、ホルミル、炭素数１〜４個のアルコキシ−
カルボニル、アミジノ、または、環上に置換基を有して
いてもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル、炭素数３
〜７個のシクロアルキル−カルボニル、フェニル、フェ
ニルアルキル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアル
コキシカルボニル、ベンジリデン、ピリジルカルボニル
、ピペリジル、ピロリジリデンもしくはピペリジリデン
を示すか、または、Ｒ＾１、Ｒ＾２は結合している窒素
原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基
を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい５〜６
員環を形成する基または結合している窒素原子とともに
フタルイミドを形成する基を示し、Ｒ＾３は水素、炭素
数１〜４個のアルキルを示し、Ｒ＾４は水素、炭素数１
〜４個のアルキルを示し、Ｒ＾５は水素、水酸基、炭素
数１〜４個のアルキル、フェニルアルコキシを示し、Ｒ
＾６は水素、炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ａは単
結合、炭素数１〜５個の直鎖アルキレンまたは炭素数１
〜４個のアルキルで置換されたアルキレンを示し、ｎは
０または１を示す。〕により表わされるトランス−４−アミノ（アルキル）−
１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物、その
光学異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩。
（２）Ｒ＾１およびＲ＾２がともに水素である請求項（
１）記載の化合物、その光学異性体およびその製薬上許
容されうる酸付加塩。
（３）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン、トランス−４−アミ
ノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン、トランス−４−アミノ
メチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバ
モイル）シクロヘキサン、トランス−４−（１−アミノ
エチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン、トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン、トランス−４−ア
ミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン、トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−
ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキ
サン、トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル
−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、４−（
トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル
）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド、
トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、トランス−４
−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキサン、トランス−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル
）シクロヘキサン、トランス−４−（１−アミノプロピ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン、（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（
−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−
トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン、（−）−トランス
−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサンおよびその製薬上許容されう
る酸付加塩から選ばれる請求項（１）記載の化合物。
（４）請求項（１）記載の化合物の治療上の有効量と、
製薬上許容されうる担体からなる循環器系疾患予防・治
療用医薬組成物。