JPH03220189A - キノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、老年痴呆症、アルツハイマー病等における記
憶障害改善剤として有用な、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害活性を有する新規キノリン誘導体およびその酸付
加塩に関するものである。

（従来の技術） 近年、老年者人口の増加に伴い、記憶障害を主症状とす
る老年痴呆症、アルツハイマー病が大きな社会問題とな
っている。

最近の研究により、脳内アセチルコリン作動性神経系が
学習や記憶に深く関与していること、また老年痴呆症や
アルツハイマー病において脳内アセチルコリンが減少し
ていることが明らかにされた。

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、脳内アセチルコ
リンを増加させつると考えられるため、老年痴呆症やア
ルツハイマー病の有用な予防・治療薬になりうると期待
されている。例えば代表的なアセチルコリンエステラー
ゼ阻害薬であるフィゾスチグミン［＝ニーｏｏジー（Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ）第８巻、３９７頁、（１９７８）］
または］９−アミノー１２．３．４−テトラヒドロアク
リジン（タフリン）［ザ・ニューイングランド・ジャー
ナル　イン・メディシン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａ
ｎｄＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　３１
５巻、１２４１頁、（１９８６）］を用いて、老年痴呆
症やアルツハイマー病の治療薬としての検討が行われて
いる。

（発明が解決しようとする課題） すでに数多くのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が報
告されているが、それらは、末梢神経に対する重大な副
作用があること、作用持続時間が短いこと、あるいは高
い毒性を有する等の問題があり、ヒトに対して使用する
には必ずしも満足すべきものではない。

本発明の目的は、安全性が高く、中枢選択性の優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤、すなわち老年痴呆症
やアルツハイマー病の予防・治療薬として有用で、かつ
副作用のない新規化合物を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは種々研究を重ねた結果、−形成（Ｉ）で表
わされる新規キノリン誘導体が優れたアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用が少なく、従っ
て老年痴呆の治療薬として極めて有用であることを見い
出した。

すなわち本発明は、−形成（Ｉ） （式中、Ｒ’およびＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ニトロ基、アミ２）基または低級アルカノイルアミ
ノ基を表わし、Ｒ３は、水素原子：炭素数１〜１５のア
ルキル基ニジクロアルキル基：ハロゲン、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい炭素数
７〜１５のアラルキル基：炭素数２〜１５のアルカノイ
ル基：またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
、ニトロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されていて
もよいベンゾイル基を表わし、ｎは２〜５を表わす、） で示される化合物およびその酸付加塩に関する。

一形成■において各記号で表わされる多基は、それぞれ
次の意味を有する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子お
よびヨウ素原子を意味する。

低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
オキシ基および低級アルカノイルアミノ基とは、それぞ
れ炭素数１〜４を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、１
−ブトキシのようなアルコキシ基：アセトキシ、ｎ−プ
ロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｉブタノイ
ルオキシのようなアルカノイルオキシ基、アセチルアミ
ノ、ｎ−プロパノイルアミノ、ｎ−ブタノイルアミノ、
ｉ−ブタノイルアミノのようなアルカノイルアミノ基が
挙げられる。

炭素数１〜１５のアルキル基としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ
ｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、ペンタデシルなどの直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基が挙げられる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等の炭素数３〜１０
のシクロアルキル基が挙げられる。

ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換さ
れていてもよい炭素数７〜１５のアラルキル基としては
、ベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル
、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３．
４−ジメトキシベンジル、４−エトキシベンジル、４−
メチルベンジル、２−フェニルエチル、２−　（４−メ
トキシフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル
）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、３−フ
ェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピ
ル、４−フェニルブチル、４−（４−メトキシフェニル
）ブチルなどが挙げられる。

また炭素数２〜１５のアルカノイル基としては、アセチ
ル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｉ−ブタノイ
ル、ｎ−ペンタノイル、ｉ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサ
ノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−デ
カノイル、ｎ−ドデカノイルなどの直鎖または分枝鎖の
アルカノイル基が挙げられる。

ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒ
ドロキシまたはアミノで置換されていてもよいベンゾイ
ル基としては、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、３
−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−メチ
ルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、３−メトキシ
ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−アミノベンゾ
イル、４−ヒドロキシベンゾイルなどが挙げられる。な
お上記アラルキル基およびベンゾイル基における該置換
基はフェニル環上に１または２個以上置換していてもよ
く、その置換位置には特に限定はない。

一般式（Ｉ）化合物の酸付加塩としては、無機酸付加塩
または有機酸付加塩であり、好ましくは医薬上許容され
る酸付加塩である。

無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などとの塩が、有機酸付加塩としては、マレイン酸、
フマール酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸などと
の塩が挙げられる。

−形成（Ｉ）において、次に記載のキノリン化合物およ
びその酸付加塩はとくに好ましい。

（１）ｎが２〜４である化合物。

（２）ｎが２であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１〜１５
のアルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン、低
級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていても
よい炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。

（３）ｎが２であり、Ｒ３が炭素数２〜１５のアルカノ
イル基またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで置換されていてもよいベンゾイル基である化合
物。

（４）ｎが３であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１〜１５
アルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい
炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。

（５）ｎが３であり、Ｒｊが炭素数２〜１５のアノ１カ
ツイル基または、ハロゲン、低級アルキルもしくは低級
アルコキシで置換されていてもよいベンゾイル基である
化合物。

（６）ｎが４であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１−１５
アルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよ
い炭素数７〜１５のアラルキル基である化合物。

（７）ｎが４であり、Ｒ３が炭素数２〜１５のアルカノ
イル基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシで置換されていてもよいベンゾイル基である化
合物。

以下に本発明の好ましい化合物を例示する。

本発明の一般式（１）において、Ｒ３がアルキル基また
はアラルキル基を表わす化合物（Ｉ　ａ）は、次式に示
すようにアミジン誘導体（ＩＩ）の環化により製造され
る。

（ＩＩ） （Ｉ　ａ） Ｃ式中、Ｒ４はアルキル基またはアラルキル基を表わし
、Ｒ１，Ｒ２およびｎは前記と同意義である） 当該環化反応は通常酸または塩基の存在下で行うのが好
ましい。

酸としては、ルイス酸例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化
チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等が好ましい、ま
たポリリン酸等を用いることもできる。

この場合、反応溶媒としては、反応に不活性なものであ
れば特に限定されないが、ニトロベンゼン、クロロベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒またはジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系
溶媒が好ましい６反応温度は一般に５０〜２５０℃であ
り、好ましくは１００℃〜２００℃である。

一方、塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、ブ
チルリチウム、カリウムブトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシド等が好ましい、この場合反
応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル系溶媒あるいはベンゼン、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒が好ましい１反応温度は一般
に一８０℃〜１００℃の範囲で適宜選ばれる。

また−数式（１）において、Ｒ３が水素原子である化合
物（Ｉ　ｃ）は、次式に示すように、Ｒ３がベンジル基
である化合物（Ｉ　ｂ）を脱ベンジル化反応に付すこと
により製造される。

（Ｉｂ） （Ｉｃ） （Ｉｄ） （式中、Ｒ６はベンジル基を表わし、Ｒ６はアルカノイ
ル基またはベンゾイル基を表わす、Ｒ′およびＲ２は前
記と同意義である） 当該反応は、公知の方法、例えばパラジウム触媒を用い
た水素化反応、または三臭化ホウ素もしくはブロムシア
ン等を用いる脱ベンジル化方法等を適宜選択して採用さ
れる。

さらに、−数式（Ｉ）において、Ｒ１がアルカノイル基
またはベンゾイル基である化合物（Ｉｄ）は、常法によ
り例えば対応する酸塩化物または酸無水物を用いて、−
数式（Ｉ　ｃ）の化合物をアシル化することにより製造
される。

また、−数式（Ｉ　ｃ）の化合物を、適当なアルキルハ
ライド、アラルキルハライドまたはそれらの対応するア
ルコール誘導体のスルホン酸エステル（例えばメタンス
ルホン酸エステルや）〈ラドルエンスルホン酸エステル
）などのアルキル化剤を用いて、アルキル化反応を行う
ことにより、−数式（Ｉ　ｂ）の化合物を製造すること
もできる。

かくして製造される一般式（Ｉ）の化合物は、従来公知
の分離方法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー法などを適宜採用することにより分離精
製することができる。

一方、−数式（Ｉ）の化合物を製造するための原料であ
るアミジン誘導体（ＩＩ）は、以下に示すように２−シ
アノアニリン誘導体（Ｉｎ　）とラクタム類（ＩＶ）と
を縮合させることにより製造される。

（Ｉ［Ｉ） （ＩＶ） （式中Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３およびｎは前記と同意義である
） 本反応は適当な縮合剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化
リン、塩化チオニル等の存在下に行われる。

これらの縮合剤の使用量は、通常０．５〜ｌＯ倍モル、
好ましくは１．０〜３倍モルである。

反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限
定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エ
チレン等のハロゲン化炭化水素類：エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類：ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類が好ましい。

反応温度としては、一般に０〜１５０℃であり、通常は
反応溶媒の沸点以下の温度で実施される。

［発明の効果］ 一般式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、ヒト、イ
ヌ、ウシ、ラット、マウスなどの哺乳動物の中枢神経系
に作用して、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、各
種健忘誘発実験において抗健忘作用を示す。また低毒性
であることから、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
して、例えば老年痴呆症やアルツハイマー病の予防・治
療薬として有用である。

一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付
加塩を医薬として用いる場合、それ自体または製薬上許
容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、粉末、顆
粒、錠剤（フィルムコート錠、糖衣錠を含む）、カプセ
ル剤、注射剤、小網、軟膏剤、バッグ剤などの医薬組成
物の形態で、経口または非経口的に、治療を要する患者
に投与することができる。

投与量は、症状、年令、体重、投与方法などによって変
わり得るが、経口投与の場合、通常１日当り０．１〜１
０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであり、これを
１回または数回に分けて投与される。

（実施例） 以下、参考例および実施例により本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ した。反応後、氷水的１０ｍ１！を加え、更に２０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮して２−［（１メチル−２−ビロリジニ
リデン）アミン］ベンゾニトリル９．６５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　８４−８６℃ Ｍａｓｓ　　１９９　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣ／、、　　δｐｐｍ） １．８５−２．０８　（ｍ、　２Ｈ）、２．３１−２．
４６　（ｔ、　２Ｈ１，３，０１（ｓ、　３Ｈ１，３，
３６−３，４８（ｔ、　２Ｈ１，６，８３−７，０２（
ｍ、　　２Ｈ１，７，３３−７，５４（ｍ、　　２Ｈ１
参考例２ ＣＨ。

Ｎ−メチル−２−ピロリドン５．１６ｇのクロロホルム
２０−溶液にオキシ塩化リン５，３−を加＾、室温で３
０分撹拌した０次いで２−シアノアニリン５８５ｇを加
えた後、３時間加熱還流ｃＨ＊ｐｈ Ｎ−ベンジル−２−ピペリドン９．４６ｇの塩化メチレ
ン１００１！１１！溶液にオキシ塩化リン５．１３１ｄ
を加え、室温で３０分撹拌した。

次いで、２−シアノアニリン５．６１ｇを加えた後、２
．５時間加熱還流した１反応後、氷水的２０−を加え、
更に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ
性にした後クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し−Ｃ２−［（１−
ベンジル−２−ビベリジニリデン）アミン］ベンゾニト
リル１３．７ｇを淡黄色液体として得た。

Ｍａｓｓ　　２８９　（Ｍ’） ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１ １．６３−１．９０　（ｍ、　４Ｈ）、　２．３７　（
ｔ、　２Ｈ）、３．２４　　（ｔ、　２旧、４．８３　
（ｓ、　２Ｈ１，６，８０−６，９０（ｄｄ、　ＩＨ）
、６．９０−７．０１　ｆｔ、　ｄ、　ＩＨＩ、７．１
０−７．４７　ｆｍ、　６Ｈ１，７，４７−７，５８ｆ
ｄｄ、　ＬＨ＋ 参考例３ ＨＩＰｈ Ｎ−ベンジルカプロラクタム２５．０ｇのクロロホルム
７５−溶液にオキシ塩化リン１３．ｏＷＬｌを加え、室
温で４０分撹拌した０次いで、３−クロロ−２−シアノ
アニリン１７８ｇを加えた後、８時間加熱還流した。

反応後、氷水を加え、更に２０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルム抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して褐色
液体３８．５ｇを得た。この粗製物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベン
ジル−２［（３−クロロ−２−シアノフェニル）イミノ
］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンの純品３２．０ｇを
得た。

Ｍａｓｓ　　３３７　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ［ＣＯＯム、δｐｐｍ１ １．４６−１．７５　（ｍ、　６Ｈ１，２，４０−２，
５４（ｍ、　２Ｈ）、３．３３−３．４５　（ｍ、　２
Ｈ１，４，８２Ｉｓ、　２Ｈ）、６．６２−６．７０　
（ｄ、　ＩＨ）、６．９６−７．０２　（ｄ、　ＩＨ）
、７．１３−７．４５　ｆｍ、　６Ｈ１ 同様にして、以下の化合物が得られた。

参考例４ （ＣＨ２）ｌｌＣ凡 ２−（２−シアノ−３−フルオロフェニルイミノ）−Ｎ
−ドデシル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
ＩＨ−アゼピン 油状物 Ｍａｓｓ　　３９９　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．　　δｐｐｍ１ ０．８４−０．９１　（ｍ、　３Ｈ）、１．２４−１．
３１　ｆｆｆｌ、　１８８）、１．５０−１．７２　（
ｍ、　８Ｈ］、２、３４−２゜４０　（ｍ、　２Ｈ）、
３．３８−３．４６　（ｍ、　２Ｈ）、３．４７−３．
５６　（ｍ、　２Ｈ）、６．４４−６．４９　ｆｍ、　
ＩＨＩ、６．５９−６．６８　（ｍ、　ＩＨ）、７．２
４−７．３６　（ｍ、ＩＨＩ参考例５ ６−フルオロ−２−［（１−メチル−２−ビロノジニリ
デン）アミン］ベンゾニトリルｍ、Ｉ］、　　９５−９
７℃ Ｍａｓｓ　　２１７　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１ １．９４−２．１２　　（叱　２Ｈ１，２，３８−２，
５０ｆｔ、　２Ｈ１， ３，０１（ｓ、　３Ｈ１， ３，４０−３，５０ｆｔ、　２Ｈ）、 ６．６４−６．７５　ｆｍ、　２Ｈ１，７，２８−７，
４２（ｍ、　ＩＨＩ 参考例６ ロークロロー２−［（１−メチル−２−ビロリジニリデ
ン）アミノコベンゾニトリル ｍ、ｐ、　　１０６−１０８℃ Ｍａｓｓ　　２３３　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ［；ＤＣ：ム、δｐｐｍ） １．９４−２．１１　（ｍ、　２Ｈ１，２，３６−２，
４８ｆｔ、　２Ｈ１、３．０３　　（ｓ、　　３Ｈ）、
３．４０−３．５０　　ｆｔ、２Ｈ）、６．７２−６．
８２　　Ｆｄｄ、　　ＩＨＩ、６．９８−７．０５　（
ｄｄ、　ＩＨ）、７．２４−７．３５　　（ｍ、　　Ｉ
ＨＩ参考参考 例 言 ＨＩＰｈ ６−フルオロ−２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニ
リデン）アミン］ベンゾニトリル油状物 Ｍａｓｓ　　３０７　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ １．６３−１．８８　（ｍ、　４Ｈ１，２，３２−２，
４４（ｍ、　２Ｈ１。

３．１５−３．３３　（ａ、　２Ｈ１，４，８０Ｉｓ、
　２Ｈ）、６．５５−６．７６　（ｒｎ、　２Ｈ）、７
．１４−７．４６　（ｍ、　６Ｈ１参考例８ ＨｊＰｈ ６−クロロ−２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニリ
デン）アミン］ベンゾニトリル油状物 Ｍａｓｓ　　３２３　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ） １．６４−１．８９　（ｍ、　４Ｈｌ、２．３４　（ｔ
、　２Ｈ）、３．２５　ｆｔ、　２Ｈ）、４．８０　（
ｓ、　２Ｈ１，６，６６−６，７５（ｄｄ、　ＩＨＩ、
６．９４−７．０３　（ｄｄ、　ＩＨＩ、７、１３−７
．４３　（＋＋＋、　６Ｈ１参考例９ ６−クロロ−２−［ （１−ｐ−メトキシベンジ ル−２−ビベリジニリデン）アミノコベンゾニドノル 油状物 Ｍａｓｓ　３５３　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲｆｃＤｃｆ、、　　δｐｐｍ１ １．７０−１．８８　（ｍ、　４Ｈ）、２．３６−２．
４５　（ｔ、　２Ｈ）、３．２６−３．３６　ｆｔ、　
２Ｈ＋、３．７０　（ｓ、　３Ｈ１，４，９６（Ｓ、　
２Ｈ）、６．７５−６．８６　（ｍ、　２Ｈ）、６．９
２−７．２６　ｆｍ、　４Ｈ）、７．３０−７．４３　
（ｍ、　　ＩＨＩ参考例１０ 占Ｈ３ １−メチル−２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニ
ル）イミノ］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン ｍ、ｐ、　　７４−７５℃ １４ａｓｓ　　２４５　　（Ｍ”１ ＨＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１ １．５５−１．７６　　（ｍ、　　６Ｈ１，２、３３−
２，４５ｆｍ、　　２Ｈｌ、３．１２　　（ｓ、　　３
Ｈ１， ３，４０−３，５０ｆｍ、　　２Ｈ）、６．４５−６．
５５　　ｆｍ、　　ＩＨＩ、６．６２−６．７３　　（
ｍ、　　ＩＨ）、７．２８−７．４０　　（ｍ、　　Ｌ
Ｈ）参考例１１ １−メチル−２−［（２−シアノ−３−クロロフェニル
）イミノ］−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン ｍ、ｐ、　　１９５−１９９℃ Ｍａｓｓ　　２６１　　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、δｐｐｍ１１．６６
−１．９５　　（ｍ、　　６Ｈ１，２，５５−２，７８
（ｍ、　　２Ｈ）、３、３６　　（ｓ、　　３Ｈ１， ３，７９−３，９２（ｍ、　　２Ｈ１、７．５７−７．
７８　　（ｍ、　　３Ｈ１参考例１３ 参考例１２ ＣＨ，ＣＨｆＣＨ，Ｐｈ １−（３−フェニルプロピル）−２− シアノフェニル）イミノ］へキサヒドロアゼピン 油状物 ［（２− ＩＨ− Ｍａｓｓ　　３３１　　（Ｍ”） ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１ １．５０−１．７５　　（ｍ、　　６Ｈ）、１．９２−
２．１０　　（ｍ　２Ｈ）、２．２１１−２．４２　　
（ｍ、　　２Ｈｌ、２．６５−２．７４　　ｆｍ、　　
２Ｈ１，３，３０−３，４５（ｍ、　　２Ｈ１，３，５
４−３，６７（ｍ、　　２Ｈ１，６，６７−６，７３（
ｄｄ、　　ＩＨ）、６．８４−６．９６　　（ｍ、　　
ＩＨ）、７、１０−７．４３　　（ｍ、　　６Ｈ）、７
．４３−７．５２　　（ｄｄ、　　ＩＨＩ１−へブチル
−２−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イミノ
］へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン Ｍａｓｓ　　３４１　　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーｏｕｓｏａｓ、　　δｐｐｍ１０．
８０−０．９４　　（ｍ、　　３Ｈ１，１，１４−１，
４２（ｍ、　　８Ｈ）、１．５５−２．１２　　（ｍ、
　　８Ｈ）、２．８０−３．１０　１ｍ、　　４Ｈ１，
３，１２−３，２８（ｍ、　　２Ｈ１，３，９７（ｓ、
　　３Ｈ）、７．０９−７．１８　　（ｍ、　　ＩＨ）
、７．６２−７．６４　　（ｍ、　　ＩＨＩ、８．０６
−８．１２　　ｆｍ、　　ＩＨＩ参考例１４ ・Ｈ（１ ２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル・塩酸塩 ｍ、ｐ、　　　１６７−１７０”ｃ Ｍａｓｓ　　２７５　ｆＭ”） ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ） ２．０７−２．２６　（ｍ、　２Ｈｌ、２．７８−２．
９５　ｆｔ、　２Ｈ＋、３．６３−３．７７　（ｔ、　
２Ｈ１，５，４４（ｓ、　２Ｈ１，７，３０−７，５８
（ｍ、　６Ｈ）、７．６３−７．７９　（ｍ、　２Ｈ１
，７，７９−７，９０ｆｍ、　ＩＨＩ 参考例１５ ２−　［（１−シクロへキシル−２−ビロリジニリデン
）アミノコ−５−クロロベンゾニトリル油状物 Ｍａｓｓ　　２５５　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ） ０．９８−１．２２　（ｍ、　１■）、１．２２−１．
５６　（ｍ、　４Ｈ１，１，６０−２，０５（ｍ、　７
Ｈ１，２，３３−２，４４（ｍ、　２Ｈ１，３，３５−
３，４２ｆｔ、　２）１１．４．００−４．１８　（ｍ
、　ＩＨ）、６．７９−６．８５　ｆｄ、　ＩＨＩ、７
．１４−７．２６　（ｍ、　ＩＨ）、７．２７−７．３
５　（ｄｄ、　ＩＨＩ、７．４４−７．４６　（ｄ、　
ＬＨ＋参考例１６ ２−［（１−インアミル−２−ビロリジニリデン）アミ
ン］−６−フロオロベンゾニトリル油状物 Ｍａｓｓ　　２７３　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐＩ１１１ ０．９２−１．０４　　（ｄ。

２．１０−２．２５　　ｆｍ。

３．７３　　（ｔ、　　２Ｈ１゜ ７．００−７．０９　　（ｍ ７．５１−７．６３　（ｍ。

参考例１７ ６Ｈ）、 ２Ｈｌ、 ３．９１ １１（）、 ＩＨ） １．５８−１．８３　　ｆｍ。

２．７１　　（ｔ、　　２）１）、 （ｔ、　　２Ｈ）。

７．２４４．３１（ｍ ３Ｈ）、 １１（１， ２−［（１−フェニルエチル−２−ビロリジニリデン）
アミノコベンゾニトリル 油状物 Ｍａｓｓ　　２８９　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ） １．８１−１．９６　（ｍ、　２Ｈ）、２．３３−２．
４１　ｉｔ、　２Ｈ）、２．９８−３．０６　（ｔ、　
２Ｈ１，３，１９−３，２６（ｔ、　２Ｈ）、３．６６
−３．７３　（ｔ、　２１（１，６，１１１２−６，８
６ｆｄ、　１）１）、６、９３−７．０ｏ　ｆｍ、　Ｌ
Ｈ）、７．１８−７．３１　（ｍ、　５Ｈ）。

７．３５−７．４４　（ｍ、　ＩＨＩ、７．５０−７．
５４　（ｍ、　ＩＨＩ参考例１８ ２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
ニトロ−二トロ・ベンゾニトリルｍ、ｐ、　　　１４９
−１５１’Ｇ： Ｍａｓｓ　　２８９　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（Ｃ；ＤＣムーＤＭＳＯｄ、、　　δｐｐｍ１２
．０８−２．２５　（ｍ、　２Ｈ１，２，７９−２，８
６ｆｔ、２Ｈ）、３．５９−３．６６　（ｔ、　２Ｈ）
、５．０５　（ｓ、　２Ｈ１，７、３４−７，５０［ｍ
、　５Ｈ）、７．６２−７．６６　［ｄ、　ＩＨ）、８
．３８−８．４６　ｆｍ、　ＩＨ）、８．５２−８．５
６　（ｍ、　ＩＨ）参考例１９ ２−［（１−ベンジル−２−ビベリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル 油状物 Ｍａｓｓ　　３３４　［Ｍ”Ｉ ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１ １、７０−１．９０　（ｍ、　４Ｈ１，２，３８−２，
４６（ｔ、　２Ｈ１，３，２７−３，３４ｆｔ、　２）
１）、４．８０　［ｓ、　２Ｈ）、６．８２−６．８６
　（ｄ、　９Ｈ１，７，２０−７，３８ｆｍ、　５Ｈ）
、８．１９−８．２３　（ｄｄ、　１）ｌ）、８．３９
−８．４３　（ｄ、　１）ｆ）実施例１ 参考例１で得た２−［（１−メチル−２−ビロリジニリ
デン）アミノコベンゾニトリル８．５０ｇのニトロベン
ゼン３〇−溶液に塩化亜鉛８．１ｇを加え、１４０℃で
５０分加熱した。冷却後、２０％水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、さらに酢酸エチル／ヘキサンで
再結晶して、４−アミノ−１−メチル２．３−ジヒドロ
−ＩＨ−ピロロ［２，３，ｂ］キノリン４．３２ｇを得
た。

ｍ、ｐ、　　２１３−２１６℃ Ｍａｓｓ　　１９９　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ ２．８７−２．９４　（ｔ、　２）１１．３、０６　（
ｓ、　３Ｈ）、 ３．５２−３．６２　（ｔ、　２）！１．４．１８　ｆ
ｓ、　ｂｒ、　２Ｈ１， ７，０９−７，１６（ｍ、　１．Ｈ）、７．３８−７．
５１　　（ｍ、　　２）ＩＨ７，６２−７，６６（ｄｄ
、　　ＬＨ）実施例２ ＣＨ，Ｐｈ ＣＨ，Ｐｈ 参考例２で得た２−［（１−ベンジル−２−ビペリジニ
リデン）アミノコベンゾニトリル２４．１ｇをニトロベ
ンゼン８０−に溶解し、塩化亜鉛１３６ｇを加えた後、
１５５−１６０℃で３０分撹拌した。冷却後２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、５−ア
ミノ−１−ベンジル−１，２３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，ｓ］ナフチリジン１８．６ｇを淡
黄色液体として得た。これをエタノール中濃塩酸を加え
て塩酸塩とし更にエタノールで再結晶して塩酸塩３７２
水和物を得た。

ｍ、ｐ、　　２３７−２４５℃　（ｄｅｃ、ＩＭａｓｓ
　　２８９　（Ｍ”） ＮＭＲ［ＣＤＣムーＤＭＳＯ−ｄ、、　　δｐｐｍ）１
．９３−２．１３　（ｍ、　２Ｈ１，２，６０−２，７
２（ｔ、　２Ｈ１，３，４５−３，５５ｆｔ、　２Ｈ１
，３，５９（ｓ、　ｂｒ、　２Ｈ）、５．０９　（ｓ、
　２Ｈ１，７，２４−７，４６（ｍ、　６Ｈ１，７，５
３−７，６５（ｍ、　ＩＨＩ、７．９２−８．０１　（
ｄ、　ＩＨ）、８．２２−８．３０　（ｄ、　ＩＨ） 実施例３ 参考例４で得た２−（２−シアノ−３−フルオロフェニ
ルイミノ）−Ｎ−ドデシル−２，３４，５，６，７−へ
キサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１１６ｇのニトロベンゼン
溶液に塩化亜鉛４．７５ｇを加え、１４０℃で３．５時
間加熱した。冷却後、アンモニア水溶液を加えてｐＨ９
〜１０のアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮
した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、さらにエタノールより再結晶して、６−ア
ミノ−１−ドデシル７−フルオロ−２，３，４５−テト
ラヒドロ−ＬＨ−アゼピノ［２，３，ｂ］キノリンｌ、
０６ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　５３−５５℃ Ｍａｓｓ　　３９９　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　　δｐｐｍ１ （１，８４−０，９０ｆｔ、　３Ｈ）、１．２２−１．
４０　（＋ｎ、　１８Ｈ１，１，６２−１，６６（＋１
１．２Ｈ）、１．７８−１．９５　（ｍ、　４Ｈ１，２
、［）（１−２，６８（ｍ、　　２Ｈ）、３．４４−３
．５０　　（ｔ、　　２Ｈ）、３．５８−３．６５　　
ｆｔ、　　２Ｈ）、４．９６−５．０２　　（２Ｈ）、 ６．６４−６．７６　　（ｄｄ、　　ＩＨＩ、７．２０
−７．２８　　（ｍ、　　ＩＨＩ、７．３０−７．３８
　　（ｍ、　　ＩＨＩ同様にして以下の化合物を得た。

４−アミノ−５−フルオロ−１−メチル−２゜３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン ｍ、ｐ、　　２２０−２２２℃ Ｍａｓｓ　　２１７　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｌ）ｆｆｌ１ ２．８２−２．９１　（ｔ、　２Ｈ）、３．０３　（Ｓ
、　３Ｈ１、 ３．５５−３．６２ ６．６６−６．７８ ７．２０−７．３１ ７．３３−７．４１ （ｔ、　　２Ｈ１、 （＋ｎ、　　ＩＨ）、 （ｍ、　　ＩＨ）、 （ｄｄ、　　ＬＨＩ ４−アミノ−５−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン ｍ、ｐ、　　２４２−２４３　℃、 Ｍａｓｓ　　２３３　　（Ｍ”） ＮＭＲｆｃＤｃム　δｐｐｍ１ ２．８１−２．８９　　ｆｔ、　　２Ｈ）、３．０２　
（ｓ、　３旧、 ３．５６−３．６４　　（ｔ、　　２Ｈ１，７，０２−
７，０６（ｄｄ、　　Ｉｌｌ、７．１８−７．２２　　
（ｄｄ、　　ＩＨＩ、７．４９−７．５５　　ｆｄｄ、
　　ＩＨＩＣＨ，Ｐｈ ４−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−
ピロロ［２，３−ｂ］キノリンｍ、ｐ、　　１７３−１
７５℃ Ｍａｓｓ　　２７５　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲｆｃ：ＤｃムーＤＭＳＯｄ、、δｐｐｍ１２．８
８−２．９６　ｆｔ、　２Ｈ）、３．４５−３．５４　
（ｔ、　２Ｈ１，４，７０（ｓ、　２Ｈ）。

７．０７−７．１５　（ｔ、ＬＨ）、 ７．２０−７．４２　（ｍ、７Ｈ）、 ７．５２−７．５８　（ｄ、　ＩＨＩ、７．７１−７．
７９　（ｍ、　２Ｈ） 実施例７ ＣＨ，Ｐｈ ５−アミノ−１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジ
ン ｍ、ｐ、　　１１５−１１７℃ Ｍａｓｓ　　３０７　（Ｍ”） ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１ １．９２−２．０６　ｆｍ、　２Ｈ）、２．４８−２．
５９　（ｍ、　２Ｈ）。

３、２３−３．３４　（ｍ、　２Ｈ１，４，８５−５，
１０（ｓ、　ｂｒ、　２Ｈ１，５，０５（ｓ、　２Ｈ１
，６，６１−６，７６（ｍ、　ＩＨＩ、 ７．１３−７．３８　（ｍ、　７Ｈ１ 実施例８ ＣＨ！Ｐｈ ５−アミノ−１−ベンジル−６−クロロ−１゜２３．４
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　　［１゜８］ナフチリジ
ン ｍ、ｐ、　　１０２−１０３℃ Ｍａｓｓ　　３２３　（Ｍ’） ＮＭＲ（ＣＤＣ１’１．δｐｐｍ） １．９０−２．０８　　（＋＋＋、　　２Ｈ１、２，４
５−２，５９ｆｍ、　　２Ｈ１，３、２３−３，３４（
ｍ、２Ｈ］、５．０４　（ｓ、　２Ｈ１，５，４８（ｓ
、　ｂｒ、　２Ｈ１゜ ６．９９−７．０８　（ｄｄ、　ＩＨＩ、７．１６−７
．３８　（ｍ、　６Ｈ１，７，４３−７，５２（ｄｄ、
　ｌＨＩ３−アミノ−８−クロロ−１−（ｍ−メトキシ
ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ
］　　［１，８］ナフチリジン ｍ、ｐ、　　２５８−２６０℃ Ｍａｓｓ　　３５３　　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ６．δｐｐｍ１１．９２
−２．１０　　＋叱　２Ｈ１，２，６６（ｔ、　　２Ｈ
ｌ。

３．４５−３．５６　　ｆｍ、　　２Ｈｌ、３．７８　
　ｆｓ、　　３Ｈ）、 ５．０９　　（Ｓ、　　２Ｈ１， ６，８１−６，８６（ｍ、　　３Ｈ１，７，２４−７，
３２［ｍ、　　２Ｈ１゜７．４６　　（ｓ、　　ｂｒ、
　　２Ｈ）、８．１８−８．１９　　（ｄ、　　１）１
１．８．２５−８．３０　　（ｄ、　　ＬＨＩＭａｓｓ
　　３０３　　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、。

１．７０−１．７８　　（ｍ。

１．８６−１．９５　　（ｍ。

２．７９−２．８６　　（ｍ。

３．５４−３．６０　　ｈａ。

４．８５　　（ｓ、　　２Ｈ）、 ７．３２−７．５０　（ｍ、　６Ｈ１，７，６８−７，
７４（ｍ、　２Ｈ１， ８，１３−８，１８（ｄ、　　１１（）δｐｐｍ１ ２Ｈ１， ２Ｈ１， ２Ｈ１， ２Ｈ１、 ＣＨ，Ｐｈ ６−アミノ−１−ベンジル−２，３，４，５テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン・塩酸塩 ｍ、ｐ、　　２６０−２６２℃ ６−アミノ−１−ベンジル−７−クロロ−２゜３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノ
リン・塩酸塩 ｍ、ｐ、　　２２３−２３６℃ Ｍａｓｓ　　３３７　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１ １．６２−１．９０　　（ｍ、　　４Ｈ１，２，７１−
２，８５ｆ＋、　　２Ｈ１，３，１５−３，４０ｆ叱　
２Ｈ）、 ３．４４−３．６０　　ｆｍ、　　２Ｈ１，５，０５（
ｓ、　　２Ｈ１， ７，２４−７，５４（ｍ、　　７Ｈ１，７，６２−７，
８Ｑ　　（ｍ、　　２Ｈ１，８，３９−８，４９ｆｄｄ
、　　ＩＨＩ実施例１２ ２．５６−２．７２　　（ｍ、２Ｈ１，３，３２ｆｓ、
　　３Ｈ１゜ ３、５３−３．６４　　ｆｍ ７．３２−７．５０　　ｆｍ。

７．５５−７．６６　　（ｍ。

７．９８−８．０５　　ｆｄ。

８．１６−８．２５　　（ｄ。

２Ｈ１， ３Ｈ１、 ＩＨ）、 ＩＨＩ、 ＩＨ） ６−アミノ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン ｍ、ｐ、　　２５９．５−２６１　’ＣＭａｓｓ　　２
２７　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ） １．８４−２．０８　（ｔ　４Ｈ）、 さＨ３ ６−アミツーツーフルオロ−１−メチル−２゜３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂｌキノ
リン ｍ、ｐ、　　１１８−１２０℃ Ｍａｓｓ　　２４５　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＯＯム、δｐｐｍ１ １．８１４．９３　（ｒＩ、　４Ｈ１，２，６２−２，
７０（ｔ、　２Ｈ１， ３，１３（ｓ、　３Ｈ１、 ３．３１−３．４（１ ６，６８−６，８０ ７，２１−７，３３ ７，３６−７，４１ （ｔ、　　２）＋１、 （ｄｄ、　　ＩＨＩ、 （ｍ、　　ＩＨＩ、 （ｍ、　　ＩＨＩ ７．４９−７．５５　　ｆｄｄ、　　１）＋１実施例１
５ ６−アミツーツークロロ−１−メチル−２３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン ＋ｎ、ｐ、　　９５−９６℃ Ｍａｓｓ　　２６１　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤｆＪ’、、　　δｐｐｍ１１．７８−１．
９６　（ｍ、　４Ｈ）、２．５８−２．６８　（ｔ、　
２）１１．３．１２　（ｓ、　３Ｈ］、 ３．３１−３．３８　（ｔ、　２Ｈ）、７．０４−７．
０９　（ｄｄ、　ＩＨ）、７．２０−７．２８　（ｍ、
　ＩＨＩ、６−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２
，３−ｂｌキノリン・塩酸塩 ｍ、ｌ）、　　　１９８−２００　　℃Ｍａｓｓ　　３
３１　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ） １．７０−１．９０　ｆｍ、　２Ｈ１，１，９０−２，
１５（ｍ、　２Ｈ）、２．５３−２．５１３　［ｍ、２
Ｈ）、２．６８−２．８５　（叱　２Ｈ１， ３、３０−３，５０（ｍ、　２Ｈｌ、 ３．９（１−４，０８（ｍ、　２Ｈ１，６，８８（ｓ、
　ｂｒ、　２Ｈｌ、７．０６−７．３０　（ｍ、　６Ｈ
）、７．３０−７．４０　（ｍ、　ＩＨＩ、８．１０−
８．２０　Ｉｄ、　１）ｆ）、８．４０−８．５０　［
ｄ、　１Ｈ）実施例１６ 実施例１７ ローアミノー１−へブチル−９−メトキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キ
ノリン ｔｎ、ｐ、　　１１３−１１４℃ Ｍａｓｓ　　３４１　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄｅ　、　　δｐｐｍ１０
．８２−０．９０　（ｔ、　３＋（＋、１．２０−１．
３８　（ｍ、　８Ｈ）、１．５３−２．１０　（ｍ、　
８）１）、２．９１−３．２０　（ｍ、　４Ｈ）、４、
００　Ｉｓ、　３Ｈ）、 ７．１２−７．１８　（ｄｄ、　ＩＨＩ、７．５０　（
ｍ、　ＩＨＩ、 ８、（１６−８，１３（ｄ、　１）＋１（ＣＨＪａＣＨ
ｓ ６−アミノ−１−へブチル−２，３，４，５テトラヒド
ロ−ＩＨ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン塩酸塩・坏
水和物 ｍ、ｐ、　　１５８−１６０℃ Ｍａｓｓ　　３１１　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーｏｕｓｏｄｓ　、δｐｐｍ１Ｏ，８
４（ｔ、　３Ｈ）、１．１３−１．５０　（ｍ、　８Ｈ
１゜１．６２−１．８１　（ｍ、　２Ｈ）、１８２−２
．０１　（ｍ、　４Ｈ１，２，８０−２，９８ｆｍ、　
２Ｈ）、３．４６−３．６２　（ｔ、　２１（＋、３．
９０　（ｔ、　２Ｈ１，７，１０（ｓ、　２Ｈ］、？、
３０　（ｍ、　ＬＨ）、？、　５２　ｆｍ、　ＩＨＩ、
８、１３−８．２０　（＋ｎ、　ＩＨＩ、８．４６−８
．５１）　（ｍ、　１１（）実施例１８ 実施例１９ ５−アミノ−６−クロロ−１−（ｍ−メトキシベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジン ｍ、ｐ、　　９７−９８．５℃ Ｍａｓｓ　　３５３　（Ｍ”） ＮＭＲ［：ＤＣム、δｐｐｍ１ １．９０−２．０２　（ｍ、　２Ｈ）、２．４３−２．
５０　ｆｍ、　２Ｈ）、３．２３−３．２９　（ｍ、　
２Ｈ１，３，７ｚ　（ｓ、　３Ｈ）、４．９９　Ｉｓ、
　２Ｈ１，・５．４４　ｉｓ、　ｂｒ、　２Ｈ１，６，
７２−６，７８（ｍ、　ＩＨＩ、６．８７−６．９１　
（ｍ、　２Ｈｌ、６．９９−７．０３　ｆｍ、　ＩＨＩ
、７．１４−７．２３　（ｍ、　２Ｈ１，７，４３−７
，４７（＋ｎ、　ＩＨＩ ・ＨＣρ ψＨＣｌ２ 実施例２で得た５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン・塩酸塩・％水和物３．２９ｇをエタノール５０Ｍ１
と酢酸３Ｃ１ｗｌの混合溶媒に溶かし、５％パラジウム
カーボンｌ、Ｏｇを加えて、常圧７０℃にて５時間水素
還元を行った。反応後、触媒を炉別した後、濃縮して５
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジン・塩酸塩２．０７ｇを白色
結晶として得た。

ｍ、Ｉ）、　　２４２−２４７℃　ｆｄｅｃｌＭａｓｓ
　　１９９　ｆＭ”） ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、　　δｐｐｍ１１．
８６−２．１０　（ｍ、　２Ｈ）、２．５５−２．７０
　（ｍ、　２Ｈ１，３，３０−３，６０（ｍ、　　２Ｈ
１，７，２２−７，３５（ｍ、　　ＩＨＩ、７．３５−
７．６５　　（ｍ、　　４Ｈ）、７．７９　　（ｓ、　
　ｂｒ、　　ＩＨＩ、８．１９−８．３０　　＋ｄｄ、
　　ＩＨＩ実施例２０ ５−アミノ−１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，］ナフチリジン
９２５ｇをジオキサン６０−と酢酸３０ＭＩの混合溶媒
に溶かし、５％パラジウムカーボン１．Ｏｇを加えて、
常圧７５℃にて７時間水素還元を行った。冷却し、触媒
を炉別した後、減圧下で濃縮した。残渣に２０％水酸化
ナトリウムを加えて中和した後、再び減圧下で濃縮した
。ＩＪ！られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、５−アミノ−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｄ］　　［１，８］
ナフチリジン４．３９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１８８−１９０℃ Ｍａｓｓ　　２１７　（Ｍ”）　　２１６　（Ｍ”−１
１ＮＭＲ（ＣＤＣム、　δｐｐｍ１ １．９３−２．１０　（ｏ、　２Ｈ）、２．４４−２．
５８　（ｔ、　２Ｈ１，３，３５−３，４７（ｔ、　２
Ｈ１，５，６２（ｓ、　ｂｒ、　２Ｈ１，６，６２−６
，８３（ｍ、　　ＩＨＩ、７．２０−７．３５　（ｍ、
　　２Ｈ）実施例２１ ５−アミノ−１−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン
７．３３ｇを塩化メチレン５０−に溶解した後、水冷下
で三臭化ホウ素３１．４ｉｔｌを滴下した０滴下終了後
、室温で６時間撹拌した１反応液を氷水中に注ぎ、次い
で３０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とした。

少量のエタノールを含むクロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、得ら
れた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、５−アミノ−６−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン
４．２３ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１９６−２００℃ Ｍａｓｓ　　２３３　（Ｍ−”）、　２３２　ｆＭ”−
１）ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ １．９３−２．１２　（ｍ、　２Ｈ１，２，４３−２，
５６ｆｍ、　２Ｈ１，３、３２−３，４５（ｍ、　２Ｈ
１，５，４０（ｓ、　ｂｒ、　ＩＨＩ、５．６０　（ｓ
、　ｂｒ、　２Ｈ）、６．９８−７．０８　（ｄｄ、　
ＩＨ）、７．１３−７．２８　（ｍ、　ＩＨＩ、７．３
２−７．４２　（ｄｄ、　ＩＨＩ同様にして以下の化合
物が得られた。

４−アミノ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３
−ｂ］キノリン・臭化水素塩 ｍ、ｐ、　　）３００℃ Ｍａｓｓ　　１８５　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤ＆１ＳＯｄ、、　　δｐｐｍ）３
．０３−３．１８　（ｔ、　２Ｈ１，３，８２−３，９
５（ｔ、　２Ｈ１， ７，２４（ｓ、　２Ｈ１， ７、２６−７、３８（ｍ、　ＩＨＩ、 ７、５２−７．５９　ｆｍ、　２Ｈ）、７．８６　（ｓ
、　ｂｒ、　ＩＨＩ、 ８．１５−８．２２　（ｄ、　ＩＨＩ ６−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピノ［２，３−ｂｌキノリン・塩酸塩 ｍ、ｐ、　　２２２−２２５　℃ Ｍａｓｓ　　２１３　　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤｌｉｌＳＯｄａ、　　δｐｐｍ１
１．７８−２．１０　　（ｍ、　　６Ｈ１，３，５３−
３，６４（ａ、　　２Ｈ１，６，６５（ｓ、　　ｂｒ、
　　２Ｈ１，７，２２−７，３２（ｍ、　　ＩＨＩ、７
．５０−７．６１　　（ｍ、　　２Ｈｌ、７．８７−８
．０１　　ｆｄ、　　ＩＨＩ、１３．３５　　（ｓ、　
　ｂｒ、　　Ｉｌｌ実施例２４ アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン０．６５ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　　１４９４５３℃ Ｍａｓｓ　　２５９　ｆＭ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ １．９６−２．１３　（ｍ、　２Ｈ）、　２．５４−２
．６５　ｆｍ、　２Ｈ１，２，５８（ｓ、　３旧、３．
９３−４．０２　ｆｍ、　２Ｈ１，５、３６（ｓ、　　
ｂｒ、　　２Ｈ１，６，９０−７，０４（ｍ、　　ＩＨ
Ｉ、７．３５−７．６０　（ｍ、　２Ｈ１ 実施例２５ ５−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン１．２７
ｇを無水酢酸５−と酢酸５−の混合液中に加え５０℃で
３０分撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｌ−
アセチル−５−５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ＋］　　［１，８］ナフチリジン１．Ｏ
Ｏｇをジオキサン２５ｉｄとジメチルホルムアミド５−
の混合溶媒に溶かし、次いでトリエチルアミン１．４０
ｇおよびオクタノイルクロリド１．３−を加えた後、室
温で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残
渣をクロロホルムに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、５−ア
ミノ−１−オクタノイル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンを無色液体
として得た。これを、濃塩酸にて塩酸塩とし酢酸エチル
−エタノールで再結晶して、塩酸塩・繕水和物０．４４
ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１９３−１９９℃　（ｄｅｃ、ＩＭａｓｓ
　　３２５　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ ０．８８　ｆｔ、　３Ｈ１，１，２０−１，４５（ｍ、
　８Ｈ）、１．６７−１．８０　（ｍ、　２Ｈ１，２，
１０−２，２５（ｍ、　２Ｈ１，２，７６−２，９０（
ｍ、　２Ｈ１，２，９０−３，００（ｍ、　２Ｈ１，３
，９５−４，１０（ｍ、　　２Ｈ）、７．３３−７．４
７　　（ｍ、　　ＩＨＩ、７．４７−７．５５　　（ｍ
、　　ＩＨＩ、７．６３−７．７１　　（ｍ、　　ＩＨ
Ｉ、８．９８−９．０５　　（ｍ、　　ＩＨＩ実施例２
６ ５−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン１．４４
ｇをジオキサン５−とジメチルホルムアミド５−の混合
溶媒に溶かし、次いで塩化ベンゾイル１．２ｄｇよびト
リエチルアミン１．８−を加えた後室温で１２時間撹拌
した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をクロロホルム
に溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、５−アミノ−１−ベン
ゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロペン”／　［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン０゜８４ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１７９−１８３℃ Ｍａｓｓ　　３２１　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲｆｃＤｃム、δｐｐｍ１ ２．１４−２．３２　（ｍ、　２Ｈ１，２，６３−２，
７６（ｍ、　２Ｈ１，４，００−４，１５（ｍ、　２Ｈ
１、 ｓ、　１ｓ−ｓ、５０　（ｄ、　２Ｈ１，６，７５−６
，９３ｆｍ、　２Ｈ１，７，０８−７，３３（ｍ、　４
Ｈ）、７．３３−７．４３　（ｍ、　２Ｈ１ 実施例２７ ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ（Ｃ凡）。

４−アミノ−１−イソアミル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン・塩酸塩 ｍ、ｐ、　　２５６−２５８　℃ Ｍａｓｓ　　２５５　　ｆＭ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤ（：ム、δｐｐｍ） ０．９７−１．００　　ｆｄ、　　６Ｈ１，１，５０−
１，６４（ｍ、　　２Ｈ１，１，６９−１，８９（ｍ、
　　ＩＨ）、３．０５−３．１２　　ｆｔ、　　２Ｈ１
，３，７５−３，８８（ｍ、　　２Ｈ）実施例２８ ４−アミノ−６−クロロ−１−シクロへキシル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン 田、９．　２１４−２１５℃ Ｍａｓｓ　　３１９　（Ｍ”Ｉ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ、δｐｐａ＋１ １．０Ｑ−１，９Ｇ ３．６１−３．６９ ７．３２−７．３６ ７．５３−７．５７ 実施例２９ １０ＨＩ、２．８５−２．９２　　（ｔ、　　２Ｈｌ、
２Ｈ１，４，００−４，３０（ｍ、　　３Ｈｌ、ＩＨＩ
、７．４１−７．４３　　ｆｍ、　　ＩＨＩＩＨ） ４−アミノ−６−ニトロ−１−ベンジル−２゜３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン ｍ、ｐ、　　１４７−１４８℃ Ｍａｓｓ　　３２０　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣ４，−ＤＭＳＯｄ、、　　δｐｐ＋ａ１
１．９８−２．１３　（ｍ、　２８１．２．７５−２．
８８　（ｍ、　２Ｈ１，３，８５（ｓ、　２Ｈ）、　７
．２３−７．４０　（ｍ、　５Ｈ１，７，６７−７，７
４ｆｄ、　ＩＨＬ８．４４−８．５２　ｆｍ、　ＩＨ）
、９．０４−９．０６　ｆｍ、　ＩＨＩ 実施例３０ ５−アミノ−７−ニトロ−１−ベンジル−１゜２．３．
４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１８］ナフチリジ
ン ｍ、ｐ、　　１９４−１９５℃ Ｍａｓｓ　　３３４　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、　　δｐｐｍ１１．
９３−２．０６　（ｍ、　２Ｈ１，２，５０−２，６６
（ｍ、　２Ｈ１，３、３５−３，４０（＋ａ、　２Ｈ１
，５，８０ｈ、　２Ｈ）、７．２３−７．３３　（ｍ、
　５Ｈ１，７，４３−７，５０（ｄ、　ＩＨＩ、８、１
０−８．１８　（ｍ、　ＩＨＩ、８．７７−８．８［１
（ｍ、　ＩＨｌ実施例３１ 実施例３２ ５−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン ｍ、ｐ、　　２２０−２２１．５　　℃Ｍａｓｓ　　２
３２　　ｆＭ”） ＮＭＲ（ＣＤＣム、δｐｐｍ１ １．９５−２．１２　　（ｍ、　　２ＨＩ、２．５３〜
２．６５　　（ｔ、　　２Ｈ）、３．３８−３．４７　
　（ｔ、　　２Ｈ１，４，３３−４，５０（ｍ、　　２
Ｈ）、７．０３−７．０６　　（ｍ、　　ＩＨ）、７．
３９−７．４５　　（ｍ、　　ＩＨ）、７．４７−７．
４９　　（ｍ、　　ＩＨＩ４−アミノ−１−フェニルエ
チル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ
キノリン・１水和物 ｍ、ｐ、　　１４４．５−１５１℃ Ｍａｓｓ　　２８９　（Ｍ”ｌ ＮＭＲ（（：ＤＣム、δｐｐｍ１ １．８５−１．９６　（＋ｎ、　２Ｈ］、２．７９−２
．９２　（ｍ、　４Ｈｌ、２．９６−３．０２　（ｔ、
　２Ｈ）、７．２１−７．３２　（ｍ、　５Ｈ１，７，
３９−７，４７（ｍ、　ＩＨ）、７．６１−７．７５　
（ｍ、　２Ｈ１８，２５−８，３０（＋ｏ、　ＩＨＩ 実施例３３ 実施例３４ ＣＨＩＣＨ，ＣＨ（ＣＨユ）。

４−アミノ−５−フルオロ−１−イソアミル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン・３水
和物 ｍ、ｐ、　　２１７−２１８℃ Ｍａｓｓ　　２１３　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣムーＤＭＳＯｄ、、　　δｐｐｍ１０．
８７−１．０２　ｆｍ、　ＩＨＩ、０．９６−０．９８
　（ｄ。

１．４５−１．５９　　ｍ、　２Ｈ）、１．６０−１．
８０　　ｍ２．７８−３．００　　ｍ、　４Ｈ１，４，
８５−５，００Ｉｓ４．８５−５．００　　ｓ、　２Ｈ
、６，６２−６，７８ｍ。

７．２３−７．３２　　ｍ、　ＩＨ、７，６８−８，５
６ｍ６Ｈ， ２Ｈ， ２Ｈ、 ＩＨ、 ＩＨ ５−アミノ−８−クロロ−１−（ｍ−ヒドロキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　　
［１，８］ナフチリジンｍ、ｐ、　　２５３−２５４℃ Ｍａｓｓ　　３３９　（Ｍ”） ＮＭＲｆｃＤｃムーＩＩＭＳＯｄ、、　　δｐｐｍ１１
．９１−２．０６　ｆｍ、　２Ｈ１，２，５５−２，６
９（ｍ、　４Ｈ１，３、２６−３，３８ｆｍ、　２Ｈｌ
、４．９２　（ｓ、　２Ｈ１，５、３３（ｓ、　２Ｈ１
，６，６０−６，７４［ｍ、　ＩＨＩ、６、７５　（ｓ
、　２Ｈ１，６，９２−７，００（ｎ＋、　ＩＨＩ、７
．０１−７．１２　（ａ＋、　ＩＨＩ、７．３８−７．
４１　ｆｍ、　ＩＨＩ、７、７０−７．７８　（ｍ、　
ＩＨＩ 実施例３５ ２−［（１−ベンジル−２−ビロリジニリデン）アミノ
コベンゾニトリル６３．２ｇのテトラヒドロフラン６５
０ｔｌ＋溶液を、アルゴン雰囲気下で一２０℃に冷却し
、次いでリチウムジイソプロピルアミド・テトラヒドロ
フランコンプレックスの１，５Ｍヘキサン溶液１８４−
を滴下した０滴下後徐々に温度を上げ、−５℃になった
ところで、水５０−をゆっくり滴下した０次いでトルエ
ンで抽出し、得られたトルエン溶液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下で濃縮した後、少量のエタノールで処理すると結
晶が析出した。これをｉ戸数して目的物３３．０ｇを得
た。このものの物性値は実施例６で得られたものに一致
した。

実験例 本発明化合物の効果を詳細に示すため、ラットを用いた
スコポラミン投与受身回避反応障害に対する作用に関す
る実験例の一部を以下に示す。

実験方法 ウィスター系雄性ラブ８フ〜８週齢を１２時間絶食後実
験に供した。ラットは一部８匹のグループに分け、スコ
ポラミン１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔的投与し、３０分後、
二基構成（明室２５ＸＩＯＸ２５ｃｍおよびギロチンド
アと通電用床グリッドを有する暗室３０　Ｘ　３０　Ｘ
　３０　ｃｍ）ステップ−スルー型受身回避反応装置の
明室に置き、暗室に入るまでの潮時を測定した。ラット
が暗室に入ると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッド
を通じて０．６ｍＡ、３秒間ショックを与え獲得試行を
行った。獲得試行後、被験物質を各々ｘｏｎ＋ｇ／ｋｇ
を経口投与しホームケージに帰した。２４時間後、ラッ
トを再びギロチンドアの開いた明室に置き、暗室に入る
までの潜時を測定することにより、記憶保持改善効果の
有無を判定した。

結果 第１表より、本発明化合物はすぐれた抗健忘作用を奏す
ることがわかる。

第１表　本発明化合物の抗健忘作用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒ
   ドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
   キシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルカノイルア
   ミノ基を表わし、Ｒ＾３は、水素原子；炭素数１〜１５
   のアルキル基；シクロアルキル基；ハロゲン、低級アル
   キルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい炭
   素数７〜１５のアラルキル基；炭素数２〜１５のアルカ
   ノイル基；またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ニトロ、ヒドロキシもしくはアミノで置換されて
   いてもよいベンゾイル基を表わし、ｎは２〜５を表わす
   。） で示される化合物およびその酸付加塩。