JPH03220199A - 新規ｒ１０６類化合物 - Google Patents
新規ｒ１０６類化合物Info
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- JPH03220199A JPH03220199A JP2014384A JP1438490A JPH03220199A JP H03220199 A JPH03220199 A JP H03220199A JP 2014384 A JP2014384 A JP 2014384A JP 1438490 A JP1438490 A JP 1438490A JP H03220199 A JPH03220199 A JP H03220199A
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- phe
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規只１０
６類化合物に関する。
６類化合物に関する。
従来、真菌感染症の治療剤としては、アンホテリシンＢ
１フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。
１フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。
特に、近年増加傾向にある全身感染に有効な低毒性の薬
剤はきわめて少ない。
剤はきわめて少ない。
本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の薬剤を提供することを目的とするものである。
の薬剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは新規な抗生物質の探索な目的として研究を
行い、オーレオパＶデイウムデ〜ランス（Ａｕｒｓｏｂ
ａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ −） Ａ Ｒ１
０６〔微工研条寄第１９３８号（ＦΣＲＭＥＰ−１９３
８））を始めとするオーレオパシディウム属にａする微
生物の生産する下記−数式（ＩＤで表わされる抗生物質
Ｒ１０６を見い出した（特願平１−３６７３６号［新規
抗生物質Ｒ１０６及びその製造法並びに周速Ｊ及び平成
元年６月１９日に特許出願した「新規抗生物質Ｒ１０６
Ｊ）。
行い、オーレオパＶデイウムデ〜ランス（Ａｕｒｓｏｂ
ａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ −） Ａ Ｒ１
０６〔微工研条寄第１９３８号（ＦΣＲＭＥＰ−１９３
８））を始めとするオーレオパシディウム属にａする微
生物の生産する下記−数式（ＩＤで表わされる抗生物質
Ｒ１０６を見い出した（特願平１−３６７３６号［新規
抗生物質Ｒ１０６及びその製造法並びに周速Ｊ及び平成
元年６月１９日に特許出願した「新規抗生物質Ｒ１０６
Ｊ）。
Ｈ１
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基、ｘＬはＭｅＰｈ
ｅまたはβ−ＨＯＭｅＰｈｅまたはＰｈｅ ％ Ｘ！は
＆１１０−工１ｅまたはＶａｌまたはＬｅｕ ＳＸｌは
ＭｅＶａｌまたはＶａ−１、Ｘ４はβ−）１０Ｍｅｖ＆
ｌまたはＴ−ＨＱＭｓＶａｌまたはＭｅｄａｌまたはＶ
ａｌまたはＮ、β−ＭｅＡｓｐまたはＭｅＰｈｅまたは
β−ＨＯＭｅＰｈ＠またはＭｅＤＨｘ、ｓ’Ｖ＆ｌまた
はＭＱＤＨｘ、ａＶＩＬｌである）更に、本発明者らは
上記Ｒ１０６生産菌の培養産物中に新規な抗真菌抗生物
質を検索し、下記一般式（Ｉ，）で表わされる新規Ｒ１
０６類化合物を見出した。
ｅまたはβ−ＨＯＭｅＰｈｅまたはＰｈｅ ％ Ｘ！は
＆１１０−工１ｅまたはＶａｌまたはＬｅｕ ＳＸｌは
ＭｅＶａｌまたはＶａ−１、Ｘ４はβ−）１０Ｍｅｖ＆
ｌまたはＴ−ＨＱＭｓＶａｌまたはＭｅｄａｌまたはＶ
ａｌまたはＮ、β−ＭｅＡｓｐまたはＭｅＰｈｅまたは
β−ＨＯＭｅＰｈ＠またはＭｅＤＨｘ、ｓ’Ｖ＆ｌまた
はＭＱＤＨｘ、ａＶＩＬｌである）更に、本発明者らは
上記Ｒ１０６生産菌の培養産物中に新規な抗真菌抗生物
質を検索し、下記一般式（Ｉ，）で表わされる新規Ｒ１
０６類化合物を見出した。
Ｈｓ
（式中、
ＡｔはＰｈｅまたはｏ −ＦＰｈｅまたはｍ −ＦＰｈ
ｓまたはＴｙｒ 。
ｓまたはＴｙｒ 。
ＡｓａはＭｓＰｈｅまたはｏ −ＦＭｅＰｈｅまたはｍ
−ＩＦＭａＰｈｅまたはＭｅＴｙｒ ％ Ａ３はＰｒｏまたは４ Ｈ７Ｐまたは５Ｐｒｏ 、。
−ＩＦＭａＰｈｅまたはＭｅＴｙｒ ％ Ａ３はＰｒｏまたは４ Ｈ７Ｐまたは５Ｐｒｏ 、。
Ａ４はａｌｌｏ−工１ｅまたはＮ１ｅ
Ａ５はＬ＠ｕまたはＮｖａである。
ただしＡｔがＰｈｅで、かつＡ！＆がＭｅＰｈｅで、か
つＡｓがＰｒｏで１かつＡ４が＆１１０−工１ｅで、か
つＡ。
つＡｓがＰｒｏで１かつＡ４が＆１１０−工１ｅで、か
つＡ。
がＬｅｕの場合を除く。）
また、上記−数式（ＩＤで表わされる化合物のうち、Ｒ
１０６−Ｉ（Ｒ：エチル基、）Ｃ＋ ： Ｍｅｓｈｓ。
１０６−Ｉ（Ｒ：エチル基、）Ｃ＋ ： Ｍｅｓｈｓ。
）５ ： ａｌｌｏ−工Ｉｓ ＳＸ３ ： Ｍｅｄａｌ
、ｘ４：β−ＨＯＭｅ’７ｍｌ ）ｔ タハＲ１０６−
ＩＶ （ＲＳＸｓ、Ｘ ｓ −、Ｘ ４ Ｇｔ Ｒ１０
６−１に同じ、ｘｌ：β−ＨＯＭｅＰｈｓ ）を原料と
して、種々の誘導体を合成し鉄量検討し、下記−数式（
Ｉｂ）で示される新規Ｒ１０６類化合物を見出した。
、ｘ４：β−ＨＯＭｅ’７ｍｌ ）ｔ タハＲ１０６−
ＩＶ （ＲＳＸｓ、Ｘ ｓ −、Ｘ ４ Ｇｔ Ｒ１０
６−１に同じ、ｘｌ：β−ＨＯＭｅＰｈｓ ）を原料と
して、種々の誘導体を合成し鉄量検討し、下記−数式（
Ｉｂ）で示される新規Ｒ１０６類化合物を見出した。
Ｈ３
（第
工
表）
Ｈｓ
（式中、
Ａ、ｂはＭｅＰｈｅまたはＳａｒまたはＭｓＳｓｒまた
はβ−ｏｘｏＭｅＰｂｅ 。
はβ−ｏｘｏＭｅＰｂｅ 。
Ａ＠はβ−ＨＯＭｅＶａｌまたはＳａｒである。
ただし、Ａ、ｂがＭｓＰｈｅで、かつＡ＠がβ−ＨＯＭ
ａＶａｌの場合を除く） そして、上記−数式（Ｉａ） 、 （Ｉｂ）で示される
新規Ｒ１０６類化合物が強い抗真菌活性を有し、かつ低
毒性であることを見出し、本発明を完成した。
ａＶａｌの場合を除く） そして、上記−数式（Ｉａ） 、 （Ｉｂ）で示される
新規Ｒ１０６類化合物が強い抗真菌活性を有し、かつ低
毒性であることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一般式（Ｄで表わされる新規Ｒ１０６類化合物
の代表例として第１表に示した化合物が挙げられる。
の代表例として第１表に示した化合物が挙げられる。
０
１
２
ｏ（％ｅＰｈｅ
ｍ−ＩＰＦＢ鋤Ｆｈθ
ＭｅＴｙｒ
ＭｅＰｈｅ
Ｓａｒ
ＭｓＳｓｒ
ＭｅＰｈｅ
Ｓａｒ
β−ｏｘｏＭｓＰｈｅ
Ｐｒ。
Ｌｅｕ
Ｎｖａ ＃
Ｌｅｕ β−ＨＯＭａＶａｌ
Ｉ β−ＨＯＭｅＶａｌ
＃ ５ａｒ
ｐ ５ａｒ
Ｉ β−ＨＯＭｅＶａｌ
なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸の
略号は以下に示すとおりである。
略号は以下に示すとおりである。
Ｖａｌ ：バリン
Ｍｅｄａｌ ： Ｎ−メチルバリン
Ｎｖ＆：ノルバリン
β−ＨＯＭｅＶａｌ ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバ
リンＰｈｅ ：フェニルアラニン Ｍｅｐｈｅ ： ｙ−メチルフェニルアラニンβ−ＨＯ
ＭｅＰｈｅ ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルア
ラニン β−ｏｘｏＭｅＰｈｅ ：β−オキソ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンｏ−ＦＰｈｅ ： ｏ −（オルト）−フ
ルオロフェニルアラニンｍ−ＦＰｈ＠： ｒｎ−（メタ
）−フルオロフェニルアラニンｏ−ＦＭｅＰｈｅ ：
ｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｍ−ＦＭｅ
Ｐｈｅ ： ｍ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニ
ン＆１１０−工１θ：アロイソロイシン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｐｒ＋） ニブロリン ４Ｈ，Ｉｌ ： ４−ヒドロキシプロリン５Ｐｒｏ ：
チオプロリン（チアゾリジン−４−カルボン酸）Ｍｅｔ
ｅｒ ： Ｎ−メチルセリン Ｓａｒ：ザルコシン Ｔｙｒ ：チロシン ＭｅＴｙｒ： Ｎ−メチルチロシン 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、上記一般式（
Ｉ＆）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造
はＲ１０６の生産菌を０−フルオロフェニルアラニン、
ｍ−フルオロフェニルアラニン、チロシン、４−ヒドロ
キシプロリン、チオプロリン、ノルバリン、ノルロイシ
ンなどの一般弐〇）で表わされるＲ１０６には含まれて
いない特定のアミノ酸類を一種、または二種以上添加し
た、栄養源含有培地に接種し、培養、精製することによ
り製造される。本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造に
おいて使用される微生物は、Ｒ１０６の生産能を有する
オーレオバシデイウム（ＡｕｒｅｏｂａｓｉｃＬｉｕｍ
）属に属する菌株であればよいが工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されているオーレオバシデイウム・
ブ／＋７フンス（Ａｕｒｅｏｂａｅｉｄｉｕｍ ｐｕｌ
ｌｕｌａｎｓ ） Ａ Ｒ１０６〔微工研条寄第１９３
８号（ＦＥＲＭ ＢＰ −１９３８）Ｊが好適に利用で
きる。上記のアミノ酸の添加量としては通常０．０１〜
５．０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。
リンＰｈｅ ：フェニルアラニン Ｍｅｐｈｅ ： ｙ−メチルフェニルアラニンβ−ＨＯ
ＭｅＰｈｅ ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルア
ラニン β−ｏｘｏＭｅＰｈｅ ：β−オキソ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンｏ−ＦＰｈｅ ： ｏ −（オルト）−フ
ルオロフェニルアラニンｍ−ＦＰｈ＠： ｒｎ−（メタ
）−フルオロフェニルアラニンｏ−ＦＭｅＰｈｅ ：
ｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｍ−ＦＭｅ
Ｐｈｅ ： ｍ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニ
ン＆１１０−工１θ：アロイソロイシン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｐｒ＋） ニブロリン ４Ｈ，Ｉｌ ： ４−ヒドロキシプロリン５Ｐｒｏ ：
チオプロリン（チアゾリジン−４−カルボン酸）Ｍｅｔ
ｅｒ ： Ｎ−メチルセリン Ｓａｒ：ザルコシン Ｔｙｒ ：チロシン ＭｅＴｙｒ： Ｎ−メチルチロシン 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、上記一般式（
Ｉ＆）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造
はＲ１０６の生産菌を０−フルオロフェニルアラニン、
ｍ−フルオロフェニルアラニン、チロシン、４−ヒドロ
キシプロリン、チオプロリン、ノルバリン、ノルロイシ
ンなどの一般弐〇）で表わされるＲ１０６には含まれて
いない特定のアミノ酸類を一種、または二種以上添加し
た、栄養源含有培地に接種し、培養、精製することによ
り製造される。本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造に
おいて使用される微生物は、Ｒ１０６の生産能を有する
オーレオバシデイウム（ＡｕｒｅｏｂａｓｉｃＬｉｕｍ
）属に属する菌株であればよいが工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されているオーレオバシデイウム・
ブ／＋７フンス（Ａｕｒｅｏｂａｅｉｄｉｕｍ ｐｕｌ
ｌｕｌａｎｓ ） Ａ Ｒ１０６〔微工研条寄第１９３
８号（ＦＥＲＭ ＢＰ −１９３８）Ｊが好適に利用で
きる。上記のアミノ酸の添加量としては通常０．０１〜
５．０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。
培地に添加する他の成分としてはＲ１０６の生産に使用
されるものであればよく、特に限定はない。培養法につ
いてもＲ１０６の生産に使用されるものであればよく、
特に限定はない。培養物中に蓄積された新規Ｒ１０６類
化合物を培養物中から採取するためにはＲ１０６の採取
に用いられる方法が好適に使用される。すなわち、酢酸
エチル、クロロホルムなどの非親水性有機溶媒による抽
出、シリカゲル、オクタデシル結合シリカゲルなどを用
いたカフムクロマトグフフイーや高速液体クロマトグラ
フィーなどの分離、精製法が有効に利用できる。
されるものであればよく、特に限定はない。培養法につ
いてもＲ１０６の生産に使用されるものであればよく、
特に限定はない。培養物中に蓄積された新規Ｒ１０６類
化合物を培養物中から採取するためにはＲ１０６の採取
に用いられる方法が好適に使用される。すなわち、酢酸
エチル、クロロホルムなどの非親水性有機溶媒による抽
出、シリカゲル、オクタデシル結合シリカゲルなどを用
いたカフムクロマトグフフイーや高速液体クロマトグラ
フィーなどの分離、精製法が有効に利用できる。
また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、上記−
数式（Ｉｂ）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物
は、Ｒ１０６−１またはＲ１０６−ＩＴを原料として、
下記の様に化学変換によシ製造することができる。
数式（Ｉｂ）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物
は、Ｒ１０６−１またはＲ１０６−ＩＴを原料として、
下記の様に化学変換によシ製造することができる。
たとえば、Ｒ１０６−１またはＲ１０６−ＩＴを原料と
して、塩基触媒存在下で逆ア〜ドー〃反応を起こさせる
ことにより、原料の構成アミノ酸であるβ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルバリンやβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンがザルコシンに変換した新規Ｒ１０６類化
合物が製造できる。通常、Ｒ１０６−１またはＲ１０６
−ｆｆをジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドなどの親水性溶媒に溶解し、これに塩
基触媒を加え反応させる。
して、塩基触媒存在下で逆ア〜ドー〃反応を起こさせる
ことにより、原料の構成アミノ酸であるβ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルバリンやβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンがザルコシンに変換した新規Ｒ１０６類化
合物が製造できる。通常、Ｒ１０６−１またはＲ１０６
−ｆｆをジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドなどの親水性溶媒に溶解し、これに塩
基触媒を加え反応させる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウムやトリエチルアミンなどの三級アミン類
を用いることができる。この際、水の含量が多いとＲ１
０６類に存在するエステμ結合が切断され、開環化合物
が副生ずるので水の含量を少なくすることが好ましい。
素化ナトリウムやトリエチルアミンなどの三級アミン類
を用いることができる。この際、水の含量が多いとＲ１
０６類に存在するエステμ結合が切断され、開環化合物
が副生ずるので水の含量を少なくすることが好ましい。
塩基の量、反応温度、時間は使用する塩基によシ異なる
が通常それぞれ０．０１〜１．０％、０℃〜沸点、１０
分から一晩である。
が通常それぞれ０．０１〜１．０％、０℃〜沸点、１０
分から一晩である。
また、Ｒ１０６−ＩＴを原料として、テトフエチ〜アン
モニウムクロリドやβ−（メトキシエトキシメチル）−
トリエチルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウ
ム塩を塩基触媒として用いるとβ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルフェニルアラニンがＩＩＩ′〜コシンに変化した化
合物以外にＮ−メチルセリンに変化した新規Ｒ１０６類
化合物が副生成物として製造できる。
モニウムクロリドやβ−（メトキシエトキシメチル）−
トリエチルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウ
ム塩を塩基触媒として用いるとβ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルフェニルアラニンがＩＩＩ′〜コシンに変化した化
合物以外にＮ−メチルセリンに変化した新規Ｒ１０６類
化合物が副生成物として製造できる。
また、Ｒ１０６−ＩＶを原料としてβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルフェニルアラニンがβ−オキソ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニンに変換しり新規Ｒ１０６類化合物を製造
することができる。
−メチルフェニルアラニンがβ−オキソ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニンに変換しり新規Ｒ１０６類化合物を製造
することができる。
酸化は通常の酸化剤たとえば無水クロム酸−硫酸（ジョ
ーンズ試薬）などを用いて、常法によシ目的物を製造す
ることができる。
ーンズ試薬）などを用いて、常法によシ目的物を製造す
ることができる。
本発明における代表的化合物の理化学的性質および生物
学的性質は次の通りである。
学的性質は次の通りである。
（１）理化学的性質
第１表に示した本発明における代表的化合物の理化学的
性質を第２表に示す。
性質を第２表に示す。
（２）生物学的性質
）抗真菌活性
本発明における代表的化合物の真菌類に対する最小生育
阻止濃ｉ （ＭＩＣ、声ｆ／−）を第３表に示す。
阻止濃ｉ （ＭＩＣ、声ｆ／−）を第３表に示す。
測定はカシトン培地（グルコース２．０％、バクトーカ
シトン０９％、酵母エキス１．０％、ＫＨ＊ＰＯ＋
０．１％、Ｎｌ１ｘＨＰＯ４ｏ、 １％、クエン酸ナト
リウム１．０％、寒天２．０％以上の濃度はすべてｖｒ
／ｖ ）を用いた寒天希釈法によシ行った。
シトン０９％、酵母エキス１．０％、ＫＨ＊ＰＯ＋
０．１％、Ｎｌ１ｘＨＰＯ４ｏ、 １％、クエン酸ナト
リウム１．０％、寒天２．０％以上の濃度はすべてｖｒ
／ｖ ）を用いた寒天希釈法によシ行った。
関）毒 性
本発明における代表的化合物１．６．８゜１２をそれぞ
れマウス腹腔内に２００ＴＩＩ９／Ｋｆ。
れマウス腹腔内に２００ＴＩＩ９／Ｋｆ。
１回投与したところ、いずれの化合物の場合もマウスに
何ら異常が認められなかった。
何ら異常が認められなかった。
次に、本発明において原料として用いられるＲ１０６−
Ｉ及びＲ１０６−ＩＶの製造法の一例をｌ前例に示す。
Ｉ及びＲ１０６−ＩＶの製造法の一例をｌ前例に示す。
参考例 Ｒ１０６−１，Ｒ１０６−ＩＹの製造Ａｕｒｅ
ｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ ＩＦｘ Ｒ
１０６（ＦＲＲＭＢＰ−１９３８）を液体培地〔デイフ
コイーストニトロゲンベース０，６７％（Ｗ／−１）、
グルコース２％（Ｗ／ｖ）Ｊｌｏｏｄを入れた５０Ｃ１
ｔ／容の三角フラスコで２５℃、２日間振とうし、種培
養液を得た。この種培養液１０００ｒｎＩ！を１００ｔ
の液体培地Ａ〔グルコース２％、（ＮＨａ）ｘｓＯｍｏ
、５％、ＫＨｌＰＯａ Ｏ，１５％ 、Ｍｇ５０ｍ”
７ＨｘＯＯ，０５％、ＣａＣｔｓ Ｏ，０１％、ＮａＣ
ｔｏ、 ０１％（以上の濃度はすべてｖ ／ ｖ ）、
ＦｅＣム ０．５声ｆ／ｖｒｌ。
ｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ ＩＦｘ Ｒ
１０６（ＦＲＲＭＢＰ−１９３８）を液体培地〔デイフ
コイーストニトロゲンベース０，６７％（Ｗ／−１）、
グルコース２％（Ｗ／ｖ）Ｊｌｏｏｄを入れた５０Ｃ１
ｔ／容の三角フラスコで２５℃、２日間振とうし、種培
養液を得た。この種培養液１０００ｒｎＩ！を１００ｔ
の液体培地Ａ〔グルコース２％、（ＮＨａ）ｘｓＯｍｏ
、５％、ＫＨｌＰＯａ Ｏ，１５％ 、Ｍｇ５０ｍ”
７ＨｘＯＯ，０５％、ＣａＣｔｓ Ｏ，０１％、ＮａＣ
ｔｏ、 ０１％（以上の濃度はすべてｖ ／ ｖ ）、
ＦｅＣム ０．５声ｆ／ｖｒｌ。
Ｚｎ５Ｏ＋ ０．５戸ｆ／ｄ 〕を入れた２００を
容ジャーファーメンタ−に接種し、２５℃、９０時間通
気攪拌培養（通気量１００ Ｌ／ ｗｉｎ 環拌１５
０ ｒｐｍ ）を行った。そして、この培養液にポリペ
プトン１０Ｋｔを加えた液体培地Ｂ（上記液体培地Ａの
１０倍濃度）１０ｔを加え、さらに２５°Ｃで９０時間
通気攪拌培養（上記と同一条件）を行った。
容ジャーファーメンタ−に接種し、２５℃、９０時間通
気攪拌培養（通気量１００ Ｌ／ ｗｉｎ 環拌１５
０ ｒｐｍ ）を行った。そして、この培養液にポリペ
プトン１０Ｋｔを加えた液体培地Ｂ（上記液体培地Ａの
１０倍濃度）１０ｔを加え、さらに２５°Ｃで９０時間
通気攪拌培養（上記と同一条件）を行った。
得られた培養液から遠心分離により菌体を集め、アセト
ン１０／を用いて抽出を行った。アセトン抽出液を減圧
濃縮し、アセトンを留去後酢酸エチ／Ｌ／１１で２回抽
出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をアセトニト
リＩＶ １００ ｍｌに溶解し、３０回に分は分取用高
速液体クロマトグツフィー〔カフム：ソーケンバツク０
１８ （綜研化学製）、５αφＸ５０Ｃ１１，移動相
ニア０％（ｖ ／ ｖ ）アセトニトリル水、５ Ｑ
Ｒｔ／ Ｉｎ１ｎ ％検出：ＵＶ２３０ｎｍ）にかけ、
目的のｕ１０６−ＩＶ（保持時間５０分）、Ｒ１０６−
１（保持時間６７分）のピークを集め、減圧濃縮し１０
６−ＩＶ、Ｒ１０８−Ｉの白色粉末をそれぞれ８１岬、
３５００岬得た。
ン１０／を用いて抽出を行った。アセトン抽出液を減圧
濃縮し、アセトンを留去後酢酸エチ／Ｌ／１１で２回抽
出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をアセトニト
リＩＶ １００ ｍｌに溶解し、３０回に分は分取用高
速液体クロマトグツフィー〔カフム：ソーケンバツク０
１８ （綜研化学製）、５αφＸ５０Ｃ１１，移動相
ニア０％（ｖ ／ ｖ ）アセトニトリル水、５ Ｑ
Ｒｔ／ Ｉｎ１ｎ ％検出：ＵＶ２３０ｎｍ）にかけ、
目的のｕ１０６−ＩＶ（保持時間５０分）、Ｒ１０６−
１（保持時間６７分）のピークを集め、減圧濃縮し１０
６−ＩＶ、Ｒ１０８−Ｉの白色粉末をそれぞれ８１岬、
３５００岬得た。
次に、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されない。
、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例 １ 化合物１の調製
材前例１と同様にして調製した穐培養液１ ｔｕｔを液
体培地Ａｌｏｏｆ／を入れた５００ＩＲｔ容三角フヲヌ
コに接種し、２５°Ｃ４日間振とう培養し、主培養液人
を得た。この主培養液Ａに液体培地Ｂ （液体培地Ａの
１０焙濃度）１０酎及び０−フルオロフェニルアラニン
１００岬を添加シ、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養
した。
体培地Ａｌｏｏｆ／を入れた５００ＩＲｔ容三角フヲヌ
コに接種し、２５°Ｃ４日間振とう培養し、主培養液人
を得た。この主培養液Ａに液体培地Ｂ （液体培地Ａの
１０焙濃度）１０酎及び０−フルオロフェニルアラニン
１００岬を添加シ、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養
した。
このようにして得た培養液２５／を遠心分離にかけ、菌
体を集め、菌体にアセトン２５０廚を加え、抽出操作を
行った。アセトン抽出液を減圧Ｓａｔ、、アセトンを留
去後、酢酸エチル１００ＴＲｒで２回抽出した。抽出液
を減圧濃縮、乾固、得られた残渣１．５ｉをメタノール
に溶解し４０回に分け、分取用高速液体クロマトグツフ
ィー〔カフム： ＹＭＯバック０．、、 （ＹＭＯ社製
）、２ｃｘφ×２５１、移動相ニア０％（ｖ／マ）アセ
トニトリル水、ｌ Ｑ ｍｌ ／ ｍｉｎ ％検出；ｔ
ｒｖ２３０ｍｍ〕にかけ、目的の化合物１を含む両分を
集め減圧濃縮することにより、化合物１を１３ｇｌ９得
た。
体を集め、菌体にアセトン２５０廚を加え、抽出操作を
行った。アセトン抽出液を減圧Ｓａｔ、、アセトンを留
去後、酢酸エチル１００ＴＲｒで２回抽出した。抽出液
を減圧濃縮、乾固、得られた残渣１．５ｉをメタノール
に溶解し４０回に分け、分取用高速液体クロマトグツフ
ィー〔カフム： ＹＭＯバック０．、、 （ＹＭＯ社製
）、２ｃｘφ×２５１、移動相ニア０％（ｖ／マ）アセ
トニトリル水、ｌ Ｑ ｍｌ ／ ｍｉｎ ％検出；ｔ
ｒｖ２３０ｍｍ〕にかけ、目的の化合物１を含む両分を
集め減圧濃縮することにより、化合物１を１３ｇｌ９得
た。
分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍＨｚ １１３７ （Ｍ＋
Ｈ）、１１５９ （Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、〇−７／Ｌ’オロフェニルアラニン 実施例 ２ 化合物２の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ＩＩＩ
ｔに液体培地Ｂ１０＋ｗｌ及びｍ−フルオロフェニルア
ラニン１００岬を添加し、さらに２５℃で、４日間振と
う培養した。
Ｈ）、１１５９ （Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、〇−７／Ｌ’オロフェニルアラニン 実施例 ２ 化合物２の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ＩＩＩ
ｔに液体培地Ｂ１０＋ｗｌ及びｍ−フルオロフェニルア
ラニン１００岬を添加し、さらに２５℃で、４日間振と
う培養した。
このようにして得た培養液４．５１を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物２を７岬得た。
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物２を７岬得た。
分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍＨｚ １１３７ （Ｍ十
Ｈ）、１１５９ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、ｍ−フルオロフェニルアヲニン 実施例 ３ 化合物３の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液人に１００１に
液体培地Ｂ Ｉ ＱＫｔ及びＬ−チロシン５００岬を添
加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培蓋した。
Ｈ）、１１５９ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、ｍ−フルオロフェニルアヲニン 実施例 ３ 化合物３の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液人に１００１に
液体培地Ｂ Ｉ ＱＫｔ及びＬ−チロシン５００岬を添
加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培蓋した。
このようにして得た培養液４．５／を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物３を３岬得た。
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物３を３岬得た。
分子ｌｋ： ＦＡＢ −ＭＳ ｒｎ／ｚ ｌ １３３
（Ｍ＋Ｈ）、１１５５ （Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、チ実施例 ４ 化合物４の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００腐ｔに
液体培地ｍｌＯ＋を及びＩ、−４−ヒドロキシプロリン
１００”Ｐを添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養
した。
（Ｍ＋Ｈ）、１１５５ （Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、チ実施例 ４ 化合物４の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００腐ｔに
液体培地ｍｌＯ＋を及びＩ、−４−ヒドロキシプロリン
１００”Ｐを添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養
した。
このようにして得た培養液３．６１を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物４を１４岬得た。
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物４を１４岬得た。
分子量： ！ＦＡＢ −ＭＳ ｍ／ ｚ １１１７
（Ｍ＋Ｈ）、１１３９ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：４−ヒドロキシプロリン、アロイソロイ
シン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 ５ 化合物５の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ｙｘｔ
に液体培地ＢＩＱｙｔｌ及びＬ−チオプロリン５００岬
を添加し、さらに、２５℃で４日間振とう培養した。
（Ｍ＋Ｈ）、１１３９ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：４−ヒドロキシプロリン、アロイソロイ
シン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 ５ 化合物５の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ｙｘｔ
に液体培地ＢＩＱｙｔｌ及びＬ−チオプロリン５００岬
を添加し、さらに、２５℃で４日間振とう培養した。
このようにして得た培ＩＩ液３．４１を遠心分離にかけ
、菌体を集め、実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物５を３岬得た。
、菌体を集め、実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物５を３岬得た。
分子量： ＦＡＢ −ＭＳ ｍ／ ｒｒ １１１９
（Ｍ＋Ｈ）、１１４１ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：チオプロリン、アロイソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン 実施例 ６ 化合物６の調製 実施例１と同様にして調製した主槽１！＃Ａ１００ ｙ
ｓｔに液体培地Ｂ１０射及びＤＬ−ノルロイシン１００
即を添加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養した。
（Ｍ＋Ｈ）、１１４１ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：チオプロリン、アロイソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン 実施例 ６ 化合物６の調製 実施例１と同様にして調製した主槽１！＃Ａ１００ ｙ
ｓｔに液体培地Ｂ１０射及びＤＬ−ノルロイシン１００
即を添加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養した。
このようにして得た培＊液２．Ｘｔを遠心分離にかけ、
菌体を集め実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エチ／
Ｌ’抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物６を４８岬得た。
菌体を集め実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エチ／
Ｌ’抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物６を４８岬得た。
分子ｊ！ｔ： ＦＡＢ −ＭＳ ｍｌｚ １１０１
（Ｍ＋Ｈ）、１１２３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、ロイシン、ノルロイシン、フ
ェニルアラニン 実施例 ７ 化合物７の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００１１／
に液体培地Ｂ１０ＩＩＩ！及びＤＬ−ノルバリン１００
岬を添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養した。
（Ｍ＋Ｈ）、１１２３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、ロイシン、ノルロイシン、フ
ェニルアラニン 実施例 ７ 化合物７の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００１１／
に液体培地Ｂ１０ＩＩＩ！及びＤＬ−ノルバリン１００
岬を添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養した。
このようにして得た培養液２．７７ Ｅ遠心分離にかけ
、菌体を集め、実施例１と同様に７セトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物７を１２岬得た。
、菌体を集め、実施例１と同様に７セトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物７を１２岬得た。
分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍｌｚ １０８７ （Ｍ＋
Ｈ）、１１０９ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ノルバリ
ン、フェニルアラニン 実施例 ８ 化合物８，９の調製 Ｒ１０６−ＩＶ９９ダを無水アセトニトリ／Ｉ／２０１
に溶解し、β−（メトキシエトキシメチル）トリエチル
アンモニウムクロリド４０岬を加え、１６時間加熱還流
した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣１００Ｗを得た
。
Ｈ）、１１０９ （Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ノルバリ
ン、フェニルアラニン 実施例 ８ 化合物８，９の調製 Ｒ１０６−ＩＶ９９ダを無水アセトニトリ／Ｉ／２０１
に溶解し、β−（メトキシエトキシメチル）トリエチル
アンモニウムクロリド４０岬を加え、１６時間加熱還流
した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣１００Ｗを得た
。
得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー〔カ
フム：カプセルバツクＯｕ（資生堂製Ｘ１αφＸ ２５
ｃｍ 、溶出液ニア０％（ｖ ／ ｖ ）アセトニト
リμ水、３ ｍｌ ／ ｍｉｎ ％検出：ＵＶ２３０ｎ
ｍ）にかけ、化合物８及び９のピークを分取した。
フム：カプセルバツクＯｕ（資生堂製Ｘ１αφＸ ２５
ｃｍ 、溶出液ニア０％（ｖ ／ ｖ ）アセトニト
リμ水、３ ｍｌ ／ ｍｉｎ ％検出：ＵＶ２３０ｎ
ｍ）にかけ、化合物８及び９のピークを分取した。
それぞれの分取物を減圧濃縮乾固し、化合物８を３０岬
、化合物９を６岬得た。
、化合物９を６岬得た。
化合物８
分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍｌｚ １０１１ （Ｍ＋
Ｈ）、１０３３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 比旋光度： 〔α〕二’ −２９１，８（ｃｌ、０、メ
タノール）化合物９ 分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍｌｇ １０４１ （Ｍ十
Ｈ）、１０６３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアラニン 比旋光度： 〔α〕二’ −２３５，３（０１，０、メ
タノ−〜）実施例 ９ 化合物１０の調製 Ｒ１０６−１５５岬をジメチ／Ｌ’ヌルホキシト５履ｔ
に溶解し６Ｎ水醗化ナトリウム水溶液８μｌを加え室温
で２５分間攪拌した。反応液をＩＮ塩酸水溶液で中和し
、減圧濃縮乾固した後酢酸エチルで抽出し乾燥、減圧濃
縮乾固して残渣５６岬を得た。残渣を分取薄層クロマト
グラフィー〔シリカゲルプレート メルク４１３８９５
、ｎ−ヘキサン−インプロパノ−Ａ／（６：４））にわ
け化合物１０の部分をかきとりクロロホルム−メタノ−
１’ （９： １） ５ Ｑｉｔで溶出し減圧濃縮乾固
して化合物１０を３５′ｑ得た。
Ｈ）、１０３３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 比旋光度： 〔α〕二’ −２９１，８（ｃｌ、０、メ
タノール）化合物９ 分子量： ＦＡＢ−ＭＳ ｍｌｇ １０４１ （Ｍ十
Ｈ）、１０６３ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアラニン 比旋光度： 〔α〕二’ −２３５，３（０１，０、メ
タノ−〜）実施例 ９ 化合物１０の調製 Ｒ１０６−１５５岬をジメチ／Ｌ’ヌルホキシト５履ｔ
に溶解し６Ｎ水醗化ナトリウム水溶液８μｌを加え室温
で２５分間攪拌した。反応液をＩＮ塩酸水溶液で中和し
、減圧濃縮乾固した後酢酸エチルで抽出し乾燥、減圧濃
縮乾固して残渣５６岬を得た。残渣を分取薄層クロマト
グラフィー〔シリカゲルプレート メルク４１３８９５
、ｎ−ヘキサン−インプロパノ−Ａ／（６：４））にわ
け化合物１０の部分をかきとりクロロホルム−メタノ−
１’ （９： １） ５ Ｑｉｔで溶出し減圧濃縮乾固
して化合物１０を３５′ｑ得た。
分子量： ？ＡＢ−ＭＳ ｍｌｚ １０４３ （Ｍ＋
Ｈ）、１０６５ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 １０ 化合物１１の調製 Ｒ１０６−ＩＶ５６１”Ｐをジメチルスルホキシド５
ｔａｂに溶解し６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８μｌを加
え室温で３０分間攪拌した。実施例９と同様の操作を行
ない化合物１１を２８町得た。
Ｈ）、１０６５ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 １０ 化合物１１の調製 Ｒ１０６−ＩＶ５６１”Ｐをジメチルスルホキシド５
ｔａｂに溶解し６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８μｌを加
え室温で３０分間攪拌した。実施例９と同様の操作を行
ない化合物１１を２８町得た。
分子量＝Ｆ人Ｂ−ＭＳ ｍｌｚ ９５３ （Ｍ＋Ｈ）
、９７５ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フエニμアヲ＝＝ン 実施例 １１ 化合物１２の調製 Ｒ１０６−ｆｌ／７６ｓｐをアセトン５戯に溶解し、こ
れに攪拌水冷下、ジョーンズ試薬０５肩ｔを滴下した。
、９７５ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フエニμアヲ＝＝ン 実施例 １１ 化合物１２の調製 Ｒ１０６−ｆｌ／７６ｓｐをアセトン５戯に溶解し、こ
れに攪拌水冷下、ジョーンズ試薬０５肩ｔを滴下した。
室温で３０分間攪拌後、水冷下イソゾロパノールｌ ｊ
Ｌｔを滴下した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣５５岬を得た
。
Ｌｔを滴下した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣５５岬を得た
。
得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー〔溶
出液＝８０％アセトニトリル水、他の条件は実施例８と
同じ〕にかけ、化合物１２のピークを分取した。分取物
を減圧濃縮乾固し、化合物１２を２０岬得た。
出液＝８０％アセトニトリル水、他の条件は実施例８と
同じ〕にかけ、化合物１２のピークを分取した。分取物
を減圧濃縮乾固し、化合物１２を２０岬得た。
公刊＠ ： ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １１１５ （Ｍ
＋Ｈ）、１１３７ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアツニン 〔発明の効果〕 本発明の新規Ｒ１０６類化合物は毒性が低く、カンジダ
φアμビカンス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有す
るので、真菌症の治療剤として有用である。
＋Ｈ）、１１３７ （Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアツニン 〔発明の効果〕 本発明の新規Ｒ１０６類化合物は毒性が低く、カンジダ
φアμビカンス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有す
るので、真菌症の治療剤として有用である。
Claims (1)
- （１）下記一般式（ I ）で示される新規Ｒ１０６類。 ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、 Ａ＿１はＰｈｅまたはｏ−ＦＰｈｅまたはｍ−ＦＰｈｅ
またはＴｙｒ、 Ａ＿２はＭｅＰｈｅまたはｏ−ＦＭｅＰｈｅまたはｍ−
ＦＭｅＰｈｅまたはＭｅＴｙｒ、またはＳａｒまたはＭ
ｅＳｅｒまたはβ−ｏｘｏＭｅＰｈｅ、 Ａ＿３はＰｒｏまたは４ＨｙｐまたはＳＰｒｏ、Ａ＿４
はａｌｌｏ−ＩｌｅまたはＮｌｅ、 Ａ＿５はＬｅｕまたはＮｖａ、 Ａ＿６はβ−ＨＯＭｅＶａｌまたはＳａｒである。 ただし、Ａ＿１がＰｈｅで、かつＡ＿２がＭｅＰｈｅで
、かつＡ＿３がＰｒｏで、かつＡ＿４がａｌｌｏ−Ｉｌ
ｅで、かつＡ＿５がＬｅｕで、かつＡ＿６がβ−ＨＯＭ
ｅＶａｌの場合を除く。）
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014384A JP2639737B2 (ja) | 1990-01-23 | 1990-01-23 | 新規ｒ１０６類化合物 |
| DE69125963T DE69125963T2 (de) | 1990-01-23 | 1991-01-21 | R106-Verbindungen |
| EP91300438A EP0443719B1 (en) | 1990-01-23 | 1991-01-21 | Novel R106 compounds |
| ES91300438T ES2100929T3 (es) | 1990-01-23 | 1991-01-21 | Nuevos compuestos r106. |
| US07/643,948 US5200505A (en) | 1990-01-23 | 1991-01-22 | R106 compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014384A JP2639737B2 (ja) | 1990-01-23 | 1990-01-23 | 新規ｒ１０６類化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03220199A true JPH03220199A (ja) | 1991-09-27 |
| JP2639737B2 JP2639737B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=11859560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014384A Expired - Lifetime JP2639737B2 (ja) | 1990-01-23 | 1990-01-23 | 新規ｒ１０６類化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5200505A (ja) |
| EP (1) | EP0443719B1 (ja) |
| JP (1) | JP2639737B2 (ja) |
| DE (1) | DE69125963T2 (ja) |
| ES (1) | ES2100929T3 (ja) |
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| WO1995018147A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidins |
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| WO2006035770A1 (ja) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Keio University | 誘導体の合成方法、化合物ライブラリー及びその作製方法、並びに、スクリーニング方法 |
| CN112779167A (zh) * | 2021-01-11 | 2021-05-11 | 浙江珲达生物科技有限公司 | 一种Aureobasidin A高产菌株及其应用 |
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| JP3480848B2 (ja) * | 1992-06-19 | 2003-12-22 | タカラバイオ株式会社 | 環状ペプチドの合成方法 |
| US6015689A (en) | 1993-05-24 | 2000-01-18 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Regulation of aureobasidin sensitivity |
| EP0644262B1 (en) * | 1993-05-24 | 2006-03-15 | Takara Bio Inc. | Gene coding for a protein regulating aureobasidin sensitivity |
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| JPH10508852A (ja) * | 1994-11-15 | 1998-09-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | レトロアルドール反応操作のための方法 |
| JPH08322575A (ja) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Takara Shuzo Co Ltd | プロモーター |
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| US8940265B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-01-27 | Mcalister Technologies, Llc | Sustainable economic development through integrated production of renewable energy, materials resources, and nutrient regimes |
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-
1990
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