JPH03218392A - オキセタノシン類のリン酸エステル、その用途およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明のオキセタノシン類のリン酸エステルはＲＮＡウ
イルス（例えばＨＩＶ　（　Ｈｕｍａｘ　Ｉｍｍｕｎｏ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ）　）のリバースト
ランスクリプターゼ（　Ｒｅｒｉｅｒｓｅ　’Ｉ’ｒａ
ｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，　ＲＴａｓｅ　）阻害活性や抗
ＲＮＡウイルス活性例えばＨＩＶ，　ｎｏｎＡ　ｎｏｎ
Ｂ肝炎ウィルス活性や抗Ｉ）ＮＡウイルス活性例えば抗
Ｂ型肝炎ウイルス活性、抗サイトメガロウイルス活性、
抗水痘帯状庖疹ウィルスなどの抗ウイルス作用を示し、
ＨＩＶの治療薬、ウイルス性肝炎治療薬、抗サイトメガ
ロウイルス剤、抗水痘帯状庖疹ウイルス剤などの抗ウイ
ルス剤として有用） である。

〔課題を解決するための手段〕

そこで発明者らは種々の研究の結果、一般式Ｂ Ｃ式中Ｒ１はリン酸エステル残基、Ｂはプリン塩基残基
、ＸはＨ，ＯＨ又はＣＨ２０Ｈを示す。）で表わされる
オキセタノシン類のリン酸エステルが、ＨＩＶのリバー
ストランスクリプターゼ阻害活性、抗ＨＩＶ活性やＤＮ
ＡウイルスのＤＮＡポリメレース阻害活性、抗ＤＮＡウ
イルス活性を有することを見い出し本発明を完成した。

本発明におけるリン酸エステル残基としてはあげられる
。

またプリン塩基の残基としては、下記式のプリン骨格の
９位においてオキセタン環に結合し５ ているプリン誘導体の残基で、例えばアデニン残基、グ
アニン残基、キサンチン残基、ヒボキサンチン残基、２
，６−ジアミノプリン残基などをあげることができる。

本発明の一般式ＣＩ）の化合物の具体例を示すと第１表
の通りである。

なお表および以後の式中における略号は次の通りである
。

表 １ 本発明における一般式（Ｉ）の化合物は次のよう にして得ることができる。

Ｒ 〔式中ＸはＨ， ０−ｐ：＋又は Ｃ　Ｈ２ ０−Ｐ３ （Ｐ３は 保護基） Ｂはブリ ン塩基の残基〕 で示されるオキセタノシン類に、 下記一般式 助−０−Ｐ＝０ １ ０ １’｛ｃ （式中Ｒａ，ＲｂおよびＲＣは水素原子または低級アル
キル基を示す。） で示される低級アルキルリン酸の存在下にオキシ塩化リ
ンを反応させ、Ｘが−０−Ｐ３又は−ＣＨ２一〇−Ｐ３
のときは次いで保護基を除去することにより、 Ｒ （式中ＸはＨ，　ＯＨ又はＣＨ２０Ｈ，　Ｂはプリン塩
基残基を示す。） で表わされるオキセタノシン類のモノリン酸エステルを
得ることができる。

この反応は不活性な有機溶媒中で行うこともできるが、
通常反応の際に存在させるトリ低級アルキルリン酸を溶
媒とし、約−２　０　’Ｃ〜約＝９ ５０℃好ましくは約−１０℃〜約２０℃程度で行うこと
ができる。

保護基の除去は常法によって行うことができる。このＰ
３は通常接触還元によって除去できる保護基が用いられ
るので、通常貴金属触媒を用いて接触還元によりこの保
護基を除去する。接触還元に用いる触媒は白金、Ｐｄ，
Ｐｄ−Ｃなどが使用される。接触還元は通常溶媒中で行
うのが好ましく、水、低級アルコール、低級アルキルケ
トン、低級脂肪酸などの極性溶媒が使用される。

反応温度は約００Ｃ〜溶媒の沸点（例えば約１５０℃）
程度で行えばよい。

接触還元ではずすことのできる保護としては例えばペン
ジル基（非置換又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよい。）などが使用され
る。

また場合により、Ｐ３の保護基は低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルシリルなどの保護基でもよい。これら
の保護基の場合は常法により加水分解などにより保護基
をはずすことができる。

１〇一 次にオキセタノシン類のトリリン酸エステルの製造法に
ついて述べる。

前記一般式（Ｉａ）のオキセタノシン類のモノリン酸エ
ステルに、トリアルキルアミンの存在下にカルボニルジ
イミダゾールおよびトリアルキルアンモニウムピロフォ
スフェートを反応させることにより Ｂ （式中ＸおよびＢは前記と同じ意味を示す。）で示され
るオキセタノシン類のトリリン酸エステルを得ることが
できる。

この反応は通常低級アルコール、低級アルキルケトン、
還状ケトン、低級脂肪酸などの極性溶媒中で行われる。

反応温度は通常約０℃から溶媒の沸点程度の温度（例え
ば１５０℃程度）で行われる。

一般式（Ｉａ）の化合物１モルに対して、トリ低級アル
キル（Ｃ１〜Ｃ５）アミン約１モル〜約１０モル程度、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボニルイミ
ダゾール約２モル〜約１０モルが使用される。

目的化合物の分離は通常のクロマトグラフィーなどによ
って行うことができる。

なお本発明で低級アルキル、低級アルコールなどにおけ
るアルキル基は炭素数１〜５程のものである。これらの
アルキルの例としてはメチル、エチル、プロビル、プチ
ル、ベンチルナトをあげることができる。これらは分枝
していてもよい。

本発明化合物は酸又はアルカリと塩を形成する。塩を形
成するための酸としては、例えば薬理学上許容される酸
であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ま
しい。塩を形成するアルカリとしては水酸化アルカリな
どがあげられる。゛塩を形成するには常法により通常溶
媒中で一般式（Ｉ）の化合物に、酸又はアルカリを反応
させればよい。

次に一般式（Ｉ）においてＢがアデニン残基囚である場
合の代表的な化合物の製法につき原料の一般式（社）の
化合物の製法も含め簡単に説明する。

なお下記式において、 （式中Ｐ２は保護基を示す。

） で示される基を示す。

Ｐ２ Ｐ】 水酸基の保護 （Ｒと異なった手段ではずす保護基での保護）１３ ■ 化合物歯Ｉ Ａ 化合物Ｎ２ 以下各工程を簡単に説明する。

第１工程：Ｎ（６）一保護オキセタノシン■の２ＣＨ２
　０Ｈの水酸基を何らかの保護基で選択的に保護する。

化合物の及び■の保護基（式中Ｒ又はＰ２）としてはホ
ルミルまたは置換基を有してもよい低級アルキルカルボ
ニル（置換基としてはハロゲンｉ子、低級アルコキシ、
ベンゾイルなど）例えばアセチル、クロロアセチル、ト
リクロロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、フ
ェノキシアセチル、トリチルオキシアセチルなど、また
はベンゾイルなどのアシル基、置換基を有１４ しても良い低級アルキル基例えばｔ−ブチル基などの非
置換低級アルキル−トリチルまたはモノメトキシトリチ
ルまたはジメトキシトリチル、トリメトキシトリチルな
どの低級アルコキシトリチルなどの置換又は非置換トリ
チル基などの置換低級アルキル、さらには、各種置換基
を有するシリル基、例えばトリメチルシリル、ｔブチル
ジメチルシリルまたはｔ−プチルジフエニルシリル基な
どが挙げられる。

」二記の保護基を導入するには、公知の方法により行な
うことができるが、後に保護基を脱離する際に効率より
脱離できる様な保護基を選択するのが好ましい。化合物
■と化合物■はカラムクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。

第２工程：３’−ＣＨ２０Ｈの水酸基の保護工程である
。Ｐ１がアシル基やシリル基のときは保護基として還元
などではずすことができるベンジル基、アリル基等が好
ましい。

第３丁程：保護基Ｐ１およびＰ２を除去する工程である
。Ｐ】が各種置換基を有するシリル基の場合には例えば
、テトラヒド口フラン中ｎ−テトラプチルアンモニウム
フロリドを用いることができる。

Ｐ２がアシル基の場合にはナトリウムメトキシドあるい
はアンモニア水などを用いることができる。

第４工程：リン酸化工程であるリン酸化に用いられるリ
ン酸類としてはオキシ塩化リンが使用でき通常トリ低級
アルキルリン酸の存在下にて行われる。

第５工程：　２’−ＣＨ２０Ｈの水酸基の保護基の除去
行程である。

Ｐ３の保護基がベンジル基のような還元により除去でき
るものの場合には、通常パラジウムカーボンなどを使用
する接触還元が用られる。

この工程により化合物Ｎｎｌ（モノリン酸エステル）が
得られる。

第６工程二トリリン酸エステル化の工程である。

トリリン酸エステル化はトリプチルアミンの存在下にカ
ルボニルジイミダゾールを反応させた後、トリブチルア
ンモニウムピロフオスフエートなどのトリ低級アルキル
アンモニウムビ口フォスフェートを反応させることによ
って得ることができる。

次に本発明化合物の生物汚性について説明する。

本発明の化合物は浸れた抗ウイルス作用を有１，、抗ウ
イルス剤として使用される。

抗ウイルス活性が期待されるウイルスとしては次のよう
なものがあげられる。

ＤＮＡウイルス ボックスウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス
、パポバウイルス、ヘパドトウイルス、バルボウイルス ＲＮＡウイルス ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス
、オルソミクソウイルス、アレナウィルス、レトロウイ
ルス、コロナウイル］７ ス、ブニャウイルス、トガウイルス、フラピウイルス、
カリンウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス そして、各種のウイルス性疾患、例えばヘルペス、Ｂ型
肝炎、サイトメガロウイルスによる感染症、水痘帯状庖
疹、エイズなどの治療剤として期待される。

一般式（Ｉ）においてＢがアデニン残基又はヒボギサン
残基である化合物は特にＨ　Ｉ　Ｖ　（　Ｈｎｍａｎ１
ｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　）など
のＲＮＡウイ／Ｌ／スやＤＮＡウイルスである水痘−帯
状庖疹ウイルス（　Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−　Ｚｏｓｔｅ
ｒ　Ｖｉｒｕｓ　）などの抑制作用において優れている
。

また一般式（１）において、Ｂがグアニン残基又は２−
アミノアデニン残基である化合物はＢ型肝炎ウイルス、
サイトメガロウイルス又はパルボウィルスなどのＤＮＡ
ウイルスの増殖抑制作用において優れている。

そして一般式（Ｉ）において、Ｒ１がモノリン酸エステ
ルである下記一般式 １８ （式中ＸはＨ，　ＯＨ又はＣＨ２０Ｈ，　Ｂはプリン塩
基の残基を示す。） で示されるオキセタノシン類のモノリン酸エステルはウ
イルス感染した温血動物（人を含む）次に、試験例およ
び実施例を示す。

試験例Ｉ ＨＩＶの逆転写酵素（　ＲＴａｓｅ　）活性測定法１．
　酵素標品 ＨＩ　Ｖ　（　Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉ
ｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　）持続感染株であるＭＯＬＴ−
４／ＨＴＬＶ−ｍＢ粒子をＴｒｉｔｏｎＸ−１００等で
破壊し、粗酵素（ＲＴａｓｅ）を調製した。

尚、ＰＯＩ３／　（　ｄＴ　）　，　Ｏｌｉｇｏ　（　
ｄＡ　）をテンプレイト・プライマーとして下記の反応
液を使用した。

２． 反応液組成 ５ｍｇ／ｍｌ　ＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍＡｌｂｕｍｉｎ
　　　　２，５　　ｄＩ　Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｔ緩衝液
（Ｉ）Ｈ７．８）　　　２．ＯＩ　Ｑ　ＱｍＭＤｉｔｈ
ｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ　　　　　　　２．ＯＩＭ　ＫＣ
ｔ’　　　　　　　　　　　　２．２５１　０ｍＭ　Ｐ
ｏｌｙ　（ｄＴ）　　　　　　　　１．０１５０μＭ　
ｄＡＴＰ　　　　　　　　　　４．５５　ｕｎｉｔｓ　
／ｍｌ　Ｑｌｉｇｏ　（　ｄ　Ａ　）　　　　　　４．
０１、２　５　ｍＭ　Ｍｎ　Ｃｔ２２．５１ｍＣｉ／ｍ
Ａ’　　”Ｈ−ｄＡＴＰ　　　　　　　２．２５ｌ’ｌ
’ａｓｅ　　　　　　　　　　　　１　０．０蒸留水　
　　　　　　　　　　　２７．０Ｔｏｔａｌ　　６　０
．０ ３．反応条件 ３７℃、１時間 以上の条件で得られた反応液の酸不溶性画分に取り込れ
た３Ｈ　−　ＡＭＰ量を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。

本化合物のＲＴ阻害活性を表２に示した。

表２ 本化合物のＨＩＶ 化合物ｌＶ＆１２（μＭ） ４１７ １２５ ４２．７ １２，５ ４．１７ Ｒ　Ｔａｓｅの阻害 ＲＴａｓｅ阻害■ ９８．８ ９３．０ ６９．４ ３３，９ １．０ ００ 実施例１ （化合物陥ｌ及びＩ′Ｉ！１２の合成）Ａ 化合物■および■の合成 Ｎ（６）一ベンゾイル−９−（２−デオキシー２一ヒド
ロキシメチルーβ一Ｄ一エリスロオキセタノシル）アデ
ニン（化合物の）　（　Ｐ２　＝ＣＯＣ６Ｈ５　）１２
３１１１ｇの無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液
中に、イミダゾール７０ｎ＋ｇさラニｔｅｒｔ　−　７
”チルジメチルシリルクロリド６０■の無水ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、室温で２１ ２時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残渣に水（２
０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。

硫酸マグネシウムを炉去し、減圧下溶媒を留去して淡黄
色シロップを得る。このものをシリカゲル２０ｇのカラ
ムに付し、クロロホルムーメタノール（２０：１）で溶
出する。シリカゲルＴＬＣ　Ｃ展開溶媒；クロロホルム
ーメタノール（１０：１））でｌ｛ｆ　０．　４　６付
近のフラクションを集め、減圧下溶媒を留去し、化合物
■（　Ｐ２１． ＣＯＣｓ　Ｈ５，　Ｒ　””＋　８１　−）　４　９．
　６■（３０．６％）を得る。

又、ＲｆＯ．６０付近のフラクションを集め、減圧下溶
媒を留去し、化合物の（　Ｐ２　−−ＣＯＣ６Ｈ６，　
Ｒ化合物■：　ＭＳｍ／ｚ　：　　４７０（Ｍ＋Ｈ）　
　；ＮＭＲ（　４　０　０ＭＨＺ，　ＣＤＣｔ３．　Ｔ
ＭＳ）ｐｐｍ　：　　９−２　３　（　ＩＨ，ｓ，　Ｎ
Ｈ，　　８．７８　（　ＩＨ，　　ｓ，　　８−Ｈ），
　　８．６８　（　ＩＨ，ｓ，　　２−Ｈ），　　８．
０　３　（　２Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．５Ｈｚ，　　
ｐｈ　），８．５０　〜８．６３　（　３Ｈ，　ｍ，　
　Ｐｈ　），　　６．６０　（　ＩＨ，　　ｄ，−２２
＝ ＯＳｉ　＋）， 一 ｐ ３．８　１　（　１　１−Ｉ，　　ｄｄ，Ｊ １　１．　７　Ｈｚ，　２．　８　Ｈｚ，（　３Ｈ，　
ｓ，　逮ｉ＋），　０．１　２　（　３Ｈ，　ｓ，　一
＆ｉ＋）ｌ１ 化合物■：　ＭＳｍ／ｚ　：　４　７　０　（　Ｍ＋Ｈ
　）＋；　ＮＭＲ（４００ＨＨｚ，ＣＤＣｔａ，ＴＭＳ
）ｐｐｍ：９３４．（ＩＨ，　ｓ，ＮＨ），　　８．７
９　（　ＩＨ，　　ｓ，　８−Ｈ），　　８．３４　（
ＩＨ，　　ｓ，２−Ｈ），　　８．３　５　（　２Ｈ，
　ｄ，　Ｊ−７．５Ｈｚ，　Ｐｈ　），７．４８　〜７
．６３　（　３Ｈ，　ｍ，　Ｐｈ　）ｔ　　６．５０（
　ＩＨ，　　ｄ，Ｊ＝５．７　Ｈｚ，　１’　一Ｈ　）
，　５、５　０　（　Ｉ　Ｈ，　ｂｒｏａｄ　ｓ，一０
１｛），　４．０　４　（　２Ｈ，　ｍ，　３’−ＣＨ
２０Ｈ　），　３．６　７〜３．８　　７　　（　　３
　Ｈ，　　ｍ，　　　２’−Ｈ，　　　２’−ＣＨ２０
Ｈ　　），　　　０．９　　１（　９Ｈ，　ｓ，　−Ｓ
ｉ十），　０．１　０　（　６Ｈ，　ｓ，　−Ｓｉ＋）
１１ 化合物■の合成 水冷下、窒素気流中でソジウムハイドリド２５■を無水
テトラヒドロフラン３　ｍｌに懸濁しこれに化合物■１
００ｒｒ＠の無水テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え
３０分間撹拌後、ペンジルプロミド２６紹を加え室温に
て２時間撹拌する。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を３　ｍｌ加えて
室温にて２０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去する。

残渣に水５　ｒｎｌを加えクロロホルム（１−Ｏｒｎｌ
）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。

硫酸ナトリウムを許去し、減圧下溶媒を留去しシロップ
を得る。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ
ー〔２０ｍｌ１クロロホルムメタノール（５０：１）〕
により分離し化合物■『 （　Ｐ２＝　ＣＯＣａＨｓ，　Ｐ＋　一＋Ｓｔ　−ｔ　
Ｐ３−ＣＨ２　Ｃ６Ｈｓ　）『 ９６．４■（収率８５．６％）を得る。

化合物■：　ＮＭＲ　（　６　０　ＭＨｚ．　ＣＤＣｔ
３，　ＴＭＳ　）　ｐｐｍ　：９．２９　（　ＩＨ，　
ｂｒ　ｓ，　ＮＨ），　８．７３　（　ＩＩ−Ｉ，　ｓ
，　８１｛），８．６２（　ＬＨ，ｓ，２−Ｈ），７．
７０〜８．１０（　２Ｈ，　　ｍ），　　７．１　７　
〜７．６　０　（　８Ｈ，　　ｒｒ＋），　　６．６　
０（　　１１−Ｉ，　　　ｄ，　　　Ｊ＝６．２Ｈｚ，
　　　１’−Ｈ　）．　　　４．４．　　０　〜４．８
　　７（　３１｛，　　ｍ），　　３．５　０　〜４．
１　０　（　５Ｈ，　ｍ），　　１．９８（　９Ｈ，　
　ｓ，），　　１．２　０　（　６Ｈ，　　ｓ　）化合
物■の合成 化合物■９６．４１１１ｇのテトラヒド口フラン２ｍｌ
溶液にテトラブチルアンモニウムフロリトノ１．　０　
５　Ｍテトラヒドロフラン溶液０．　３　ｍｌを加え室
温で１時間撹拌する。反応液を減圧下溶媒を留去し、残
渣を得る。これにメタノールｌ，５ｍｌ，濃アンモニア
水１．　５　ｍｌを加え６０℃で２時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮乾固し、残渣をメタノール３　ｍｌに溶か
しシリカゲル８００ｌＴｌｇを加え減圧下溶媒を留去す
る。このものをクロロホルムーメタノール（２０：１）
で平衡化したシリカゲルカラム５０ｍｌに積層しクロロ
ホルムーメタノール（２０：１、１０：１）で溶出し化
合物■（　Ｐａ＝　ＣＨ２　Ｃ６Ｈ５　）　４　３■（
収率７２．６％）を２５ 得る。

化合物■：　ＮＭＲ（　６　０ＭＩ｛ｚ，　ＣＤａＯＤ
，　ＴＭＳ　）ｐｐｍ：　８．６５　（　ＩＨ，　ｓ，
　８−Ｈ），　８．２３　（　ＩＨ，　ｓ，　２Ｈ），
７．３２（５Ｈ，ｓ，ダ−ＣＨ２　−０−）ｔ　　６．
３３（　ＩＨｔ　ｄ＋　　６．０Ｈｚ＊　１’−Ｈ）＊
　４．６０　（　２Ｈ，　　ｓ，ｐ−ＣＨ２　　），　
　３．６　６〜４．１　８　（　５Ｈ，　ｍ　）化合物
■の合成 一２０℃冷却下、窒素気流中で化合物■３２２■のトリ
エチルリン酸６　ｍｌ懸濁液にオキシ塩化リンＱ．　３
　ｍｌを加えた後、０℃で１８時間撹拌する。反応液を
飽和重炭酸ナ｝　ＩＪウム水溶液１０ｍｌに加えた後、
クロロホルム１５ｍｌで３回抽出する。この水層に水１
００＋＋＋Ａ！を加え、これをＤＥＡＥ　−　Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ　Ａ　−　２　５（炭酸型）６０ｍｌに通塔し
、水２００ｍｌで洗った後、０．　１　Ｍのトリエチル
アミン炭酸バッ７　ｙ　　３　０　０　ｍｌ　（　ｐ｝
｛　７．　４　８　）続いて０．　３　Ｍのトリエチル
アミン炭酸バノファ−（ｐＨ７．３８）５００ｍｌで溶
出し、シリカケルＴＬＣ　［ブタノール：酢酸：水（　
１　２　：　３　：　５　）］でＲｆ０．３７付近を集
め粗化合物■（Ｐ３−ＣＨ，＋２６ ＣａＨｓ）を得た。

化合物■：　ＮＭＲ（　６　０　ＭＨｚ，　ＣＤａ　Ｏ
Ｄ　）　：　８．６　６（ＩＨ，　ｓ，　８−Ｈ），　
８．２０（ＩＨ，　ｓ，　２−Ｈ），７、３０（５Ｈ，
　ｓ，　Ｐｈ），　６．６０（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ６．２
Ｈｚ，　１’−Ｈ　），　４．６　０　（　２Ｈ，　ｓ
　）．　４．１　０　〜４、３　４　（　２Ｈ，　ｍ　
），　３．６　６　〜４、０３（３Ｈ，ｍ）化合物ＮＣ
ＬＩの合成 粗化合物■４１６１１１ｇをエタノール２０ｍｌ−水７
　ｍｌ一酢酸３　ｍｌの混液に溶解し１０％パラジウム
カーボン４ｏｎ’ｇを加え加熱還流下、接触還元を３時
間行った。反応液をろ過し触媒を除去後沖液を減圧濃縮
し無色の残渣を得た。このものを５０％含水メタノール
に溶解し、同溶媒で平■ 衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２　０　（　４　０
　０　ｍｌ　）カラムクロマトグラフィーにより分離す
る。シリカゲルＴＬＣ　［ブタノールー酢酸一水（１２
：３：５））にてＲｆＯ．１３付近のフラクションを集
め減圧下溶媒を留去した。残渣を水５　ｍｌ．に溶解し
０．１規■ 定塩酸にてＩ）Ｈ１．８に調製し、ＭＣＩ　ＧＥＬＣＨ
Ｐ２０Ｐ（１２０＋＋ｔｌ）カラムに通塔した。水洗後
、８０％含水メタノールにて溶出し、減圧下、溶媒を留
去し、化合物Ｎｌｌｌの無色粉末１３８ｆｆｌｇを得た
。

化合物ｌＶ！１１　：　ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）　：　３
　３　２　（Ｍ＋Ｈ）　，ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２
０）ｐｐｍ：　　８．７３（ＩＨ，ｓ，８Ｈ），８．１
２（ＩＨ，Ｓ，２−Ｈ），６．４５（ＩＨ，ｄ，　Ｊ＝
５．７ＨＺ，　１’一Ｈ），　４．８４　（　ＩＨ，　
ｍ），４．０９　（　２Ｈ，　ｍ），　３．７　４　〜
３．９　３　（　３Ｈ，　ｍ）化合物Ｎ２の合成 化合物Ｎｎｌｌｌ１■の無水ジメチルホルムアミド３．
　５　ｍｌ溶液にトリプチルアミン１６０ｄ，カルボニ
ルジイミダゾール２７１．６■を加え、室温にて５時間
撹拌した後、メタノール１０７局を加え３０分間撹拌し
た後、トリプチルアンモニウムピロフォスフェート６０
３１Ｑ；のジメチルホルムアミド８ｍｌ溶液を加え室温
にて１８時間撹拌した。生成した沈澱を泥過しジメチル
ホルムアミドにて洗浄後、Ｆ液と洗液を集め等量のメタ
ノールを加えた後、減圧濃縮乾固した。

残渣を水に溶解しＤＥＡＥ　−　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ａ
−２　５　（炭酸型）５０ｍｌに通塔し、トリエテルア
ミン炭酸バッファ一（　ｐＨ　７．　５　）のリニアグ
ラジエント（　０．０　５→０．４Ｍ　）各３　７　０
　ｍ．ｌで溶出した後さらに０．　４　Ｍの同バッファ
ーで溶出した。主生成物溶出画分を集め減圧濃縮乾固し
、メタノールを加え共沸させ脱塩を行った。残渣を水Ｉ
Ｑｍｌに溶解し水冷下０１規定塩酸にてｐＨ２．０に調
製した後、１規定水酸化ナトリウムにてｐＩ｛　７．　
０に調製した。そのものを活生炭末５　ｍｌのカラムに
通塔し、２％食塩水、水で洗浄した後、エタノール−１
．５％アンモニア水（１：１）で溶出しシリカゲルＴＬ
Ｃ　［プタノールー酢酸一水（１２：３：５）〕でＲｆ
０．０２付近のフラクションを集め減圧濃縮乾固し化合
物ｌ′ＩＩｋＬ２ナトリウム塩を７０Ｉ１ｇ得た。

化合物ＮＣＬ　２　：　ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／Ｚ）　：　
４　９　２　（Ｍ＋Ｈ）　，５１４（Ｍ＋Ｎａ），５３
６（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ），５５８（Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ）， ＮＭＲ（　２　０　０　ＭＨＺ，　Ｄ２０　）　ｐｐｍ
　：　８．７８（ＩＨ，　Ｓ，　８Ｈ），８．０８（Ｉ
Ｈ，Ｓ，２−Ｈ），６．４４（ＩＨ，２９ ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ，　１’一Ｈ　）ｓ　４．８　３
　（　ＩＨ，　ｍ　），４．２５　（　２Ｈ，ｍ），３
．８０−４．００　（　３Ｈ，ｍ）実施例２，（化合物
陥３及び克５の合成）■ ■ ■ 化合物聳５ ３０ 化合物ＮｃＬ３ （１）　　化合物の、■の合成 窒素気流下化合物■（オキセタノシンーＧ（ＯＸＴ−Ｇ
）５０ｍｇの無水ジメテルホルムアミド（１．５ｍｌ．
）溶液に４−ジメテルアミノビリジン（０５２１′［ｌ
ｇ）、トリエチルアミン（８６．７μ１）、４．４−ジ
メトキシトリテルクロリド（１３９．３１１１ｇ）を加
え遮光下、室温にて２４時間撹拌する。減圧下、溶媒を
留去し、得られたシロソプをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２０ｍｌ，クロロホルムーメタノール５０
：１）により分離する。

シリカゲルＴＬＣ　［展開溶媒；クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）］でＲｆ０．５１付近のフラクション
を集め、減圧下、溶媒を留去し、化合物■の無色粉末２
７．１ｍｇ（１６．６％）を得る。

又、Ｒｆ　０．　６　４付近のフラクションを集め、減
圧下、溶媒を留去し、化合物■４２，０■（２５８％）
を得る。

化合物■ ＭＳ（ＦＡＢ）　　８７３（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（ＣＤＣ
／Ｌ３，ｐｐｍ）　：　　７．６　５　（　ｓ，　１．
　Ｈ　）ｔ　７．５〜６．６（ｍ，２７Ｈ），５．３２
（ｄ，ＩＨ），４．６０（ｍ，　ＩＨ），　３．７　０
〜３．６２（４．ｓ，１２Ｈ），３．４〜３．２　（ｍ
，　４Ｈ），　３．０　１　（ｍ，　ＩＨ）化合物■ ＭＳ（ＦＡＢ）　　　　８　　７　　３　　（　へ４＋
Ｈ）＋ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ，　ｐＩ）ｍ）　：　　８．
２　１　（　ｓ，　ＩＨ），　７．４〜６．６（ｍ，２
６Ｈ），５．４９（ｄ，ＩＨ），４．．２９（ｍ，ＩＨ
），３、７６（２ｓ，６Ｈ），３．６０（２ｓ，６Ｈ）
，３．７　〜３．０（ｍ，５Ｈ）（２）　　化合物■の
合成 化合物■１７３ｇ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメテルアミノビ
リジン、トリエチルアミン３３１μ１及び無水酢酸１９
６μ１を無水アセトニトリル３ｏｍｌに加え、室温にて
４０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残直に水
５０ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出
した。クロロホルムを留去後、得られたシロノプをカラ
ムクロマトクラフィー（３００ｍｌ，クロロホルムメタ
ノール４０：１）にて単離、精製を行い、化合物■１、
５　１．　ｇを得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：｝｛ｆ　　０．５５（クロロホ
ルムーメタノール−１０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：　９１５（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（　ＣＤ
Ｃｔ３，ｐｐｍ）：　７．　６　７　（　ｓ，　　Ｉ　
Ｈ　），　　７．　５〜６．６（ｍ，２７Ｈ），５．８
３（ｄ，ＩＨ），４．５３（ｍ，ＩＨ），３．９２（ｍ
，２Ｈ），３．７７〜３．７０（４．ｓ，１２Ｈ），３
．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，ＩＨ），２．０　
６　（　ｓ，　　３Ｈ　） （３）　　化合物■の合成 化合物■１．５１ｇを８０％含水酢酸５Ｑｍｌに溶解し
、室温にて５時間撹拌した。反応終了後反応液を濃縮乾
固し、残渣をメタノールから結晶化を行い化合物■を０
５ｇ得た。

＝３３ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ　　Ｏ．３８（ｎ−ブタ／
−Ｊｌ／：酢酸：水−４：１：２） ＭＳ（ＦＡＢ）：　３１０（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，　Ｉ）ｐｍ）　：　　８．２　５　（　ｓ，
　　Ｉ　Ｈ　），６．５　５　（　ｂｓ，　ＩＨ），　
　６。１５（ｄ，ＩＨ），５．２８（ｍ，ＩＨ），４．
４８（ｍ，ＩＨ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９　〜
３．１（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）（４）ｆヒ
合物■の合成 ２０℃冷却下、窒素気流中で化合物■５５■のトリエチ
ルリン酸１．　５　３　ｍｌ懸濁液にオキシ塩化リン７
６．８μｌを加えた後、０゜Ｃで一夜撹拌した。反応液
を飽和炭酸水素ナ｝　ＩＪウム水溶液５　ｍｌに加えた
後、クロロホルム５　ｍｌで２回抽出した。この水層に
水１５０＋＋＋ｌを加え、これをＤ　ＥＡ　Ｅ　−　Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ　Ａ−２　５　（炭酸型）５０ｍ７に通
塔し、水５０ｍｌで洗浄後、０．　１　Ｍのトリエチル
アミン炭酸バソ７７　　１７（１＋ｌ（ｐＨ７．４８）
続いて０．　３　Ｍのトリエチルアミン炭酸バソファ−
１　７　０ｍ．ｌ．　（　ｐＨ７．３　８　）で溶出し
、主生成物溶出画分を減圧濃縮乾固して、粗化合物■を
７１．５３４ ■得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ　　Ｏ．１６（２−プロパ
ノール：濃アンモニア水：水＝７：ｌ２） ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３　９　０　（Ｍ＋Ｈ）＋，　４
　１　２　（Ｍ＋Ｎａ）＋ＮＭＲ（Ｄ２０，　　Ｉ）Ｔ
）ｍ）　：　　８．２　９　（　ｓ，　　ＩＨ），　　
６．３　０　（　ｄ，ＩＨ），４．８２（ｍ，ＩＨ），
４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３、９
４（ｍ，ＩＨ），２．０４（ｓ，３Ｈ） （５）　　化合物Ｎｌ１５の合成 化合物■７１１１１ｇを水５　ｍｌに溶解後、ｏ℃にて
０．ＩＮ水酸化ナトリウム４．６７ｍｌを加えて、５３
時間撹拌した。反応終了後、０．１規定塩酸にてｐＨ　
１．　５に調製し、さらに水５０ｍ／を加えた後、■ ＭＣＴ　ＧＥＬ　ＣＨＰ−２０Ｐ　（　８　０　ｍｌ　
）カラムに通塔した。主生成物を水にて溶出し、減圧濃
縮乾固して、化合物１’４５４４．３■を得た。

ＴＬＣ（シリカゲル）：ＲｆＯ、１３（２−プロパノー
ル：濃アンモニア水：水＝７：ｌ２） ＭＳ（ＦＡＢ）：　　３４８（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（Ｄ２
０，ｐｐｒｎ）　：　　　８．８　９　（　Ｓ，Ｉ　Ｈ
　）？　　６．４　１（　ｄ，　　ＩＨ），　　４．８
　４　（ｍ，　　ＩＨ），　　４．１　０　（ｍ，２Ｈ
），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，ＩＨ）（６
）　　化合物聳３の合成 化合物ｊ４ｓ５０ｍｇ、ｔ−プタノール１．　４　ｍｌ
，４−モルフオリン４８．９μＩを水１．　４　ｍｌに
溶解し１００°Ｃにて、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１１８．４ｍｇのｔ−プタノール２　ｍｌ溶液を３０
分間滴下した。反応終了後、ｔ−プタノールを留去した
後、エーテル５　ｍｌを加えて抽出した。

水層を減圧濃縮乾固後、得られた残渣に、トリフテルア
ンモニウムピロフオスフエート１　８　６．６■のジメ
テルスルフオキシド３　ｍｌ溶液を加え、３７℃にて２
日間撹拌した。反応終了後、水２００ｍｌを加え、活性
炭末１０ｍｌＯカラムに通塔し、２％食塩水、水で洗浄
後、７０％含水メタノールで溶出した。溶出液を減圧乾
固後、水２００ｍｌに溶解し、ＤＥＡ　Ｅ−Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ　Ａ−２　５（炭酸型）５０ＩＩＬｌに通塔した
。トリエチルアミン炭酸バッファ−（ｐＨ７．３）のリ
ニアグラジエント（０．１Ｍ−＋０．４Ｍ）各５００ｍ
ｌで溶出した後、さらに、０．　４　Ｍ　｝リエチルア
ミン炭酸塩０．５Ｍ食塩混合水で溶出した。主生成物溶
出画分を１規定塩酸にてｐＨ　２．　２に調製後、■規
定水酸化ナトリウムにてｐＨ　７．　０に調製した。そ
のものを活性炭末３　ｍｌｏカラムに通塔し、２％食塩
水、水にて洗浄後、７０％含水メタノール１．５％アン
モニア水にて溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固して、化
合物Ｎｌ１３ナトリウム塩を１７■得た。

ＭＳ（ＦＤ）：　　５０８（Ｍ＋Ｈ），５７６（Ｍ＋３
Ｎａ）＋”Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０，　ｐＩ）ｍ）　：−　
３．２　８　（　ｄ，　Ｉ　Ｐ　），−７．４９（ｄ，
ＩＰ），−１８．５０（ｔ，ＩＰ）”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２
０，　ｐｐｍ）　：　８．３　３　（　Ｓ，　ＩＨ），
　６．２９（ｄ，ＩＨ），４．８２（ｍ，ＩＨ），４．
２７（ｍ，２Ｈ），　３．８　７　（ｍ，　３Ｈ）実施
例３．（化合物ＩＩｌ＆′ｌ６の合成）３７ ２０℃冷却下、窒素気流中で、化合物（２）　７．　７
■のトリエチルリン酸３００ｄ懸濁液に、オキシ塩化リ
ン１５．１ｄを加えた後、０℃で、一夜撹拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３　ｍｌで中和後、
クロロホルム５　ｍｌで２回抽出する。この水層に水６
０ｍｌを加え、これをＤＥＡ　Ｅ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ　
Ａ−２　５　（炭酸型）１２ｍｌに通塔し、水洗浄後、
０．１Ｍ曵｝リエチルアミン炭酸バッファ−７５ｍｌ（
ｐＨ７．０）に続いて０．　４　Ｍのトリエチルアミン
炭酸バッファ−７５ｍｌ（ｐＨ７，３）で溶出する。主
生成物溶出画分を集め、水冷下、１規定塩酸にてｐ｝｛
　２．　０に調製後、１規定水酸化ナトリウムにてｐｉ
｛　７．　０に調製した。そのものを活性炭末２　ｍｌ
ｏカラムに通塔し、２％食塩水、水で洗浄した後、８０
％含水メタノールで溶出した。溶出液を濃縮乾固して化
合物（１）ナトリウム塩を３．０■得た。

ＵＶｍａｘ　（ｎｍ）　２　５　７　（０．０１　Ｎ　
ＨＣＩ　）ＭＳ（ＦＡＢ）３０２（Ｍ＋Ｈ），３２４（
Ｍ＋Ｎａ）＋ＮＭＲ（Ｄ２０，　ｐｐｍ）　８．９　２
　（　Ｓ，　ＩＨ），　８．１　８　（　Ｓｊ３８ ＩＨ），６．６７（ｔ，ＩＨ），５．０２（ｍ，ＩＨ）
，３．９４　（ｍ，　　２１−１），　　３．４〜３．
１　（ｍ，　　２Ｈ）．本化合物が抗ウィルス剤として
用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混
合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与される
。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て決まる。例えば液状担体として水、アルコールもしく
は大豆油、ピーナツ油、ゴム油、ミネラル油等の動植物
油、または合成油が用いられる。固体担体としてマルト
ース、シュクロースなどの糖類、アミノ酸類ヒドロキシ
プロビルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射
剤の場合一般に生埋食塩水、各種緩衝液、グルコース、
イノシトール、マンニトール等の糖類溶液、エテレング
リコール、ボリエチレングリコール等のグリコール類が
望ましい。また、イノシトール、マンニトール、クルコ
ース、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖類
、フエニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結
乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例
えば滅菌水、生埋食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、ア
ミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与することもで
きる。

製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なる
が、通常０１〜１００重量％好ましくは１〜９０重量％
である。例えば、注射液の場合には、通常０１〜５重量
％の本化合物を含むようにすることがよい。経口投与す
る場合には、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ
剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤
の場合は一般に本化合物の含量は約３〜１００重量％好
ましくは５〜９０重量％であり、残部は担体である。

投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３　０
　０　ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００■／　ｋ
ｇ・日である。

本化合物は低毒性であり、またいずれの化合物も連続投
与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。本
化合物をマウス腹腔内にｓｏｏｑ／ｋｇの投与量で１回
投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ 化合物Ｍ１　３０重量部（以下特に断らないかぎり重量
部を示す。）に対し精製水を加え全量を２０００部とし
てこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳタイプを用いて
除菌済遇する。この涙液２ｇを１０ｍｌのバイアル瓶に
とり凍結乾燥し、１バイアルに化合物１’ｔｈｌ３（ｌ
ｌｇを含む凍結乾燥注射剤を得た。

製剤例２， 顆粒剤 化合物Ｎ［Ｌ５を５０部、乳糖６００部、結晶セルロー
ス３３０部及びヒドロキシプロビルセルロース２０部を
よく混和し、ロール型圧縮機４１ （ローラーコンパクタ−９）を用いて圧縮し、破砕して
１６メッシュと６０メソシュの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。

製剤例３， 錠剤 化合物Ｍ５を３０部、結晶乳糖１２０部、結晶セルロー
ス１４７部及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ型混
合機で打錠し、１錠３００■の錠剤を得た。

次に本化合物の抗サイトメガ口ウイノレス作用及び抗Ｈ
ＩＶ作用、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のＤＮＡポリメ
ラーゼに対する阻害活性を試験例により具体例により具
体的に説明する。

試験例２ 抗サイトメガロウイルス活性は人胎児線維芽細胞の単層
を有する３５ｍｍディシュ（　ｄｉｓｈ　）　　にサイ
トメガロウイルス（Ａ０１６９株）１　０　０Ｐ　Ｆ　
Ｕ　（　Ｐｌａｑｕｅ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　ＴＪｎｉｔ　
）を感染させ、１時間吸着後、各濃度の本化合物を含む
培地〔０．５％アガロース（　ａｇａｒｏｓｅ　）、２
％牛胎児血清（　ｆｅｔａｌ４２ ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ）　）で重層し、３７℃、５％（
　ｖ／ｖ　）の炭酸ガスフ卵器中にて１０日間培養した
後プラーク（　Ｐｌａｑｕｅ　）形成を測定し、５０％
抑制値（　ＥＤｓｏ　）を表１に示した。

試験例３ 抗ＨＩ　Ｖ　（　Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃ
ｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　）活惺２４穴トレー［ＭＴ−
４細胞約１０万個／ｍｌ入れ、さらに本発明化合物の一
定量を含む溶液１００ａを力［え、３７℃、５％（ｖ／
ｖ）　　炭酸ガスフ卵器中にて２時間培養した後、Ｆ■
■Ｖ１０３〜１０４感染単位を力［え、４日間培養後、
培養液の一部をスライドグラスに塗抹し、アセトン固定
をした後、蛍光抗体法にてウイルス抗原の発現をみた。

なお、蛍光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の槓清、二
次抗体にはＦＩＴＣをラベルした抗ヒトＩｇＧを用いた
。

本発明化合物のＨＩＶＫ対する活性 試験例４ 化合物ＩｌＩ＆ｌ１３（ＯＸＴ−Ｇトリリン酸エステル
〕のＨＢＶ内在性ＤＮＡポリメラーゼに対する阻害活性
測定法 １．　　ＨＢＶコア粒子の部分精製 ｝｛Ｂ６１１細胞を抽出用緩衝液（利にてホモジナイズ
した後、遠心上清（　１４．ＯＯＯｒｐｍ，　Ｏ℃、３
０分）を３０４サンカロース含有抽出用緩衝液に重層し
、超遠心（　３５０００ｒｐｍ、４℃、１８Ｒ間）　Ｌ
　テＷｉコア粒子沈殿を得た。この粗コア粒子を抽出用
緩衝液に懸濁し、塩化セシウム密度勾配超遠心法にて精
製し、密度が１，３０〜１．　３５　ｇ／ｍｌの部分精
製コア粒子を得た。

米抽出用緩衝液：　（　０．１幅トリトンＸＩＯＯ／０
．１壬２−メルカブトエタノー＃／１ｍＭ　ＰＭＳＦ）
を含む：１０ｍＭ｝リス・塩酸（　ｐＨ　７．　４　）
、１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｍＭ塩化ナトリウム２．　　Ｈ
ＢＶ内在性ポリメラーゼ活性測定法部分精製コア粒子を
反応溶液（達）に加え、種々の濃度の化合物Ｎ５存在下
、３７℃で２時間インキユベートした後、ｄＣＴＰを最
終濃度１ｍＭになるように加え、さらに１時間３７℃で
インキユベートした。インキベート後、ｐｒｏｔｅｉｎ
ａｓｅ　Ｋ、ＳＤＳ，ＥＤＴＡ，ｔＲＮＡをそれぞれの
最終濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ，　１％、１　０　ｍＭ，
　２　０　０　μｇ／ｍｌになるように加え、４５℃で
２時間インキーベートした。その後、フェノール・クロ
ロフォルム抽出、エタノール沈澱法にてＨＢＶ−ＤＮＡ
を精製し、１．５％アガロースで電気泳動し、オートラ
ジオグラフィーによってＨＢＶ　一ＤＮＡ　　に取り込
まれた放射能量を測定した。オートラジオグラムをデン
シトメーターでスキャンニングして化合物３０ＨＢＶ−
ＤＮＡポリメラーゼ忙対する阻害活性を算出した。

一４５ー 米反応溶液： ５０ｍＭ｝リス・塩酸（ｐＨ７．４），３０ｍＭ塩化マ
グネシウム、０，ＩＭ塩化アンモニウム０．２％　２−
メルカブトエタノール、０５％トリトンＸＩＯＯ、３　
７　０　ＫＢｑα−３２ｐｄＣＴＰ各２００μＭｄＡＴ
Ｐ　（ＩＧＴＰ　ｄＴＴＰを含む 結 果 化合物ｒｂ３（μＭ） 阻害率（％） ０ １００ ２００ ４００ ００ ５０．７ ８８，８ ９６．８ 効果 以上から明らかなように、本化合物は、浸れた抗ウイル
ス作用を示す。特に化合物１’ｌ！１１及び聳６は優れ
た抗ＨＩＶ作用を、化合物陥５はサイトメガロウイルス
、Ｂ型肝炎ウイルス及ヒヘルペスウイルスなどのＤＮＡ
ウイルスに優れた抗ウイルス作用を示す。

また本化合物のトリリン酸エステル類はウ４６ イルス増殖における酵素の阻害作用を示し、例えば化合
物克２はＨＩＶのリバーストランスクリプターゼ阻害作
用を、化合物陥３は上記ＤＮＡウイルスのＤＮＡポリメ
ラーゼを阻害する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１はリン酸エステル残基、Ｘは水素、ヒドロ
   キシ基又はヒドロキシメチル基、Ｂはプリン塩基の残基
   を示す。） で表わされるオキセタノシン類のリン酸エステル及びそ
   の薬理学上許容される塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１はリン酸エステル残基、Ｘは水素、ヒドロ
   キシ基又はヒドロキシメチル基、Ｂはプリン塩基の残基
   を示す。） で表わされるオキセタノシン類のリン酸エステル又はそ
   の薬理学上許容される塩を有効成分とする抗ウィルス剤
   。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中（Ｘ′は水素、−Ｏ−Ｐ＿３または−ＣＨ＿２Ｏ
   −Ｐ＿３）（Ｐ＿３は水酸基の保護基）、Ｂはプリン塩
   基の残基を示す。〕 で示されるオキセタノシン類に、下記一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは水素原子または低級アル
   キル基を示す。） で示される低級アルキルリン酸の存在下に、オキシ塩化
   リンを反応させ、Ｘが−Ｏ−Ｐ＿３のときは次いで保護
   基を除去することを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｘは水素、ヒドロキシ基又はヒドロ キシメチル基、Ｂは前記と同じ意味を示す。）で表わさ
   れるオキセタノシン類のモノリン酸エステルの製造法
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｘは水素又はヒドロキシメチル基、 Ｂはプリン塩基の残基を示す。） で表わされるオキセタノシン類のモノリン酸エステルに
   、トリアルキルアミンの存在下にカルボニルジイミダゾ
   ールおよびトリアルキルアンモニウムピロフォスフェー
   トを反応させることを特徴とする ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中ＸおよびＢは前記と同じ意味を示す。）で示され
   るオキセタノシン類のトリリン酸エステルの製造法