JPH03218379A - 新規なモルヒネ誘導体 - Google Patents
新規なモルヒネ誘導体Info
- Publication number
- JPH03218379A JPH03218379A JP2304548A JP30454890A JPH03218379A JP H03218379 A JPH03218379 A JP H03218379A JP 2304548 A JP2304548 A JP 2304548A JP 30454890 A JP30454890 A JP 30454890A JP H03218379 A JPH03218379 A JP H03218379A
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- Japan
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- compound
- cyclopropylmethylnormorphine
- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式（工）：
（１）
（式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または低級アル
カノイル基を、Ｒ２は水素原子、低級アルキルチオ基、
アリール基、低級アルコキシカルボニルアルキル基また
は低級アルキル基をＮＲ３は低級ンクロアルキルメチル
基を示す。
カノイル基を、Ｒ２は水素原子、低級アルキルチオ基、
アリール基、低級アルコキシカルボニルアルキル基また
は低級アルキル基をＮＲ３は低級ンクロアルキルメチル
基を示す。
）で表される新規な６β−チオモルヒネ誘導体に関する
。
。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、鎮痛作用が強く、麻
薬拮抗作用を存し、しかも薬物依存性が極めて低いとい
う特性を有しており、非麻薬性が期待される強力な鎮痛
剤等の医薬として有力な物質である。
薬拮抗作用を存し、しかも薬物依存性が極めて低いとい
う特性を有しており、非麻薬性が期待される強力な鎮痛
剤等の医薬として有力な物質である。
〔従来の技術Ｏ発明が解決しようきする問題点〕モルヒ
ネは、アヘンアルカロイドの主成分として知られている
化合物であり、麻酔剤、鎮痛剤等の医薬品として多用さ
れているが、薬物の依存性があり、モルヒネ中毒を起こ
しやすいという問題点を有している。
ネは、アヘンアルカロイドの主成分として知られている
化合物であり、麻酔剤、鎮痛剤等の医薬品として多用さ
れているが、薬物の依存性があり、モルヒネ中毒を起こ
しやすいという問題点を有している。
又、本発明の化合物と同様に麻酔拮抗作用のあることが
知られている式（■）： で表されるナロキソンは鎮痛作用が弱く、鎮痛剤として
は、あまり適しているとは言えない。
知られている式（■）： で表されるナロキソンは鎮痛作用が弱く、鎮痛剤として
は、あまり適しているとは言えない。
従って、鎮痛作用が強く、麻薬拮抗作用を有し、しかも
薬物依存性の少ない薬物の出現が望まれていた。
薬物依存性の少ない薬物の出現が望まれていた。
本発明者らは、これらの問題を解決すべ《鋭意研究を重
ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物がモルヒネよ
りも優れた鎮痛活性を示し、かつ麻薬拮抗作用を有し、
さらには経口投与においても医薬として優れた作用を示
すを見出し、本発明に至った。
ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物がモルヒネよ
りも優れた鎮痛活性を示し、かつ麻薬拮抗作用を有し、
さらには経口投与においても医薬として優れた作用を示
すを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規な６β
−チオモルヒネ誘導体を提供するものである。
−チオモルヒネ誘導体を提供するものである。
本発明の６β−チオモルヒネ誘導体は例えば以下に式示
するようにして得られる。すなわち、式（ＩＩＩ）で示
されるノルモルヒネからＧａｔｅｓおよびＭｏｎｔｚｋ
ａの方法ＣＭ．Ｇａｔｅｓ， Ｔ．Ａ．閾ｏｎｔｚｋａ
；Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｗ．， ７， １２７． １９
［ｉ４ ］に従って、式（−４ー ■）で示されるシクロアルキルメチルノルモルヒネを得
て、次にこれを常法によりジトシレート体（一般式（■
））とし、これにＲｓＳＸ（Ｒ５は低級アルキル基、低
級アルキルチオ基、アリール基、低級アルコキシ力ルポ
ニルアルキル基又は水素原子を、Ｘはアルカリ金属を示
す。
するようにして得られる。すなわち、式（ＩＩＩ）で示
されるノルモルヒネからＧａｔｅｓおよびＭｏｎｔｚｋ
ａの方法ＣＭ．Ｇａｔｅｓ， Ｔ．Ａ．閾ｏｎｔｚｋａ
；Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｗ．， ７， １２７． １９
［ｉ４ ］に従って、式（−４ー ■）で示されるシクロアルキルメチルノルモルヒネを得
て、次にこれを常法によりジトシレート体（一般式（■
））とし、これにＲｓＳＸ（Ｒ５は低級アルキル基、低
級アルキルチオ基、アリール基、低級アルコキシ力ルポ
ニルアルキル基又は水素原子を、Ｘはアルカリ金属を示
す。
）で表される化合物を反応させることにより、一般式（
■）で示される化合物を得て、さらに加水分解して必要
に応じて３位を常法によりアシル化もしくはアルキル化
することにより得られる。
■）で示される化合物を得て、さらに加水分解して必要
に応じて３位を常法によりアシル化もしくはアルキル化
することにより得られる。
尚、本発明化合物のＲｌ中の低級アルカノイル基として
は炭素数２〜７のものがあげられ、好まし《は、例えば
アセチル基、プロピオニル基があげられる。Ｒ２中の低
級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６のものがあげ
られ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基があげら
れる。アリール基としては、好ましくはフェニル基、置
換フェニル基があげられ、低級アルコキシ力ルポニルア
ルキル基としては、好ましく−５− はエトキシ力ルポニルエチル，メトキシカルポニルエチ
ル等があげられる。Ｒ１およびＲ２中の低級アルキル基
としては炭素数１〜６のものがあげられ、好ましくは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基があげられ
る。またＲ３中の低級シクロアルキルメチル基としては
、好ましくは、シクロプロピルメチル基、シクロブチル
メチル基等があげられる。
は炭素数２〜７のものがあげられ、好まし《は、例えば
アセチル基、プロピオニル基があげられる。Ｒ２中の低
級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６のものがあげ
られ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基があげら
れる。アリール基としては、好ましくはフェニル基、置
換フェニル基があげられ、低級アルコキシ力ルポニルア
ルキル基としては、好ましく−５− はエトキシ力ルポニルエチル，メトキシカルポニルエチ
ル等があげられる。Ｒ１およびＲ２中の低級アルキル基
としては炭素数１〜６のものがあげられ、好ましくは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基があげられ
る。またＲ３中の低級シクロアルキルメチル基としては
、好ましくは、シクロプロピルメチル基、シクロブチル
メチル基等があげられる。
（ＩＩ１）
（ＩＶ）
（■）
−６
（式中Ｒ４は低級シクロアルキル基をＮＲＢは低級アル
カノイル基または低級アルキル基ヲ、ＴＳはトンル基を
ＮＲ５及びＸは前記と同一のものを示す。） 又、一般式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて酸
付加塩にすることができる。酸付加塩類の酸としては、
医療用途に使用する場合には医療上許容しうる酸付加用
の酸であれば特に制限はない。具体的には、クエン酸，
フマル酸，マレイン酸，酒石酸等の有機酸、又は塩酸，
臭化水素酸，硝酸，硫酸等の鉱酸を例示することができ
る。
カノイル基または低級アルキル基ヲ、ＴＳはトンル基を
ＮＲ５及びＸは前記と同一のものを示す。） 又、一般式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて酸
付加塩にすることができる。酸付加塩類の酸としては、
医療用途に使用する場合には医療上許容しうる酸付加用
の酸であれば特に制限はない。具体的には、クエン酸，
フマル酸，マレイン酸，酒石酸等の有機酸、又は塩酸，
臭化水素酸，硝酸，硫酸等の鉱酸を例示することができ
る。
本発明の化合物は、後記実験例に示すようにマウスによ
る実験で、その鎮痛効果を調べた結果、対照のモルヒネ
及びペンタゾシンに比べて強い鎮痛活性を示した。又、
経口投与における鎮痛効果も優れており、鎮痛剤等の医
薬として優れていることを示した。
る実験で、その鎮痛効果を調べた結果、対照のモルヒネ
及びペンタゾシンに比べて強い鎮痛活性を示した。又、
経口投与における鎮痛効果も優れており、鎮痛剤等の医
薬として優れていることを示した。
本発明の化合物の特に好ましい様態としては、以下の化
合物があげられる。
合物があげられる。
これらの化合物は特に鎮痛剤等の医薬として優れている
。
。
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
実施例１
常法によるシクロプロビルメチルノルモルヒネのトシル
化より得られたシクロプロピルメチルノルモルヒネ−３
．６−ジトシレート３．０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に１
５％メチルメルカブタンナトリウム塩水溶液４ｍｌを加
え、室温にて３時間撹伴する。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、飽和炭酸
水素ナ｝ ＩＪウム水溶液，水，飽和食塩水にて洗い、
無水硫酸ナ｝ ＩＪウムで脱水後、溶媒を留去し、シリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、６βメチルチオ
ーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ−３−トシレ
ー｝２．０ｇを得る。このトシレート２．０ｇを０．２
Ｎ水酸化カリウムーエタノールにて加水分解し、その後
塩酸塩として、６β−メチルチオーＮ−シクロプロピル
ノルモルヒネ塩酸塩１．５ｇを得る。
化より得られたシクロプロピルメチルノルモルヒネ−３
．６−ジトシレート３．０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に１
５％メチルメルカブタンナトリウム塩水溶液４ｍｌを加
え、室温にて３時間撹伴する。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、飽和炭酸
水素ナ｝ ＩＪウム水溶液，水，飽和食塩水にて洗い、
無水硫酸ナ｝ ＩＪウムで脱水後、溶媒を留去し、シリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、６βメチルチオ
ーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ−３−トシレ
ー｝２．０ｇを得る。このトシレート２．０ｇを０．２
Ｎ水酸化カリウムーエタノールにて加水分解し、その後
塩酸塩として、６β−メチルチオーＮ−シクロプロピル
ノルモルヒネ塩酸塩１．５ｇを得る。
融点＝１８４〜６℃
比旋光度〔α）Ｄ ＝−２４０．０°
（Ｃ＝０．１９０．ＭｅＯＨ）
実施例２
−９−
実施例１により得られる６βメチルチオーＮ−シクロプ
ロピルメチルノルモルヒネ１．５ｇを無水酢酸中でアセ
チル化し、その反応液にエーテルを加え塩化水素ガスを
吹き込むことにより、３−アセチルー６β−メチルチオ
ーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ塩酸塩を定量
的に得ることができる。
ロピルメチルノルモルヒネ１．５ｇを無水酢酸中でアセ
チル化し、その反応液にエーテルを加え塩化水素ガスを
吹き込むことにより、３−アセチルー６β−メチルチオ
ーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ塩酸塩を定量
的に得ることができる。
融点：２１０〜５℃
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３ Ｓ ＠ＨＣ ｌ●Ｈ
２０分子量４５１．９９８） ＣＨＮ 理論値（％） ：Ｇ１．１２ Ｂ．８９ ３．
１０実施値（％）ｌ０．８２ Ｂ．７２ ３．
０８実施例３ 油分を除いた水素化ナトリウム２００■のＤＭＦ２ｍｌ
溶液に窒素気流下、０℃でプロピルメルカブタン０．４
１を加え、室温にて３０分撹伴後、Ｎ−シクロプロピル
メチルノルモルヒネ−１０− −３，６−ジトンレート１．５ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を
滴下する。１時間室温にて攪伴後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液は飽
和炭酸水素ナ｝ ＩＪウム水溶液，水，飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムて脱水し、溶媒を留去する。
２０分子量４５１．９９８） ＣＨＮ 理論値（％） ：Ｇ１．１２ Ｂ．８９ ３．
１０実施値（％）ｌ０．８２ Ｂ．７２ ３．
０８実施例３ 油分を除いた水素化ナトリウム２００■のＤＭＦ２ｍｌ
溶液に窒素気流下、０℃でプロピルメルカブタン０．４
１を加え、室温にて３０分撹伴後、Ｎ−シクロプロピル
メチルノルモルヒネ−１０− −３，６−ジトンレート１．５ｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液を
滴下する。１時間室温にて攪伴後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液は飽
和炭酸水素ナ｝ ＩＪウム水溶液，水，飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムて脱水し、溶媒を留去する。
残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％メタノ
ールークロロホルム）で精製し、６β−プロピルチオー
Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ−３−トシレー
ト７ ２ ０ ｍｇを得る。以下実施例１及び２同様に
処理し、３−アセチルー６βプロピルチオーＮ−ンクロ
プロピルノルモルヒネ塩酸塩を得た。
ールークロロホルム）で精製し、６β−プロピルチオー
Ｎ−シクロプロピルメチルノルモルヒネ−３−トシレー
ト７ ２ ０ ｍｇを得る。以下実施例１及び２同様に
処理し、３−アセチルー６βプロピルチオーＮ−ンクロ
プロピルノルモルヒネ塩酸塩を得た。
融点＝２２５〜８゜Ｃ
元素分析値（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ３ Ｓ−ＨＣ １分子量
４Ｅ３２．０５２） ＣＨＮ 理論値（％） ： Ｂ４．！３９ Ｂ．９８
３．０３実測値（％） ： Ｅｉ４．７５ １１ｉ
．９９ ２．９８実施例４ ーシクロプロピルメチルー −ジデハ１７−シク口
プロピルメチル−７．８−ジデハイド口−４， ５α一
エポキシ−３−メトキシモルフィナン−６α−オールを
出発原料として実施例１と同様に処理して得ることがで
きる。
４Ｅ３２．０５２） ＣＨＮ 理論値（％） ： Ｂ４．！３９ Ｂ．９８
３．０３実測値（％） ： Ｅｉ４．７５ １１ｉ
．９９ ２．９８実施例４ ーシクロプロピルメチルー −ジデハ１７−シク口
プロピルメチル−７．８−ジデハイド口−４， ５α一
エポキシ−３−メトキシモルフィナン−６α−オールを
出発原料として実施例１と同様に処理して得ることがで
きる。
比旋光度〔α）Ｄ＝−２６３．４４゜
（Ｃ＝０．１８６，ＭｅＯＨ）
実施例５
３−アセチルー６β−アセチルチオーＮ−シクロプロピ
ルメチルノルモルヒネ１．０ｇを、メチルメルカブタン
のエタノール溶液５ｉ＋１を含む０．２Ｎ●水酸化カリ
ウムーエタノール溶液４０＋１に加え、室温にて３０分
間処理することにより、メチルジスルフィド体を得る。
ルメチルノルモルヒネ１．０ｇを、メチルメルカブタン
のエタノール溶液５ｉ＋１を含む０．２Ｎ●水酸化カリ
ウムーエタノール溶液４０＋１に加え、室温にて３０分
間処理することにより、メチルジスルフィド体を得る。
以下、実施例２と同様に処理することにより、３−アセ
チルー６β−メチルジチオーＮ−シクロプロピルメチル
ノルモルヒネ塩酸塩を得る。
チルー６β−メチルジチオーＮ−シクロプロピルメチル
ノルモルヒネ塩酸塩を得る。
融点：２１５〜７℃
実施例６
プロピルメルカブタンの代わりに、チオフェノールを用
いて、実施例３と同様にして、３ーアセチルー６β−フ
ェニルチオーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネの
塩酸塩を得る。
いて、実施例３と同様にして、３ーアセチルー６β−フ
ェニルチオーＮ−シクロプロピルメチルノルモルヒネの
塩酸塩を得る。
融点：２４０〜５℃
実施例７
プロピルメルカブタンの代わりに、イソブチルメル力ブ
タンを用いて、実施例３と同様にして、３−アセチルー
６β−イソブチルチオーＮーシクロプロピルメチルノル
モルヒネの塩酸塩を得る。
タンを用いて、実施例３と同様にして、３−アセチルー
６β−イソブチルチオーＮーシクロプロピルメチルノル
モルヒネの塩酸塩を得る。
融点＝２１４〜５℃
比旋光度〔α：ｌＤ＝−２５１．９２゜−１３−
（Ｃ＝０． １５６，ＭｅＯＨ）
実施例８
実施例３と同様にして、β−メルカプトプロピオン酸エ
チルエステルより得られるものをエステル化すると、３
−アセチルー６β一エトキシ力ルポニルエチルチオーＮ
−シクロプロピルメチルノルモルヒネの塩酸塩を得る。
チルエステルより得られるものをエステル化すると、３
−アセチルー６β一エトキシ力ルポニルエチルチオーＮ
−シクロプロピルメチルノルモルヒネの塩酸塩を得る。
融点：１９２〜４℃
実験例１
ライジン に
５週齢のマウス（Ｓｌｃ：ｄｄｙ，雄性）、１郡７匹を
用いて、本発明化合物，塩酸モルヒネ及びペンタゾシン
をそれぞれ皮下投与して、３０分後に０．６％酢酸をマ
ウス１０ｇあたり０．１１を腹腔内投与し、１０分後に
ライジング数を１０分間測定した。そのＥＤｓＯ値を第
１表に示した。〔酢酸ライジング法は、Ｒ．Ｋｏｓｔｅ
ｒ．−１４一 Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｅ．Ｉ．Ｄｅｂｅｅｒ； Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ．］８，４＋２ ｌ ９５９参照〕 実験例２ −によ ５週齢のマウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ，雄性）、１郡７匹を
用いて、本発明化合物及び塩酸モルヒネをそれぞれ経口
投与して、６０分後に０．７５％酢酸をマウス１０ｇあ
たり０．１１を腹腔内投与し、１０分後にライジング数
を１０分間測定した。そのＥＤＳＯ値を第２表に示す。
用いて、本発明化合物，塩酸モルヒネ及びペンタゾシン
をそれぞれ皮下投与して、３０分後に０．６％酢酸をマ
ウス１０ｇあたり０．１１を腹腔内投与し、１０分後に
ライジング数を１０分間測定した。そのＥＤｓＯ値を第
１表に示した。〔酢酸ライジング法は、Ｒ．Ｋｏｓｔｅ
ｒ．−１４一 Ｍ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｅ．Ｉ．Ｄｅｂｅｅｒ； Ｆｅｄ． Ｐｒｏｃ．］８，４＋２ ｌ ９５９参照〕 実験例２ −によ ５週齢のマウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ，雄性）、１郡７匹を
用いて、本発明化合物及び塩酸モルヒネをそれぞれ経口
投与して、６０分後に０．７５％酢酸をマウス１０ｇあ
たり０．１１を腹腔内投与し、１０分後にライジング数
を１０分間測定した。そのＥＤＳＯ値を第２表に示す。
第２表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルカノイル基を、Ｒ＿２は水素原子、低級アルキルチオ
基、アリール基、低級アルコキシカルボニルアルキル基
または低級アルキル基を、Ｒ＿３は低級シクロアルキル
メチル基を示す。 ）で表される化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加
塩。 ２）式▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容
しうる酸付加塩。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容
しうる酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2304548A JPH03218379A (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-09 | 新規なモルヒネ誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29438189 | 1989-11-13 | ||
| JP1-294381 | 1989-11-13 | ||
| JP2304548A JPH03218379A (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-09 | 新規なモルヒネ誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218379A true JPH03218379A (ja) | 1991-09-25 |
Family
ID=26559804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2304548A Pending JPH03218379A (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-09 | 新規なモルヒネ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03218379A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002080918A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-17 | Toray Industries, Inc. | Remedial or prophylactic agent for frequent urination or urinary incontinence |
| JP2008501036A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ヒューマン バイオモレキュラル リサーチ インスティテュート | 代謝安定性鎮痛薬、疼痛薬物療法及び他の物質の合成 |
-
1990
- 1990-11-09 JP JP2304548A patent/JPH03218379A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002080918A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-17 | Toray Industries, Inc. | Remedial or prophylactic agent for frequent urination or urinary incontinence |
| JP2008501036A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ヒューマン バイオモレキュラル リサーチ インスティテュート | 代謝安定性鎮痛薬、疼痛薬物療法及び他の物質の合成 |
| EP1758452A4 (en) * | 2004-05-28 | 2009-08-05 | Human Biomolecular Res Inst | SYNTHESIS OF METABOLIC STABLE ANALGETICS, DISEASES OF MEDICAMENTS AND OTHER ACTIVE SUBSTANCES |
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